Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta. Fehér vagy csaknem fehér, kerek, lapos tabletta, az egyik oldalon bemetszéssel. Átmérő: körülbelül 12,5 mm. Vastagság: körülbelül 4 mm. A tablettán lévő bemetszés csak a széttörés elősegítésére és a lenyelés megkönnyítésére szolgál, nem arra, hogy a készítményt egyenlő adagokra ossza. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóStada Arzneimittel AG Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 500 mg metamizol-nátrium-monohidrátot tartalmaz tablettánként. 1,42 mmol (32,7 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása hidegen duzzadó kukoricakeményítő makrogol 6000 kroszpovidon (A típusú) magnézium-sztearát vízmentes kolloid szilícium-dioxid Javallat4.1 Terápiás javallatok A Dolosped 15 éves vagy annál idősebb serdülők és felnőttek számára javallott az alábbi esetekben: - sérüléseket vagy műtéti beavatkozásokat követő akut, súlyos fájdalmak - kólikás fájdalmak - daganat okozta fájdalmak - egyéb akut vagy krónikus, súlyos fájdalmak, ahol más terápiás módszerek ellenjavalltak - egyéb kezelésekre nem reagáló, magas láz. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Az adagot a fájdalom vagy a láz intenzitása, és a Dolosped-re adott, az egyéni érzékenységtől függő válasz alapján kell meghatározni. Alapvető fontosságú, hogy a fájdalmat és a lázat csillapító legkisebb adagot kell választani. Felnőttek és 15 éves vagy annál idősebb serdülők (> 53 kg) legfeljebb 1000 mg metamizolt vehetnek be egyszeri adagban, ami naponta legfeljebb 4-szer, 6-8 óránként alkalmazható. Ez 4000 mg maximális napi adagot jelent. Az egyértelmű hatás 30-60 perccel a per os alkalmazás után várható. Az alábbi táblázat az ajánlott egyszeri adagokat és a maximális napi adagokat mutatja a testtömegtől vagy a kortól függően: Testtömeg Kor Egyszeri adag Napi maximális adag kg életkor tabletta mg tabletta mg > 53 ? 15 év 1-2 500-1000 8 4000 A kezelés időtartama Ez a gyógyszer csak rövid időtartamú kezelésre szolgál és 3 napnál hosszabb ideg csak orvos vagy fogorvos tanácsára szabad szedni. Az alkalmazás időtartamát a kórállapot jellege és súlyossága határozza meg. Hosszabb időtartamú Dolosped-kezelés esetén rendszeres vérképvizsgálatot (beleértve a kvalitatív vérképvizsgálatot is) kell végeztetni. Különleges betegcsoportok Idősek, legyengült betegek, és csökkent kreatinin-clearance-ű betegek Időseknél, legyengült betegeknél, és csökkent-kreatinin clearance-ű betegeknél az adagot csökkenteni kell, mivel a metamizol bomlástermékeinek eliminációja meghosszabbodhat. Máj- és vesekárosodás Mivel máj- vagy vesekárosodás esetén az elimináció sebessége csökkent, a nagy adagok többszöri alkalmazását kerülni kell. Nincs szükség az adag csökkentésére, ha csak rövid ideg alkalmazzák. Ez idáig nincs elegendő tapasztalat a metamizol hosszú távú alkalmazására vonatkozóan, súlyos máj- és vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Gyermekek és serdülők A Dolosped nem ajánlott 15 évesnél fiatalabb gyermekeknek és serdülőknek, mivel egy tabletta 500 mg fix mennyiségű metamizolt tartalmaz. Egyéb gyógyszerformák/hatáserősségek elérhetőek, amelyek megfelelően adagolhatók kisebb gyermekeknek. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A tablettákat szétrágás nélkül, elegendő mennyiségű folyadékkal (pl. egy pohár vízzel) kell bevenni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - A készítmény hatóanyagával, más pirazolon-, illetve pirazolidin-származékkal, azaz metamizol-nátriumot, propifenazont, fenazont vagy fenilbutazont tartalmazó készítményekkel, vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység (beleértve azon betegeket, akiknél pl. agranulocytosis alakult ki ezen hatóanyagok alkalmazását követően). - Ismert analgeticum-asthma szindrómában vagy csalánkiütéses/angiooedemás típusú analgeticum-intoleranciában szenvedők, vagyis olyan betegek, akik a szalicilátokra, paracetamolra vagy más, nem kábító hatású fájdalomcsillapítókra, pl. diklofenákra, ibuprofénre, indometacinra vagy naproxénre bronchospasmussal, illetve egyéb anafilaktoid típusú reakcióval (pl. urticaria, rhinitis, angiooedema) reagálnak. - A csontvelő működési zavarai (pl. citosztatikum-kezelés után) vagy a vérképző rendszer betegségei. - Örökletes glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz-hiány (haemolysis kockázata). - Akut intermittáló hepaticus porphyria (porphyriás roham jelentkezésének kockázata). - Terhesség harmadik trimesztere (lásd 4.6 pont). - 15 éves életkor alatti gyermekek. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A Dolosped hatóanyaga a pirazolon-származék metamizol, amelynek alkalmazása során felléphetnek ritka, de életveszélyes mellékhatások: anaphylaxiás sokk és agranulocytosis (lásd 4.8 pont). A Dolosped-re anaphylactoid reakcióval reagáló betegeknél különösen magas a kockázata annak, hogy ugyanígy reagáljanak más, nem kábító hatású fájdalomcsillapítókra. A Dolosped-re anaphylaxiás vagy egyéb, az immunrendszer által közvetített reakciókkal (pl. agranulocytosissal) reagáló betegeknél különösen magas a kockázata annak, hogy ugyanígy reagáljanak egyéb pirazolon- vagy pirazolidin-származékokra. Agranulocytosis Amennyiben agranulocytosis vagy thrombocytopenia jelei alakulnak ki (lásd 4.8 pont), a Dolosped szedését azonnal abba kell hagyni, és vérképvizsgálatot (beleértve a kvalitatív vérképvizsgálatot is) kell végeztetni. A kezelést már a laboratóriumi vizsgálati eredmények megérkezése előtt abba kell hagyni. Pancytopenia Pancytopenia jelentkezése esetén a Dolosped szedését azonnal abba kell hagyni, és a teljes vérképet ellenőrizni kell a normál értékek visszaállásáig (lásd 4.8 pont). A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy vérdiszkráziára utaló tünetek (pl. általános rossz közérzet, fertőzés, szűnni nem akaró láz, bőrvérzések, vérzés, sápadtság) jelentkezése esetén azonnal orvoshoz kell fordulni. Anaphylaxiás/anaphylactoid reakciók A Dolosped-del szembeni esetleg súlyos anaphylaxiás/anaphylactoid reakciók előfordulásának kockázata különösen megnő az alábbi betegeknél: - analgeticum-asthma-syndroma, illetve csalánkiütéses/angioedemás típusú analgeticum-intolerancia fennállása esetén (lásd 4.3 pont), - asthma bronchialéban szenvedő betegek, különösen az ezzel együttesen megjelenő rhinosinusitis polyposa esetén, - krónikus urticariában szenvedő betegek esetén, - színezőanyagokkal (pl. tartrazinnal) vagy tartósítószerekkel (pl. benzoátokkal) szembeni intolerancia esetén, - alkohol-intolerancia esetén. Az ilyen betegek már kis mennyiségű szeszesital elfogyasztására is tüsszögéssel, könnyezéssel és az arc erős kipirulásával reagálnak. Ez az alkohol-intolerancia korábban már meglévő, de nem diagnosztizált analgeticum-asthma-syndromát is jelezhet (lásd 4.3 pont). Súlyos bőrreakciók Metamizol-kezeléssel összefüggésben súlyos bőrreakciókról (SCARs), többek között Stevens-Johnson-szindrómáról (SJS), toxicus epidermalis necrolysisről (TEN) és potenciálisan életveszélyes vagy halálos, eozinophyliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakcióról (DRESS) számoltak be. A betegeket tájékoztatni kell a jelekről és tünetekről, és szoros megfigyelés alatt kell tartani őket a bőrreakciók észlelése érdekében. Ha ilyen reakciókra utaló jelek és tünetek jelennek meg, a metamizol adását azonnal le kell állítani és semmikor nem szabad újrakezdeni (lásd 4.3 pont). Hypotensiv reakciók A Dolosped egyes esetekben hypotensiv reakciókat idézhet elő (lásd 4.8 pont). Ezek a reakciók valószínűleg dózisfüggőek, és nagyobb valószínűséggel fordulnak elő parenterális beadást követően. Előfordulásuk kockázata nő az alábbi esetekben: - már előzetesen fennálló alacsony vérnyomás, folyadékhiányos vagy dehidrált állapot, instabil vérkeringés vagy kialakulóban lévő keringési elégtelenség (pl. szívizominfarktus vagy többszörös trauma) - magas láz. Ezért az ilyen betegeknél az alkalmazás indikációját gondosan mérlegelni kell, és a beteg állapotát szorosan figyelemmel kell kísérni. Megelőző jellegű intézkedések (pl. a vérkeringés stabilizálása) válhatnak szükségessé a hypotoniás reakciók kockázatának csökkentése érdekében. Olyan betegeknél, akiknél feltétlenül el kell kerülni a vérnyomás csökkenését (pl. súlyos koszorúér-betegség vagy az agyat ellátó erek jelentős szűkülete), a Dolosped csak a haemodinamikai paraméterek szoros monitorozása mellett alkalmazható. A vese- illetve májfunkció zavara esetén a Dolosped csak a kockázatok és az előnyök gondos mérlegelését követően és megfelelő elővigyázatossággal alkalmazható (lásd 4.2 pont). A Dolosped alkalmazása előtt a betegeket a fent említetteknek megfelelően ki kell kérdezni. Az anafilaktoid reakciók fokozott kockázatának kitett betegeknél a Dolosped csak a lehetséges kockázatok és a várható előnyök gondos mérlegelését követően alkalmazható. Ha a Dolosped-et ilyen esetekben alkalmazzák, a betegeket szoros orvosi ellenőrzés alatt kell tartani, és a sürgősségi ellátáshoz szükséges eszközöknek rendelkezésre kell állniuk. Gyógyszer okozta májkárosodás Metamizollal kezelt betegeknél a kezelés kezdetét követően néhány nappal, vagy néhány hónappal kialakuló, túlnyomórészt hepatocellularis jellegű akut hepatitis eseteit jelentették. A tünetek közé tartozott a májemzimszint-emelkedés (sárgasággal vagy a nélkül), a gyakran egyéb gyógyszer-túlérzékenységi reakciók (pl. bőrkiütés, vérdiszkrázia, láz és eozinofília), vagy az autoimmun hepatitisre jellemző tünetek kíséretében. A legtöbb beteg a metamizol-kezelés abbahagyása után felépült, ugyanakkor izolált esetekben beszámoltak májátültetést igénylő akut májelégtelenségről. A metamizol által okozott májkárosodás mechanizmusa nem teljesen tisztázott, de az adatok immunoallergiás mechanizmusra utalnak. A betegek figyelmét fel kell hívni, hogy májkárosodásra utaló tünetek jelentkezése esetén forduljanak kezelőorvosukhoz. Ilyen esetekben a metamizol alkalmazását abba kell hagyni, és ellenőrizni kell a májfunkciót. A metamizol nem alkalmazható újra azoknál a betegnél, akiknél metamizol-kezelés során jelentkezett olyan májkárosodás, amelynek egyéb okát nem sikerült meghatározni. Ez a gyógyszer 32,7 mg nátriumot tartalmaz tablettánként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 1,6%-ának felnőtteknél. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az ajánlott adagban alkalmazva a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket károsan befolyásoló hatása nem ismert. Óvintézkedésként azonban nagyobb adagok alkalmazása esetén figyelembe kell venni a képességek gyengülésének lehetőségét, és a betegek nem kezelhetnek gépeket, nem vezethetnek gépjárműveket, illetve nem végezhetnek egyéb, veszéllyel járó tevékenységeket. Mindez különösen érvényes alkohol egyidejű fogyasztásakor. 4.9 Túladagolás Tünetek Akut túladagolás esetén émelygést, hányást, hasi fájdalmat, vesefunkció-károsodást/akut veseelégtelenséget (pl. interstitialis nephritis miatt) és ritkábban központi idegrendszeri tüneteket (szédülést, aluszékonyságot, kómát, görcsöket) és vérnyomásesést figyeltek meg, amely esetenként sokkhoz és tachycardiához vezetett. Nagyon nagy adagok alkalmazása után a rubazonsav kiválasztódása vörösre színezheti a vizeletet. Terápiás beavatkozások A metamizolnak nincs specifikus antidotuma. Ha a metamizol bevétele után csak rövid idő telt el, megkísérelhető a felszívódás csökkentése felszívódást gátló módszerekkel (pl. aktív szén alkalmazásával). A fő metabolit (4-N-metilamino-antipirin) hemodialízissel, hemofiltrációval, hemoperfúzióval, illetve plazmaszűréssel eltávolítható. Az intoxikáció kezelése, valamint a súlyos szövődmények megelőzése általános és speciális intenzív ellátást és megfigyelést igényel. Súlyos túlérzékenységi reakciók (sokk) kezelése Az érvényben lévő irányelveknek megfelelően meg kell kezdeni a sürgősségi ellátó intézkedéseket. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Metabolizáló enzimek farmakokinetikai indukciója A metamizol metabolizáló enzimeket indukálhat, beleértve a CYP2B6 és CYP3A4 enzimeket is. A metamizol együttes alkalmazása bupropionnal, efavirenzzel, metadonnal, valproáttal, ciklosporinnal, takrolimusszal vagy szertralinnal csökkentheti ezeknek a gyógyszereknek a plazmakoncentrációját, ami potenciálisan mérsékelheti ezeknek a gyógyszereknek a klinikai hatásosságát. Ezért a metamizol együttes alkalmazásakor óvatosság szükséges; adott esetben a klinikai válasz és/vagy a gyógyszerek szérumkoncentrációjának monitorozása is szükséges lehet. A metamizol és a klórpromazin egyidejű alkalmazása során súlyos hypothermia alakulhat ki. A pirazolon-származékok csoportja ismerten kölcsönhatásba léphet orális antikoagulánsokkal, kaptoprillel, lítiummal és triamterénnel, valamint befolyásolhatja a vérnyomáscsökkentők és a vizelethajtók hatásosságát. Az nem ismert, hogy a metamizol milyen mértékben idéz elő ilyen kölcsönhatásokat. A metamizol egyidejű adagolása csökkentheti az acetil-szalicilsav thrombocytaaggregációt gátló hatását. Emiatt a cardioprotektiv célzattal alacsony dózisú acetil-szalicilsavat szedő betegeknek a metamizolt különös óvatossággal szabad csak adni. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Nagyon gyakori ? 1/10 Gyakori ? 1/100 - < 1/10 Nem gyakori ? 1/1000 - < 1/100 Ritka ? 1/10 000 - < 1/1000 Nagyon ritka < 1/10 000 Nem ismert a rendelkezésre álló adatokból a gyakoriság nem állapítható meg A metamizol fő mellékhatásai a túlérzékenységi reakciókból erednek. A legjelentősebb a sokk és az agranulocytosis. Ezek a reakciók ritkán vagy nagyon ritkán fordulnak elő, de életveszélyesek, és akkor is felléphetnek, ha a metamizolt korábban problémamentesen alkalmazták. Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Ritka: leukopenia Nagyon ritka: agranulocytosis vagy thrombocytopenia Nem ismert: aplasticus anaemia, pancytopenia, beleértve a fatális kimenetelű eseteket is. Ezek a reakciók akkor is kialakulhatnak, ha a metamizolt korábban komplikációmentesen alkalmazták. Az agranulocytosis kockázata megnő, ha a metamizol-nátriumot egy hétnél tovább adják. Az agranulocytosis jellemző tünetei a gyulladásos nyálkahártya-elváltozások, (pl. a szájüregben, az orrban, a torokban és a genitáliákon, illetve a végbéltájékon), a torokfájás, a nyelési nehézségek, a láz és a hidegrázás. Az antibiotikumokat szedő betegeknél azonban ezek a jelek minimálisak lehetnek. A nyirokcsomók vagy a lép csak csekély mértékben vagy egyáltalán nem duzzadt. A vörösvértest-süllyedés jelentősen megnő, míg a granulocyták száma nagymértékben csökken, vagy a granulocyták teljes mértékben hiányoznak. A haemoglobin-, a vörösvértestek- és a vérlemezkék száma általában normális. Az általános állapot váratlan romlása agranulocytosisra utalhat. A gyógyszer szedésének azonnali abbahagyása nélkülözhetetlen az állapot rendeződéséhez. Ezért fokozottan ajánlott a Dolosped szedésének azonnali abbahagyása a laboratóriumi diagnosztikai vizsgálatok eredményeinek megvárása nélkül, amennyiben az agranulocytosis tünetei jelentkeznek. Pancytopenia jelentkezésekor a Dolosped szedését azonnal abba kell hagyni, és a teljes vérképet ellenőrizni kell a normál értékek visszaállásáig (lásd 4.4 pont). Immunrendszeri betegségek és tünetek Ritka: anaphylaxiás és anaphylactoid reakciók Nagyon ritka: súlyos és életveszélyes anaphylaxiás és anaphylactoid reakciók Ilyen reakciók előfordulhatnak a gyógyszerek injekcióban történő beadásakor, közvetlenül a gyógyszer alkalmazása után vagy órákkal az alkalmazás után. A legtöbb esetben ezek a reakciók általában az alkalmazást követően egy órán belül jelentkeznek. Az enyhébb reakciók tipikusan bőr-, illetve nyálkahártyatünetek (pl. viszketés, égő érzés, kipirosodás, csalánkiütés és duzzanat), nehézlégzés és ritkábban emésztőrendszeri panaszok (pl. hányiger, dyspepsia, hányás) formájában jelentkeznek. Az ilyen, enyhébb reakciók súlyosabb formát ölthetnek, generalizált csalánkiütéssel, súlyos angiooedemával (beleértve a gégeoedémát), súlyos bronchospasmussal, cardialis arrhythmiával, vérnyomáseséssel (melyet néha vérnyomás-emelkedés előz meg) és keringési sokkal. Az analgeticum-asthma szindrómás betegeknél az intolerancia jellemzően asthmás roham formájában jelentkezik. A sokk első jelei, például hideg verejtékezés, szédülés, bizonytalanság, kellemetlen érzés a szív környékén, a bőr elszíneződése esetén meg kell tenni a szükséges sürgősségi intézkedéseket. Érbetegségek és tünetek Nem gyakori: hypotensiv reakciók Ezek farmakológiai eredetűek lehetnek, és nem járnak együtt az anaphylactoid vagy anaphylaxiás reakciók egyéb tüneteivel. Ezek a reakciók csak ritkán vezetnek súlyos vérnyomáseséshez. Az ilyen jellegű hypotensiv reakciók kockázatát a gyors intravénás injekció fokozza. Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nem ismert: gyógyszer okozta májkárosodás, beleértve az akut hepatitist, sárgaságot, emelkedett májenzimszinteket (lásd 4.4 pont). A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nem gyakori: fix gyógyszer-exanthema Ritka: egyéb exanthemák (kiütés) Nagyon ritka: Stevens-Johnson szindróma (SJS) vagy toxikus epidermalis necrolysis (TEN) alakulhat ki. Nem ismert: Eozinophyliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS). Bőrreakciók kialakulása esetén a Dolosped szedését azonnal abba kell hagyni. Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nagyon ritka: különösen hypovolaemiás vagy már fennálló vesebetegségben szenvedő betegeknél vagy túladagolás után veseelégtelenség (anuriával vagy oliguriával), proteinuria és interstitialis nephritis léphet fel. Kiválasztott mellékhatások leírása Metamizol-kezeléssel összefüggésben súlyos bőrreakciókról, többek között Stevens-Johnson-szindrómáról (SJS), toxicus epidermalis necrolysisről (TEN) és az eozinophyliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakcióról (DRESS) számoltak be (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: fájdalomcsillapítók; egyéb fájdalom- és lázcsillapítók; pirazolonok, ATC kód: N02BB02 A metamizol egy pirazolon-származék, amely erős fájdalomcsillapító, lázcsillapító és görcsoldó, hatású. Részletes hatásmechanizmusa jelenleg nem tisztázott. Több vizsgálat eredményei is azt mutatták, hogy a metamizol és fő metabolitja, a 4-N-metilamino-antipirin valószínűleg mind centrális, mind perifériás hatásmechanizmussal is rendelkeznek. Az összes pirazolon-származék közül a leghatásosabb fájdalomcsillapító. Ez magában foglalja a prosztaglandinszintézis gátlását (PGE1 és PGE2) és a vérlemezke-aggregáció reverzibilis gátlását. Gátolja a ciklooxigenázt és befolyásolja az arachidonsav hatását. Egyidejűleg központi hatás is feltételezhető. A fájdalomgátló rendszerben a neuronok aktiválásával a központi fájdalompercepció depressziója is valószínűsíthető. Lázcsillapító hatását a hypotalamus hőszabályozó központján keresztül centrálisan fejti ki, amelyet a periférián keresztüli fokozott hőelvezetés támogat. A metamizol-nátrium gyulladáscsökkentő hatása az anti-exudatív és vazokonstriktív tulajdonságaiból fakad, amelyek legalább részben az endogén prosztaglandinszintézis gátlásából származik. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Szájon át történő alkalmazás után a metamizol teljes mértékben elhidrolizál a farmakológiailag aktív 4-N-metilamino-antipirin (MAA) metabolittá. Az MAA biohasznosulása körülbelül 90%, és valamivel magasabb szájon át történő alkalmazás után, mint parenterális beadást követően. Étel egyidejű fogyasztása nincs releváns hatással a metamizol kinetikájára. A klinikai hatásosság elsősorban a MAA-nak köszönhető, de bizonyos fokig a 4-amino-antipirin (AA) metabolit is szerepet játszik. Az AA AUC értékei az MAA AUC értékének mintegy 25%-át teszik ki. A 4-N-acetilamino-antipirin (AAA) és a 4-N-formilamino-antipirin (FAA) metabolitok farmakológiailag nyilvánvalóan inaktívak. Megjegyzendő, hogy mindegyik metabolit nemlineáris farmakokinetikát követ. Ennek a jelenségnek a klinikai jelentősége nem ismert. Rövid távú kezelés esetén a metabolitok felhalmozódása nem jelentős. A metamizol átjut a placentán. A metamizol metabolitjai kiválasztódnak az anyatejbe (lásd 4.6 pont). A plazmafehérjékhez való kötődés az MAA esetében 58%, az AA esetében 48%, az FAA esetében 18%, az AAA esetében pedig 14%. Idős betegek kezelése során az AUC 2-3-szorosra növekszik. Egyszeri adag szájon át történő alkalmazása után a MAA és a FAA felezési ideje májcirrhosisban szenvedő betegek esetében körülbelül 3-szorosra nő, míg a AA és a AAA felezési ideje nem növekszik ugyanilyen mértékben. Ezeknél a betegeknél kerülni kell a nagy adagok alkalmazását. A károsodott veseműködésű betegekre vonatkozóan rendelkezésre álló adatok szerint egyes metabolitok (AAA és FAA) eliminációjának csökken a sebessége. Ezért ezeknél a betegeknél kerülni kell a nagy adagok alkalmazását. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Szubkrónikus/krónikus toxicitás Különböző állatfajokon végeztek szubkrónikus és krónikus toxicitási vizsgálatokat. Patkányoknak adtak per os 100-900 mg/ttkg metamizolt 6 hónapon keresztül. A legnagyobb adagnál (900 mg/ttkg) 13 hét múlva a reticulocytaszám és az Ehrlich-testek számának emelkedését figyelték meg. Kutyáknak 30-600 mg/ttkg adagokban adtak metamizolt 6 hónapon át. A 300 mg/ttkg-os és nagyobb adagok esetében dózisfüggő módon haemolyticus anaemiát és funkcionális vese- és májelváltozásokat figyeltek meg. Mutagenitás és karcinogenitás Ellentmondásos eredmények állnak rendelkezésre a metamizolról az in vitro és az in vivo vizsgálati rendszerekben végzett vizsgálatokból. Hosszú időtartamú vizsgálatokban patkányokon nem észleltek karcinogén potenciálra utaló bizonyítékot. Háromból két hosszú időtartamú, egereken végzett vizsgálatban, nagy adagok esetén emelkedett a májadenómák száma. Reprodukciós toxicitás Patkányokon és nyulakon végzett embryotoxicitási vizsgálatokban nem találtak teratogén hatásra utaló bizonyítékot. Nyulakban magzati halálozást okozó hatást észleltek az anyaállatra még nem toxikus, 100 mg/ttkg napi adagnál. Magzati halálozást okozó hatás patkány esetén az anyaállatra toxikus dózistartományban fordult elő. Patkányban a 100 mg/ttkg feletti napi adagok a vemhesség időtartamának meghosszabbodását és az ellési folyamat károsodását eredményezték, a mortalitás fokozódásával mind az anyaállatok, mind az utódgeneráció esetében. A termékenységi vizsgálatok a vemhességi ráta enyhe csökkenését mutatták a szülői generációban napi 250 mg/ttkg-ot meghaladó adagnál. Az F1 generáció termékenysége nem változott. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Tabletták fehér, átlátszatlan PVC//Al/papír vagy PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. 6, 10, 20, 30, 50 vagy 60 db tablettát tartalmazó kiszerelések. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: (keresztjelzés nélküli) Osztályozás: I. csoport Orvosi rendelvény nélkül is kiadható gyógyszer (VN). 6.4 Különleges tárolási előírások A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 D-61118 Bad Vilbel Németország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-23878/01 6× PVC//Al/papír buborékcsomagolásban OGYI-T-23878/02 10× PVC//Al/papír buborékcsomagolásban OGYI-T-23878/03 20× PVC//Al/papír buborékcsomagolásban OGYI-T-23878/04 30× PVC//Al/papír buborékcsomagolásban OGYI-T-23878/05 50× PVC//Al/papír buborékcsomagolásban OGYI-T-23878/06 60× PVC//Al/papír buborékcsomagolásban OGYI-T-23878/07 6× PVC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-23878/08 10× PVC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-23878/09 20× PVC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-23878/10 30× PVC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-23878/11 50× PVC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-23878/12 60× PVC//Al buborékcsomagolásban 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. május 14. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. január 18. 10 OGYÉI/76100/2022 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A metamizol terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében csak korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Az első trimeszterben metamizol-expozíciónak kitett terhes nőkre (n = 568) vonatkozó nyilvános adatok alapján teratogén vagy embriotoxikus hatást nem azonosítottak. Bizonyos esetekben a metamizol egyszeri adagjai elfogadhatók az első és a második trimeszterben, ha egyéb terápiás alternatíva nincs. Ugyanakkor a metamizol alkalmazása általában nem ajánlott az első és a második trimeszterben. A harmadik trimeszterben történő alkalmazás foetotoxicitással (vesekárosodás és ductus arteriosus constrictio) társult, ezért a metamizol alkalmazása a terhesség harmadik trimeszterében ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A harmadik trimeszterben figyelmetlenségből alkalmazott metamizol esetén a magzatvizet és a ductus arteriosust ultrahanggal és echokardiográfiával ellenőrizni kell. A metamizol átjut a placentán. Állatkísérletekben a metamizol reproduktív toxicitást váltott ki, de nem volt teratogén (lásd 5.3 pont). Szoptatás A metamizol bomlástermékei jelentős mennyiségben kiválasztódnak az anyatejbe és a szoptatott csecsemőre vonatkozó kockázat nem zárható ki. Ezért a metamizol ismételt alkalmazását különösen kerülni kell szoptatás alatt. A metamizol egyszeri alkalmazása esetén az anyatej gyűjtése és kidobása javasolt az adag alkalmazását követően 48 órán át. | 
