Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Világosbarna színű, hosszúkás alakú, mindkét oldalán domború, kb. 8 mm × 4 mm méretű filmtabletta. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóGoodwill Pharma Kft. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 5 mg tadalafilt tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyagok: 77 mg laktóz (laktóz-monohidrát formájában) filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag: laktóz-monohidrát, mikrokristályos cellulóz, povidon K30, poloxamer 188, nátrium-lauril-szulfát, kroszkarmellóz-nátrium, vízmentes kolloid szilícium-dioxid, magnézium-sztearát. Filmbevonat: poli(vinil-alkohol), makrogol, talkum, titán-dioxid (E171), sárga vas-oxid (E172), vörös vas-oxid (E172). Javallat4.1 Terápiás javallatok Erectilis dysfunctio kezelése felnőtt férfiaknál. Erectilis dysfunctio kezelésekor a tadalafil hatásának eléréséhez szexuális stimuláció szükséges. Benignus prostata hyperplasia okozta panaszok és tünetek kezelése felnőtt férfiaknál. Az Actowill 5 mg filmtabletta nők számára történő alkalmazása nem javallt. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Erectilis dysfunctio felnőtt férfiaknál Javasolt adagja általában 10 mg Actowill a feltételezett szexuális tevékenységet megelőzően, étkezéssel együtt, vagy attól függetlenül bevéve. Azoknál a betegeknél, akiknél 10 mg tadalafil nem ér el megfelelő hatást, megkísérelhető 20 mg alkalmazása. A szexuális tevékenység előtt legalább 30 perccel be lehet venni. 10 és 20 mg tadalafil a várható szexuális tevékenység előtt alkalmazandó, folyamatos mindennapos használata nem javasolt. Azoknál a betegeknél, akiknél előre látható a tadalafil gyakori (azaz legalább hetente kétszeri) alkalmazása, a beteg választása és az orvos megítélése alapján megfontolható a napi egyszeri adagolás a tadalafil elérhető legalacsonyabb dózisaival (2,5 mg vagy 5 mg). A készítmény naponta legfeljebb egyszer alkalmazható. Ezeknél a betegeknél a javasolt adag 5 mg naponta egyszer, megközelítően ugyanabban a napszakban. Az egyéni tolerancia alapján az adagot csökkenteni lehet 2,5 mg-ra. Azonban ez a dózis nem biztosítható ezzel a gyógyszerkészítménnyel. A mindennapos folyamatos alkalmazás helyességét időszakosan újra kell értékelni. Benignus prostata hyperplasia felnőtt férfiaknál Javasolt adagja 5 mg, minden nap megközelítőleg azonos időben, étkezéssel együtt, vagy attól függetlenül bevéve. Azoknál a felnőtt férfiaknál, akik mind benignus prostata hyperplasia, mind erectilis dysfunctio miatt részesülnek kezelésben, a javasolt adag szintén 5 mg, minden nap megközelítőleg azonos időben bevéve. Azoknál a betegnél, akik a benignus prostata hyperplasia kezelésekor az 5 mg tadalafilt nem képesek tolerálni, megfontolandó más terápia, mivel a 2,5 mg tadalafil hatásosságát benignus prostata hyperplasia kezelése esetén nem mutatták ki. Különleges betegcsoportok Idősebb férfiak Az adag módosítása nem szükséges idősebb betegek esetén. Károsodott vesefunkciójú férfiak Az adag módosítása nem szükséges enyhén és közepesen károsodott vesefunkciójú betegek esetén. Súlyosan károsodott vesefunkciójú betegek esetében 10 mg a maximálisan ajánlott dózis szükség szerinti adagolás esetén. Tadalafil 2,5 vagy 5 mg napi egyszeri adagolása nem javasolt súlyos vesekárosodásban (lásd 4.4 és 5.2 pont) sem erectilis dysfunctio, sem benignus prostata hyperplasia kezelésekor. Károsodott májfunkciójú férfiak Az erectilis dysfunctio kezelésére szükség szerinti adagolású tadalafil alkalmazásakor a tadalafil javasolt adagja 10 mg Actowill a feltételezett szexuális tevékenységet megelőzően, étkezéssel együtt vagy attól függetlenül bevéve. Korlátozottak a tadalafil biztonságosságára vonatkozó klinikai adatok súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C stádium); a készítményt felíró orvosnak egyénileg kell gondosan mérlegelnie a haszon/kockázat arányt. Májkárosodásban szenvedő betegek esetében 10 mg tadalafilnál nagyobb dózisok alkalmazásáról nincs adat. Májkárosodásban nem vizsgálták az Actowill napi egyszeri adagolását sem erectilis dysfunctio, sem benignus prostata hyperplasia kezelésekor, ezért a készítmény felírása előtt a kezelőorvosnak egyénileg kell gondosan mérlegelnie a haszon/kockázat arányt (lásd 4.4 és 5.2 pont). Diabetes mellitusban szenvedő férfiak Diabeteses betegnél nem szükséges az adagot módosítani. Gyermekek és serdülők Az Actowill 5 mg filmtablettának gyermekpopulációban erectilis dysfunctio és benignus prostata hyperplasia javallata esetén nincs releváns alkalmazása. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A felszívódás mértékét az étkezés nem befolyásolja, az Actowill 5 mg filmtabletta bevehető étkezéssel vagy attól függetlenül. Ha 2,5 mg a javasolt adag, akkor ez a dózis nem biztosítható az Actowill 5 mg filmtablettával. Ebben az esetben más tadalafil tartalmú készítményt kell javasolni a betegnek. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység esetén. Bármilyen szerves nitrát szedése esetén az Actowill 5 mg filmtabletta alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.5 pont). Olyan szívbetegek esetében, akiknél a szexuális tevékenység nem tanácsos, az Actowill 5 mg filmtabletta alkalmazása tilos. Előzetesen fennálló kardiovaszkuláris betegség esetén a kezelőorvos mérlegelje a szexuális aktivitás potenciális kardiális kockázatát. A klinikai vizsgálatokban nem vett részt a következő kardiovaszkuláris betegségben szenvedők csoportja és ezért számukra a tadalafil használata ellenjavallt: - 90 napon belül lezajlott miokardiális infarktus, - instabil angina vagy angina jelentkezése a szexuális tevékenység alatt, - New York Heart Association 2 vagy ennél súlyosabb szívelégtelenség az utóbbi 6 hónap alatt, - kezeletlen arrhythmia, hypotensio (?90/50 Hgmm) vagy kezeletlen hypertonia, - 6 hónapon belül lezajlott stroke. A tadalafil ellenjavallt azon betegeknek, akiknek a féloldali látásvesztését nem arteritiszes elülső ischaemiás optikus neuropátia (NAION) okozta, függetlenül attól, hogy ez az esemény összefüggésben volt-e PDE-5-gátló korábbi szedésével vagy sem (lásd 4.4 pont). PDE-5-gátlók (beleértve a tadalafilt is) együttes alkalmazása guanilát-cikláz stimulátorokkal (mint a riociguát) ellenjavallt, mivel ez potenciálisan szimptomatikus hypotoniához vezethet (lásd 4.5 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Az Actowill 5 mg filmtablettával való kezelés előtt Az erectilis dysfunctio vagy benignus prostata hyperplasia megállapítására és a lehetséges kiváltó okok meghatározására a gyógyszeres kezelés előtt anamnézis felvétele és orvosi vizsgálat szükséges. Az erectilis dysfunctio kezelése előtt a kezelőorvos mérlegelje a beteg kardiovaszkuláris állapotát, mivel a szexuális aktivitás potenciális kardiális kockázatot jelent. A tadalafil értágító hatása enyhe és átmeneti vérnyomáscsökkenést okoz (lásd 5.1 pont) és így fokozza a nitrátok hipotenzív hatását (lásd 4.3 pont). Benignus prostata hyperplasia tadalafillal történő kezelésének elkezdése előtt a betegeket a prostata carcinoma kizárására érdekében ki kell vizsgálni, és körültekintően értékelni kell kardiovaszkuláris állapotukat (lásd 4.3 pont). Az erectilis dysfunctio kivizsgálásakor gondolni kell a lehetséges kiváltó okokra és az orvosi értékelést követően kell meghatározni a megfelelő kezelést. Nem ismert, hogy a tadalafil hatásos-e kismedencei sebészeti beavatkozást, illetve radikális, az idegképleteket nem kímélő prostatectomiát követően. Kardiovaszkuláris események A forgalomba hozatalt követően és/vagy a klinikai vizsgálatok során jelentettek súlyos kardiovaszkuláris eseményeket, köztük miokardiális infarktust, hirtelen szívhalált, instabil angina pectorist, kamrai arrhythmiát, stroke-ot, tranziens ischaemiás attackot, mellkasi fájdalmat, palpitációt és tachycardiát. A legtöbb esetben az anamnézisben szerepeltek előzetesen fennálló kardiovaszkuláris rizikófaktorok. Mindazonáltal nem lehet biztosan megállapítani, hogy a fenti események közvetlen kapcsolatban állnak-e ezekkel a kockázati tényezőkkel, a tadalafillal, a szexuális tevékenységgel vagy ezen, illetve egyéb tényezők kombinációjával. Vérnyomáscsökkentő gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén a tadalafil fokozhatja a vérnyomáscsökkenés mértékét. Tadalafil napi alkalmazásának bevezetésekor klinikailag megfontolandó a vérnyomáscsökkentők adagjának esetleges módosítása. Alfa1-blokkolót szedő betegek esetében a tadalafillal való együttes alkalmazás némely betegeknél szimptomatikus hypotensióhoz vezethet (lásd 4.5 pont). Tadalafil és doxazozin együttes alkalmazása nem ajánlott. Látás Látászavarokat és NAION eseteit jelentettek tadalafil és egyéb PDE-5-gátlók szedésével kapcsolatban. Erectilis dysfunctióban szenvedő férfiak körében tadalafillal vagy egyéb PDE-5-gátlóval történt expozíciót követően a megfigyeléses adatok elemzése akut NAION megnövekedett kockázatára utal. Mivel ez minden tadalafilt alkalmazó betegnél releváns lehet, a beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy hirtelen fellépő látászavar esetén abba kell hagynia az Actowill 5 mg filmtabletta szedését, és azonnal orvoshoz kell fordulnia (lásd 4.3 pont). Halláscsökkenés vagy hirtelen kialakuló hallásvesztés A tadalafil használatát követő, hirtelen kialakuló hallásvesztés eseteiről számoltak be. Bár egyes esetekben egyéb kockázati tényezők is fennálltak (pl. életkor, diabetes, magas vérnyomás, illetve korábbi hallásvesztés a kórtörténetben), a beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy hirtelen fellépő halláscsökkenés vagy hallásvesztés esetén hagyja abba a tadalafil szedését, és azonnal forduljon orvoshoz. Vese- és májkárosodás A fokozott tadalafil expozíció (AUC) és a korlátozott klinikai tapasztalat miatt, valamint annak következtében, hogy a clearance nem befolyásolható dialízissel, a tadalafil napi egyszeri adagolása nem javasolt súlyos vesekárosodás esetén. Korlátozottak a tadalafil egyszeri adagjának biztonságosságára vonatkozó klinikai adatok súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C stádium). Májelégtelenségben szenvedő betegeknél nem vizsgálták a napi egyszeri adagolást sem erectilis dysfunctio, sem benignus prostata hyperplasia kezelésekor. A kezelőorvosnak egyénileg kell gondosan mérlegelnie a haszon/kockázat arányt az Actowill 5 mg filmtabletta felírása előtt. Priapismus és a penis anatómiai deformációja Négy órán túl fennálló folyamatos erekció esetén a betegnek sürgős orvosi ellátásra van szüksége. Amennyiben a priapismus nem részesül azonnali kezelésben, a penis szövete károsodhat, és maradandó potenciavesztés alakulhat ki. Az Actowill 5 mg filmtabletta alkalmazásakor óvatosság szükséges, ha a penis anatómiai deformációja (a corpus cavernosum angulatioja, fibrosisa vagy Peyronie-betegség) vagy priapismusra hajlamosító betegség (sarlósejtes anémia, myeloma multiplex vagy leukemia) áll fenn. Alkalmazás CYP3A4-inhibitorokkal Az Actowill 5 mg filmtabletta felírásakor óvatosság szükséges, ha a beteg erős hatású CYP3A4-inhibitort (ritonavir, szakinavir, ketokonazol, itrakonazol és eritromicin) szed, mivel a tadalafil expozíció (AUC) fokozott ezen készítmények együttes alkalmazása esetén (lásd 4.5 pont). Actowill 5 mg filmtabletta és egyéb erectilis dysfunctio kezelések Actowill 5 mg filmtabletta és egyéb PDE-5-gátlók vagy más, az erectilis dysfunctio kezelésére használt készítmények együttes alkalmazásának biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták. A betegeknek el kell mondani, hogy ne szedjék az Actowill 5 mg filmtablettát ilyen kombinációban. Laktóz Az Actowill 5 mg filmtabletta laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az Actowill 5 mg filmtabletta elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A klinikai vizsgálatok során szédülést azonos gyakorisággal jeleztek a placebocsoportban és a tadalafil kezelésben részesülőknél, azonban gépjárművezetés, illetve gépek kezelése előtt a betegnek tudnia kell azt, hogyan reagál az Actowill 5 mg filmtablettára. 4.9 Túladagolás Egészséges önkénteseknél legfeljebb napi egyszeri 500 mg-os adagot és napi többszöri 100 mg-os adagot alkalmaztak. A nemkívánatos események hasonlóak voltak az alacsonyabb dózis esetében leírtakhoz. Túladagolás esetén a szokványos támogató kezelést kell alkalmazni. Hemodialízis elhanyagolható mértékben járul hozzá a tadalafil eliminációjához. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók 10 mg-os és/vagy 20 mg-os tadalafillal végeztek interakciós vizsgálatokat, a későbbiekben részletezettek szerint. Mivel számos interakciós vizsgálatot a 10 mg-os tadalafillal végeztek el, ezek nem zárják ki klinikailag lényeges interakciók előfordulásának lehetőségét magasabb adagok használata esetén. Más hatóanyagok hatása a tadalafilra Citokróm P450 inhibitorok A tadalafilt elsősorban a CYP3A4 enzimrendszer metabolizálja. A CYP3A4 egyik szelektív inhibitora, a (napi 200 mg) ketokonazol a (10 mg) tadalafil expozíciót (AUC) kétszeresére és a Cmax-értéket 15%-kal növelte, a tadalafil-monoterápia esetén mért AUC- és Cmax-értékhez képest. Napi 400 mg ketokonazol a (20 mg) tadalafil-expozíciót (AUC) négyszeresére és a Cmax-értéket 22%-kal növelte. A proteáz inhibitor ritonavir (200 mg naponta kétszer), mely gátolja a CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 és CYP2D6 aktivitást, a (20 mg) tadalafil expozícióját (AUC) kétszeresére növelte, míg a Cmax nem változott. Speciális interakciókat nem vizsgáltak, de más proteáz inhibitorok, mint a szakvinavir, valamint más CYP3A4-inhibitorok, mint az eritromicin, klaritromicin, itrakonazol és grapefruitlé együttes alkalmazásakor óvatosság szükséges, mivel ezek valószínűleg növelik a tadalafil plazmakoncentrációját (lásd 4.4 pont). Ilyen esetekben a 4.8 pontnál felsorolt mellékhatások incidenciája növekedhet. Szállítóanyagok A szállítóanyagok (pl. p-glikoprotein) szerepe nem ismeretes a tadalafil eloszlásában, ezért a transzporterek gátlása esetleg interakciót eredményezhet. Citokróm P450 indukálók A rifampicin, mely egy CYP3A4-induktor, 88%-kal csökkentette a tadalafil AUC-értékét a 10 mg tadalafil monoterápiához képest. Az alacsonyabb expozíció várhatóan csökkenti a tadalafil hatásosságát, a hatásosság mértékének nagysága nem ismeretes. Egyéb CYP3A4-induktorok, mint a fenobarbitál, fenitoin és karbamazepin várhatóan szintén csökkenthetik a tadalafil plazmakoncentrációját. Tadalafil hatásai más hatóanyagokra Nitrátok A klinikai vizsgálatok során a tadalafil (5, 10 és 20 mg) fokozta a nitrátok hipotenzív hatását. Ezért szervesnitrát-készítmény szedése esetében az Actowill 5 mg filmtablettával való kezelés ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Egy 150 beteget (akik 7 napon át napi 20 mg tadalafilt és különböző időpontokban 0,4 mg nitroglicerint kaptak szublingválisan) bevonó klinikai vizsgálat eredményei alapján, az interakció több mint 24 órán keresztül fennállt és az utolsó tadalafil-adagot követő 48 óra múlva már nem volt észlelhető. Amennyiben olyan beteg részére javasolják tadalafil-tartalmú készítmény bármely adagjának (2,5 mg-20 mg) szedését, akinél életet veszélyeztető helyzetben a nitrátkezelés szükségessé válhat, legalább 48 órának kell eltelnie a tadalafil utolsó adagja és a nitrát alkalmazása között. Ilyen körülmények között a nitrátok kizárólag szoros orvosi felügyelet mellett, megfelelő hemodinamikai ellenőrzés mellett alkalmazhatók. Vérnyomáscsökkentők (beleértve a kalciumcsatorna-blokkolókat) Doxazozin (4 és 8 mg naponta) és tadalafil (5 mg napi adag és 20 mg egyszeri adag) együttes alkalmazása jelentős módon növeli ennek az alfa-gátlónak a vérnyomáscsökkentő hatását. Ez a hatás legalább 12 órán át tart és tüneteket okozhat, beleértve az ájulást is. Ezért ez a kombináció nem javasolt (lásd 4.4 pont). Interakciós vizsgálatokban, melyeket korlátozott számú egészséges önkéntesekkel végeztek, ezeket a hatásokat nem jelentették az alfuzozinnal vagy tamzulozinnal kapcsolatban. Mindazonáltal, óvatosság szükséges a tadalafil alkalmazásakor bármilyen alfa-gátlóval kezelt betegnél, és különösen időseknél. A kezeléseket a legalacsonyabb adaggal kell kezdeni és fokozatosan kell módosítani. Klinikofarmakológiai vizsgálatok során értékelték a tadalafil vérnyomáscsökkentő gyógyszerekre gyakorolt potenciális hipotenziv hatását. Vizsgálták a vérnyomáscsökkentők főbb csoportjait, a kalciumcsatorna-blokkolókat (amlodipin), az ACE-gátlókat (enalapril), a béta-adrenerg-receptor-gátlókat (metoprolol), a tiazid diuretikumokat (bendrofluazid) és az angiotenzin II-receptor-gátlókat (különböző készítményeket és adagolásokat, monoterápiaként vagy tiaziddal, kalciumcsatorna-blokkolóval, béta-blokkolóval és/vagy alfa-blokkolóval együttesen alkalmazva). 10 mg tadalafil (kivéve az angiotenzin II-receptor-gátlókkal és amlodipinnel történt vizsgálatokat, ahol 20 mg tadalafilt alkalmaztak) nem mutatott klinikailag szignifikáns mértékű interakciót egyik csoporttal sem. Egy másik klinikofarmakológiai vizsgálatban a (20 mg) tadalafilt akár 4 különböző típusú vérnyomáscsökkentő szerrel kombinálva vizsgálták. Többféle vérnyomáscsökkentőt szedő betegek esetében az ambulanter mért vérnyomás értékek változásai összefüggtek a vérnyomás-beállítás mértékével. Ebben a vonatkozásban azoknál a vizsgált betegeknél, akiknek vérnyomása megfelelően volt beállítva, a csökkenés minimális volt és hasonlított az egészségesekéhez. Nem megfelelő vérnyomás beállítás mellett a csökkenés nagyobb mértékű volt, bár legtöbb esetben nem kísérték hipotenziós tünetek. Egyidejű antihipertenzív kezelés mellett a 20 mg tadalafil csökkentheti a vérnyomást, mely (az alfa gátlók kivételével - lásd fent) általában kismértékű és valószínűleg klinikailag nem releváns. A hármas fázisú klinikai vizsgálatok adatainak értékelésekor sem észleltek különbséget a nemkívánatos események előfordulásában tadalafil-monoterápia, illetve tadalafil és antihipertenzív készítmények együttes alkalmazása esetén, azonban egyidejű vérnyomáscsökkentő kezelés esetében a beteget megfelelő útmutatással kell ellátni a lehetséges vérnyomáscsökkentő hatással kapcsolatban. Riociguát A preklinikai vizsgálatok additív szisztémás vérnyomáscsökkentő hatást igazoltak PDE-5-gátlók és riociguát kombinációja esetén. A klinikai vizsgálatok során a riociguát fokozta a PDE-5-gátlók vérnyomáscsökkentő hatását. Az együttes alkalmazás esetében nem észleltek kedvező klinikai hatást a vizsgált populációban. Riociguát együttes adása PDE-5-gátlókkal (beleértve a tadalafilt is) ellenjavallt (lásd 4.3 pont). 5-alfa-reduktáz-inhibitorok Egy klinikai vizsgálat során, amely a BPH tüneteinek enyhítésére adott 5 mg tadalafil és 5 mg finaszterid együttes alkalmazását hasonlította össze a placebo mellé adott 5 mg finaszterid együttes alkalmazásával, nem azonosítottak új mellékhatásokat. Mindazonáltal, mivel hivatalos gyógyszerek közötti interakciós vizsgálatot nem végeztek a tadalafil és 5-alfa reduktáz inhibitorok (5-ARI-k) hatásainak értékelésre, a tadalafil 5-ARI-kkal való együttes alkalmazásakor óvatosság szükséges. CYP1A2-szubsztrátok (pl. teofillin) Amikor egy klinikai farmakokinetikai vizsgálatban a 10 mg tadalafilt teofillinnel (egy nem szelektív foszfodieszteráz-gátlóval) adták együtt, akkor nem észleltek farmakokinetikai interakciót. Az egyetlen farmakodinámiás hatás a szívfrekvencia kismértékű (3,5 ütés/perc) növekedése volt. Noha ez a hatás kismértékű és a vizsgálat során nem volt klinikai jelentősége, ezen gyógyszerekkel történő együttes alkalmazásakor gondolni kell rá. Etinil-ösztradiol és terbutalin Kimutatták, hogy a tadalafil növeli az orálisan adott etinil-ösztradiol biohasznosulását. A terbutalin per os bevételét követően hasonló emelkedés várható, azonban ennek klinikai következménye bizonytalan. Alkohol 10 vagy 20 mg tadalafil nem befolyásolta az alkohol koncentrációját (átlagosan maximum 0,08% véralkohol szint) a vérben. Ezenfelül alkohollal történő együttes alkalmazást követően, 3 óra múlva a tadalafil koncentrációja nem változott. Az alkoholt olyan módon alkalmazták, hogy a legnagyobb mértékű legyen az alkohol felszívódása (alkoholfogyasztás reggel éhgyomorra, melyet további 2 órán belül nem követett étkezés). A tadalafil (20 mg) nem fokozta az alkohol (0,7 g/ttkg vagy kb. 180 ml 40% alkohol [vodka] 80 kg-os férfinél) átlagos vérnyomáscsökkentő hatását, azonban néhány esetben posturalis szédülést és orthostaticus hypotenziót észleltek. Amikor a tadalafilt kisebb mennyiségű alkohollal (0,6 g/ttkg) alkalmazták, vérnyomásesést nem észleltek és szédülés hasonló gyakorisággal fordult elő, mint az alkohol önmagában történő alkalmazása esetén. A tadalafil (10 mg-os adagban) nem fokozta az alkohol kognitív funkciókra gyakorolt hatását. Citokróm P450 által metabolizált készítmények A tadalafil várhatóan nem gátolja vagy serkenti klinikailag szignifikáns mértékben a CYP450 enzimrendszer által metabolizált készítmények lebomlását. A klinikai vizsgálatok eredménye szerint a tadalafil nem serkenti és nem gátolja a citokróm P450 enzimrendszer tagjait (CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 és CYP2C19). CYP2C9-szubsztrátok (pl. R-warfarin) A tadalafil (10 mg és 20 mg) nem befolyásolta sem az S-warfarin vagy R-warfarin (CYP2C9-szubsztrátok) AUC-értékét, sem a warfarin-kezeléssel beállított prothrombin-időt. Acetilszalicilsav A tadalafil (10 mg és 20 mg) nem fokozta a vérzési időnek az acetilszalicilsavval történt megnyújtását. Antidiabetikumok Antidiabetikumokkal nem végeztek interakciós vizsgálatokat. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A tadalafilt erectilis dysfunctio vagy benignus prostata hyperplasia kezelésére szedő betegeknél a leggyakrabban jelentett mellékhatás a fejfájás, dyspepsia, hátfájdalom és myalgia volt, a tadalafil emelkedő adagjaival nőtt a mellékhatások előfordulási gyakorisága. A jelentett mellékhatások átmenetiek, és általában enyhék vagy közepes fokúak voltak. A tadalafil napi egyszeri adagolásakor jelentett fejfájások többségét a kezelés elkezdésekor, az első 10-30 napon belül észlelték. A mellékhatások táblázatos összefoglalása Az alábbi táblázat a spontán jelentések és az erectilis dysfunctio szükség szerinti és napi adagolású, valamint a benignus prostata hyperplasia napi adagolású placebokontrollos klinikai vizsgálatai során észlelt mellékhatásokat sorolja fel (8022 tadalafil- és 4422 placebokezelésben részesülő beteget tartalmaz összesen). Gyakoriság meghatározása: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 - <1/100), ritka (?1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (?1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenységi reakciók Angiooedema2 Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Szédülés Stroke1 (beleértve a vérzéses eseteket), Ájulás, Tranziens ischaemiás attackok1, Migrén2, Görcsrohamok2, Átmeneti amnaesia Szembetegségek és szemészeti tünetek Homályos látás, Szemfájdalomként jellemzett érzések Látótérkiesés, Szemhéjak duzzanata, Kötőhártya hyperaemia, Nem arteritises elülső ischaemiás opticus neuropathia (NAION)2, Retinális érelzáródás2 A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Fülzúgás Hirtelen kialakuló hallásvesztés Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek1 Tachycardia, Palpitatio Myocardialis infarctus, Instabil angina pectoris2, Ventricularis arrhythmia2 Érbetegségek és tünetek Kipirulás Hypotensio3, Hypertensio Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Orrdugulás Dyspnoe, Orrvérzés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Dyspepsia Hasi fájdalom, Hányás, Hányinger, Gastro-oesophagealis reflux betegség A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Kiütés Urticaria, Stevens-Johnson-szindróma2, Exfoliatív dermatitis2, Hyperhydrosis (verejtékezés) A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Hátfájdalom, Myalgia Végtagfájdalom Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Haematuria A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Elhúzódó erekciók Priapismus, Penis vérzés, Haematospermia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Mellkasi fájdalom1, Perifériás oedema, Fáradtság Arcödéma2, Hirtelen szívhalál1, 2 (1) A legtöbb betegnél az anamnézisben előzetesen fennálló kardiovaszkuláris rizikófaktorok szerepeltek (lásd 4.4 pont). (2) A forgalomba hozatalt követő megfigyelés során jelentett mellékhatások, melyeket nem észleltek a placebokontrollos klinikai vizsgálatok során. (3) Gyakrabban jelentették, amennyiben a tadalafilt olyan beteg kapta, aki már szedett vérnyomáscsökkentő készítményeket. Válogatott mellékhatások leírása Az EKG-eltéréseknek, főként a sinus bradycardiának, kissé magasabb volt az incidenciája tadalafil napi egyszeri alkalmazása esetén, mint a placebocsoportban. A legtöbb ilyen EKG-eltéréshez nem társultak mellékhatások. Egyéb különleges betegcsoportok Korlátozott számban állnak rendelkezésre adatok olyan 65 éves kor feletti betegekről, akik akár erectilis dysfunctio, akár benignus prostata hyperplasia kezelését vizsgáló klinikai vizsgálatok során kaptak tadalafilt. Az erectilis dysfunctio szükség szerinti kezelésére alkalmazott tadalafillal végzett klinikai vizsgálatok során a 65 éves kor feletti betegeknél gyakrabban jelentettek hasmenést. Benignus prostata hyperplasia kezelésére naponta egyszer szedett 5 mg tadalafillal végzett klinikai vizsgálatok során 75 éves kor feletti betegeknél gyakrabban jelentettek szédülést és hasmenést. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Urológiai készítmények, Az erectilis dysfunctio kezelésére használatos szerek, ATC kód: G04BE08 Hatásmechanizmus A tadalafil a cGMP-specifikus 5-ös típusú foszfodieszteráz (PDE5) szelektív, reverzibilis inhibitora. Amikor szexuális stimuláció hatására lokálisan nitrogénoxid szabadul fel a corpus cavernosumban, a PDE5 tadalafillal történő gátlása emelkedett cGMP-szintet eredményez, melynek hatására simaizom-relaxáció, a penisbe irányuló véráramlás fokozódása és erectio következik be. Szexuális stimuláció hiányában a tadalafilnak nincs hatása erectilis dysfunctio kezelésekor. A PDE5-gátlásnak a corpus cavernosum cGMP koncentrációjára gyakorolt hatása a prostata, a húgyhólyag és ezek ereinek simaizmaiban is észlelhető. Az ebből eredő ér-relaxáció fokozza a véráramlást, ez lehet a benignus prostata hyperplasia tünetei mérséklődésének mechanizmusa. Ezeket a vasculáris hatásokat kiegészítheti a húgyhólyag afferens idegi aktivitásának gátlása és a prostata és a húgyhólyag simaizom-relaxációja. Farmakodinámiás hatások Az in vitro vizsgálatok szerint a tadalafil a PDE5 szelektív inhibitora. A PDE5 enzim a corpus cavernosum simaizmában, a vasculáris és visceralis simaizomban, a vázizomzatban, a vérlemezkékben, a vesében, a tüdőben és a cerebellumban található. A tadalafil szelektívebben hat a PDE5 enzimre, mint a többi foszfodieszterázra, több mint 10 000-szer erősebben kötődik a PDE5-höz, mint a PDE1, PDE2 és PDE4 enzimekhez, melyek a szívben, az agyban, az erekben, a májban és más szervekben találhatóak, valamint szintén több mint 10 000-szer erősebben kötődik a PDE5-höz, mint a PDE3-hoz, mely a szívben és az erekben található. Utóbbi azért lényeges, mert a PDE3 enzim befolyásolja a szívizom kontraktilitását. Ezenfelül a tadalafil 700-szor erősebben kötődik a PDE5-höz, mint a PDE6-hoz, mely a retinában található és a fototransductióban vesz részt. Ugyancsak több mint 10 000-szer szelektívebben kötődik a PDE5-höz, mint a PDE7-hez, a PDE8-hoz, a PDE9-hez és PDE10-hez. Klinikai hatásosság és biztonságosság Tadalafil alkalmazásakor egészséges egyéneknél nem találtak szignifikáns eltérést a placebocsoporthoz képest a fekvő és álló helyzetben mért systolés és diastolés vérnyomás értékekben (átlagos maximális csökkenés 1,6/0,8 Hgmm, illetve 0,2/4,6 Hgmm) és a szívfrekvenciában. A tadalafil látásra gyakorolt hatását felmérő vizsgálat során a Farnsworth-Munsell 100 színárnyalat teszt alkalmazásával nem észlelték a színek megkülönböztetésének (kék/zöld) csökkenését. Ez az eredmény egybevág a tadalafil PDE5-höz való kötődéséhez képest csak kismértékű PDE6 affinitásával. A klinikai vizsgálatok során ritkán jelezték a színlátás változását (?0,1%). Három vizsgálatot végeztek férfiakban a tadalafil spermatogenesisre gyakorolt esetleges hatásának felmérésére, 10 mg (egy 6 hónapos vizsgálat), illetve 20 mg (egy 6 hónapos és egy 9 hónapos vizsgálat) napi alkalmazásával. Két vizsgálatban észlelték a spermiumok számának és koncentrációjának csökkenését a tadalafil-kezeléssel kapcsolatban, melynek valószínűleg nincs klinikai jelentősége. Ezeket a hatásokat nem kísérték egyéb paraméterek, mint a motilitás, morfológia és FSH változásai. Erectilis dysfunctio Három klinikai vizsgálatot végeztek 1054 beteg bevonásával otthoni körülmények között, hogy meghatározzák a szükség szerint alkalmazott tadalafilra adott válaszkészség időtartamát. A tadalafil a placebóhoz képest akár a bevételt követő 36 órán át statisztikailag szignifikáns mértékben javította az erectilis funkciót és a sikeres közösülésre való képességet, valamint már a bevételt követő 16. perctől a betegnek a sikeres közösüléshez szükséges erectio elérésére és fenntartására való képességét. Egy 12 hetes vizsgálatban, melyet 186 olyan beteg bevonásával végeztek, akiknél az erectilis dysfunctio gerincvelő-sérülés következtében alakult ki (tadalafil-csoport: 142 és placebocsoport: 44), a tadalafil szignifikáns mértékben javította az erectilis funkciót, azt eredményezve, hogy a sikeres közösülési kísérletek átlagos, betegenkénti aránya 10 vagy 20 mg tadalafil-kezelés esetén (szükség szerint, flexibilis adagolással alkalmazva) 48%, míg a placebocsoportban 17% volt. A napi egyszeri adagolású tadalafil hatásosságát 2,5, 5 és 10 mg dózisban, napi egyszeri adagolásban, először 3 klinikai vizsgálatban értékelték, melybe 853, különböző korú (21-82 éves), különböző etnikumokhoz tartozó, különböző fokú (enyhe, közepesen súlyos, súlyos) és eredetű erectilis dysfunctióban szenvedő beteget vontak be. Az átlagos populáción végzett két primer hatásossági vizsgálat során a sikeres közösülési kísérletek betegenkénti átlagos aránya 57 és 67% volt 5 mg tadalafil, 50% 2,5 mg tadalafil esetén, míg 31 és 37% a placebocsoportban. Abban a vizsgálatban, melybe olyan betegeket vontak be, akiknél diabetes következtében alakult ki erectilis dysfunctio, a sikeres közösülési kísérletek betegenkénti átlagos aránya 41 és 46% volt 5 mg tadalafil és 2,5 mg tadalafil esetén, míg 28% a placebocsoportban. Ebben a három vizsgálatban a legtöbb beteg korábban jól reagált szükség szerint alkalmazott PDE-5-gátlókkal végzett kezelésre. Egy következő vizsgálatban 217 olyan beteget randomizáltak napi egyszeri 5 mg tadalafil-kezelésre, illetve placebóra, akik korábban nem szedtek PDE-5-gátlókat. A sikeres közösülési kísérletek betegenkénti átlagos aránya 68% volt a tadalafillal kezelt betegeknél, míg 52% a placebocsoportban. Benignus prostata hyperplasia A tadalafilt négy, 12 hétig tartó klinikai vizsgálatban értékelték, melyekbe több mint 1500, a benignus prostata hyperplasia jeleit és tüneteit mutató beteget vontak be. A négy vizsgálatban az 5 mg tadalafil szedése mellett a javulás a teljes International Prostate Symptom Score (IPSS) tekintetében -4,8, -5,6, -6,1 és -6,3, míg placebo esetében -2,2, -3,6, -3,8 és -4,2 volt. A javulás a teljes IPSS tekintetében már egy hét után jelentkezett. Az egyik vizsgálatban, mely 0,4 mg tamzulozin aktív komparátort is tartalmazott, a teljes IPSS javulása 5 mg tadalafil, tamzulozin és placebo esetén sorrendben -6,3, -5,7, illetve -4,2 volt. A vizsgálatok egyike az erectilis dysfunctio és a benignus prostata hyperplasia okozta jelek és tünetek javulását mérte fel mindkét betegségben szenvedő betegeknél. Ebben a vizsgálatban a javulás az Erektilis Funkció Nemzetközi Mutatója (international index of erectile function, IIEF) és a teljes IPSS tekintetében 6,5 és -6,1 volt 5 mg tadalafil esetében, illetve 1,8 és -3,8 placebo esetében. A sikeres közösülési kísérletek átlagos, betegenkénti átlagos aránya 5 mg tadalafil esetében 71,9%, míg placebo esetében 48,3% volt. A hatás fennmaradását az egyik vizsgálat nyílt kiterjesztésében értékelték, mely azt mutatta, hogy a teljes IPSS pontszám 12. héten látott javulása további egy éves 5 mg tadalafil-kezelés során is megmaradt. Gyermekek és serdülők Duchenne-féle izomsorvadásban (Duchenne Muscular Dystrophy, DMD) szenvedő gyermekkorú betegekkel egyetlen vizsgálatot folytattak le, melyben a hatásosság nem nyert bizonyítást. A randomizált, kettős vak, placebokontrollos, párhuzamos elrendezésű, 3 karú vizsgálatot a tadalafillel 331, 7-14 éves, DMD-ben szenvedő fiúgyermeken végezték, akik egyidejűleg kortikoszteroid-kezelésben is részesültek. A vizsgálat részét képezte egy 48 hetes kettős vak időszak, melyben a betegeket napi 0,3 mg/ttkg tadalafilra, 0,6 mg/ttkg tadalafilra vagy placebóra randomizálták. A tadalafil nem bizonyult hatásosnak a járás romlásának lassításában, melyet elsődleges végpontként a 6 perces járástávolsággal (6 minute walk distance, 6MWD) mértek: 6MWD a legkisebb négyzetek (least squares, LS) átlagos változása a 48. héten -51 méter (m) volt a placebocsoportban, míg a 0,3 mg/ttkg tadalafil-csoportban -64,7 m, (p = 0,307), a 0,6 mg/ttkg tadalafil-csoportban pedig -59,1 m (p = 0,538). A hatásosságot az ebben a vizsgálatban lefolytatott másodlagos értékelések egyike sem támasztotta alá. A vizsgálat teljes biztonságossági eredményei összességében konzisztensek voltak a tadalafil ismert biztonságossági profiljával, illetve a DMD-ben szenvedő, kortikoszterioddal kezelt pediátriai populációnál várható nemkívánatos eseményekkel. Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a vizsgálati eredmények benyújtási kötelezettségétől erectilis dysfunctio kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A tadalafil az oralis bevételt követően azonnal felszívódik, az átlagos maximális plazmakoncentráció (Cmax) a bevételt követően átlagosan 2 óra múlva alakul ki. A tadalafil abszolút biológiai hasznosulásra nincs adat. A felszívódás mértékét az étkezés nem befolyásolja, az Actowill 5 mg filmtabletta bevehető éhgyomorra vagy étkezéshez kapcsolódóan. Az adagolás időzítése (reggel vagy este) nem befolyásolja klinikailag lényeges módon a felszívódás sebességét és mértékét. Eloszlás Az eloszlás átlagos térfogata kb. 63 l, mely arra utal, hogy a tadalafil eloszlik a szövetekben. Terápiás vérszint mellett a tadalafil 94%-a plazmafehérjékhez kötődik. Csökkent veseműködés nem befolyásolja a fehérjekötődést. Az alkalmazott adag kevesebb, mint 0,0005%-a mutatható ki a spermában. Biotranszformáció A tadalafilt elsősorban a citokróm P450 (CYP) 3A4 izoenzim metabolizálja, fő lebomlási terméke a metilkatekol-glükuronid. A metabolit legalább 13 000-szer kevésbé kötődik a PDE5-höz, mint a tadalafil, ezért klinikailag a megfigyelt metabolit koncentrációban várhatóan nem hatékony. Elimináció A tadalafil átlagos clearance-e 2,5 l/óra, felezési idő 17,5 óra egészségesekben. Az inaktív metabolitok elsősorban a széklettel (61%), és kisebb mértékben a vizelettel (36%) ürülnek. Linearitás/nem-linearitás Egészségesekben a tadalafil farmakokinetikája lineáris az adagolással és az idővel. 2,5 és 20 mg között az AUC-érték az alkalmazott adag nagyságával arányosan nő. Az egyensúlyi plazmakoncentráció 5 nap alatt alakul ki napi egyszeri alkalmazás mellett. A tadalafil farmakokinetikája hasonló erectilis dysfunctióban és ép erectilis működés mellett. Különleges betegcsoportok Idősek Egészséges idős egyéneknél (65 év vagy idősebb), a tadalafil clearance-e alacsonyabb, mely 25%-kal magasabb AUC értéket eredményez, mint 19-45 éveseknél. Ez az eltérés klinikailag nem szignifikáns és nem indokolja az adagolás módosítását. Vesekárosodás Klinikofarmakológiai vizsgálatok során enyhe (kreatinin-clearance 51-80 ml/perc) vagy közepesen súlyos (kreatinin-clearance 31-50 ml/perc) vesekárosodásban, illetve dialízis kezelésben részesülő végstádiumú vesebetegségben egyszeri (5-20 mg) tadalafil bevételét követően a tadalafil AUC-értéke megközelítőleg kétszeres volt az egészségesekhez képest. Hemodialízis esetén a Cmax 41%-kal magasabb volt, mint egészséges egyéneknél. Hemodialízis elhanyagolható mértékben járul hozzá a tadalafil eliminációjához. Májkárosodás 10 mg alkalmazását követően enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh A és B) a tadalafil AUC-értéke hasonló az egészséges egyénekéhez. Korlátozottak a tadalafil biztonságosságára vonatkozó klinikai adatok súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C stádium). Májkárosodás esetében a napi egyszeri adagolásról nincsenek adatok. Az Actowill 5 mg filmtabletta napi egyszeri adagolásának felírása előtt a kezelőorvosnak egyénileg kell gondosan mérlegelnie a haszon/kockázat arányt. Diabetes mellitus Diabeteses betegek tadalafil AUC-értéke kb. 19%-kal alacsonyabb, mint egészségeseké. Ez az eltérés nem indokolja az adagolás módosítását. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási és reprodukcióra kifejtett toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Patkányokban és egerekben 1000 mg/ttkg/nap tadalafil maximális adagolás mellett teratogenitásra, embriotoxicitásra vagy foetotoxicitásra utaló jelet nem észleltek. Egy patkányokban végzett pre- és postnatális fejlődési vizsgálat során 30 mg/ttkg/nap dózisban még nem észleltek káros hatást. Ennél az adagolásnál a vemhes patkányban mért szabad hatóanyag AUC-értéke kb. 18-szorosa volt a humán AUC-értéknek 20 mg-os adagolás mellett. Hím és nőstény patkányokban a fertilitás nem csökkent. Kutyákban 6-12 hónapos 25 mg/ttkg/nap és ezt meghaladó adagolás (mely legalább háromszor nagyobb [3,7-18,6 terjedelmű] expozíciót jelent, mint a humán egyszeri 20 mg-os adagolás) mellett a tubulus seminiferus epitheliumában regressio alakult ki, mely néhány kutya esetében csökkentette a spermatogenesist. Lásd az 5.1 pontot is. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 28 db filmtabletta Al/PVC/PVDC buborékcsomagolásban és dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Goodwill Pharma Nyrt. 6724 Szeged Cserzy Mihály u. 32. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-24116/01 28× Al/PVC/PVDC buborékcsomagolás 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJITÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2022. augusztus 30. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. január 3. 14 OGYÉI/1715/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Az Actowill 5 mg filmtabletta nők számára történő alkalmazásra nem javallt. Terhesség A tadalafil terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat terhesség, embrionális/fötális fejlődés, szülés vagy postnatális fejlődés tekintetében (lásd 5.3 pont). Az Actowill 5 mg filmtabletta alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt. Szoptatás A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert farmakodinámiás / toxikológiai adatok a tadalafil kiválasztódását igazolták az anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Az Actowill 5 mg filmtabletta nem alkalmazható szoptatás alatt. Termékenység Kutyáknál észleltek olyan hatásokat, amelyek a termékenység csökkenését jelezhetik. Két ezt követően végzett klinikai vizsgálat eredményei arra utalnak, hogy ez a hatás embereknél nem valószínű, bár néhány férfinél a spermiumok koncentrációjának csökkenését észlelték (lásd 5.1 és 5.3 pont). | 
