Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció (injekció). Tiszta és színtelen oldat, melynek pH-értéke 4,8-5,2 és ozmolalitása 260-300 mOsm/kg. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóRichter Gedeon Vegyészeti Gyár NyRt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 0,25 mg ganirelixet tartalmaz 0,5 ml vizes oldatban, előretöltött fecskendőként. A ganirelix (INN) hatóanyag egy szintetikus dekapeptid, amely a természetes gonadotropin releasing hormonnal (GnRH) szemben magas antagonista aktivitást mutat. A természetes dekapeptid GnRH-ban az 1, 2, 3, 6, 8 és 10-es pozícióban szubsztituálták az aminosavakat, ennek eredménye az 1570,4 molekulasúlyú [N-Ac-DNal(2)1, D-pClPhe2, D-Pal(3)3, D-hArg(Et2)6, L-hArg(Et2)8, D-Ala10]-GnRH. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tömény ecetsav; Mannit (E 421); Injekcióhoz való víz. Nátrium-hidroxid (a pH beállításához). Javallat4.1 Terápiás javallatok A Ganirelix Gedeon Richter az idő előtti luteinizáló hormon (LH) kiáramlás megelőzésére javallott asszisztált reprodukciós technikák (ART) keretében kontrollált ovariális hiperstimuláció (COH) alatt álló nőknél. Klinikai vizsgálatokban a ganirelixet rekombináns humán folliculus stimuláló hormonnal (FSH) vagy a tartós hatású folliculus stimuláló corifollitropin alfával együtt alkalmazták. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A Ganirelix Gedeon Richter-t csak a meddőség kezelésében járatos szakorvos rendelheti. Adagolás A ganirelixet kontrollált ovariális hiperstimuláció (COH) alatt álló nőknél az idő előtti LH-kiáramlás megelőzésére használják. Az FSH-val vagy corifollitropin alfával történő kontrollált petefészek hiperstimuláció a menstruáció 2. vagy 3. napján kezdődhet. A Ganirelix Gedeon Richter-t (0,25 mg) naponta egyszer subcutan kell befecskendezni, az FSH adagolásának 5. vagy 6. napján kezdve vagy a corifollitropin alfa beadását követő 5. vagy 6. napon. A ganirelix kezdő napja a petefészek reakciójától, azaz a növekvő tüszők számától és méretétől és/vagy a keringő ösztradiol mennyiségétől függ. A ganirelix adagolásának kezdetét tüszőnövekedés hiánya esetén ki lehet tolni, a klinikai tapasztalatok azonban a stimuláció 5. vagy 6. napján kezdett ganirelix kezelésre vonatkoznak. A ganirelixet és az FSH-t nagyjából ugyanabban az időben kell adni. A készítményeket azonban nem szabad keverni, és különböző injekciós helyeket kell választani. Az FSH dózist inkább a növekedő tüszők száma és mérete alapján kell meghatározni, mint a keringésben cirkuláló ösztradiol mennyisége alapján (lásd 5.1 pont). A ganirelix-szel történő napi kezelést addig a napig kell folytatni, amíg megfelelő méretű folliculusból nincs jelen elegendő. A tüszők végső érését humán koriogonadotropin (hCG) adagolásával lehet kiváltani. Az utolsó injekció időzítése A ganirelix felezési ideje miatt a két ganirelix injekció között, valamint az utolsó ganirelix injekció és a hCG injekció között eltelt idő nem haladhatja meg a 30 órát, különben idő előtti LH-kiáramlás alakulhat ki. Éppen ezért a ganirelix délelőtti adása esetén a ganirelix terápiát az egész gonadotropin kezelési periódus során alkalmazni kell, beleértve az ovuláció kiváltásának napját is. A ganirelix délutáni adása esetén az utolsó ganirelix injekciót az ovuláció kiváltását megelőző napon, délután kell adni. A ganirelix biztonságosnak és hatékonynak bizonyult több kezelési cikluson áteső nőknél. A luteális fázis támogatásának szükségességét a ganirelix alkalmazása mellett nem vizsgálták. Klinikai vizsgálatokban a luteális fázis támogatását a vizsgáló centrum gyakorlatának megfelelően vagy a klinikai protokollnak megfelelően végezték. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegek esetén nem áll rendelkezésre tapasztalat a ganirelix alkalmazásával kapcsolatban, mivel ezek a betegek ki voltak zárva a klinikai vizsgálatokból. Ezért a ganirelix alkalmazása ellenjavallt közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont). Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegek esetén nem áll rendelkezésre tapasztalat a ganirelix alkalmazásával kapcsolatban, mivel ezeket a betegeket kizárták a klinikai vizsgálatokból. Ezért a ganirelix alkalmazása ellenjavallt közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont). Gyermekek és serdülők A Ganirelix Gedeon Richter-nek gyermekek esetén nincs releváns alkalmazása. Az alkalmazás módja A Ganirelix Gedeon Richter-t subcutan kell adagolni, elsősorban a combba. A lipoatrophia megelőzése érdekében az injekció helyét váltogatni kell. A Ganirelix Gedeon Richter injekciókat a beteg saját maga vagy partnere is beadhatja, feltéve, hogy megfelelő tájékoztatásban részesültek, és lehetőségük van szakértői tanács igénybevételére. A gyógyszer beadása előtt szükséges utasításokat lásd a 6.6 pontban és a betegtájékoztató végén található használati utasításban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. - Gonadotropin releasing hormonnal (GnRH) vagy bármely más GnRH analóggal szembeni túlérzékenység. - Közepes vagy súlyos vese- vagy májkárosodás. - Terhesség vagy szoptatás. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Túlérzékenységi reakció Aktív allergiás megbetegedés jeleit vagy tüneteit mutató nőknél különös elővigyázatosság indokolt. A forgalomba hozatalt követő megfigyelésekben túlérzékenységi reakciók (mindkét, generalizált és lokális is) eseteit jelentették a ganirelix-szel kapcsolatban már az első adag beadását követően. Ilyen esetek között anaphylaxia (beleértve az anaphylaxiás sokkot), angioedema és urticaria is előfordult (lásd 4.8 pont). Ha túlérzékenységi reakció gyanúja áll fenn, a ganirelix adását abba kell hagyni, és megfelelő kezelést kell alkalmazni. Klinikai tapasztalatok hiányában a ganirelix-kezelés nem ajánlott súlyos allergiás megbetegedésben szenvedő nőknél. Ovarium hiperstimulációs szindróma (OHSS) A petefészek stimuláció során vagy azt követően OHSS alakulhat ki. Az OHSS-t a gonadotropin stimuláció intrinsic kockázatának kell tekinteni. Az OHSS-t tünetileg kell kezelni, például pihenés, elektrolit oldatok vagy kolloidok intravénás infúziója és heparin segítségével. Méhen kívüli terhesség Mivel az asszisztált reprodukciós, de főként az in vitro megtermékenyítésben (IVF) részesülő meddő nőknél gyakori a petevezeték-elváltozás, a méhen kívüli terhesség előfordulása megnövekedhet. Ezért fontos az ultrahang vizsgálattal történő korai igazolása annak, hogy a terhesség méhen belüli. Veleszületett rendellenességek Az asszisztált reprodukciós technikák (ART) alkalmazása után magasabb lehet a veleszületett rendellenességek incidenciája, mint spontán fogantatást követően. Ez a szülői tulajdonságok különbözőségével (pl. az anya életkorával, a sperma tulajdonságaival) és a többes terhesség gyakoribb előfordulásával függhet össze. A klinikai vizsgálatok, melyeket több mint 1000 újszülöttel végeztek, azt mutatták, hogy a veleszületett rendellenességek előfordulása a ganirelixet alkalmazó COH-kezelést követően született gyermekeknél hasonló a GnRH-analógot alkalmazó COH-kezelést követően született gyermekek esetében észleltekhez. 50 kg-nál kisebb és 90 kg-nál nagyobb testtömegű nők A ganirelix biztonságosságát és hatásosságát 50 kg-nál kisebb és 90 kg-nál nagyobb testtömegű nőknél nem igazolták (lásd 5.1 és 5.2 pont). Segédanyag A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz injekciónként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. 4.9 Túladagolás Embernél a túladagolás a hatás időtartamának megnyúlását eredményezi. Embernél az akut toxicitásra vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre a ganirelix-szel kapcsolatban. 12 mg-ig terjedő egyszeres ganirelix-dózisok subcutan adagolásával kapcsolatos klinikai vizsgálatok nem mutattak szisztémás mellékhatásokat. Patkányokkal és majmokkal végzett akut toxicitási vizsgálatok során olyan nem specifikus toxikus tüneteket, mint hypotensio illetve bradycardia, csak 1 illetve 3 mg/ttkg-ot meghaladó ganirelix-dózis intravénás adagolását követően figyeltek meg. Túladagolás esetén a ganirelix-kezelést (átmenetileg) fel kell függeszteni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Elterjedten alkalmazott gyógyszerekkel - köztük hisztamint felszabadító gyógyszerekkel - történő interakciók lehetőségei nem zárhatók ki. 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Az alábbi táblázat a klinikai vizsgálatokban genirelix-szel kezelt nőknél jelentkező összes mellékhatást mutatja a (rec) FSH ovarium stimulációhoz történő alkalmazása esetén. A ganirelix mellékhatásai a corifollitropin alfa ovarium stimulációhoz történő alkalmazása esetén várhatóan hasonlóak lesznek. A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások besorolása megfelel a MedDRA szervrendszeri csoportosításnak és gyakorisági kategóriáknak: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100). A túlérzékenységi reakciók gyakoriságára (nagyon ritka, < 1/10 000) a forgalomba hozatal utáni megfigyelésekből következtettek. Szervrendszeri kategória Gyakoriság Mellékhatás Immunrendszeri betegségek és tünetek Nagyon ritka Túlérzékenységi reakciók (beleértve a bőrkiütést, az arc duzzanatát, a nehézlégzést, az anaphylaxiát [beleértve az anaphylaxiás sokkot], angioedemát és urticariát)1 Korábban fennálló ekcéma rosszabbodása2 Idegrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Fejfájás Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Hányinger Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori Helyi bőrreakció az injekció beadásának helyén (elsősorban bőrpír, duzzanattal vagy anélkül)3 Nem gyakori Rossz közérzet 1 A ganirelix-szel kezelt betegek körében már az első adag beadását követően jelentettek eseteket. 2 Egy betegnél jelentették a ganirelix első adagja után. 3 Klinikai vizsgálatok során, egy órával az injekciót követően, a kezelési ciklusonként legalább egy ízben előforduló közepes vagy súlyos helyi bőrreakciók incidenciája, a betegek jelentése szerint, 12% volt a ganirelix-szel kezelt betegeknél, és 25% volt GnRH agonistával subcutan kezelt betegeknél. A lokális reakciók általában az adagolást követő 4 órán belül megszűnnek. Kiválasztott mellékhatások leírása Az egyéb jelentett mellékhatások - különösen a kismedencei fájdalom, a haspuffadás, az OHSS (lásd 4.4 pont), a méhen kívüli terhesség és a spontán abortusz - az ART keretében alkalmazott kontrollált petefészek hiperstimuláció kezeléssel kapcsolatosak. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Hypophysis-, hypothalamus-hormonok és analógjaik, anti-gonadotropin-releasing hormonok, ATC kód: H01CC01. Hatásmechanizmus A ganirelix egy GnRH-antagonista, amely az agyalapi mirigyben levő GnRH receptorokhoz történő kompetitív kötődés révén módosítja a hypothalamus-hypophysis-gonad tengelyt. Ennek következtében az endogén gonadotropinok gyors, kifejezett és reverzibilis szuppressziója lép fel, a GnRH-agonisták által kiváltott kezdeti stimuláció nélkül. Többszöri, 0,25 mg-os ganirelix dózis önkéntes nőknek történő adagolását követően a szérum LH, FSH és E2 koncentrációk 4, 16 és 16 órával az injekciót követően maximálisan 74, 32, illetve 25%-kal csökkentek. A szérum hormonszintek az utolsó injekciót követően két napon belül visszatértek a kezelés előtti értékekre. Farmakodinámiás hatások Kontrollált ovarium stimuláció alatt álló betegeknél a ganirelix-kezelés medián időtartama 5 nap volt. A ganirelix-kezelés során az LH emelkedés (> 10 NE/liter) átlagos incidenciája egyidejű progeszteronemelkedéssel (> 1 ng/ml) 0,3-1,2% volt, szemben a GnRH-agonista-kezelés során észlelt 0,8%-os értékkel. Nagyobb testtömegű (> 80 kg) nőknél a megnövekedett LH- és progeszteronszint fokozott incidenciája irányába mutató tendenciát figyeltek meg, a klinikai kimenetelre gyakorolt hatást azonban nem észleltek. Az eddigi kevés kezelt betegszám miatt azonban ilyen hatás nem zárható ki. A petefészek túlzott válasza esetén, amely akár a korai follikuláris fázisban jelentkező gonadotropinok magas -expozíciójának, akár a petefészek fokozott érzékenységének az eredménye, idő előtti LHemelkedés következhet be korábban, mint a stimuláció 6. napja. A ganirelix-kezelés 5. napon történő megkezdése a klinikai eredmény veszélyeztetése nélkül képes megelőzni a LH-szint emelkedését. Klinikai hatásosság és biztonságosság Ganirelixnek FSH-val történt kontrollált vizsgálatokban, GnRH-agonista "hosszú protokollt" használva referenciaként, a ganirelix-sémával történő kezelés gyorsabb tüszőérést eredményezett a stimuláció első napjaiban, a növekvő tüszők végső érése azonban valamivel kisebb volt, és átlagban kevesebb ösztradiolt eredményezett. A tüszőnövekedés ezen eltérő mintája miatt az FSH-dózisok beállítása inkább a növekvő tüszők számán és méretén alapuljon, semmint a keringő ösztradiol mennyiségén. A corifollitropin alfával GnRH-antagonistát vagy hosszan tartó agonista protokollt alkalmazva hasonló komparatív vizsgálatokat nem végeztek. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A ganirelix (napi egyszeri injekció) többszöri subcutan adagolását követően a farmakokinetikai paraméterek hasonlóak voltak az egyszeri subcutan dózis utániakhoz. A 0,25 mg/nap dózis ismételt adagolását követően 2-3 napon belül elérték a dinamikus egyensúlyi állapotra jellemző körülbelül 0,6 ng/ml-es szintet. A farmakokinetikai analízis a testtömeg és a ganirelix szérumkoncentrációi közötti fordított arányosságra utal. Felszívódás 0,25 mg egyszeri subcutan dózist követően a ganirelix szérumszintjei gyorsan emelkednek, és a megközelítőleg 15 ng/ml-es csúcsértéket (Cmax) 1-2 órán belül (tmax) érik el. A ganirelix biohasznosulása subcutan adagolást követően megközelítőleg 91%. Biotranszformáció A plazmában keringő fő komponens a ganirelix. A vizeletben található legfőbb összetevő szintén a ganirelix. A széklet kizárólag metabolitokat tartalmaz. A metabolitok a ganirelix meghatározott helyein történő enzimatikus hidrolízise által létrejövő kis peptid fragmentumok. A ganirelix metabolit profilja embereknél hasonló az állatoknál találtakhoz. Elimináció Az eliminációs felezési idő (t1/2) körülbelül 13 óra, a clearence pedig megközelítőleg 2,4 l/óra. A kiválasztás a széklettel (körülbelül 75%) és a vizelettel (körülbelül 22%) történik. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási és genotoxicitási vizsgálatokból származó preklinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. 0,1-től 10 µg/ttkg/nap adagban alkalmazva patkányokkal és 0,1-50 µg/ttkg/nap subcutan adagban nyulakkal végzett reprodukciós vizsgálatokban az embrió felszívódását figyelték meg a legnagyobb dózist kapó csoportokban. Teratogén hatásokat nem figyeltek meg. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése A gyógyszer egy üvegfecskendőbe van töltve, egy rozsdamentes acél tűvel, dugattyúdugóval lezárva és dugattyúrúddal ellátva. Az injekciós tű merev tűvédővel van ellátva. 1 előretöltött fecskendőt vagy 6 előretöltött fecskendőt tartalmazó dobozban kerül forgalomba. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések Minden előretöltött fecskendő csak egy injekció beadására szolgál. A gyógyszer beadásához alkoholos törlőkendőre, gézlapokra és éles eszközök tárolására alkalmas tartályra van szükség, de ezeket nem tartalmazza a csomagolás. A gyógyszer kezelése és beadása előtt betartandó óvintézkedések Használat előtt vizsgálja meg a fecskendőt! Kizárólag tiszta, részecskéktől mentes oldatot tartalmazó, és ép csomagolásból származó fecskendőket használjon! A gyógyszer első alkalmazása előtt a betegnek gondosan el kell olvasnia a betegtájékoztató végén található használati utasítást, ahol a Ganirelix Gedeon Richter beadására vonatkozó utasításokat talál. Láthat légbuboréko(ka)t az előretöltött fecskendőben. Ez normális jelenség, és a légbuborék(ok) eltávolítása nem szükséges. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. A használt fecskendőket egy éles tárgyak hulladékgyűjtő tartályába kell dobni. 6.4 Különleges tárolási előírások Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Richter Gedeon Nyrt. H-1103 Budapest Gyömrői út 19-21. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/22/1658/001 EU/1/22/1658/002 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: {ÉÉÉÉ. hónap NN.}> 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A ganirelix terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nincs megfelelő adat. Állatoknál az implantáció idejében történő ganirelix-expozíció az embrió felszívódásához vezetett (lásd 5.3 pont). Ezeknek az adatoknak a jelentősége emberre vonatkozóan nem ismeretes. Szoptatás Nem ismert, hogy a ganirelix kiválasztódik-e az anyatejbe. A Ganirelix Gedeon Richter alkalmazása ellenjavallt terhesség és szoptatás alatt (lásd 4.3 pont). Termékenység A ganirelixet az asszisztált reprodukciós programokban kontrollált petefészek hiperstimuláción áteső nők kezelése során alkalmazzák. A ganirelixet használják az idő előtti LH-kiáramlások megelőzésére, melyek egyébként előfordulnak ezeknél a nőknél a petefészek stimuláció során. Az adagolást és az alkalmazás módját lásd a 4.2 pontban. | 
