Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Kemény kapszula (kapszula). Temozolomide Pharmacenter 20 mg kemény kapszula 5-ös méretű, kb. 11,4 mm hosszúságú kemény kapszulák, melyek felső része átlátszatlan sárga színű, alsó része fehér színű, a felső részén fekete "J", az alsó részén fekete "T1" jelöléssel. Temozolomide Pharmacenter 100 mg kemény kapszula 3-as méretű, kb. 15,8 mm hosszúságú kemény kapszulák, melyek alsó és felső része átlátszatlan fehér színű, a felső részén fekete "J", az alsó részén fekete ,,T2" jelöléssel. Temozolomide Pharmacenter 140 mg kemény kapszula 2-es méretű, kb. 17,8 mm hosszúságú kemény kapszulák, melyek felső része átlátszatlan kék színű, alsó része átlátszatlan fehér színű, a felső részén fekete ,,J", az alsó részén fekete "T3" jelöléssel. Temozolomide Pharmacenter 180 mg kemény kapszula 1-es méretű, kb. 19,3 mm hosszúságú kemény kapszulák, melyek felső része átlátszatlan narancssárga színű, az alsó része átlátszatlan fehér színű, a felső részén fekete ,,J" az alsó részén fekete "T4" jelöléssel. Temozolomide Pharmacenter 250 mg kemény kapszula 0-s méretű, kb. 21,4 mm hosszúságú kemény kapszulák, melyek felső része átlátszatlan rózsaszínű, alsó része átlátszatlan fehér színű, a felső részén fekete ,,J", az alsó részén fekete "T5" jelöléssel. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóPharmacenter Europe Kft. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Temozolomide Pharmacenter 20 mg kemény kapszula 20 mg temozolomidot (temozolomidum) tartalmaz kemény kapszulánként. Temozolomide Pharmacenter 100 mg kemény kapszula 100 mg temozolomidot (temozolomidum) tartalmaz kemény kapszulánként. Temozolomide Pharmacenter 140 mg kemény kapszula 140 mg temozolomidot (temozolomidum) tartalmaz kemény kapszulánként. Temozolomide Pharmacenter 180 mg kemény kapszula 180 mg temozolomidot (temozolomidum) tartalmaz kemény kapszulánként. Temozolomide Pharmacenter 250 mg kemény kapszula 250 mg temozolomidot (temozolomidum) tartalmaz kemény kapszulánként. Ismert hatású segédanyagok Temozolomide Pharmacenter 20 mg kemény kapszula 69,91 mg vízmentes laktózt tartalmaz kemény kapszulánként. Temozolomide Pharmacenter 100 mg kemény kapszula 79,82 mg vízmentes laktózt tartalmaz kemény kapszulánként. Temozolomide Pharmacenter 140 mg kemény kapszula 111,75 mg vízmentes laktózt tartalmaz kemény kapszulánként. Temozolomide Pharmacenter 180 mg kemény kapszula 143,68 mg vízmentes laktózt tartalmaz kemény kapszulánként. Temozolomide Pharmacenter 250 mg kemény kapszula 199,55 mg vízmentes laktózt tartalmaz kemény kapszulánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Kapszulatöltet Vízmentes laktóz A típusú karboximetilkeményítő-nátrium Vízmentes kolloid szilícium-dioxid Borkősav Sztearinsav Kapszulahéj Zselatin Titán-dioxid (E 171) Nátrium-lauril-szulfát Színezőanyag Temozolomide Pharmacenter 20 mg kemény kapszula Titán-dioxid (E 171) Sárga vas-oxid (E172) Temozolomide Pharmacenter 100 mg kemény kapszula Titán-dioxid (E 171) Temozolomide Pharmacenter 140 mg kemény kapszula Titán-dioxid (E 171) Indigókármin (E 132) Temozolomide Pharmacenter 180 mg kemény kapszula Titán-dioxid (E 171) Sárga vas-oxid (E172) Vörös vas-oxid (E 172) Temozolomide Pharmacenter 250 mg kemény kapszula Titán-dioxid (E 171) Sárga vas-oxid (E172) Vörös vas-oxid (E 172) Jelölő festék: Sellak (E904) Etil-alkohol (E1510) Izopropil-alkohol Butil-alkohol Propilénglikol Erősen koncentrált ammónium-hidroxid (E527) Fekete vas-oxid (E172) Kálium-hidroxid Javallat4.1 Terápiás javallatok A Temozolomide Pharmacenter javallott: - újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforméban szenvedő felnőtt betegek kezelésére besugarazással (radioterápia - RT) egyidejűleg, és azt követően, monoterápiában történő kezelésére. - olyan malignus gliomában, például glioblastoma multiforméban vagy anaplasticus astrocytomában szenvedő 3 éves vagy annál idősebb gyermekek, valamint felnőttek kezelésére, akiknél a standard kezelést követően kiújulás vagy progresszió jelentkezik. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A Temozolomide Pharmacenter-t csak az agydaganatok kezelésében jártas onkológus szakorvos rendelheti. Hányáscsillapító kezelés alkalmazható (lásd 4.4 pont). Adagolás Glioblastoma multiforméval újonnan diagnosztizált felnőttek A Temozolomide Pharmacenter-t fokális sugárkezeléssel kombinálva kell alkalmazni (kombinációs fázis), melyet legfeljebb 6 temozolomid (TMZ) monoterápiás kezelési ciklus követ (monoterápiás fázis). Kombinációs fázis A TMZ szájon át alkalmazandó, napi 75 mg/m2 dózisban, 42 napon át, fokális sugárkezeléssel kombinálva (60 Gy alkalmazása 30 részletben). A dózis csökkentése nem javasolt, azonban a következő TMZ-kezelés későbbre halasztásáról, illetve a terápia leállításáról hetente, a hematológiai és nem hematológiai toxicitási kritériumok alapján kell dönteni. A TMZ adása a 42 napos kombinációs fázis teljes időtartama alatt folytatható (legfeljebb 49 napig), amennyiben a következő feltételek mindegyike teljesül: * abszolút neutrofilszám (absolute neutrophil count; ANC) ? 1,5 × 109/l; * thrombocytaszám ? 100 × 109/l; * Általános Toxicitási Kritériumok (common toxicity criteria CTC) nem hematológiai toxicitás ? 1-es súlyossági fok (kivéve alopecia, hányinger és hányás). A kezelés alatt heti rendszerességgel teljes vérkép ellenőrzés szükséges. A kombinációs fázis során a TMZ-kezelést átmenetileg meg kell szakítani, illetve véglegesen le kell állítani amennyiben az 1. táblázatban foglalt hematológiai és nem hematológiai toxicitási kritériumok teljesülnek. 1. táblázat A TMZ adagolásának megszakítása, illetve leállítása sugárkezelés és TMZ kombinációs kezelés esetén Toxicitás TMZ megszakítása TMZ leállítás abszolút neutrofilszám ? 0,5 és < 1,5 × 109/l < 0,5 × 109/l thrombocytaszám ? 10 és < 100 × 109/l < 10 × 109/l CTC nem hematológiai toxicitás (kivéve alopecia, hányinger és hányás) CTC 2-es súlyossági fok CTC 3-as vagy 4-es súlyossági fok a: a TMZ-vel történő kombinációs kezelés folytatható, amennyiben a következő feltételek mindegyike teljesül: abszolút neutrofilszám: ? 1,5 × 109/l, thrombocytaszám ? 100 × 109/l; CTC nem hematológiai toxicitás ? 1-es súlyossági fok (kivéve alopecia, hányinger és hányás). Monoterápiás fázis Négy héttel a TMZ + RT kombinációs fázis befejezése után a TMZ-t legfeljebb 6 monoterápiás kezelési ciklusban kell adagolni. Az első ciklus dózisa (monoterápia) 150 mg/m2 naponta egyszer, 5 napon keresztül, melyet 23 nap terápiamentes időszak követ. A második ciklust 200 mg/m2-es emelt dózissal kell végezni, amennyiben az 1. ciklus alatt a CTC nem hematológiai toxicitás ? 2-es súlyossági fokú (kivéve alopecia, hányinger és hányás), az abszolút neutrofilszám (ANC) ? 1,5 × 109/l és a thrombocytaszám ? 100 × 109/l volt. Amennyiben a 2. ciklusban dózisemelés nem történt, a további ciklusok során már nem szabad emelni a dózist. Ha azonban sor került dózisemelésre, a további ciklusok során az első 5 nap dózisa napi 200 mg/m2 marad, kivéve, ha toxikus hatás jelentkezik. A monoterápiás fázis alatti dóziscsökkentést, illetve a terápia leállítását a 2. és 3. táblázatban foglaltak alapján kell végrehajtani. A kezelés során a 22. napon teljes vérkép ellenőrzés szükséges (az első TMZ dózis beadása utáni 21. napon). A dózist a 3. táblázatban foglaltak alapján kell csökkenteni, avagy a kezelést leállítani 2. táblázat A TMZ dózisszintek a monoterápiás kezelés során Dózisszint TMZ dózis (mg/m2/nap) Megjegyzés -1 100 Korábbi toxicitás miatti csökkentés 0 150 Az 1. ciklus dózisa 1 200 Toxicitás jelentkezésnek hiányában a 2 - 6. ciklus dózisa 3. táblázat A TMZ dózisának csökkentése, illetve a kezelés leállítása monoterápiás kezelés során Toxicitás Csökkentse a TMZ dózisát 1 dózisszinttela Állítsa le a TMZ kezelést abszolút neutrofilszám < 1,0 × 109/l lásd "b" lábjegyzet thrombocytaszám < 50 × 109/l lásd "b" lábjegyzet CTC nem hematológiai toxicitás (kivéve alopecia, hányinger és hányás) CTC 3-as súlyossági fok CTC 4-esb súlyossági fok a: a TMZ dózisszintek felsorolása a 2. táblázatban található b: a TMZ-kezelést le kell állítani amennyiben: • a -1-es dózisszint (100 mg/m2) is elfogadhatatlan mértékű toxicitást eredményez • a dóziscsökkentést követően ismét jelentkezik ugyanaz a 3-as súlyossági fokú nem hematológiai toxicitás (kivéve alopecia, hányinger és hányás). Recidiváló, illetve progrediáló malignus gliomában szenvedő felnőtt és 3 éves vagy annál idősebb gyermekek és serdülők A kezelési ciklus 28 napos. A korábban kemoterápiával nem kezelt betegeknek szájon át 200 mg/m2-es TMZ dózist kell adni naponta egyszer, az első 5 napon át, amit 23 napos kezelési szünet követ (összesen 28 nap). A korábban kemoterápiával kezelt betegeknél a kezdő dózis 150 mg/m2 naponta egyszer, amit a második ciklusban napi egyszeri 200 mg/m2-re kell emelni, s ezt 5 napon keresztül kell adni, amennyiben nem jelentkezik hematológiai toxicitás (lásd 4.4 pont). Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők A 3 éves vagy annál idősebb betegek esetében a TMZ csak recidiváló, illetve progrediáló malignus gliomában alkalmazható. Ezen gyermekek esetében nagyon kevés tapasztalat áll rendelkezésre (lásd 4.4 és 5.1 pont). A TMZ biztonságosságát és hatásosságát 3 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. A 3 éves vagy annál idősebb gyermekek kezelése, a pontosabb dózis adása érdekében, szu¨kség esetén olyan más készítmény alkalmazásával valósítható meg, amelyből lehetséges 5 mg-os hatáserősség adása. Májkárosodásban vagy vesekárosodásban szenvedő betegek A TMZ farmakokinetikája normál, illetve enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél hasonló. A TMZ súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C stádium) vagy vesekárosodásban való alkalmazásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre adat. A TMZ farmakokinetikai tulajdonságai alapján azonban nem valószínű, hogy súlyos máj- vagy bármilyen fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél a dózis csökkentésére lenne szükség. Azonban elővigyázatosság szükséges, ha a TMZ-t ilyen esetekben alkalmazzák. Idősek A 19 - 78 éves betegek körében végzett populáció-farmakokinetikai vizsgálatok alapján a TMZ clearance-ét az életkor nem befolyásolja. Az idős betegek azonban (> 70 év) neutropenia és thrombocytopenia tekintetében fokozottan veszélyeztetettnek tűnnek (lásd 4.4 pont). Az alkalmazás módja A Temozolomide Pharmacenter kemény kapszulát éhgyomorra kell bevenni. A kapszulát egészben, egy pohár vízzel kell lenyelni, nem szabad felnyitni vagy szétrágni. Ha a dózis bevételét követően a beteg hány, ugyanazon a napon második dózis nem adható. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Dakarbazinnal (DTIC) szembeni túlérzékenység. Súlyos myeloszuppresszió (lásd 4.4 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Opportunista fertőzések és reaktiválódó fertőzések Opportunista fertőzéseket (mint például Pneumocystis jirovecii pneumonia) és reaktiválódó fertőzéseket (mint például HBV, CMV) figyeltek meg a TMZ-kezelés során (lásd 4.8 pont). Herpeszes agyvelőgyulladás (meningoencephalitis herpetica) A forgalomba hozatal után jelzett esetekben herpeszes agyvelőgyulladást (többek között végzetes kimenetelűeket) észleltek a sugárterápiával kombinált temozolomiddal kezelt betegek körében, beleértve azokat az eseteket is, amikor egyidejűleg szteroidokat alkalmaztak. Pneumocystis jirovecii pneumonia Egy 42 napra meghosszabbított sémát alkalmazó tájékozódó jellegű vizsgálat során kimutatták, hogy a TMZ-t és RT-t egyidejűleg kapó betegek különösen veszélyeztetettekké váltak Pneumocystis jirovecii pneumonia (PCP) kialakulására. Ezért a PCP elleni profilaxis alkalmazása szükséges minden olyan TMZ és RT kombinációjában részesülő betegnél, aki a 42 napos sémát kapja (maximum 49 nap), függetlenül a lymphocytaszám alakulásától. Amennyiben lymphocytopenia alakul ki, a profilaxist folytatni kell mindaddig, amíg a lymphocytopenia mértéke vissza nem tér ? 1-re. A PCP előfordulása gyakoribb lehet, ha a TMZ-t hosszabb ideig tartó adagolási séma szerint alkalmazzák. Minden TMZ-kezelésben részesülő beteget azonban, különösen a szteroiddal kezelteket, a PCP kialakulása szempontjából gondos megfigyelés alatt kell tartani, adagolási sémától függetlenül. Halálos kimenetelű légzési elégtelenséggel járó eseteket jelentettek TMZ-t kapó betegeknél, különösen dexametazonnal vagy más szteroidokkal történő kombinációban alkalmazva. HBV Jelentettek a hepatitis B-vírus (HBV) reaktivációja miatt kialakuló hepatitist, amely néhány esetben halállal végződőtt. Hepatitis B szeropozitív betegeknél (beleértve azokat, akiknél a betegség aktív) a kezelés megkezdése előtt hepatológussal kell konzultálni. A kezelés alatt a betegeket ellenőrizni kell, és annak megfelelően kell kezelni. Hepatotoxicitás Májkárosodást, beleértve a halálos kimenetelű májelégtelenséget is, jelentettek TMZ-vel kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). A kezelés megkezdése előtt kiindulási májfunkciós vizsgálatokat kell végezni. Ha ezek rendellenesek, az orvosnak a temozolomid-kezelés megkezdése előtt mérlegelnie kell az előnyt/kockázatot, beleértve a halálos kimenetelű májelégtelenség lehetőségét is. A 42 napos kezelési ciklusban részt vevő betegeknél a májfunkciós vizsgálatokat a ciklus felénél meg kell ismételni. A májfunkciós vizsgálati eredményeket az összes betegnél, minden kezelési ciklus után ellenőrizni kell. A jelentős májfunkciós eltéréseket mutató betegeknél az orvosnak mérlegelnie kell a kezelés folytatásának előnyét/kockázatát. Az utolsó temozolomid-kezelés után több hétig vagy még hosszabb ideig májtoxicitás léphet fel. Malignus folyamatok Nagyon ritkán myelodysplasiás szindrómát és másodlagos rosszindulatú folyamatokat, köztük myeloid leukaemiát is jelentettek (lásd 4.8 pont). Hányáscsillapító kezelés A TMZ alkalmazása kapcsán nagyon gyakran jelentkezik hányinger és hányás. A TMZ adása előtt vagy után hányáscsillapító kezelés alkalmazható. Újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforméban szenvedő felnőttek Antiemetikus profilaxis ajánlott a TMZ kombinációs kezelés kezdő dózisa előtt, és kifejezetten ajánlott a monoterápiás fázis alatt. Recidiváló vagy progrediáló malignus gliomában szenvedő betegek Azoknál a betegeknél, akiknél a korábbi ciklusok során súlyos (3. vagy 4. fokú) hányás jelentkezett, hányáscsillapító kezelésre lehet szükség. Laboratóriumi paraméterek TMZ-vel kezelt betegeknél előfordulhat myeloszuppresszió, beleértve az elhúzódó pancytopeniát, mely aplasticus anaemiát eredményezhet, s ez néhány esetben halálos kimenetelű volt. Némely esetben, a párhuzamosan szedett, aplasticus anaemiával összefüggésbe hozható gyógyszerekkel - mint pl. karbamazepin, fenitoin és szulfametoxazol/trimetoprim - történő expozíció komplikálja a kiértékelést. A kezelés megkezdése előtt a következő laboratóriumi értékeknek kell teljesülniük: ANC ? 1,5 × 109/l és a thrombocytaszám ? 100 × 109/l. A kezelés 22. napján (az első dózis beadása utáni 21. napon), avagy e naptól számított 48 órán belül, teljes vérkép vizsgálatot kell végezni, s ezt mindaddig hetente meg kell ismételni, ameddig az ANC > 1,5 × 109/l, a thrombocytaszám pedig > 100 × 109/l. Amennyiben az ANC az 1,0 × 109/l-es érték alá, vagy a thrombocytaszám az 50 × 109/l-es érték alá csökken a ciklusok bármelyike során, a következő ciklus alatt a dózist 1 dózisszinttel csökkenteni kell (lásd 4.2 pont). A dózisszintek a következők: 100 mg/m2, 150 mg/m2 és 200 mg/m2. Az ajánlott legkisebb dózis: 100 mg/m2. Gyermekek és serdülők A TMZ 3 év alatti gyermekeknél történő alkalmazásával kapcsolatban nincs klinikai tapasztalat. Idősebb gyermekeknél és serdülőknél is csak nagyon korlátozott mértékű tapasztalat áll rendelkezésre (lásd 4.2 és 5.1 pont). Idősek (70 év felett) Időseknél a neutropenia és a thrombocytopenia kockázata nagyobb a fiatalabb betegekhez képest. Ezért különös elővigyázatosság szükséges, ha a TMZ-t időseknek adják. Nők A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a TMZ-kezelés alatt és a kezelés befejezését követően legalább 6 hónapig, hogy elkerüljék a teherbe esést. Férfiak A TMZ-vel kezelt férfiaknak javasolni kell, hogy az utolsó dózis alkalmazása után legalább 3 hónapig kerüljék a gyermeknemzést, és hogy a kezelés előtt kérjenek tanácsot a spermájuk fagyasztott tárolására vonatkozóan (lásd 4.6 pont). Laktóz Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Nátrium A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz kemény kapszulánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A TMZ fáradtság és aluszékonyság miatt kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket (lásd 4.8 pont). 4.9 Túladagolás Klinikailag az 500, 750, 1000 és 1250 mg/m2-es (az 5 napos ciklusra számított teljes dózis) dózisokat értékelték betegeknél. A dózislimitáló toxicitás hematológiai eredetű volt, és bármely dózis esetében előfordult, de a nagyobb dózisok esetén ez várhatóan súlyosabb. Egy beteg túladagolás során 10 000 mg-ot (teljes dózis egy 5 napig tartó ciklusban) vett be, mellékhatásként pancytopeniát, pyrexiát, több szervrendszert érintő működési elégtelenséget és halált jelentettek. Beszámoltak olyan betegekről, akik az előírt dózist több mint 5 napon keresztül (legfeljebb 64 napig) szedték, melynek során a nemkívánatos események között csontvelő-szuppressziót jelentettek fertőzéssel vagy anélkül, mely esetenként súlyos és elhúzódó és fatális kimenetelű volt. Túladagolás esetén hematológiai ellenőrzés szükséges. Szükség esetén szupportív kezelést kell alkalmazni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Egy különálló I. fázisú vizsgálatban a TMZ ranitidinnel történő együttadása nem változtatta meg a TMZ felszívódásának mértékét, illetve az aktív metabolit, a monometil-triazenoimidazol-karboxamid (MTIC) expozíciót. Amennyiben a TMZ-t étkezés során vették be, a Cmax 33%-kal, míg a görbe alatti terület (AUC) 9%-kal csökkent. Mivel nem lehet kizárni, hogy a Cmax változása klinikailag jelentős, a Temozolomide Pharmacenter-t étkezés nélkül kell bevenni. A II. fázisú vizsgálatokban megfigyelt populáció-farmakokinetikai elemzések alapján a dexametazonnal, proklórperazinnal, fenitoinnal, karbamazepinnel, ondanszetronnal, H2-receptor-antagonistákkal vagy fenobarbitállal történő együttadás nem változtatta meg a TMZ clearance-ét. Valproinsavval történő együttadás esetén a TMZ clearance-e kissé, de statisztikailag szignifikáns mértékben csökkent. Nem végeztek vizsgálatokat annak meghatározására, hogy a TMZ hogyan hat más gyógyszerek metabolizmusára vagy eliminációjára. Mivel azonban a TMZ anyagcseréje nem a májon át történik, és a fehérjekötődése alacsony, nem valószínű, hogy befolyásolná más gyógyszerek farmakokinetikáját (lásd 5.2 pont). A TMZ más myeloszuppresszív szerrel történő kombinálása növeli a myeloszuppresszió valószínűségét. Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Klinikai vizsgálatok során szerzett tapasztalatok A klinikai vizsgálatokban TMZ-vel kezelt betegeknél a leggyakrabban előforduló mellékhatások a hányinger, a hányás, a székrekedés, az anorexia, a fejfájás, a kimerültség, a convulsiók és a kiütések voltak. Gyakran jelentették a legtöbb hematológiai mellékhatást; a 3. vagy 4. fokú laboratóriumi eltérések gyakorisága pedig a 4. táblázat után található. Recidiváló vagy progrediáló gliomában szenvedő betegeknél a hányinger (43%) és a hányás (36%) általában 1. vagy 2. fokú volt (0 - 5 hányásos epizód 24 óra alatt), amelyek vagy maguktól megszűntek, vagy hatásosan kezelhetők voltak a szokásos hányáscsillapítókkal. A súlyos hányinger és hányás gyakorisága 4% volt. A mellékhatások táblázatos felsorolása A klinikai vizsgálatokban megfigyelt és a TMZ forgalomba hozatalát követő alkalmazás során jelentett mellékhatások felsorolását a 4. táblázat tartalmazza. Ezek a reakciók szervrendszerek és gyakoriság szerint vannak osztályozva. A gyakorisági csoportok egyezményes definíciói a következők: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); ritka (? 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 4. táblázat: Temozolomiddal kezelt betegeknél előforduló mellékhatások Fertőző betegségek és parazitafertőzések Gyakori: Fertőzések, herpes zoster, pharyngitisa, szájüregi candidiasis Nem gyakori: Opportunista fertőzések (köztük PCP), sepsis†, herpeszes agyvelőgyulladás†, cytomegalovírus (CMV) fertőzés, CMV reaktiváció, hepatitis B vírus†, herpes simplex, reaktiválódó fertőzés, sebfertőzés, gastroenteritisb Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Nem gyakori: Myelodysplasiás szindróma (MDS), másodlagos malignitások, beleértve a myeloid leukaemiát is Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Lázas neutropenia, neutropenia, thrombocytopenia, lymphopenia, leukopenia, anaemia Nem gyakori: Elhúzódó pancytopenia, aplasticus anaemia†, pancytopenia, petechiák Immunrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Allergiás reakció Nem gyakori: Anafilaxia Endokrin betegségek és tünetek Gyakori: Cushingoid tünetekc Nem gyakori: Diabetes insipidus Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Anorexia Gyakori: Hyperglykaemia Nem gyakori: Hypokalaemia, alkalikus foszfatázszint emelkedése Pszichiátriai kórképek Gyakori: Nyugtalanság, amnézia, depresszió, szorongás, zavartság, álmatlanság Nem gyakori: Viselkedési zavar, érzelmi labilitás, hallucináció, apátia Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Convulsiók, hemiparesis, aphasia/dysphasia, fejfájás Gyakori: Ataxia, egyensúlyzavar, kognitív zavar, koncentrációzavar, tudatszintcsökkenés, szédülés, hypoesthesia, memóriazavar, neurológiai zavar, neuropathiad, paraesthesia, aluszékonyság, beszédzavar, ízérzészavar, tremor Nem gyakori: Status epilepticus, hemiplegia, extrapiramidális zavar, szaglászavar, járászavar, hyperaesthesia, érzészavar, koordinációzavar Szembetegségek és szemészeti tünetek Gyakori: Hemianopia, homályos látás, látászavare, látótérkiesés, diplopia, szemfájdalom Nem gyakori: Csökkent látásélesség, szemszárazság A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Gyakori: Süketségf, vertigo, tinnitus, fülfájásg Nem gyakori: Halláskárosodás, hyperacusis, otitis media Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori: Palpitatio Érbetegségek és tünetek Gyakori: Haemorrhagia, tüdőembólia, mélyvénás trombózis, hypertonia Nem gyakori: Agyvérzés, kipirulás, hőhullámok Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori: Pneumonia, dyspnoe, sinusitis, bronchitis, köhögés, felső légúti fertőzés Nem gyakori: Légzési elégtelenség†, interstitialis pneumonitis/pneumonitis, pulmonalis fibrosis, orrdugulás Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Hasmenés, székrekedés, hányinger, hányás Gyakori: Stomatitis, hasi fájdalomh, dyspepsia, dysphagia Nem gyakori: Hasi feszülés, széklet-inkontinencia, emésztőrendszeri zavar, aranyér, szájszárazság Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nem gyakori: Májelégtelenség†, májkárosodás, hepatitis, cholestasis, hyperbilirubinaemia A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori: Kiütés, alopecia Gyakori: Erythema, bőrszárazság, viszketés Nem gyakori: Toxicus epidermalis necrolysis, Stevens-Johnson-szindróma, angiooedema, erythema multiforme, erythroderma, bőrhámlás, fényérzékenységi reakció, csalánkiütés, exanthema, dermatitis, fokozott izzadás, pigmentáció-zavar Nem ismert: Eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS) A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori: Myopathia, izomgyengeség, arthralgia, hátfájás, csont- és izomrendszeri fájdalom, izomfájdalom Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Gyakori: Gyakori vizelés, vizelet-visszatartási képtelenség Nem gyakori: Vizeletürítési zavar A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nem gyakori: Hüvelyi vérzés, menorrhagia, amenorrhoea, vaginitis, emlőfájdalom, impotencia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori: Kimerültség Gyakori: Láz, influenzaszerű tünetek, asthenia, rossz közérzet, fájdalom, oedema, perifériás oedemai Nem gyakori: Állapotromlás, hidegrázás, arc-oedema, nyelv-elszíneződés, szomjúságérzés, fogbetegség Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori: Emelkedett májenzim-szintekj, fogyás, hízás Nem gyakori: Emelkedett gamma-GT Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Gyakori: Sugárkárosodásk a Beleértve a pharyngitist, a nasopharyngealis pharyngitist, a streptococcus okozta pharyngitist b Beleértve a gastroenteritist, a vírusos gastroenteritist c Beleértve a cushingoid tüneteket, a Cushing-szindrómát d Beleértve a neuropathiát, a perifériás neuropathiát, a polyneuropathiát, a perifériás szenzoros neuropathiát, a perifériás motoros neuropathiát e Beleértve a csökkent látásélességet, a szem-rendellenességeket f Beleértve a süketséget, a kétoldali süketséget, a neuroszenzoros süketséget, az egyoldali süketséget g Beleértve a fülfájást, a kellemetlen érzést a fülben h Beleértve a hasi fájdalmat, az alhasi fájdalmat, a gyomortáji fájdalmat, a hasi diszkomfortot i Beleértve perifériás oedemát, a perifériás duzzanatot j Beleértve az emelkedett májfunkciós értékeket, az emelkedett GPT/ALAT-szinteket, az emelkedett GOT/ASAT-szinteket, az emelkedett májenzim-szinteket k Beleértve a sugárkárosodást, a sugárkezelés okozta bőrkárosodást † Beleértve a halálos kimenetelű eseteket is Újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforme Laboratóriumi eredmények Előfordult myelosupressio (neutropenia és thrombocytopenia), mely a legtöbb citotoxikus gyógyszer, így a TMZ esetében is, az adagolás ismert korlátozó tényezője. A kombinációs és a monoterápiás kezelési fázis során tapasztalt laboratóriumi eltéréseket és nemkívánatos eseményeket együtt értékelve, 3-as és 4-es súlyossági fokú neutrofilsejtszám-eltéréseket, beleértve a neutropeniás eseteket is, a betegek 8%-ánál figyeltek meg. 3-as és 4-es súlyossági fokú thrombocytaszám-eltéréseket, beleértve a thrombocytopeniás eseteket is, a TMZ-kezelésben részesülő betegek 14%-ánál észleltek. Recidiváló, vagy progrediáló malignus glioma Laboratóriumi eredmények 3. vagy 4. fokú thrombocytopenia és neutropenia a malignus glioma miatt kezelt betegek 19%-ában, illetve 17%-ában jelentkezett. Ez kórházi felvételhez és/vagy a TMZ-kezelés leállításához 8%-ban, illetve 4%-ban vezetett. A myeloszuppresszió előre megjósolható volt (rendszerint az első ciklus folyamán, ami a mélypontját a 21. és 28. nap között érte el), a gyógyulás gyors volt, és rendszerint 1-2 héten belül bekövetkezett. Kumulatív myeloszuppresszióra utaló bizonyítékot nem észleltek. A thrombocytopenia jelenléte fokozhatja a vérzés kockázatát, neutropenia vagy leukopenia esetén pedig fokozott a fertőzés kialakulásának kockázata. Nem A klinikai vizsgálati tapasztalatok populáció-farmakokinetikai analízisénél 101 nő és 169 férfi esetében állt rendelkezésre a legalacsonyabb neutrofilszám, valamint 110 nő és 174 férfi esetében állt rendelkezésre a legalacsonyabb thrombocytaszám. A terápia első ciklusa során nagyobb arányban jelentkezett 4-es súlyossági fokú neutropenia (ANC < 0,5 × 109/l), a nők 12%-ánál, míg a férfiak 5%-ánál, és thrombocytopenia (< 20 × 109/l), a nők 9%-ánál, míg a férfiak 3%-ánál. Négyszáz recidiváló gliomás eset adatait áttekintve 4-es súlyossági fokú neutropenia a nők 8%-ánál lépett fel a férfiak 4%-ához képest, és 4-es súlyossági fokú thrombocytopenia a nők 8%-ánál jelentkezett a férfiak 3%-ához képest a terápia első ciklusa során. Kétszáznyolcvannyolc, újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforméban szenvedő beteggel végzett klinikai vizsgálat során 4-es súlyossági fokú neutropenia a nők 3%-ánál lépett fel a férfiak 0%-ához képest, és 4-es súlyossági fokú thrombocytopenia a nők 1%-ánál jelentkezett a férfiak 0%-ához képest a terápia első ciklusa során. Gyermekek és serdülők Végeztek vizsgálatokat szájon át adott TMZ-vel, kiújult agytörzsi glioblasztómában vagy kiújult, high grade astrocytomában szenvedő gyermekekkel és serdülőkkel (3 - 18 éves), olyan adagolási séma szerint, melyben 5 napon át naponta adták a gyógyszert 28 naponként. A korlátozott mennyiségű adatok ellenére a gyermekeknél észlelt tolerancia várhatóan a felnőttekéhez hasonló. A TMZ biztonságosságát 3 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek - Egyéb alkiláló szerek, ATC kód: L01A X 03 Hatásmechanizmus A temozolomid egy triazén, amely fiziológiás pH-n gyors kémiai konverzión keresztül alakul át az aktív vegyületté, mely a monometil-triazénoimidazol-karboxamid (MTIC). A MTIC citotoxicitása a guanin O6 helyzetű alkilációjával, majd ezt követően N7 helyzetben bekövetkező, további alkilációjával függ össze. A kialakuló sejtkárosodásokhoz hozzájárul a metilezett melléktermék rendellenes reparációja is. Klinikai hatásosság és biztonságosság Újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforme 573 beteget randomizáltak TMZ + RT-ben részesülő (n = 287), illetve kizárólag RT-ben részesülő (n = 286) csoportba. A TMZ + RT csoport betegei az RT első napjától az utolsó napjáig, 42 napon át (maximum 49 napon keresztül), napi egyszeri TMZ- (75 mg/m2) kezelésben is részesültek. Ezt 4 héttel az RT befejezése után TMZ-monoterápia követte (150-200 mg/m2) az 1-től az 5. napig 28 napos ciklusonként, maximum 6 cikluson keresztül. A kontrollcsoport kizárólag RT-ben részesült. Mind az RT, mind a kombinált RT és TMZ-kezelés alatt követelmény volt a Pneumocystis jirovecii pneumonia (PCP) profilaxis. Az utánkövetés időszaka alatt a kizárólag RT-ben részesülő csoport 282 betege közül 161-nél (57%) alkalmaztak utólagos TMZ-kezelést, míg a TMZ + RT kombinációjában részesülő 277 (22%) beteg közül 62-nél volt erre szükség. Az összesített túlélés tekintetében a kockázati arány (hazard ratio=HR) a TMZ-t kapott betegek javára 1,59 volt (HR = 1,33 - 1,91; 95%-os CI) (log-rang p < 0,0001). A 2 éves, illetve annál hosszabb túlélés becsült valószínűsége az RT + TMZ csoport esetében nagyobb (26% a 10%-hoz képest). Az újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforméban szenvedő betegek esetében az RT mellett kísérőterápiaként, majd ezt követően monoterápiaként alkalmazott TMZ statisztikailag szignifikáns mértékben növelte a túlélést a kizárólag RT alkalmazása esetén tapasztalható túléléshez képest (1. ábra). 1. ábra Az összesített túlélésre vonatkozó Kaplan-Meier görbék (beválasztás szerinti populáció) A vizsgálat eredményei nem voltak egységesek a rossz teljesítési státusszal (WHO PS = 2, n = 70) rendelkező betegekből képzett alcsoportra vonatkoztatva, amely esetén az összesített túlélés és a progresszióig eltelt idő mindkét karra vonatkozóan hasonló volt. E betegcsoport esetében azonban úgy tűnik, hogy elfogadhatatlan rizikó nem volt jelen. Recidiváló vagy progrediáló malignus glioma Azokra a glioblastoma multiforméban szenvedő betegekre (Karnofsky perfomance status [KPS] ? 70) vonatkozó klinikai hatékonysági adatok, akiknél a műtét és RT után romlás vagy kiújulás jelentkezett, két, szájon át alkalmazott TMZ-vel végzett klinikai vizsgálaton alapulnak. Az egyik egy 138 beteggel végzett, nem összehasonlító vizsgálat volt (29% kapott előzőleg kemoterápiát), a másikban 225 beteggel végeztek randomizált, aktív kontrollos vizsgálatot TMZ-vel és prokarbazinnal (előzetesen 67%-uk kapott nitrozourea alapú kemoterápiát). Az elsődleges végpont mindkét vizsgálatban a progressziómentes túlélés (PFS) volt, amit MR-vizsgálattal vagy a neurológiai státusz romlásával határoztak meg. A nem összehasonlító vizsgálatban a PFS 6 hónap után 19% volt, a progressziómentes túlélés középértéke 2,1 hónap, és a teljes túlélés középértéke 5,4 hónap volt. Az objektív válaszarány az MR-felvételek alapján 8% volt. A randomizált, aktív kontrollos vizsgálatban a PFS a 6. hónapban szignifikánsan nagyobb volt TMZ-vel, mint prokarbazinnal (21% vs 8% - chi2 p = 0,008), ahol a PFS középértéke 2,89, illetve 1,88 hónap volt (log rang p = 0,0063). A túlélés középértéke 7,34, illetve 5,66 hónap volt a TMZ, illetve a prokarbazin esetében (log rang p = 0,33). A 6. hónapban a túlélő betegek aránya szignifikánsan nagyobb volt a TMZ- (60%), mint a prokarbazin-karon (44%) (chi2 p = 0,019). A korábban kemoterápiában részesült betegek közül azoknál volt hasznos a kezelés, akiknél a KPS ? 80 volt. A neurológiai állapot romlásáig eltelt idő szempontjából a TMZ jobb volt a prokarbazinnál, és ugyanez volt észlelhető a teljesítmény-státusz romlása vonatkozásában is (csökkenés 70 Karnofsky pont alá, vagy legalább 30 pontos csökkenés). A progresszióig eltelt idő középértékei ezeken a végpontokon 0,7 - 2,1 hónappal hosszabbak voltak a TMZ, mint a prokarbazin esetén (log-rang p = <0,01 - 0,03). Recidiváló anaplasticus astrocytoma Egy multicentrikus, II. fázisú prospektív vizsgálatban értékelték az orális TMZ biztonságosságát és hatékonyságát anaplasticus astrocytoma első relapszusában szenvedő betegeknél, a 6 hónapos PFS 46%-os volt. A PFS középértéke 5,4 hónap volt. A teljes túlélés középértéke 14,6 hónap volt. A válaszarány a központi értékelő rendszer alapján 35% volt (13 teljes válasz [complete response - CR] és 43 részleges válasz [partial response - PR]) a beválasztás szerinti (intent-to-treat, ITT) populációban n = 162. 43 betegnél stabil betegséget figyeltek meg. A 6 hónapos eseménymentes túlélés az ITT populációban 44% volt, az eseménymentes túlélés középértéke 4,6 hónap volt, ami hasonló a progressziómentes túlélés esetében kapott eredményhez. A megfelelő szövettani populáció esetében a hatékonysági eredmények hasonlóak voltak. A radiológiailag objektív válasz vagy a progressziómentes állapot fenntartása jelentősen összefüggött az életminőség fennmaradásával vagy javulásával. Gyermekek és serdülők A szájon át alkalmazott TMZ-t vizsgálták recidiváló agytörzsi gliomában vagy recidiváló, high grade astrocytomában szenvedő gyermek és serdülők bevonásával (3-18 éves kor között), a 28 naponként, 5 napon át, napi adagolást előíró sémát alkalmazva. A TMZ-re kialakuló tolerancia hasonló, mint a felnőttek esetében. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A TMZ fiziológiás pH-értéken spontán hidrolizál 3-metil-(triazen-1-il)imidazol-4-karboxamiddá (MTIC), az aktív molekulává. A MTIC spontán hidrolizálódik 5-amino-imidazol-4-karboxamiddá (AIC), mely a purin- és nukleinsav-bioszintézis ismert köztiterméke, és metilhidrazinná, mely feltehetőleg az aktív alkilálószer. A MTIC citotoxicitása valószínűleg elsősorban a DNS, főképp a guanin O6 és N7-es pozíciójának alkilálásából adódik. A TMZ görbe alatti területéhez viszonyítva a MTIC-expozíció kb. 2,4%-ra, az AIC expozíció pedig 23%-ra tehető. In vivo a MTIC felezési ideje (t1/2), hasonlóan a TMZ felezési idejéhez, 1,8 óra. Felszívódás Felnőtteknek orálisan adva a TMZ gyorsan felszívódik, a csúcskoncentráció a bevételt követően már 20 perccel kialakul (az átlagos időtartam 0,5 és 1,5 óra között van). 14C-pal jelölt TMZ orális adása után a széklettel kiválasztott 14C a beadást követően 7 nappal átlagosan 0,8% volt, ami teljes felszívódásra utal. Eloszlás A TMZ fehérjekötődése alacsony (10 - 20%), és így a magas fehérjekötődésű szerekkel kölcsönhatás nem várható. Az emberi PET vizsgálatok és a preklinikai adatok arra utalnak, hogy a TMZ gyorsan átjut a vér-agy gáton, és megjelenik a cerebrospinalis folyadékban. Ezt egy betegnél igazolták; a cerebrospinalis folyadék expozíció a TMZ AUC-je alapján körülbelül 30%-a a plazmáénak, ami megfelel az állatkísérletek adatainak. Elimináció A plazma felezési idő (t1/2) körülbelül 1,8 óra. A 14C elimináció főként a veséken át történik. Orális adást követően a dózis körülbelül 5 - 10%-a ürül változatlanul a vizelettel 24 óra után, a fennmaradó rész temozolomidsav, 5-aminoimidazol-4-karboxamid (AIC) vagy azonosítatlan poláris metabolitok formájában választódik ki. A plazmakoncentráció dózisfüggő módon nő. A plazma clearance, a megoszlási térfogat és a felezési idő a dózistól független. Különleges betegcsoportok A TMZ populációalapú farmakokinetikai elemzése azt mutatta, hogy a plazma TMZ clearance-e független az életkortól, vesefunkciótól vagy dohányzástól. Egy másik, önálló farmakokinetikai vizsgálatban az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek plazma farmakokinetikai profilja hasonló volt a normál májműködésű betegeknél megfigyelthez. Gyermekeknél és serdülőknél nagyobb volt az AUC, mint felnőtteknél, azonban a maximális tolerálható dózis (MTD) 1000 mg/m2 volt ciklusonként gyermekeknél és felnőtteknél is. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Egy ciklusból (5 nap adás, 23 nap kezelési szünet), 3 és 6 ciklusból álló toxicitási vizsgálatokat végeztek patkányoknál és kutyáknál. A toxicitás elsődleges célpontja a csontvelő, a lymphoreticularis rendszer, a herék, a gyomor-bél rendszer, és nagyobb dózisoknál, amelyek a vizsgált patkányok és kutyák 60 - 100%-ánál halálosak voltak, a retina degenerációja alakult ki. A legtöbb toxicitási reakció reverzibilis volt, kivéve a hím reproduktív szervekre kifejtett mellékhatásokat és a retina degenerációját. Mivel azonban a retina-degenerációt okozó dózisok a letális dózistartományba estek, és hasonló hatást a klinikai vizsgálatokban nem figyeltek meg, ennek az eredménynek valószínűleg nincs klinikai jelentősége. A TMZ embriotoxikus, teratogén és genotoxikus alkiláló szer. A TMZ sokkal toxikusabb patkányokra és kutyákra, mint emberre, és a klinikai dózisok megközelítik a patkányok és kutyák minimális halálos dózisát. Számos daganatot, közöttük emlődaganatot, a bőr keratocanthomáját és basalsejtes adenomát figyeltek meg a patkányokkal végzett, 6 ciklusból álló vizsgálatokban, míg a kutya vizsgálatok során sem daganatos, sem precancerosus elváltozásokat nem észleltek. Úgy tűnik, hogy a patkányok különösen érzékenyek a TMZ onkogén hatása iránt, és az első daganatok az adagolás megkezdését követően 3 hónapon belül jelentkeznek. Ez a latenciaidő nagyon rövid, még egy alkiláló szer esetében is. Az Ames/szalmonella és Humán Perifériás Lymphocyta (HPBL) kromoszómaaberrációs vizsgálatok pozitív mutagenitási eredményt adtak. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 5 db kemény kapszula fehér színű, átlátszatlan polipropilén gyermekbiztonsági zárókupakkal lezárt, fehér színű, átlátszatlan, szilika géllel és nedvszívó vattával ellátott HDPE tartályban és karton dobozban, vagy Alu-Alu buborékcsomagolásban, karton dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A kapszulát nem szabad felnyitni. Ha a kapszula megsérül, vigyázni kell, hogy a benne lévő por ne érjen bőrhöz vagy nyálkahártyához. A bőrre vagy nyálkahártyára került Temozolomide Pharmacenter-t haladéktalanul és alaposan le kell mosni szappanos vízzel. A betegek figyelmét fel kell hívni, hogy a kapszulákat gyermekektől elzárva kell tartani, lehetőleg zárt szekrényben. A gyógyszer véletlen bevétele gyermekeknél halálos lehet. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? ? (két keresztes) II./2 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Pharmacenter Europe Kft. 2089 Telki, Zápor u. 1. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) Temozolomide Pharmacenter 20 mg kemény kapszula OGYI-T-24100/01 5× HDPE tartály OGYI-T-24100/02 5× Alu-Alu buborékcsomagolás Temozolomide Pharmacenter 100 mg kemény kapszula OGYI-T-24100/03 5× HDPE tartály OGYI-T-24100/04 5× Alu-Alu buborékcsomagolás Temozolomide Pharmacenter 140 mg kemény kapszula OGYI-T-24100/05 5× HDPE tartály OGYI-T-24100/06 5× Alu-Alu buborékcsomagolás Temozolomide Pharmacenter 180 mg kemény kapszula OGYI-T-24100/07 5× HDPE tartály OGYI-T-24100/08 5× Alu-Alu buborékcsomagolás Temozolomide Pharmacenter 250 mg kemény kapszula OGYI-T-24100/09 5× HDPE tartály OGYI-T-24100/10 5× Alu-Alu buborékcsomagolás 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2022. augusztus 1. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2022. augusztus 1. 2 OGYÉI/57887/2021 OGYÉI/57888/2021 OGYÉI/57889/2021 OGYÉI/57892/2021 OGYÉI/57895/2021 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Terhes nőkre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. Azokban a preklinikai vizsgálatokban, amelyekben patkányok és nyulak 150 mg/m2 TMZ dózist kaptak, teratogén és/vagy fötotoxikus hatást mutattak ki (lásd 5.3 pont). A Temozolomide Pharmacenter terhes nőknek nem adható. Ha terhesség alatti alkalmazása szükséges, a beteget tájékoztatni kell a magzatot érintő lehetséges kockázatokról. Szoptatás Nem ismert, hogy a TMZ kiválasztódik-e a humán anyatejbe, ezért a TMZ-kezelés ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni. Fogamzóképes nők A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a TMZ-kezelés alatt és a kezelés befejezését követően legalább 6 hónapig, hogy elkerüljék a teherbe esést. Férfi fertilitás A TMZ-nek genotoxikus hatásai lehetnek. Ezért a TMZ-vel kezelt férfiaknak hatékony fogamzásgátlási módszereket kell alkalmazniuk és javasolni kell, hogy az utolsó dózis alkalmazása után legalább 3 hónapig ne vállaljanak gyermeknemzést, és hogy a kezelés előtt kérjenek tanácsot a spermájuk fagyasztott tárolására vonatkozóan, mert a TMZ-kezelés következtében fennáll az irreverzibilis terméketlenség kialakulásának lehetősége. |