Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Daruph 16 mg filmtabletta Fehér vagy csaknem fehér színű, kerek, 5,5 mm átmérőjű filmtabletta, egyik oldalán dombornyomott "15,8" jelzéssel ellátva. Daruph 40 mg filmtabletta Fehér vagy csaknem fehér színű, kerek, 7 mm átmérőjű filmtabletta, egyik oldalán dombornyomott "39,5" jelzéssel ellátva. Daruph 55 mg filmtabletta Enyhén sárga vagy sárga színű, kerek, 7 mm átmérőjű filmtabletta, egyik oldalán dombornyomott "55,3" jelzéssel ellátva. Daruph 63 mg filmtabletta Fehér vagy csaknem fehér színű, kerek, 8,5 mm átmérőjű filmtabletta, egyik oldalán dombornyomott "63,2" jelzéssel ellátva. Daruph 79 mg filmtabletta Fehér vagy csaknem fehér színű, kerek, 9,5 mm átmérőjű filmtabletta, egyik oldalán dombornyomott "79,0" jelzéssel ellátva. Daruph 111 mg filmtabletta Fehér vagy csaknem fehér színű, kerek, 11 mm átmérőjű filmtabletta, egyik oldalán dombornyomott "110,6" jelzéssel ellátva. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Daruph 16 mg filmtabletta 15,8 mg vízmentes dazatinibet tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag: 21 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként. Daruph 40 mg filmtabletta 39,5 mg vízmentes dazatinibet tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag: 53 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként. Daruph 55 mg filmtabletta 55,3 mg vízmentes dazatinibet tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag: 75 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként. Daruph 63 mg filmtabletta 63,2 mg vízmentes dazatinibet tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag 85 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként. Daruph 79 mg filmtabletta 79,0 mg vízmentes dazatinibet tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag 107 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként Daruph 111 mg filmtabletta 110,6 mg vízmentes dazatinibet tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag 149 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag laktóz-monohidrát mikrokristályos cellulóz hidroxipropilcellulóz kroszkarmellóz-nátrium magnézium-sztearát Filmbevonat hipromellóz propilénglikol titán-dioxid sárga vas-oxid (E172) (csak a Daruph 55 mg filmtablettánál) Javallat4.1 Terápiás javallatok A Daruph felnőtt betegek kezelésére javallott az alábbi esetekben: * újonnan diagnosztizált Philadelphia-kromoszóma-pozitív (Ph+), krónikus fázisban levő krónikus myeloid leukaemia (CML) esetén (CML-CP), * krónikus, akcelerált vagy blasztos fázisú CML esetén olyan betegeknél, akik az előzetes terápiával szemben rezisztensnek bizonyultak vagy azt nem tolerálták, beleértve az imatinib-kezelést is, * Ph+ akut lymphoblastos leukaemia (ALL) és lymphoblastos CML esetén, olyan betegek számára, akik az előzetes terápiával szemben rezisztensnek bizonyultak vagy azt nem tolerálták. A Daruph gyermek- és serdülőkorú betegek kezelésére javallott: * újonnan diagnosztizált, krónikus fázisban levő Ph+ CML (Ph+ CML-CP) esetén, vagy olyan, Ph+ CML-CP-ben szenvedő betegeknél, akiknek a betegsége a korábbi terápiával szemben rezisztens volt, vagy a kezelést nem tolerálták, beleértve az imatinibet is, * újonnan diagnosztizált Ph+ ALL esetén, kemoterápiával kombinálva. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A terápiát a leukaemia kórmeghatározásában és kezelésében jártas orvosnak kell megkezdenie. A Daruph biohasznosulása nagyobb, mint a többi dazatinib tartalmú készítményé, ezért nem helyettesíthető más formulációjú dazatinib készítménnyel (lásd 4.4 pont). A Daruph adagját 21%-kal csökkentették más dazatinib tartalmú készítményekhez képest a hasonló expozíció elérése érdekében. A dazatinib tartalmú készítmények közötti váltás esetén a szedni szándékozott készítmény adagolási ajánlásait kell követni. Adagolás Felnőtt betegek Az ajánlott kezdő adag CML-CP-ben naponta egyszer 79 mg Daruph. Az ajánlott kezdő adag akcelerált, myeloid vagy lymphoid blastos fázisú (előrehaladott fázis) CML-ben vagy Ph+ ALL-ben naponta egyszer 111 mg (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők (Ph+ CML-CP és Ph+ ALL) Gyermekeknél és serdülőknél az adagolás a testtömeg alapján történik (lásd 1. táblázat). A dazatinibet szájon át adják, naponta egyszer, vagy dazatinib filmtabletta vagy dazatinib por belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerformában. A dózist a testtömeg változása alapján 3 havonta, vagy, ha az szükséges, még gyakrabban kell újra számítani. A dazatinib filmtabletta a 10 kg-nál kisebb testtömegű betegeknél nem javasolt. Ezeknél a betegeknél a dazatinib porból elkészített belsőleges szuszpenzió gyógyszerformáját kell alkalmazni. A dózist a beteg válasza és a tolerálhatóság alapján ajánlott emelni vagy csökkenteni. A dazatinib-kezeléssel az 1 évesnél fiatalabb betegeknél nincs tapasztalat. A Daruph filmtabletta és az egyéb, por belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerformájú dazatinib készítmények nem bioekvivalensek. Azoknál a betegeknél, akik képesek lenyelni a tablettát és át akarnak térni a dazatinib por belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerformájáról a Daruph-ra, vagy akik nem tudják a tablettát lenyelni és át akarnak térni a Daruph-ról a dazatinib por belsőleges szuszpenzióra, ezt meg lehet tenni, feltéve, hogy követik az adott gyógyszerforma megfelelő adagolási ajánlásait. A Daruph filmtabletta gyermek- és serdülőkorú betegeknek javasolt kezdő napi adagját az 1. táblázat mutatja. 1. táblázat: A Daruph filmtabletta adagolása a Ph+ CML-CP-ben vagy Ph+ ALL-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegek számára Testtömeg (kg)a Daruph napi adag (mg) 10 - < 20 32 20 - < 30 48 30 - < 45 55 ? 45 79 a A Daruph filmtabletta a 10 kg-nál kisebb testtömegű betegeknél nem javasolt. Ezeknél a betegeknél a dazatinib por belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerformát kell alkalmazni. A kezelés időtartama A klinikai vizsgálatok során a dazatinib-kezelést Ph+ CML-CP-ben, akcelerált, myeloid vagy lymphoid blastos fázisú (előrehaladott stádiumú) CML-ben vagy Ph+ ALL-ben szenvedő felnőtt és gyermek- és serdülőkorú betegeknél addig folytatták, amíg a betegség nem progrediált, vagy amíg a beteg már nem tolerálta a kezelést. A kezelés leállításának a betegség hosszú távú kimenetelére gyakorolt hatását nem vizsgálták a citogenetikai vagy molekuláris válasz elérése után (beleértve a teljes citogenetikai választ [complete cytogenetic response, CCyR], a major molekuláris választ [major molecular response, MMR] és a mély molekuláris választ jelentő MR4,5-öt is). A klinikai vizsgálatok során a Ph+ ALL-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél a dazatinibet az alap kemoterápiás kezelés egymást követő blokkjai mellett folyamatosan adták, maximum két éves időtartamban. A későbbi őssejt-transzplantációban részesülő betegeknél a dazatinib a transzplantációt követően még további egy éven keresztül adható. A Daruph filmtabletta 16 mg-os, 40 mg-os, 55 mg-os, 63 mg-os, 79 mg-os és 111 mg-os hatáserősségekben kerül forgalomba, melyekkel az ajánlott dózis biztosítható. A dózist a beteg válasza és a tolerálhatóság alapján ajánlott emelni vagy csökkenteni. Dózisemelés A CML-ben vagy Ph+ ALL-ben szenvedő felnőtt betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban azoknál a betegeknél engedélyeztek (CML-CP esetén) napi egyszeri 111 mg dózissal, illetve (CML előrehaladott fázisában vagy Ph+ ALL esetén) napi egyszeri 142 mg dózissal egyenértékű dózisemelést, akiknél a javasolt kezdő adag mellett nem sikerült haematológiai vagy citogenetikai választ elérni. Az alábbi, 2. táblázatban bemutatott dóziseszkaláció javasolt azoknál a Ph+ CML-CP-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél, akik az érvényben lévő terápiás ajánlások által javasolt időpontban nem érnek el haematológiai, citogenetikai és molekuláris válaszreakciót, és tolerálják a kezelést. 2. táblázat: Dózisemelés Ph+ CML-CP-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél Dózis (napi maximális adag) (mg) Kezdő dózis Megemelt dózis Daruph Daruph 32 40 48 55 55 71 79 95 A Ph+ ALL-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél nem javasolt a dóziseszkaláció, mert ezeknek a betegeknek a dazatinibet kemoterápiával kombinálva adják. Dózismódosítás mellékhatások jelentkezésekor Myelosuppressio A klinikai vizsgálatok során a myelosuppressiót a vizsgált hatóanyag adagolásának átmeneti felfüggesztésével, az adag csökkentésével vagy a kezelés megszakításával kezelték. Szükség esetén thrombocyta- vagy vörösvértest-transzfúziót alkalmaztak. Rezisztens myelosuppressio esetén haemopoetikus növekedési faktort alkalmaztak. A felnőtteknél alkalmazandó dózismódosításokra vonatkozó irányelveket a 3. táblázat, míg a Ph+ CML-CP-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél alkalmazandó irányelveket a 4. táblázat foglalja össze. A Ph+ ALL-ben szenvedő, kemoterápiával kombinált kezelésben részesülő gyermek- és serdülőkorú betegekre vonatkozó irányelveket a táblázat alatt egy különálló bekezdés tartalmazza. 3. táblázat Dózismódosítás neutropenia és thrombocytopenia esetén, felnőtteknél CML-CP felnőtteknél (kezdő adag 79 mg naponta egyszer) ANC < 0,5 × 109/l és/vagy thrombocytaszám < 50 × 109/l 1. A kezelés az alábbi értékek eléréséig felfüggesztendő: ANC ? 1,0 × 109/l és a thrombocytaszám ? 50 × 109/l. 2. A kezelést az eredeti kezdő adaggal kell folytatni. 3. Ha a thrombocytaszám < 25 × 109/l és/vagy az ANC visszatérően < 0,5 × 109/l több mint 7 napon át, az 1. lépés megismétlendő, és a kezelést 63 mg-os csökkentett adaggal kell folytatni naponta egyszer, a második epizód esetén. A harmadik epizód esetén az adagot tovább kell csökkenteni naponta egyszer 40 mg-ra (újonnan diagnosztizált betegeknél) vagy a kezelést fel kell függeszteni (olyan betegeknél, akik az előzetes terápiával szemben rezisztensnek bizonyultak vagy azt nem tolerálták, beleértve az imatinib-kezelést is). CML akcelerált vagy blasztos fázisa és Ph+ ALL felnőtteknél (kezdő adag naponta egyszer 111 mg) ANC < 0,5 × 109/l és/vagy thrombocytaszám < 10 × 109/l 1. Ellenőrizni kell, hogy a cytopenia kialakulása összefügg-e a leukaemiával (csontvelő aspirátum vagy biopszia). 2. Ha a cytopenia nincs összefüggésben a leukaemiával, a kezelést az alábbi értékek eléréséig fel kell függeszteni: ANC ? 1,0 × 109/l, thrombocytaszám ? 20 × 109/l, és a kezelést az eredeti kezdő adaggal kell folytatni. 3. Cytopenia ismételt jelentkezése esetén meg kell ismételni az 1. lépést, és a kezelést csökkentett adaggal, (a második epizód jelentkezésekor) napi egyszeri 79 mg-mal vagy (a harmadik epizód jelentkezésekor) napi egyszeri 63 mg-mal kell folytatni. 4. Ha a cytopenia kialakulása összefüggésbe hozható a leukaemiával, megfontolandó a dózis napi egyszeri 142 mg-ra emelése. ANC: abszolút neutrophil sejtszám (absolute neutrophil count) 4. táblázat: Dózismódosítás neutropenia és thrombocytopenia esetén a Ph+ CML-CP-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél 1. Ha a cytopenia 3 hétnél hosszabb ideig áll fenn, ellenőrizze, hogy a cytopenia összefügg-e a leukaemiával (csontvelő aspiráció vagy biopszia). 2. Ha a cytopenia nincs összefüggésben a leukaemiával, a kezelést az alábbi értékek eléréséig fel kell függeszteni: ANC ? 1,0 × 109/l és a thrombocytaszám ? 75 × 109/l és a kezelést az eredeti kezdő adaggal vagy egy csökkentett dózissal kell folytatni. 3. Ha a cytopenia visszatér, ismételje meg a csontvelő aspirációt/biopsziát, és kezdje el újra a kezelést egy csökkentett dózissal. Dózis (napi maximális adag) (mg) Eredeti kezdő dózis Első szintű dóziscsökkentés Második szintű dóziscsökkentés Daruph Daruph Daruph 32 16 * 47 32 16 55 48 40 79 63 55 ANC: abszolút neutrophil sejtszám (absolute neutrophil count). * alacsonyabb tabletta dózis nem áll rendelkezésre. A Ph+ CML-CP-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél, ha a ? 3. fokozatú neutropenia vagy thrombocytopenia a teljes haematológiai válasz (CHR) alatt visszatér, a dazatinib adását meg kell szakítani, és a későbbiekben egy csökkentett dózissal újra el lehet kezdeni. Közepes fokozatú cytopenia és a betegségre adott válasz esetén az átmeneti dóziscsökkentéseket szükség szerint kell elvégezni. A Ph+ ALL-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél, 1-estől 4-es fokozatig terjedő haematológiai toxicitás előfordulása esetén a dózismódosítás nem javasolt. Ha a neutropenia és/vagy thrombocytopenia következtében több mint 14 nappal késleltetni kell a következő kezelési blokkot, a dazatinib-kezelést fel kell függeszteni, majd ugyanazon a dózisszinten újra kezdeni, amikor a következő kezelési blokk elindul. Ha a neutropenia és/vagy thrombocytopenia továbbra is fennáll, és a következő kezelési blokkot további 7 nappal késleltetni kell, csontvelővizsgálatot kell végezni a cellularitás és a blast sejtek arányának meghatározása érdekében. Ha a csontvelő cellularitása < 10%, a dazatinib-kezelést fel kell függeszteni, amíg az ANC > 500/mikroliter (0,5 × 109/l), amely érték elérésekor a kezelést teljes dózisban újra lehet kezdeni. Ha a csontvelő cellularitása > 10%, meg lehet fontolni a dazatinib-kezelés újraindítását. Nem haematológiai mellékhatások Amennyiben a dazatinib közepesen súlyos, 2-es fokozatú, nem haematológiai mellékhatást vált ki, a kezelést a mellékhatás megszűnéséig vagy a kiindulási állapotra való visszatérésig fel kell függeszteni. A kezelést ugyanazzal a dózissal kell folytatni, ha a mellékhatás először fordul elő, illetve csökkentett adaggal kell újra indítani, ha visszatérő mellékhatásról van szó. Amennyiben a dazatinib súlyos, 3-as vagy 4-es fokozatú, nem haematológiai mellékhatást vált ki, a kezelést a mellékhatás megszűnéséig fel kell függeszteni. Ezt követően folytatni lehet a kezelést, szükség esetén csökkentett dózissal, a mellékhatás kezdeti súlyosságának függvényében. Naponta egyszer 79 mg-ot kapó CML-CP-ben szenvedő betegek számára az adag napi 63 mg-ra történő csökkentése, illetve szükség esetén naponta egyszer 63 mg-ról 40 mg-ra történő további csökkentése javasolt. Naponta egyszer 111 mg-ot kapó előrehaladott CML-ben vagy Ph+ ALL-ben szenvedő betegeknél az adag naponta egyszer 79 mg-ra történő csökkentése, illetve szükség esetén naponta egyszer 79 mg-ról 40 mg-ra történő további csökkentése javasolt. A CML-CP-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél, nem haematológiai mellékhatások esetén a fenti, a haematológiai mellékhatások esetén leírt dóziscsökkentési ajánlásokat kell követni. Azoknál a Ph+ ALL-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél, akiknél nem haematológiai mellékhatások jelentkeznek, amennyiben szükséges dóziscsökkentés, a haematológiai mellékhatások esetére meghatározott, fentiekben leírt ajánlásoknak megfelelően, az adagot egy szinttel kell csökkenteni. Pleuralis folyadékgyülem Pleuralis folyadékgyülem diagnosztizálásakor a dazatinib-kezelést meg kell szakítani addig, amíg a beteget ki nem vizsgálják, tünetmentessé nem válik vagy amíg állapota vissza nem tér a kiindulási helyzetbe. Ha a beteg állapota körülbelül 1 héten belül nem javul, egy vizelethajtó vagy egy kortikoszteroid kúrát, illetve ezek együttes alkalmazását fontolóra kell venni (lásd 4.4 és 4.8 pont). Az első epizód megszűnése után a dazatinib ugyanazon adagban történő alkalmazása megfontolandó. Egy további epizód megszűnése után a dazatinib-kezelés egy dózisszinttel alacsonyabb adaggal kezdhető újra. Egy súlyos (3-as vagy 4-es fokozatú) epizód megszűnése után folytatni lehet a kezelést, szükség esetén csökkentett dózissal, a mellékhatás kezdeti súlyosságának függvényében. Dóziscsökkentés erős CYP3A4-inhibitorok egyidejű alkalmazása esetén Kerülni kell a dazatinib és az erős CYP3A4-inhibitorok és grépfrútlé egyidejű alkalmazását (lásd 4.5 pont). Amennyiben lehetséges, az egyidejűleg adott gyógyszer alternatívájaként olyat kell választani, aminek nincs vagy csak minimális mértékű az enzimgátló potenciálja. Ha a dazatinibet erős CYP3A4-inhibitorral együtt kell alkalmazni, megfontolandó a dózis alábbiak szerinti csökkentése: • Daruph 111 mg filmtablettát szedő betegeknél napi 32 mg-ra. • Daruph 79 mg filmtablettát szedő betegeknél napi 16 mg-ra. • Daruph 55 mg filmtablettát szedő betegeknél napi 16 mg-ra. A napi 48 mg és 32 mg Daruph-ot szedő betegeknél a CYP3A4-inhibitor alkalmazásának abbahagyásáig meg kell fontolni a Daruph adagolásának felfüggesztését, vagy az alacsonyabb dózisra való áttérést a por belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerforma alkalmazásával. Az inhibitor alkalmazásának abbahagyása után meg kell várni a kb. 1 hét kiürülési időszak leteltét, mielőtt a Daruph-kezelést újra indítják. A dazatinib ezen csökkentett dózisainak alkalmazásával a görbe alatti terület (AUC) értéke előreláthatóan visszatér a CYP3A4-inhibitorok nélkül megfigyelhető tartományba, ugyanakkor nem állnak rendelkezésre ilyen dózismódosításokkal kapcsolatos klinikai adatok az erős CYP3A4-inhibitor-kezelésben részesülő betegek esetében. Ha a dóziscsökkentés után a beteg nem tolerálja a dazatinibet, akkor vagy abba kell hagyni az erős CYP3A4-inhibitor alkalmazását, vagy az inhibitor abbahagyásáig fel kell függeszteni a dazatinib alkalmazását. Az inhibitor alkalmazásának abbahagyása után meg kell várni a kb. 1 hét kiürülési időszak leteltét, mielőtt a dazatinib dózisát megemelik. Különleges betegcsoportok Idősek Ezeknél a betegeknél nem figyeltek meg a korral összefüggő, klinikailag releváns farmakokinetikai eltéréseket. Időseknél nincs szükség az adag specifikus módosítására. Májkárosodás Enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek a javasolt kezdő adagot kaphatják. A dazatinibet azonban májkárosodás esetén fokozott elővigyázatossággal kell alkalmazni (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás A dazatinibbel nem végeztek klinikai vizsgálatokat vesekárosodásban szenvedő betegek bevonásával (az újonnan diagnosztizált CML-CP-ben szenvedő betegekkel elvégzett vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknél a szérum kreatinin koncentráció meghaladta a normál tartomány felső határának 3-szorosát, és az imatinib-terápiára nem reagáló vagy azt nem toleráló CML-CP-ben szenvedő betegekkel elvégzett vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknél a szérum kreatinin koncentráció > 1,5-szöröse volt a normálérték felső határértékének). Mivel a dazatinib és metabolitjainak vese clearance-e 4% alatti, veseelégtelenség esetén nem várható a teljestest-clearance csökkenése. Achlorhydria/hypochlorhydria A dazatinib plazmakoncentrációja csökkenhet azoknál a betegeknél, akiknél csökkent a gyomorsavtartalom (lásd 4.5 pont). Ilyen helyzetekben dózismódosításra lehet szükség. Az alkalmazás módja A Daruph-ot szájon át kell alkalmazni. A konzisztens adagolás fenntartása és a bőrrel való érintkezés kockázatának minimálisra csökkentése érdekében a filmtablettákat tilos összetörni, szétvágni vagy összerágni, azokat egészben kell lenyelni. A filmtablettát nem szabad diszpergálni, mivel a diszpergált tablettát kapó betegeknél az expozíció alacsonyabb, mint azoknál a betegeknél, akik a tablettát egészben nyelik le. A dazatinib por belsőleges szuszpenzióhoz elérhető azoknak a Ph+ CML-CP-ben vagy Ph+ ALL-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknek, és CML-CP-ben szenvedő felnőtt betegek számára is, akik nem tudják a tablettákat lenyelni. A Daruph étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető, de következetesen vagy reggel vagy este kell bevenni (lásd 5.2 pont). A Daruph-ot nem szabad grépfrúttal vagy grépfrútlével bevenni (lásd 4.5 pont). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A Daruph biohasznosulása magasabb, mint a többi dazatinib tartalmú készítményé, ezért nem helyettesíthető a dazatinib más formulációival. A dazatinib tartalmú készítmények közötti váltás esetén a szedni szándékozott készítmény adagolási ajánlásait kell követni (lásd 4.2 pont). Klinikailag releváns interakciók A dazatinib a citokróm P450 (CYP) 3A4 izoenzim szubsztrátja és inhibitora. Ezért számolni kell interakciók kialakulásának lehetőségével, ha olyan gyógyszerekkel adják egyidejűleg, amelyek elsősorban a CYP3A4 útján metabolizálódnak vagy befolyásolják annak aktivitását (lásd 4.5 pont). A dazatinib és a CYP3A4 enzimet erősen gátló gyógyszerek vagy hatóanyagok (pl. ketokonazol, itrakonazol, eritromicin, klaritromicin, ritonavir, telitromicin, grépfrútlé) egyidejű alkalmazása növelheti a dazatinib-expozíciót. Ezért a dazatinib-kezelés alatt álló betegeknek erős CYP3A4-inhibitorok egyidejű adása nem javasolt (lásd 4.5 pont). A dazatinib és a CYP3A4 aktivitását indukáló gyógyszerek (pl. dexametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbitál vagy Hypericum perforatum, más néven közönséges orbáncfű tartalmú gyógynövénykészítmények) együttadása számottevően csökkenthetik a dazatinib-expozíciót, potenciálisan fokozva a terápia sikertelenségének kockázatát. Ezért a dazatinib-kezelés alatt álló betegek számára más, gyengébb CYP3A4 enziminduktor hatású gyógyszert kell választani (lásd 4.5 pont). A dazatinib és egy CYP3A4-szubsztrát egyidejű alkalmazása fokozhatja a CYP3A4-szubsztrát expozícióját. Ezért elővigyázatosan kell eljárni dazatinib és szűk terápiás indexű CYP3A4-szubsztrátok pl. asztemizol, terfenadin, ciszaprid, pimozid, kinidin, bepridil vagy ergot-alkaloidok (ergotamin, dihidroergotamin) egyidejű alkalmazásakor (lásd 4.5 pont). Csökkent gyomorsavtartalom A Daruph-ot kapó betegeknél a dazatinib plazmakoncentrációját befolyásolhatja a gyomor pH-ja. Farmakokinetikai adatok azt mutatják, hogy savas környezet szükséges ahhoz, hogy a hatóanyag felszabaduljon a készítményből, ezért a felszívódás csökkenhet magas gyomor pH, vagy achlorhidria esetén, például bizonyos gyógyszerek (antacidok, hisztamin H2 antagonisták, protonpumpa-gátlók) alkalmazása után, bizonyos betegségek esetén (pl. atrófiás gastritis, vészes anaemia, krónikus Helicobacter pylori fertőzés), valamint műtét után (vagotómia, gastrectomia). A pH-függőséget figyelembe kell venni a dazatinib készítmény megváltoztatásakor (például a plazma dazatinib koncentrációja csökkenhet, miután a Daruph-ról más dazatinib készítményre váltanak magas gyomor pH-jú betegeknél). A dazatinib expozíció csökkentésének minimalizálása érdekében a H2-antagonistákat és a protonpumpa-gátlókat a Daruph beadását követően 2 órával javasolt bevenni (lásd 4.5 pont). Az alumínium-hidroxid/magnézium-hidroxid készítményeket legkésőbb 2 órával a dazatinib beadása előtt vagy 2 órával azt követően kell beadni (lásd 4.5 pont). Különleges betegcsoportok Májkárosodás Egy egyszeri dózist értékelő farmakokinetikai vizsgálat alapján, az enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek a javasolt kezdő adagot kaphatják (lásd 5.2 pont). Tekintettel ezen klinikai vizsgálat korlátozottságára, fokozott elővigyázatosság szükséges, ha a dazatinibet májkárosodásban szenvedő betegeknek adják. Fontos mellékhatások Myelosuppressio A dazatinibbel végzett kezelés anaemia, neutropenia és thrombocytopenia kialakulásával jár. Ezek a mellékhatások az előrehaladott stádiumú CML-es vagy Ph+ ALL-es betegeknél hamarabb és gyakrabban alakulnak ki, mint a CML-CP-ben. Az előrehaladott stádiumú CML-ben vagy Ph+ ALL-ben szenvedő, dazatinib-monoterápiában részesülő felnőtt betegeknél teljes vérkép vizsgálatot kell végezni a kezelés első két hónapjában hetente, majd ezt követően havonta, illetve amikor az klinikailag indokolt. A CML-CP-ben lévő felnőtt, gyermek- és serdülőkorú betegeknél 2 hetenként teljes vérkép vizsgálatot kell végezni 12 héten keresztül, majd azt követően 3 havonként, vagy amikor az klinikailag indokolt. A Ph+ ALL-ben szenvedő, kemoterápiával kombinációban alkalmazott dazatinib-kezelésben részesülő gyermek- és serdülőkorú betegeknél teljes vérkép vizsgálatot kell végezni minden kemoterápiás kezelési blokk kezdete előtt, és akkor, ha az klinikailag indokolt. A kemoterápiás kezelés konszolidációs szakaszaiban a teljes vérképvizsgálatot, a felépülésig minden 2. nap el kell végezni (lásd 4.2 és 4.8 pont). A myelosuppressio rendszerint reverzibilis, és általában jól reagált a dazatinib-kezelés átmeneti felfüggesztésére vagy a dózis csökkentésére. Vérzések A CML-CP-ben szenvedő betegek (n = 548) közül 5, dazatinibet kapó betegnél fordult elő 3-as vagy 4-es fokozatú haemorrhagia. Az előrehaladott stádiumú CML-ben szenvedő, a dazatinib javasolt dózisát kapó betegekkel (n = 304) végzett klinikai vizsgálatokban a betegek 1%-ánál fordult elő súlyos központi idegrendszeri haemorrhagia. Egy eset fatális kimenetelű volt, és 4-es CTC (Common Toxicity Criteria) fokozatú thrombocytopeniával járt. Hármas vagy 4-es fokozatú gastrointestinalis haemorrhagia az előrehaladott stádiumú CML-ben szenvedő betegek 6%-ánál fordult elő, és általában a kezelés megszakítását és transzfúzió adását tette szükségessé. Egyéb 3-as vagy 4-es fokozatú haemorrhagia az előrehaladott stádiumú CML-ben szenvedő betegek 2%-ánál következett be. A legtöbb, vérzéssel kapcsolatos mellékhatás ezeknél a betegeknél jellemzően 3-as vagy 4-es fokozatú thrombocytopeniával járt (lásd 4.8 pont). Továbbá, az in vitro és in vivo thrombocyta vizsgálatok arra utalnak, hogy a dazatinib-kezelés reverzibilisen befolyásolja a thrombocyta-aktivációt. Körültekintően kell eljárni, ha a betegek thrombocyta-funkciót gátló vagy antikoaguláns gyógyszeres kezelésre szorulnak. Folyadékretenció A dazatinib alkalmazása folyadékretencióval jár. Az újonnan diagnosztizált CML-CP-ben szenvedő betegekkel végzett III. fázisú klinikai vizsgálatban 3-as vagy 4-es fokozatú folyadékretenciót jelentettek 13 betegnél (5%) a dazatinibbel kezelt, és 2 betegnél (1%) az imatinibbel kezelt csoportban, minimum 60 hónapos utánkövetés után (lásd 4.8 pont). A krónikus fázisú CML-ben szenvedő, dazatinibbel kezelt összes beteg közül súlyos folyadékretenció alakult ki a dazatinibet a javasolt dózisban kapó betegek (n = 548) közül 32 betegnél (6%). Az előrehaladott stádiumú CML-ben vagy Ph+ ALL-ben szenvedő, a dazatinib javasolt dózisát kapó betegekkel (n = 304) végzett klinikai vizsgálatokban 3-as vagy 4-es fokozatú folyadékretenció alakult ki a betegek 8%-ánál, ezen belül 3-as vagy 4-es fokozatú pleuralis és pericardialis folyadékgyülemet jelentettek a betegek 7%-ánál, illetve 1%-ánál, a fenti sorrendben. Ezen betegek 1%-ánál jelentettek 3-as vagy 4-es fokozatú pulmonalis ödémát, illetve pulmonalis hypertoniát. Azoknál a betegeknél, akiknél pleuralis folyadékgyülem kialakulására utaló tünetek lépnek fel, mint pl. dyspnoe vagy száraz köhögés, mellkasröntgen vizsgálatot kell végezni. Hármas vagy 4-es fokozatú pleuralis folyadékgyülem esetén thoracocentesis és oxigénterápia válhat szükségessé. A folyadékretencióval járó mellékhatásokat jellemzően szupportív terápiával, többek között diuretikumokkal és rövid távon adott szteroidokkal kezelték (lásd 4.2 és 4.8 pont). A 65 éves és idősebb betegeknél nagyobb valószínűséggel fordul elő pleuralis folyadékgyülem, dyspnoe, köhögés, pericardialis folyadékgyülem és pangásos szívelégtelenség, mint a fiatalabb betegeknél, ezért náluk szoros monitorozásra van szükség. Chylothorax eseteket is jelentettek olyan betegeknél, akik pleurális effusiót mutattak (lásd 4.8 pont). Pulmonalis artériás hypertonia (PAH) PAH (jobb szívfél katéterezéssel igazolt prekapilláris pulmonalis artériás hypertonia) esetekről számoltak be a dazatinib-kezeléssel összefüggésben (lásd 4.8 pont). Ezekben az esetekben a PAH-ot a dazatinib-terápia megkezdését követően jelentették, volt hogy több mint 1 év kezelés után. A dazatinib-terápia elkezdése előtt a betegeknél ki kell vizsgálni a cardiopulmonalis alapbetegség okozta jeleket és tüneteket. A kezelés megkezdésekor echocardiographiás vizsgálatot kell végezni minden olyan betegnél, akinél szívbetegség tünetei jelentkeznek, és mérlegelni kell ennek elvégzését azoknál a betegeknél, akiknél fennáll a szív vagy tüdőbetegség kockázata. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés megkezdése után dyspnoe és fáradtság jelentkezik, ki kell vizsgálni a gyakori kórokokat, úgymint pleurális folyadékgyülem, tüdőödéma, anaemia vagy pulmonális infiltrátum. A nem haematológiai mellékhatások ellátására vonatkozó ajánlások (lásd 4.2 pont) szerint a kivizsgálás alatt a dazatinib adagját csökkenteni kell, vagy a terápiát átmenetileg meg kell szakítani. Ha nem találnak megfelelő magyarázatot, vagy ha az adag csökkentése vagy az adagolás megszakítása nem hoz javulást, a diagnózis felállításakor a PAH-ot figyelembe kell venni. A diagnosztizálás során az elfogadott gyakorlat szerinti irányelveket kell követni. Amennyiben a PAH megerősítést nyer, a dazatinib-kezelést véglegesen le kell állítani. A kontrollvizsgálatok során az elfogadott gyakorlat szerinti irányelveket kell követni. A dazatinibbel kezelt PAH-ban szenvedő betegeknél a dazatinib-terápia abbahagyása után a hemodinamikai és klinikai paraméterek javulását figyelték meg. QT-szakasz megnyúlás In vitro adatok arra utalnak, hogy a dazatinib potenciálisan megnyújtja a kamra repolarizációs idejét (QT-intervallum) (lásd 5.3 pont). Az újonnan diagnosztizált CML-CP-vel kapcsolatos III. fázisú vizsgálatban, minimum 60 hónapig követett, dazatinibbel kezelt 258 és imatinibbel kezelt 258 beteg közül mindkét csoportban 1 betegnél (< 1%) számoltak be mellékhatásként QTc-megnyúlásról. A QTcF kiinduláshoz viszonyított medián változása 3,0 ms volt a dazatinibbel, és 8,2 ms az imatinibbel kezelt betegeknél. Mindkét csoportban 1 betegnél (< 1%) fordult elő 500 ms-ot meghaladó QTcF. A dazatinibbel kezelt 865, leukaemiás beteggel végzett II. fázisú klinikai vizsgálatokban a QTc-intervallum kiindulási értéktől való átlagos eltérése 4 - 6 ms-nak bizonyult, Fridericia-módszert (QTcF) alkalmazva; a kiindulási értéktől való átlagos eltérések 95%-os konfidenciaintervallumának (CI) felső határa < 7 ms volt (lásd 4.8 pont). A 2182, korábbi imatinib-kezelésre nem reagáló vagy azt nem toleráló betegből, akik a klinikai vizsgálatokban dazatinibet kaptak, 15 betegnél (1%) jeleztek mellékhatásként QTc-megnyúlást, 21 betegnél (1%) pedig a QTcF > 500 ms volt. A dazatinibet elővigyázatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknél QTc-megnyúlás már jelen van vagy kialakulhat. Ide tartoznak a hypokalaemiás vagy hypomagnesaemiás betegek, illetve a veleszületett hosszú-QT-szindrómában szenvedők, továbbá azok, akik antiarrhythmiás gyógyszereket vagy más, QT-megnyúláshoz vezető gyógyszereket szednek, továbbá a nagy kumulatív dózisú antraciklin-kezelésben részesülő betegek. A hypokalaemiát vagy hypomagnesaemiát a dazatinib-kezelés megkezdése előtt korrigálni kell. Cardialis mellékhatások A dazatinibet egy 519, újonnan diagnosztizált CML-CP-ben szenvedő, köztük korábban szívbetegséggel diagnosztizált beteg bevonásával elvégzett, randomizált klinikai vizsgálatban értékelték. A dazatinibet szedő betegeknél cardialis mellékhatásként pangásos szívelégtelenségről/szívműködési zavarról, pericardialis folyadékgyülemről, arrhythmiákról, palpitatiókról, QT-szakasz megnyúlásról és myocardialis infarctusról (beleértve a fatális kimenetelű eseteket is) számoltak be. A cardialis mellékhatások gyakoribbak voltak a rizikófaktorokkal rendelkező betegeknél, valamint azoknál, akiknek anamnézisében szívbetegség szerepelt. A rizikófaktorokkal rendelkező (pl. hypertoniás, hyperlipidaemiás, diabeteses) betegeknél, valamint azoknál, akiknek az anamnézisében szívbetegség szerepel (pl. korábbi percutan coronaria intervenció, dokumentált ischaemiás szívbetegség) szoros monitorozás szükséges a cardialis dysfunctióval összefüggő jelek és tünetek szempontjából (pl. mellkasi fájdalom, légszomj és fokozott verejtékezés). Ha ezek a klinikai jelek vagy tünetek jelentkeznek, az orvosnak ajánlatos megszakítania a dazatinib alkalmazását és mérlegelnie másik, CML-specifikus kezelési alternatíva szükségességét. A tünetek megszűnése után a dazatinib-kezelés újraindítása előtt funkcionális vizsgálatot kell végezni. A dazatinib-kezelés újraindítása enyhe/közepesen súlyos mellékhatások esetén (? 2-es fokozat) történhet az eredeti dózissal, súlyos mellékhatások (? 3-as fokozat) jelentkezésekor pedig csökkentett dózissal (lásd 4.2 pont). A kezelést folytató betegek állapotát rendszeres időközönként ellenőrizni kell. A klinikai vizsgálatokba nem vontak be kezeletlen vagy súlyos cardiovascularis betegségben szenvedő betegeket. Thromboticus microangiopathia (TMA) A BCR-ABL tirozin-kináz inhibitorok alkalmazását összefüggésbe hozták thromboticus microangiopathia (TMA) kialakulásával, beleértve a dazatinibbel kapcsolatban jelentett egyedi eseteket is (lásd 4.8 pont). Ha egy dazatinibet kapó betegnél TMA-ra utaló laboratóriumi vagy klinikai eltérések fordulnak elő, a dazatinib-kezelést fel kell függeszteni, és a TMA-ra irányuló, alapos kivizsgálást kell végezni, beleértve az ADAMTS13 aktivitás és az anti-ADAMTS13 antitest meghatározását is. Ha magas anti-ADAMTS13 antitestszint mellett az ADAMTS13 aktivitás alacsony, akkor a dazatinib-kezelést nem szabad újrakezdeni. Hepatitis B reaktiváció A hepatitis B reaktivációja fordult elő krónikus vírushordozó betegeknél, miután ezek a betegek BCR-ABL tirozinkináz-inhibitorokat kaptak. Egyes esetekben akut májelégtelenség vagy fulmináns hepatitis alakult ki, amelynek következtében májtranszplantációra került sor vagy a beteg halálához vezetett. A dazatinib-kezelés megkezdése előtt a betegeknél a HBV fertőzöttség kivizsgálására van szükség. A májbetegségek és a hepatitis B kezelésében jártas szakorvossal kell konzultálni a kezelés megkezdése előtt a pozitív hepatitis B szerológiájú betegek esetében (beleértve az aktív betegségben szenvedőket is), valamint azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés közben derül ki a HBV-fertőzés. A dazatinib-kezelést igénylő HBV-hordozókat szorosan ellenőrizni kell a kezelés közben, valamint a kezelés befejezését követően több hónapon keresztül, hogy nem alakulnak-e ki az aktív HBV-fertőzés jelei és tünetei (lásd 4.8 pont). A növekedésre és a fejlődésre gyakorolt hatások gyermek- és serdülőkorú betegeknél A dazatinib gyermek- és serdülőkorú vizsgálataiban, az imatinib-rezisztens/intoleráns Ph+ CML-CP-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél, és a korábban még nem kezelt Ph+ CML-CP-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél legalább 2 éves kezelés után a csontok növekedésével és fejlődésével kapcsolatos, a kezeléssel összefüggő nemkívánatos eseményeket jelentettek 6 betegnél (4,6%), amelyek közül egynek az intenzitása súlyos volt (3-as fokozatú növekedési zavar). E között a 6 eset között volt késői epiphysisporc-záródás, osteopenia, növekedési zavar és gynaecomastia (lásd 5.1 pont). Ezeket az eredményeket nehéz egy olyan krónikus betegséggel összefüggésben értelmezni, mint például a CML, ezért hosszú távú követés szükséges. A kemoterápiával kombinációban alkalmazott dazatinib gyermek- és serdülőkorú vizsgálataiban az újonnan diagnosztizált Ph+ ALL-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél legfeljebb 2 éves kezelés után a csontok növekedésével és fejlődésével kapcsolatos, a kezeléssel összefüggő nemkívánatos eseményekről 1 (0,6%) betegnél számoltak be. Ez az eset egy 1-es fokozatú osteopenia volt. Klinikai vizsgálatokban a dazatinibbel kezelt gyermek- és serdülőkorú betegeknél a növekedés visszamaradását figyelték meg (lásd 4.8 pont). Legfeljebb 2 évig tartó kezelés után a várható testmagasság csökkenő tendenciája volt megfigyelhető, ugyanolyan mértékben, mint a kemoterápia önmagában történő alkalmazásakor, anélkül, hogy ez befolyásolta volna a várható testtömeget és a BMI-t, és nem volt összegüggésben a hormonális eltérésekkel vagy más laboratóriumi paraméterekkel. Gyermek- és serdülőkorú betegeknél a csontnövekedés és a fejlődés monitorozása ajánlott. Segédanyagok Ez a gyógyszer laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A dazatinib kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a dazatinib-kezelés alatt olyan mellékhatások léphetnek fel, mint a szédülés vagy homályos látás. Ezért gépjárművezetéskor és gépek kezelésekor óvatosság ajánlott. 4.9 Túladagolás A dazatinib túladagolásával szerzett tapasztalatok a klinikai vizsgálatok izolált eseteiből származnak. A legnagyobb mértékű, 1 héten keresztül napi 221 mg dazatinib bevételével járó túladagolásról két betegnél számoltak be, és mindkettőjüknél a thrombocytaszám jelentős mértékben csökkent. Mivel a dazatinib 3-as vagy 4-es fokozatú myelosuppressióval társul (lásd 4.4 pont), azokat a betegeket, akik az ajánlottnál magasabb dózist vesznek be, a myelosuppressio mielőbbi felismerése érdekében szoros megfigyelés alatt kell tartani, és megfelelő szupportív kezelésben kell részesíteni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Hatóanyagok, amelyek növelhetik a dazatinib plazmakoncentrációját In vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a dazatinib a CYP3A4 izoenzim szubsztrátja. A dazatinib és a CYP3A4 izoenzimet erősen gátló gyógyszerek vagy hatóanyagok (pl. ketokonazol, itrakonazol, eritromicin, klaritromicin, ritonavir, telitromicin, grépfrútlé) együttes alkalmazása növelheti a dazatinib-expozíciót. Ezért a dazatinib-kezelés alatt álló betegeknek erős CYP3A4-gátló szerek szisztémás adása nem javasolt (lásd 4.2 pont). Klinikailag releváns koncentrációk mellett a dazatinib - in vitro kísérletek alapján - kb. 96%-ban kötődik plazmaproteinekhez. A dazatinib és egyéb, proteinekhez kötődő gyógyszerek közötti interakciót nem vizsgáltak. Nem ismert tehát, hogy a dazatinib képes-e leszorítani más hatóanyagot a kötőhelyéről, és ha igen, annak van-e klinikai relevanciája. Hatóanyagok, amelyek csökkenthetik a dazatinib plazmakoncentrációját Amikor a dazatinibet 600 mg rifampicin (egy erős CYP3A4-induktor) 8 napon át, esténként történő alkalmazását követően adták be, a dazatinib AUC-értéke 82%-kal csökkent. A CYP3A4 aktivitását indukáló egyéb gyógyszerek (pl. dexametazon, fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál vagy Hypericum perforatumot, más néven közönséges orbáncfüvet tartalmazó gyógynövény-készítmények) is fokozhatják a dazatinib metabolizmusát és csökkenthetik plazmakoncentrációját. Ezért erős CYP3A4-induktorok dazatinibbel való egyidejű adása nem javasolt. Azoknak a betegeknek, akiknek indokolt rifampicin vagy egyéb CYP3A4-induktorok alkalmazása, más, gyengébb enziminduktor hatású gyógyszert kell adni. A gyenge CYP3A4-induktor dexametazon dazatinibbel való egyidejű alkalmazása megengedett. A dazatinib AUC-értéke a dexametazon egyidejű alkalmazásával előreláthatóan hozzávetőlegesen 25%-kal csökken, ami klinikai szempontból valószínűleg nem jelentős. Hisztamin-2-antagonisták és protonpumpa-inhibitorok Egy vizsgálatban, egy 40 mg-os omeprazol adag 4 napon át történő adagolását követően, 22 óra elteltével beadott egyszeri 111 mg-os Daruph adag, egyensúlyi állapotban, a dazatinib AUC-ját 20%-kal, a Cmax-értékét pedig 38%-kal csökkentette. A dazatinib-expozíció csökkenése által kiváltott hatás minimalizálása érdekében a H2-antagonistákat és a protonpumpa-gátlókat a Daruph beadását követően 2 órával javasolt bevenni (lásd 4.4 pont). Egy olyan vizsgálatban, amelyben egészséges önkénteseken éhgyomorra az omeprazol ismételt adagjaival (napi 40 mg) utánozták az achlorhydria állapotát, a Daruph egyszeri 140 mg-os adagjának beadása 10,5 órával az utolsó omeprazol adag után csökkentette az átlagos expozíciót (AUC) a Daruph 46%-kal. Antacidok Nem klinikai adatok azt igazolják, hogy a dazatinib oldékonysága pH-függő. Egészséges önkénteseknél az alumínum-hidroxid/magnézium-hidroxid tartalmú savkötők és a dazatinib egyidejű adása 55%-kal csökkentette az egyszeri dózisban adott dazatinib AUC-értékét és 58%-kal a Cmax-értékét. Azonban, ha az antacidokat 2 órával az egyszeri dazatinib dózis beadása előtt alkalmazták, nem volt megfigyelhető számottevő változás sem a dazatinib koncentrációjában, sem az expozícióban. A savkötőket tehát legalább 2 órával a dazatinib beadása előtt vagy 2 órával azt követően lehet alkalmazni (lásd 4.4 pont). Hatóanyagok, melyek plazmakoncentrációját a dazatinib módosíthatja A dazatinib és egy CYP3A4-szubsztrát egyidejű alkalmazása fokozhatja a CYP3A4-szubsztrát expozícióját. Egy egészséges önkéntesek bevonásával végzett vizsgálatban a dazatinib egyszeri 100 mg-os dózisa (megfelel 79 mg-os Daruph-nak) növelte a szimvasztatin, az ismert CYP3A4-szubsztrát expozícióját, az AUC-értékét 20%-kal, a Cmax-értékét 37%-kal. Nem zárható ki, hogy többszörös dazatinib adag után a hatás nagyobb. Ezért az ismerten szűk terápiás indexszel rendelkező CYP3A4-szubsztrátokat (pl. asztemizol, terfenadin, ciszaprid, pimozid, kinidin, bepridil vagy ergot-alkaloidok [ergotamin, dihidroergotamin]) fokozott körültekintéssel kell alkalmazni a dazatinib-kezelés alatt álló betegeknél (lásd 4.4 pont). In vitro adatok alapján fennáll az interakció potenciális veszélye az olyan CYP2C8-szubsztrátokkal, mint pl. a glitazonok. Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Az alábbiakban ismertetett adatok - a 324, újonnan diagnosztizált, CML-CP-ben szenvedő felnőtt beteg, 2388, imatinib-rezisztens vagy -intoleráns, krónikus vagy előrehaladott stádiumú CML-ben vagy Ph+ ALL-ben szenvedő felnőtt beteg és 188 gyermek- és serdülőkorú beteg bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban (N = 2900) tesztelt összes vizsgált dózisban - tükrözik a monoterápiában alkalmazott dazatinib-expozíciót. A 2712 felnőtt beteg kezelésének medián időtartama 19,2 hónap volt (tartomány: 0 - 93,2 hónap), akár CML-CP-vel, előrehaladott stádiumú CML-lel vagy Ph+ ALL-lel kezelték őket. Egy újonnan diagnosztizált, CML-CP-ben szenvedő betegekkel végzett randomizált vizsgálatban a kezelés medián időtartama megközelítőleg 60 hónap volt. Az 1618, CML-CP-ben szenvedő felnőtt betegnél a kezelés medián időtartama 29 hónapnak bizonyult (tartomány: 0 - 92,9 hónap). Az 1094, előrehaladott stádiumú CML-ben vagy Ph+ ALL-ben szenvedő felnőtt betegnél a kezelés medián időtartama 6,2 hónap volt (tartomány: 0-93,2 hónap). A gyermek- és serdülőkorú vizsgálatokban résztvevő 188 betegnél a kezelés medián időtartama 26,3 hónap volt (tartomány: 0 - 99,6 hónap). A 130, CML-CP-ben szenvedő, dazatinibbel kezelt gyermek- és serdülőkorú beteg alcsoportjában a kezelés medián időtartama 42,3 hónap volt (tartomány: 0,1 - 99,6 hónap). A dazatinibbel kezelt betegek többsége tapasztalt valamilyen mellékhatást a kezelés valamely időpontjában. A 2712, dazatinibbel kezelt felnőtt betegből álló teljes populációból 520 beteg (19%) észlelt olyan mellékhatásokat, amelyek a kezelés abbahagyásához vezettek. A dazatinib általános biztonságossági profilja a Ph+ CML-CP-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú populációban a gyógyszerformától függetlenül hasonló volt a felnőtt populációban észlelthez, azzal a különbséggel, hogy pericardialis folyadékgyülemről, pleuralis folyadékgyülemről pulmonalis oedemáról vagy pulmonalis hypertoniáról nem számoltak be a gyermek- és serdülőkorú populációban. A 130, dazatinibbel kezelt, krónikus stádiumú CML-CP-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú beteg közül 2-nél (1,5%) tapasztaltak a kezelés abbahagyásához vezető mellékhatásokat. A mellékhatások táblázatos felsorolása A kóros laboratóriumi értékek kivételével az alábbi mellékhatásokat a monoterápiában alkalmazott dazatinibbel végzett klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján jelentették (5. táblázat). Ezen mellékhatások osztályozása szervrendszer és gyakoriság szerint történt. A gyakoriság meghatározásai az alábbiak: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); ritka (? 1/10 000 - < 1/1000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 5. táblázat: A mellékhatások táblázatos összefoglalása Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nagyon gyakori fertőzés (beleértve a bakteriális, virális, gombás, nem azonosított fertőzéseket is) Gyakori pneumonia (beleértve bakteriális, virális és gombás eredetű eseteket is), felső légúti fertőzés/gyulladás, herpes vírus infekció (beleértve a cytomegalovírus - CMV okozta fertőzést is), enterocolitis fertőzés, sepsis (beleértve a nem gyakori, fatális kimenetelű eseteket is) Nem ismert hepatitis B reaktiváció Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori myelosuppressio (beleértve az anaemiát, neutropeniát, thrombocytopeniát is) Gyakori lázas neutropenia Nem gyakori lymphadenopathia, lymphopenia Ritka tiszta vörösvértest aplasia Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori túlérzékenység (beleértve az erythema nodosumot is) Ritka anaphylaxiás shock Endokrin betegségek és tünetek Nem gyakori hypothyreosis Ritka hyperthyreosis, thyreoiditis Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori étvágyzavaroka, hyperurikaemia Nem gyakori tumorlízis-szindróma, dehydratio, hypalbuminaemia, hypercholesterinaemia Ritka diabetes mellitus Pszichiátriai kórképek Gyakori depresszió, insomnia Nem gyakori szorongás, zavart állapot, érzelmi labilitás, csökkent libidó Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori fejfájás Gyakori neuropathia (beleértve a perifériás neuropathiát), szédülés, ízérzészavar, aluszékonyság Nem gyakori központi idegrendszeri vérzés*b, ájulás, tremor, amnesia, egyensúlyzavar Ritka cerebrovascularis történés, tranziens ischaemiás attak, convulsio, látóideg-gyulladás, a VII. agyideg paralízise, demencia, ataxia Szembetegségek és szemészeti tünetek Gyakori látási rendellenesség (beleértve a látászavart, homályos látást és csökkent látásélességet), száraz szem Nem gyakori látásromlás, conjunctivitis, photophobia, fokozott könnyezés A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Gyakori tinnitus Nem gyakori hallásvesztés, vertigo Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori pangásos szívelégtelenség / szívműködési zavar*c, pericardialis folyadékgyülem*, arrhythmia (beleértve a tachycardiát), palpitatiók Nem gyakori myocardialis infarctus (beleértve a fatális eseteket is)*, QT-szakasz megnyúlás az elektrokardiogramon*, pericarditis, ventricularis arrhythmia (beleértve a ventricularis tachycardiát), angina pectoris, cardiomegalia, kóros T-hullám az elektrokardiogramon, emelkedett troponinszint Ritka cor pulmonale, myocarditis, akut coronaria-szindróma, szívleállás, PR-megnyúlás az elektrokardiogramon, koszorúér-betegség, pleuropericarditis Nem ismert pitvarfibrilláció / pitvarlebegés Érbetegségek és tünetek Nagyon gyakori haemorrhagia*d Gyakori hypertonia, bőrpír Nem gyakori hypotonia, thrombophlebitis, thrombosis Ritka mélyvénás thrombosis, embolisatio, livedo reticularis Nem ismert thromboticus microangiopathia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon gyakori pleuralis folyadékgyülem*, dyspnoe Gyakori pulmonalis ödéma*, pulmonalis hypertonia*, tüdő infiltratio, pneumonitis, köhögés Nem gyakori pulmonalis artériás hypertonia, bronchospasmus, asthma, chylothorax* Ritka pulmonalis embolia, akut respiratorikus distressz-szindróma Nem ismert intersititalis tüdőbetegség Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori hasmenés, hányás, hányinger, hasi fájdalom Gyakori gastrointestinalis vérzés*, colitis (beleértve a neutropeniás colitist), gastritis, a mucosa gyulladása (beleértve a mucositist/stomatitist), dyspepsia, hasi distensio, constipatio, a szájüregi lágyrész rendellenességei Nem gyakori pancreatitis (beleértve az akut pancreatitist is), a tápcsatorna felső szakaszán kialakuló fekély, oesophagitis, ascites*, fissura ani, dysphagia, gastrooesophagealis reflux betegség Ritka fehérjevesztéssel járó gastroenteropathia, ileus, fistula ani Nem ismert fatális gastrointestinalis vérzés* Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nem gyakori hepatitis, cholecystitis, cholestasis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori bőrkiütése Gyakori alopecia, dermatitis (beleértve az eczemát), pruritus, acne, száraz bőr, urticaria, hyperhidrosis Nem gyakori neutrophil dermatosis, fényérzékenység, pigmentációs zavarok, panniculitis, bőrfekély, bullosus állapotok, köröm rendellenességek, palmo-plantáris erythrodysesthesia-szindróma, hajbetegség Ritka leukocytoclasticus vasculitis, cutan fibrosis Nem ismert Stevens-Johnson-szindrómaf A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori csont- és izomrendszeri fájdalomg Gyakori arthralgia, myalgia, izomgyengeség, izom- és ízületi merevség, izomspasmus Nem gyakori rhabdomyolysis, osteonecrosis, izomgyulladás, tendinitis, arthritis Ritka késői epiphysisporc-záródásh, növekedési zavarh Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem gyakori vesekárosodás (beleértve a veseelégtelenséget is), gyakori vizelés, proteinuria Nem ismert nephrosis-szindróma A terhesség, a gyermekágyi és a perinatális időszak alatt jelentkező betegségek és tünetek Ritka abortus A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nem gyakori gynecomastia, menstruációs zavar Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori perifériás ödémai, fáradtságérzet, láz, arcödémaj Gyakori asthenia, fájdalom, mellkasi fájdalom, generalizált ödéma*k, hidegrázás Nem gyakori rossz közérzet, egyéb superficialis ödémal Ritka járászavar Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori testtömegcsökkenés, testtömeg-gyarapodás Nem gyakori emelkedett szérumkreatinfoszfokináz-szint, emelkedett gammaglutamiltranszferáz-szint Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Gyakori contusio a Ide tartozik többek között a csökkent étvágy, a korai jóllakottság és a fokozott étvágy. b Ide tartozik többek között a központi idegrendszeri vérzés, az agyi haematoma, az agyi haemorrhagia, az extraduralis haematoma, az intracranialis haemorrhagia, a haemorrhagiás stroke, a subarachnoidealis haemorrhagia, a subduralis haematoma és a subduralis haemorrhagia. c Ide tartozik többek között az emelkedett agyi natriureticus peptidszint, a kamrai diszfunkció, a balkamra-diszfunkció, a jobbkamra-diszfunkció, a szívelégtelenség, az akut szívelégtelenség, a krónikus szívelégtelenség, a pangásos szívelégtelenség, a cardiomyopathia, a congestiv cardiomyopathia, a diasztolés diszfunkció, a csökkent ejekciós frakció és a kamrai elégtelenség, a balkamra-elégtelenség, a jobbkamra-elégtelenség és a ventricularis hypokinesis. d Nem tartozik ide a gastrointestinalis vérzés és a központi idegrendszeri vérzés, mivel ezek a mellékhatások az emésztőrendszeri betegségek és tünetek, illetve az idegrendszeri betegségek és tünetek között szerepelnek. e Ide tartozik többek között a gyógyszer okozta eruptio, az erythema, az erythema multiforme, az erythrosis, az exfoliativ bőrkiütés, a generalizált erythema, a genitális bőrkiütés, a meleg okozta bőrkiütés, a milia, a miliaria, a psoriasis pustulosa, a bőrkiütés, az erythematosus bőrkiütés, a follicularis bőrkiütés, a generalizált bőrkiütés, a macularis bőrkiütés, a maculo-papularis bőrkiütés, a papularis bőrkiütés, a viszkető bőrkiütés, a pustularis bőrkiütés, a vesicularis bőrkiütés, a bőrhámlás, a bőrirritáció, a toxikus cutan eruptio, az urticaria vesiculosa és a vasculitises bőrkiütés. f A forgalomba hozatalt követően, egyedi esetekben Stevens-Johnson-szindrómáról számoltak be. Nem lehetett megállapítani, hogy ezek a mucocutan mellékhatások a dazatinibbel vagy az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekkel álltak közvetlen összefüggésben. g Csont- és izomrendszeri fájdalmat jelentettek a kezelés alatt vagy annak befejezése után. h A gyermek- és serdülőkorú vizsgálatokban jelentett gyakoriság: gyakori. i Gravitációs ödéma, lokális ödéma, perifériás ödéma. j Conjunctiva ödéma, szemödéma, szemduzzanat, szemhéjödéma, arcödéma, ajaködéma, maculaödéma, szájödéma, orbitalis ödéma, periorbitalis ödéma, az arc feldagadása. k Folyadék-túlterhelés, folyadékretenció, gastrointestinalis ödéma, generalizált ödéma, perifériás duzzanat, ödéma, szívbetegség miatti ödéma, perinephricus folyadékgyülem, beavatkozást követő ödéma, visceralis ödéma. l Genitális duzzanat, ödéma az incisio helyén, genitális ödéma, péniszödéma, péniszduzzanat, scrotalis ödéma, bőrduzzanat, testicularis duzzanat, vulvovaginalis duzzanat. * További részletekért lásd az "Egyes kiválasztott mellékhatások leírása" pontot. Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Myelosuppressio A dazatinib-kezelés összefüggésbe hozható a kialakult anaemiával, neutropeniával és thrombocytopeniával. Ezek a mellékhatások az előrehaladott stádiumú CML-es vagy Ph+ ALL-es betegeknél hamarabb és gyakrabban alakulnak ki, mint a CML-CP-ben (lásd 4.4 pont). Vérzés A dazatinibet szedő betegeknél a gyógyszerrel összefüggő, vérzéssel járó mellékhatásokról számoltak be, melyek között a petechiától és az epistaxistól a 3-as vagy 4-es fokozatú gastrointestinalis haemorrhagiáig és a központi idegrendszerben fellépő vérzésig többféle mellékhatás szerepelt (lásd 4.4 pont). Folyadékretenció Az olyan különböző mellékhatások, mint a szuperficiális ödémával vagy anélkül jelentkező pleuralis folyadékgyülem, ascites, pulmonalis ödéma és pericardialis folyadékgyülem, együttesen "folyadékretencióként" írhatók le. Az újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML-vizsgálatban a minimum 60 hónapos követés után a dazatinibbel összefüggő folyadékretencióhoz mint mellékhatáshoz a következők tartoztak: pleuralis folyadékgyülem (28%), szuperficiális ödéma (14%), pulmonalis hypertonia (5%), generalizált ödéma (4%) és pericardialis folyadékgyülem (4%). Pangásos szívelégtelenségről/cardialis dysfunctióról és pulmonalis ödémáról a betegek < 2%-ánál számoltak be. A dazatinibbel összefüggő pleuralis folyadékgyülem (összes fokozata) időtartam szerinti kumulatív aránya 10% volt a 12. hónapban, 14% a 24. hónapban, 19% a 36. hónapban, 24% a 48. hónapban és 28% volt a 60. hónapban. Összesen 46, dazatinibbel kezelt betegnek volt recidív pleuralis effusiója. Tizenhét betegnél jelentkezett 2, egymástól független pleuralis folyadékgyülem mellékhatás, 6-nál alakult ki 3 mellékhatás, 18-nál 4-8 mellékhatás, és 5-nek volt több mint 8 epizódja. Az első, dazatinibbel összefüggő 1-es vagy 2-es fokozatú pleuralis effusióig eltelt medián időtartam 114 hét volt (tartomány: 4 - 299 hét). A pleuralis folyadékgyülemmel diagnosztizált betegek kevesebb mint 10%-ánál jelentkezett súlyos (3-as vagy 4-es fokozatú), dazatinib-kezeléssel összefüggő pleuralis folyadékgyülem. A ? 3-as fokozatú, dazatinibbel összefüggő pleuralis folyadékgyülem első megjelenéséig eltelt medián időtartam 175 hét volt (tartomány: 114 - 274 hét). A dazatinibbel összefüggő pleuralis folyadékgyülem (összes fokozata) fennállásának medián időtartama 283 nap volt (~40 hét). A pleuralis folyadékgyülem rendszerint reverzibilis volt, és a dazatinib-kezelés megszakításával, valamint diuretikumok vagy egyéb, megfelelő szupportív terápia alkalmazásával kezelték (lásd 4.2 és 4.4 pont). Azok közül a dazatinibbel kezelt betegek közül, akiknél a gyógyszerrel kapcsolatba hozható pleuralis folyadékgyülem jelentkezett (n = 73), 45-nél (62%) szakították meg a kezelést, és 30-nál (41%) csökkentették az adagot. Ezenkívül 34 (47%) beteg kapott diuretikumot, 23 (32%) kortikoszteroidot, és 20 (27%) beteg kapott kortikoszteroidot és diuretikumot is. Kilenc (12%) beteg esett át terápiás thoracocentesisen. A dazatinibbel kezelt betegek 6%-a hagyta abba a kezelést a gyógyszerrel kapcsolatba hozható pleuralis folyadékgyülem miatt. A pleuralis folyadékgyülem nem volt káros hatással a terápiás válaszra. Azok közül a dazatinibbel kezelt betegek közül, akiknek pleuralis effusiójuk volt, 96% ért el megerősített teljes citogenetikai választ (confirmed complete cytogenetic response, cCCyR), 82% ért el MMR-t, és 50% ért el MR4,5-öt az adagolás megszakításának vagy a dózis módosításának ellenére. A CML-CP-ben és előrehaladott stádiumú CML-ben vagy Ph+ ALL-ben szenvedő betegekre vonatkozó további információkért lásd a 4.4 pontot. Chylothorax eseteket jelentettek olyan betegeknél, akik pleurális effusiót mutattak. A chylothorax néhány esetben a dazatinib-kezelés abbahagyása, félbeszakítása vagy a dózis csökkentése után rendeződött, de a legtöbb esetben kiegészítő kezelésre is szükség volt. Pulmonalis artériás hypertonia (PAH) A dazatinib-expozícióval összefüggő PAH (jobb szívfél katéterezéssel igazolt prekapilláris pulmonalis artériás hypertonia) esetekről számoltak be. Ezekben az esetekben a PAH-ot a dazatinib-terápia megkezdését követően jelentették, volt hogy több mint 1 év kezelés után. A dazatinib-kezelés alatt bejelentett PAH eseteknél a betegek gyakran egyéb gyógyszereket is szedtek egyidejűleg, vagy a daganatos megbetegedésen kívül más betegségük is volt. Egyes, PAH-ban szenvedő betegeknél a dazatinib-terápia megszakítása után a hemodinamikai és klinikai paraméterek javulását figyelték meg. QT-szakasz megnyúlás Az újonnan diagnosztizált CML-CP-ben szenvedő betegekkel elvégzett III. fázisú vizsgálatban a dazatinibbel kezelt betegek közül 1 esetében (< 1%) fordult elő 500 ms-ot meghaladó QTcF egy minimum 12 hónapos követés után (lásd 4.4 pont). Minimum 60 hónapos követés után újabb betegeknél nem számoltak be 500 ms-ot meghaladó QTcF előfordulásáról. A korábbi imatinib-kezelésre nem reagáló vagy azt nem toleráló betegekkel elvégzett 5, II. fázisú klinikai vizsgálatban 865, naponta kétszer 70 mg dazatinibet (megfelel 55 mg-os Daruph-nak) kapó betegnél végeztek ismételt EKG vizsgálatokat a kiinduláskor, majd a kezelés közben, előre meghatározott időpontokban, amelyek eredményét központilag olvasták le. A QT-szakaszt a Fridericia-módszer szerint a szívfrekvenciához korrigálták. A 8. napon, a bevételt követően, a QTcF-szakasz kiinduláshoz viszonyított átlagos eltérései 4 és 6 ms között voltak mindegyik időpont esetén; az ehhez kapcsolódó 95%-os CI felső határértékei 7 ms-nál kisebbek voltak. A 2182, korábbi imatinib-kezelésre nem reagáló vagy azt nem toleráló betegből, akik a klinikai vizsgálatokban dazatinibet kaptak, 15 betegnél (1%) jeleztek mellékhatásként QTc-megnyúlást, 21 betegnél (1%) pedig a QTcF > 500 ms volt (lásd 4.4 pont). Cardialis mellékhatások Azokat a betegeket, akik szívbetegség szempontjából rizikófaktorokkal rendelkeznek vagy kórtörténetükben ilyen betegség szerepel, a cardialis dysfunctióra utaló jelek és tünetek mielőbbi felismerése érdekében szorosan monitorozni kell, állapotukat folyamatosan felül kell vizsgálni és megfelelő kezelést kell alkalmazni (lásd 4.4 pont). Hepatitis B reaktiváció A BCR-ABL tirozinkináz-inhibitorok alkalmazásával kapcsolatban a hepatitis B reaktivációjáról számoltak be. Egyes esetekben akut májelégtelenség vagy fulmináns hepatitis alakult ki, amely májtranszplantációt tett szükségessé vagy halálos kimenetelhez vezetett (lásd 4.4 pont). A III. fázisú, dózisoptimalizációs vizsgálatban a CML-CP-ben szenvedő, a korábbi imatinib-kezelésre nem reagáló vagy azt nem toleráló betegeknél (medián kezelési idő 30 hónap) a pleuralis folyadékgyülem és a pangásos szívelégtelenség/cardialis dysfunctio előfordulási aránya kisebb volt azon betegeknél, akiket naponta egyszer 100 mg dazatinibbel (megfelel 79 mg-os Daruph-nak) kezeltek, mint azoknál, akik naponta kétszer 70 mg dazatinibet (megfelel 55 mg-os Daruph-nak) kaptak. Myelosuppressiót is kisebb gyakorisággal jelentettek a napi egyszeri 100 mg adaggal (megfelel 79 mg-os Daruph-nak) kezelt csoportban (lásd lentebb Laboratóriumi vizsgálatok kóros eltérései). A napi egyszeri 100 mg adaggal (megfelel 79 mg-os Daruph-nak) kezelt csoportban a kezelés medián időtartama 37 hónap volt (tartomány: 1 - 91 hónap). Azoknak a kiválasztott mellékhatásoknak a kumulatív arányait, melyeket a napi egyszeri 100 mg-os javasolt kezdő dózis (megfelel 79 mg-os Daruph-nak) mellett jelentettek, a 6.a táblázat mutatja. 6.a táblázat: Mellékhatások, melyeket egy III. fázisú, dózisoptimalizációs (imatinib-intoleráns vagy -rezisztens, CML-CP) vizsgálat során jelentett mellékhatások közül választottak ki a Minimum 2 éves utánkövetés Minimum 5 éves utánkövetés Minimum 7 éves utánkövetés Minden fokozat 3-as/4-es fokozat Minden fokozat 3-as/4-es fokozat Minden fokozat 3-as/4-es fokozat Preferált kifejezés A betegek százalékos aránya (%) Hasmenés 27 2 28 2 28 2 Folyadékretenció 34 4 42 6 48 7 Szuperficiális ödéma 18 0 21 0 22 0 Pleuralis folyadékgyülem 18 2 24 4 28 5 Generalizált ödéma 3 0 4 0 4 0 Pericardialis folyadékgyülem 2 1 2 1 3 1 Pulmonalis hypertonia 0 0 0 0 2 1 Vérzés 11 1 11 1 12 1 Gastrointestinalis vérzés 2 1 2 1 2 1 a A III. fázisú, dózisoptimalizációs vizsgálat eredményeit a javasolt, napi egyszeri 100 mg-os kezdő adagot (megfelel 79 mg-os Daruph-nak) kapó populációból (n = 165) jelentették. A III. fázisú, dózisoptimalizációs vizsgálatban az előrehaladott stádiumú CML-ben és Ph+ ALL-ben szenvedő betegeknél a medián kezelési idő 14 hónap volt az akcelerált fázisú CML-es, 3 hónap a myeloid blasztos CML-es, 4 hónap a lymphoid blasztos CML-es és 3 hónap volt a Ph+ ALL-es betegeknél. Azokat a kiválasztott mellékhatásokat, amelyeket a napi egyszeri 140 mg-os javasolt kezdő dózis (megfelel 111 mg-os Daruph-nak) mellett jelentettek, a 6.b táblázat mutatja. A napi kétszeri 70 mg-os (megfelel 55 mg-os Daruph-nak) adagolási rendet szintén vizsgálták. A napi egyszeri 140 mg-os (megfelel 111 mg-os Daruph-nak) adagolási rend hasonló hatásossági profilt mutatott, mi | 
