Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta (tabletta). Piros, kapszula formájú, 21,4 mm × 10,5 mm méretű filmtabletta, egyik oldalán mélynyomású "H50" jelöléssel ellátva, a másik oldalán jelölés nélkül. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóBausch Health Ireland Limited Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 50 mg szitagliptint (szitagliptin-hidroklorid formájában) és 1000 mg metformin-hidrokloridot tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag Mikrokristályos cellulóz (E460) Kroszkarmellóz-nátrium Povidon (E1201) Nátrium-lauril-szulfát Nátrium-sztearil-fumarát Filmbevonat Poli(vinil-alkohol) (E1203) Titán-dioxid (E171) Makrogol (E1521) Talkum (E553b) Vörös vas-oxid (E172) Fekete vas-oxid (E172) Javallat4.1 Terápiás javallatok 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő felnőttek részére. A MIFOMET alkalmazása a diéta és testmozgás mellett kiegészítő terápiaként olyan betegek glikémiás kontrolljának a javítására javasolt, akiknél a vércukorkontroll az önmagában adott metformin maximális tolerálható dózisa mellett sem megfelelő, vagy akiket már a szitagliptin és metformin kombinációjával kezelnek. A MIFOMET szulfonilureával kombinációban alkalmazva (azaz hármas kombinációs terápia) a diéta és a testmozgás mellett kiegészítő terápiaként javasolt olyan betegek számára, akik glikémiás kontrollja a metformin és egy szulfonilurea maximális tolerálható dózisa mellett nem megfelelő. A MIFOMET a diéta és a testmozgás mellett egy peroxiszóma proliferátor-aktiválta receptor gamma- (PPAR?) -agonistával (azaz egy tiazolidindionnal) hármas kombinációs terápiában alkalmazva javasolt olyan betegek számára, akiknél a vércukorszint beállítása a metformin és egy PPAR?-agonista maximális tolerálható dózisa mellett sem megfelelő. A MIFOMET ezen kívül inzulinnal kombinációban adva (azaz hármas kombinációs terápia) a diéta és a testmozgás mellett a glikémiás kontroll javítására javasolt olyan betegek számára, akiknél az inzulin állandó dózisa és a metformin önmagában nem biztosít megfelelő glikémiás kontrollt. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A MIFOMET-tel végzett antihiperglikémiás terápia dózisát egyénileg kell megállapítani a beteg aktuális terápiás rendje, annak hatásossága és tolerálhatósága függvényében úgy, hogy a szitagliptin maximális ajánlott napi 100 mg-os dózisát ne lépjék túl. Normál veseműködésű felnőttek (GFR ? 90 ml/perc) Metformin-monoterápia maximális tolerálható dózisa mellett nem megfelelően beállított vércukorszintű betegek Metformin önmagában történő szedése mellett nem megfelelően beállított vércukorszintű betegek esetében a javasolt kezdő dózis általában napi kétszer 50 mg szitagliptin (teljes napi dózis 100 mg) a metformin már szedett dózisával együttesen alkalmazva. A szitagliptint és metformint együtt szedő betegek átállítása A szitagliptint és metformint együtt szedő betegek esetében a MIFOMET-et a már szedett szitagliptin és metformin dózisának megfelelő dózisban kell alkalmazni. Metformin és szulfonilurea maximális tolerálható dózisának kettős kombinációja mellett nem megfelelően beállított vércukorszintű betegek A dózisnak napi kétszer 50 mg szitagliptint (teljes napi dózis 100 mg) és a beteg által már szedett dózishoz hasonló dózisú metformint kell tartalmaznia. A MIFOMET és szulfonilurea kombinációjának alkalmazása esetén a hipoglikémia kockázatának csökkentése érdekében a szulfonilurea dózisának csökkentésére lehet szükség (lásd 4.4 pont). Metformin és egy PPAR?-agonista maximális tolerálható dózisának kettős kombinációja mellett nem megfelelően beállított vércukorszintű betegek A dózisnak napi kétszer 50 mg szitagliptint (teljes napi dózis 100 mg) és a beteg által már szedett dózishoz hasonló dózisú metformint kell tartalmaznia. Kettős kombinációs terápiában adott inzulin és maximális tolerálható dózisban alkalmazott metformin mellett nem megfelelően beállított vércukorszintű betegek A dózisnak napi kétszer 50 mg szitagliptint (100 mg teljes napi dózis) és a beteg által már szedett dózishoz hasonló dózisú metformint kell tartalmaznia. Amennyiben a MIFOMET inzulinnal kombinációban kerül alkalmazásra, a hipoglikémia kockázatának csökkentése érdekében az inzulin dózisának csökkentésére lehet szükség (lásd 4.4 pont). A metformin különböző dózisban történő adagolása érdekében a MIFOMET 50 mg szitagliptint és 850 mg vagy 1000 mg metformin-hidrokloridot tartalmazó hatáserősségekben kerül forgalomba. Minden betegnek folytatnia kell a javasolt diétát, amely megfelelően elosztott napi szénhidrátbevitellel jár. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél (glomerulusfiltrációs ráta [GFR] ? 60 ml/perc) a dózist nem szükséges módosítani. A GFR értékét a metformin-tartalmú készítménnyel folytatott kezelés megkezdése előtt és azt követően legalább évente ellenőrizni kell. A vesekárosodás további romlása szempontjából fokozott kockázatnak kitett betegeknél és időseknél a veseműködés gyakoribb, például 3-6 havonta történő ellenőrzése szükséges. A metformin maximális napi dózisát lehetőleg naponta 2-3 részre kell elosztani. 60 ml/perc alatti GFR esetén a laktátacidózis kockázatát esetlegesen növelő tényezőket (lásd 4.4 pont) figyelembe kell venni a metformin-kezelés megkezdésének mérlegelése előtt. Amennyiben nem áll rendelkezésre a MIFOMET megfelelő hatáserősségű formája, a fix dózisú kombináció helyett az egyedi monokomponenseket kell alkalmazni. GFR ml/perc Metformin Szitagliptin 60-89 A maximális napi dózis 3000 mg. A vesekárosodáshoz mérten megfontolandó a dózis csökkentése. A maximális napi dózis 100 mg 45-59 A maximális napi dózis 2000 mg. A kezdő dózis legfeljebb a maximális dózis fele. A maximális napi dózis 100 mg 30-44 A maximális napi dózis 1000 mg. A kezdő dózis legfeljebb a maximális dózis fele. A maximális napi dózis 50 mg. < 30 A metformin adása ellenjavallt. A maximális napi dózis 25 mg. Májkárosodás A MIFOMET-et májkárosodásban szenvedő betegeknél nem szabad alkalmazni (lásd 5.2 pont). Idősek Mivel a metformin és a szitagliptin a vesén keresztül választódik ki, a MIFOMET-et az életkor előrehaladtával körültekintően kell alkalmazni. A vesefunkció monitorozása a főként idősek körében előforduló és metforminnal összefüggésbe hozható laktátacidózis megelőzése érdekében szükséges (lásd 4.3 és 4.4 pont). Gyermekek és serdülők A szitagliptin és a metformin nem alkalmazható 10-18 év közötti gyermekeknél és serdülőknél, mivel a hatékonyság nem kielégítő. A jelenleg rendelkezésre álló adatokat a 4.8., 5.1. és 5.2. pontokban ismertetjük. A szitagliptint és a metformint nem vizsgálták 10 év alatti gyermekeknél. Az alkalmazás módja A metforminnal összefüggő gasztrointesztinális mellékhatások csökkentése érdekében a MIFOMET-et naponta kétszer, étkezés közben kell bevenni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A MIFOMET ellenjavallt a következők fennállása esetén: - a készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység (lásd 4.4 és 4.8 pont); - akut metabolikus acidózis bármely formája (például laktátacidózis, diabeteses ketoacidózis); - diabeteses kómát megelőző állapot; - súlyos fokú vesekárosodás (GFR < 30 ml/perc) (lásd 4.4 pont); - a vesefunkciót potenciálisan rontó akut állapotok, például: - kiszáradás, - súlyos fertőzés, - sokk, - jódtartalmú kontrasztanyag intravaszkuláris alkalmazása (lásd 4.4 pont); - olyan akut vagy krónikus betegség, mely szöveti hipoxiát okozhat, például: - szív- vagy légzési elégtelenség, - a közelmúltban lezajlott miokardiális infarktus, - sokk; - májkárosodás; - akut alkoholintoxikáció, alkoholizmus; - szoptatás. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Általános tudnivalók A MIFOMET nem alkalmazható 1-es típusú diabetesben szenvedő betegek esetében és tilos diabéteszes ketoacidózis kezelésére alkalmazni. Akut pancreatitis A DPP-4-gátlók alkalmazása az akut pancreatitis kialakulásának kockázatával jár. A betegeket tájékoztatni kell az akut pancreatitis jellemző tünetéről, a tartós, súlyos hasi fájdalomról. A szitagliptin szedésének leállítását követően (szupportív kezeléssel vagy anélkül) a pancreatitis gyógyulását figyelték meg, de nagyon ritka esetekben nekrotizáló vagy haemorrhagiás pancreatitist és/vagy halálesetet is jelentettek. Pancreatitis gyanúja esetén a MIFOMET és az egyéb, potenciálisan gyanúsítható gyógyszerek szedését abba kell hagyni. Amennyiben akut pancreatitis igazolódik, a MIFOMET szedését nem szabad újra elkezdeni. Körültekintően kell eljárni olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében pancreatitis szerepel. Laktátacidózis A laktátacidózis egy ritka, de súlyos metabolikus szövődmény, leggyakrabban a veseműködés akut romlásakor, kardiorespiratorikus megbetegedésben vagy szepszisben lép fel. A veseműködés akut romlásakor a metformin felhalmozódik, ami növeli a laktátacidózis kockázatát. Dehidráció (súlyos hányás, hasmenés, láz vagy csökkent folyadékbevitel) esetén a metformin adagolását átmenetileg fel kell függeszteni, és ajánlott felvenni a kapcsolatot egészségügyi szakemberrel. Metforminnal kezelt betegeknél a veseműködést esetlegesen akutan károsító gyógyszerek (például vérnyomáscsökkentők, vízhajtók és nem-szteroid gyulladáscsökkentők [non-steroidal antiinflammatory drugs, NSAID-ok]) adásának megkezdésekor elővigyázatosság szükséges. A laktátacidózis egyéb kockázati tényezői a túlzott alkoholfogyasztás, a májelégtelenség, a rosszul beállított diabetes, a ketózis, a tartós éhezés és bármilyen, hipoxiával társuló állapot, valamint laktátacidózist kiváltani képes gyógyszerek egyidejű alkalmazása (lásd 4.3 és 4.5 pont). A betegeket és/vagy gondozóikat tájékoztatni kell a laktátacidózis kockázatáról. A laktátacidózisra jellemző az acidotikus dyspnoe, a hasi fájdalom, az izomgörcsök, a gyengeség és a hipotermia, amit kóma követ. A jellemző tünetek esetén a betegnek abba kell hagynia a metformin szedését, és azonnal orvoshoz kell fordulnia. Diagnosztikus laboratóriumi értékek a vér csökkent pH értéke (< 7,35), az emelkedett plazma laktátszint (> 5 mmol/l), valamint az emelkedett anionrés és laktát/piruvát arány. Veseműködés A GFR-értéket a kezelés megkezdése előtt és a kezelés során rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.2 pont). A MIFOMET ellenjavallt azon betegeknél, akiknél a GFR 30 ml/perc-nél kevesebb, és adását átmenetileg fel kell függeszteni olyan állapotokban, amelyek a veseműködést károsíthatják (lásd 4.3 pont). Hipoglikémia A MIFOMET-et szulfonilureával vagy inzulinnal kombinációban szedő betegeknél fennáll a hipoglikémia kockázata, ezért szükségessé válhat náluk a szulfonilurea vagy inzulin dózisának csökkentése. Túlérzékenységi reakciók Szitagliptinnel kezelt betegeknél a forgalomba hozatalt követően súlyos túlérzékenységi reakciókat jelentettek. Ezek közé a reakciók közé tartoznak az anafilaxia, angiooedema és exfoliatív bőrelváltozások, beleértve a Stevens-Johnson-szindrómát. Ezek a reakciók a szitagliptinnel történő kezelés megkezdését követő első 3 hónapon belül, egyes jelentések szerint azonban már az első dózist követően, alakultak ki. Túlérzékenységi reakció gyanúja esetén a MIFOMET szedését abba kell hagyni, fel kell mérni a reakció egyéb lehetséges okait, és a diabetes kezelésének más módját kell alkalmazni (lásd 4.8 pont). Bullosus pemphigoid A DPP-4-gátlókat - beleértve a szitagliptint is - szedő betegeknél a forgalomba hozatalt követően bullosus pemphigoid kialakulásáról számoltak be. Bullosus pemphigoid gyanúja esetén a MIFOMET szedését abba kell hagyni. Műtét A MIFOMET adását az általános, spinális vagy epidurális anesztéziával járó műtét idejére fel kell függeszteni. A készítmény leghamarabb 48 órával a műtét, illetve az orális táplálásra való visszatérés után adható újra, feltéve, hogy a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult. Jódtartalmú kontrasztanyagok alkalmazása Jódtartalmú kontrasztanyagok intravaszkuláris alkalmazása kontrasztanyag-indukált nephropathiához vezethet, ami a metformin felhalmozódását és a laktátacidózis kockázatának növekedését eredményezi. A MIFOMET adását fel kell függeszteni a képalkotó vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak legalább 48 óra elteltével indítható újra, feltéve, hogy a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.3 és 4.5 pont). Előzőleg már beállított 2-es típusú diabetesben szenvedő betegek klinikai státuszának változása Azoknál a MIFOMET-et szedő, előzőleg jól beállított 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél, akiknél laboratóriumi eltérések vagy klinikai (főként tisztázatlan eredetű vagy nehezen azonosítható) betegség jelentkeznek, azonnal keresni kell a ketoacidózis vagy laktátacidózis tüneteit. A kivizsgálásnak ki kell terjednie a szérum-elektrolitok és ketonok, a vércukorszint, valamint szükség esetén a vér pH, laktát, piruvát és metformin szintjének megállapítására. Az acidózis bármilyen formájának megjelenése esetén a kezelést azonnal abba kell hagyni és meg kell tenni a megfelelő óvintézkedéseket. Nátrium A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A MIFOMET nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Gépjárművezetéskor vagy gépek kezelésekor figyelembe kell venni azonban, hogy szitagliptin szedése mellett beszámoltak szédülésről és álmosságról. Továbbá, a MIFOMET és egy szulfonilurea vagy inzulin együttes alkalmazásakor a betegek figyelmét fel kell hívni a hipoglikémia kockázatára. 4.9 Túladagolás A kontrollos klinikai vizsgálatok során egészséges résztvevők legfeljebb 800 mg, egyszeri szitagliptin dózist kaptak. Egy vizsgálatban a szitagliptin 800 mg-os dózisa mellett minimális, klinikailag nem releváns mértékű QTc-megnyúlást figyeltek meg. Klinikai vizsgálatokban 800 mg feletti dózissal kapcsolatban nincs tapasztalat. I. fázisú, többszörös dózist alkalmazó vizsgálatokban legfeljebb 10 napon át adott maximum napi 600 mg szitagliptin, illetve legfeljebb 28 napon át adott napi 400 mg szitagliptin alkalmazása mellett nem figyeltek meg dózisfüggő klinikai mellékhatásokat. Metformin jelentős túladagolása (vagy a laktátacidózis kockázati tényezőinek együttes fennállása) laktátacidózishoz vezethet, ez vészhelyzetnek minősül és kórházi kezelést igényel. A laktát és a metformin eltávolításának leghatékonyabb módja a hemodialízis. A klinikai vizsgálatokban a dózis hozzávetőleg 13,5%-a volt eltávolítható egy 3-4 órás hemodialízis kezelés során. Amennyiben klinikailag indokolt, fontolóra kell venni a hosszabb ideig tartó hemodialízis lehetőségét. Nem ismert, hogy a szitagliptin dializálható-e peritoneális dialízissel. Túladagolás esetén az általános szupportív eljárások alkalmazása pl.: a fel nem szívódott anyag eltávolítása a tápcsatornából, klinikai monitorozás (EKG készítését is beleértve), valamint szükség esetén szupportív terápia bevezetése javasolt. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Szitagliptin (napi kétszer 50 mg) és a metformin (napi kétszer 1000 mg) többszörös dózisának együttes alkalmazása 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél sem a szitagliptin, sem a metformin farmakokinetikáját nem változtatta meg jelentős mértékben. A MIFOMET-tel farmakokinetikai gyógyszer-interakciós vizsgálatokat nem végeztek, azonban különálló hatóanyagaival, a szitagliptinnel és metforminnal folytattak ilyen jellegű vizsgálatokat. Együttadás nem ajánlott Alkohol Az alkoholintoxikáció fokozza a laktátacidózis kockázatát, különösen éhezés, alultápláltság vagy májkárosodás fennállásakor. Jódtartalmú kontrasztanyagok A MIFOMET adását fel kell függeszteni a képalkotó vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és adása csak legalább 48 óra elteltével indítható újra, feltéve, hogy a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.3 és 4.4 pont). Elővigyázatosságot igénylő kombinációk Egyes gyógyszerek, például az NSAID-ok, köztük a szelektív ciklooxigenáz- (COX) 2-inhibitorok, az ACE-gátlók, az angiotenzin-II-receptor-blokkolók, valamint a vízhajtók, különösen a kacsdiuretikumok károsan befolyásolhatják a veseműködést, és ezáltal növelhetik a laktátacidózis kockázatát. Ezen készítmények metforminnal történő együttes adásának megkezdésekor, és a kombinációs kezelés során a veseműködés szoros ellenőrzése szükséges. A metformin renális eliminációjában szerepet játszó általános renális tubularis transzportrendszerekkel interakcióba lépő gyógyszerek (pl.: szerves kationtranszporter-2 [OCT2] / multidrog és toxin extrúziós transzporter [MATE] gátlók, mint például a ranolazin, vandetanib, dolutegravir, cimetidin) együttes alkalmazása emelheti a metformin szisztémás expozícióját, és növelheti a laktátacidózis kockázatát. Az együttes alkalmazás előnyeit és kockázatait mérlegelni kell. Az ilyen gyógyszerek együttes alkalmazása esetén fontolóra kell venni a glikémiás kontroll szoros monitorozását, az ajánlott adagolás keretein belüli dózismódosítást, és a diabetes-kezelés megváltoztatását. A szisztémásan és helyileg alkalmazott glükokortikoidok, a béta-2 agonisták és a vízhajtók intrinsic hiperglikémiás aktivitással rendelkeznek. A betegeket erről tájékoztatni kell, és a vércukorszint gyakoribb monitorozása szükséges, főként az ilyen gyógyszerekkel történő kezelés kezdeti szakaszában. Szükség esetén az antihiperglikémiás gyógyszer dózisát az egyéb gyógyszerrel történő kezelés során vagy annak abbahagyása esetén módosítani kell. Az ACE-gátlók csökkenthetik a vércukorszintet. Szükség esetén az antihiperglikémiás gyógyszer dózisát az egyéb gyógyszerrel történő kezelés során vagy annak abbahagyása esetén módosítani kell. Más gyógyszerek hatása a szitagliptinre Az alábbiakban ismertetett in vitro és klinikai adatok arra utalnak, hogy kicsi annak a kockázata, hogy az egyéb gyógyszerek együttadását követően klinikailag jelentős kölcsönhatás alakulna ki. Az in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a szitagliptin korlátozott metabolizmusáért elsődlegesen a CYP3A4, és részben a CYP2C8 enzim felelős. A normál vesefunkciójú betegek esetében a metabolizmus - beleértve a CYP3A4-en keresztül történő metabolizmust - csak kis szerepet játszik a szitagliptin kiürülésében. Súlyos fokú vesekárosodás, illetve végstádiumú vesebetegség ("End stage renal disease" - ESRD) esetén azonban a metabolizmus a szitagliptin kiválasztásában jelentősebb szerepet játszhat. Ezen oknál fogva lehetséges tehát, hogy az erős CYP3A4-inhibitorok (pl.: ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, klaritromicin) a súlyos fokú vesekárosodásban vagy ESRD-ben szenvedő betegek esetében megváltoztathatják a szitagliptin farmakokinetikáját. Az erős CYP3A4-inhibitorok hatásait vesekárosodásban szenvedők esetében klinikai vizsgálatokban nem vizsgálták. Az in vitro transzportvizsgálatok azt mutatták, hogy a szitagliptin a p-glikoprotein és az organikus aniontranszporter-3 (OAT3) szubsztrátja. A szitagliptin OAT3-mediált transzportját a probenecid in vitro gátolta, noha a klinikailag jelentős kölcsönhatások kockázatát alacsonynak tekintik. Az OAT3-inhibitorok egyidejű alkalmazását in vivo nem vizsgálták. Ciklosporin: Elvégeztek egy vizsgálatot az erős p-glikoprotein inhibitor ciklosporin szitagliptin farmakokinetikájára kifejtett hatásának vizsgálatára. A szitagliptin egyszeri, orálisan adott 100 mg-os dózisának együttes alkalmazása egyszeri, orálisan adott 600 mg ciklosporinnal hozzávetőleg 29%-kal emelte meg a szitagliptin AUC-értékét, és 68%-kal a Cmax-értékét. A szitagliptin farmakokinetikájának ezen változásait nem tekintették klinikailag jelentősnek. A szitagliptin vese clearance-e nem módosult jelentős mértékben. Más p-glikoprotein inhibitorokkal ezért nem várható jelentős interakció. A szitagliptin más készítményekre gyakorolt hatásai Digoxin: A szitagliptin csekély mértékben befolyásolta a plazma digoxin-koncentrációkat. Napi 0,25 mg digoxin és 100 mg szitagliptin 10 napon át történő együttes alkalmazása a digoxin plazma AUC szintjét átlagosan 11%-kal, míg a plazma Cmax szintjét átlagosan 18%-kal emelte meg. A digoxin dózismódosítása nem javasolt. A digoxin-toxicitás kockázatának kitett betegeket azonban monitorozni kell, amennyiben a szitagliptin és a digoxin együttes alkalmazására kerül sor. Az in vitro adatok alapján a szitagliptin nem gátolja és nem is indukálja a CYP450 izoenzimeket. A klinikai vizsgálatok során a szitagliptin nem változtatta meg jelentős mértékben a metformin, glibenklamid, szimvasztatin, roziglitazon, warfarin, vagy orális fogamzásgátlók farmakokinetikáját, mely in vivo bizonyítja a CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 és az organikus kationtranszporter ("organic cationic transporter" - OCT) szubsztrátokkal szemben mutatott alacsony interakciós hajlamot. A szitagliptin in vivo a p-glikoprotein enyhe inhibitora lehet. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A MIFOMET tablettákkal nem végeztek terápiás klinikai vizsgálatokat, azonban a MIFOMET bioekvivalenciáját az együtt adott szitagliptinnel és metforminnal igazolták (lásd 5.2 pont). Súlyos mellékhatásokat jelentettek, ideértve a pancreatitist és túlérzékenységi reakciókat. Hipoglikémiát jelentettek szulfonilureával (13,8%) és inzulinnal (10,9%) kombinációban. Szitagliptin és metformin A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások az 1. táblázatban szervrendszer és gyakoriság szerint vannak felsorolva a MedDRA által javasolt kifejezések szerint. Az előfordulási gyakoriságok meghatározása a következő: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); ritka (? 1/10 000 - <1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). 1. táblázat: A placebokontrollos, önmagában adott szitagliptint és metformint alkalmazó klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően felismert mellékhatások gyakorisága Mellékhatás A mellékhatások gyakorisága Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek thrombocytopenia ritka Immunrendszeri betegségek és tünetek túlérzékenységi reakciók, beleértve az anafilaxiás reakciókat is*,† gyakoriság nem ismert Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek hipoglikémia† gyakori Idegrendszeri betegségek és tünetek aluszékonyság nem gyakori Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek intersticiális tüdőbetegség* gyakoriság nem ismert Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hasmenés nem gyakori hányinger gyakori puffadás gyakori székrekedés nem gyakori fájdalom a has felső részén nem gyakori hányás gyakori akut pancreatitis*,†,‡ gyakoriság nem ismert fatális és nem fatális kimenetelű haemorrhagiás és nekrotizáló pancreatitis*,† gyakoriság nem ismert A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei pruritus* nem gyakori angiooedema*,† gyakoriság nem ismert kiütés*,† gyakoriság nem ismert urticaria*,† gyakoriság nem ismert cutan vasculitis*,† gyakoriság nem ismert exfoliatív bőrelváltozások, beleértve a Stevens-Johnson-szindrómát is*,† gyakoriság nem ismert bullosus pemphigoid* gyakoriság nem ismert A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei ízületi fájdalom* gyakoriság nem ismert izomfájdalom* gyakoriság nem ismert végtagfájdalom* gyakoriság nem ismert hátfájás* gyakoriság nem ismert arthropathia* gyakoriság nem ismert Vese- és húgyúti betegségek és tünetek vesekárosodás* gyakoriság nem ismert akut veseelégtelenség* gyakoriság nem ismert *A mellékhatásokat a forgalomba hozatalt követő felügyelet során azonosították. †Lásd 4.4 pont. ‡ Lásd alább, a TECOS kardiovaszkuláris biztonságossági vizsgálatra vonatkozó részt. Kiválasztott mellékhatások leírása A más antidiabetikumokkal együtt adott szitagliptin és metformin kombinációjának alkalmazását értékelő vizsgálatok során egyes mellékhatásokat gyakrabban figyeltek meg, mint az önmagában adott szitagliptint és metformint alkalmazó klinikai vizsgálatokban. Ezek közé tartozik a hipoglikémia (szulfonilurea vagy inzulin mellett gyakorisága "nagyon gyakori" volt), székrekedés (szulfonilurea mellett "gyakori" volt), perifériás ödéma (pioglitazon mellett "gyakori" volt), valamint a fejfájás és szájszárazság (inzulin mellett "nem gyakori" volt). Szitagliptin Napi egyszer 100 mg szitagliptint a placebóval összehasonlító monoterápiás vizsgálatok során a jelentett mellékhatások a fejfájás, a hipoglikémia, a székrekedés és a szédülés voltak. Ezeknél a betegeknél az ok-okozati viszony feltüntetése nélkül, a betegek legalább 5%-ánál jelentett nemkívánatos események között szerepeltek a felső légúti fertőzés és a nasopharyngitis. Továbbá, "nem gyakori" besorolással osteoarthritist és végtagfájdalmat jelentettek (a szitagliptinnel kezelt csoportban a kontrollcsoporthoz képest 0,5%-kal nagyobb gyakorisággal). Metformin Nagyon gyakori előfordulással jelentettek emésztőrendszeri tüneteket a metforminnal végzett klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően. Az emésztőrendszeri tünetek, mint pl. a hányinger, hányás, hasmenés, hasfájás és étvágytalanság leggyakrabban a terápia megkezdésekor jelentkeznek, és a legtöbb esetben maguktól elmúlnak. A metforminnal összefüggő további mellékhatások közé tartozik a fémes íz érzése (gyakori); laktátacidózis, májfunkciós rendellenességek, hepatitis, csalánkiütés, erythema és pruritus (nagyon ritka). A metforminnal történő hosszú távú kezelés a B12-vitamin csökkent felszívódásával jár, ami nagyon ritkán klinikailag jelentős B12-vitamin-hiányt okozhat (pl.: megaloblastos anémia). A gyakorisági kategóriák az EU területén a metforminról elérhető alkalmazási előírásokban szereplő információkon alapulnak. Gyermekek és serdülők A szitagliptin és metformin kombinációjával végzett klinikai vizsgálatokban, amelyekben 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő 10 és 17 év közötti gyermekek és serdülők vettek részt, a mellékhatásprofil általában hasonló volt a felnőtteknél megfigyelthez. Gyermekeknél és serdülőknél a szitagliptin alkalmazását a hipoglikémia előfordulásának emelkedett kockázatával hozták összefüggésbe függetlenül attól, hogy bázis inzulin-kezelésben részesültek vagy sem. TECOS kardiovaszkuláris biztonságossági vizsgálat A szitagliptin mellett megfigyelt kardiovaszkuláris végpontokat értékelő vizsgálatban (TECOS - Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) 7332, napi 100 mg (vagy 30-50 ml/perc/1,73 m2 közötti kiindulási eGFR esetén napi 50 mg) szitagliptinnel kezelt, valamint 7339, placebóval kezelt beteg vett részt a beválasztás szerinti populációban. Mindkét kezelést a HbA1c és CV kockázati tényezőkre vonatkozó regionális standardokat célzó általános kezelés mellett alkalmazták. A szitagliptint kapó betegeknél fellépő, súlyos nemkívánatos események összesített előfordulási aránya hasonló volt a placebót kapóknál megfigyelthez. A beválasztás szerinti populációban a kiinduláskor inzulint és/vagy szulfonilureát kapó betegeknél a súlyos hipoglikémia előfordulási aránya 2,7% volt a szitagliptinnel kezelt betegeknél, és 2,5% a placebóval kezelteknél. Az inzulint és/vagy szulfonilureát a kiinduláskor nem kapó betegeknél a súlyos hipoglikémia előfordulási aránya 1,0% volt a szitagliptinnel kezelt betegeknél, és 0,7% a placebóval kezelteknél. Az igazolt pancreatitis esetek előfordulási aránya 0,3% volt a szitagliptinnel kezelt betegeknél, és 0,2% a placebóval kezelteknél. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Antidiabetikus gyógyszer, Orális antidiabetikumok kombinációi, ATC kód: A10BD07 A MIFOMET két, egymást kiegészítő hatásmechanizmusú, 2-es típusú diabetesben szenvedő betegek glikémiás kontrolljának javítására szolgáló antihiperglikémiás gyógyszer, a dipeptidil-peptidáz-4- (DPP-4) gátlók csoportjába tartozó szitagliptin-hidroklorid és a biguanidok osztályába sorolható metformin-hidroklorid kombinációja. Szitagliptin Hatásmechanizmus A szitagliptin-hidroklorid egy orálisan aktív, hatékony és igen szelektív dipeptidil-peptidáz-4 (DPP-4) enzim gátló, amelyet a 2-es típusú diabetes kezelésére alkalmaznak. A DPP-4-gátlók az inkretinszint-növelők osztályába tartoznak. A DPP-4 enzim gátlásával a szitagliptin emeli a két ismert aktív inkretin hormon, a glükagonszerű peptid 1 (GLP-1) és a glükózdependens inzulinotróp polipeptid (GIP) szintjét. Az inkretinek a glükózhomeosztázis fiziológiai szabályozásában szerepet játszó endogén rendszer részei. Normál vagy emelkedett vércukor-koncentráció esetén a GLP-1 és a GIP fokozzák a pancreas béta-sejtjeiben az inzulin termelését és felszabadulását. A GLP-1 ezen kívül csökkenti a pancreas alfa-sejtjeinek glükagonkiválasztását, mely a máj glükóztermelésének csökkenéséhez vezet. Alacsony vércukorszint esetén nem stimulálja az inzulinfelszabadulást és nem szupprimálja a glükagonelválasztást. A szitagliptin a DPP-4 enzim hatékony és igen szelektív inhibitora, és terápiás koncentrációban nem gátolja a nagyon hasonló DPP-8 és DPP-9 enzimeket. A szitagliptin kémiai szerkezetében és farmakológiai hatásmechanizmusában is különbözik GLP-1 analógoktól, az inzulintól, a szulfonilureáktól vagy meglitinidektől, biguanidoktól, peroxiszóma proliferátor-aktivált receptor-gamma- (PPAR?) agonistáktól, alfa-glükozidáz-gátlóktól és amilin analógoktól. Egy egészséges résztvevőkkel folytatott, kétnapos vizsgálat során, az önmagában adagolt szitagliptin növelte az aktív GLP-1-koncentrációkat, míg az önmagában adagolt metformin hasonló mértékben növelte mind az aktív, mind pedig a teljes GLP-1-koncentrációkat. A szitagliptin metforminnal történő együttes adása additív hatással volt az aktív GLP-1-koncentrációkra. Az aktív GIP-koncentrációkat a szitagliptin növelte, de a metformin nem. Klinikai hatásosság és biztonságosság Összességében véve, a szitagliptin monoterápiában vagy kombinációs terápiában történő alkalmazása javította a glikémiás kontrollt a 2-es típusú diabetesben szenvedő felnőttek esetében. Klinikai vizsgálatokban a monoterápiában adott szitagliptin javította a glikémiás kontrollt a hemoglobin A1c (HbA1c), az éhomi és a posztprandiális vércukorszint szignifikáns csökkentésével. Az éhomi plazma glükóz- (FPG) szint csökkenését három hét után figyelték meg, ez volt az első időpont, amikor az FPG-t mérték. A szitagliptinnel kezelt betegek között előforduló hipoglikémiás esetek száma hasonló volt a placebóval kezeltek közt megfigyelthez. Szitagliptin-terápia mellett a vizsgálat elején mérthez képest nem nőtt a testtömeg. Javulást figyeltek meg a bétasejt-funkció egyéb markerei terén, beleértve a HOMA-ß-t (Homeostasis Model Assessment-ß), proinzulin-inzulin arányt, valamint a gyakori mintavétellel járó étkezési toleranciateszttel mért bétasejt-válaszkészség értékeit. Vizsgálatok szitagliptin és metformin kombinációjával Egy 24 hetes, placebokontrollos klinikai vizsgálatban, amelyben a már szedett metformin mellé naponta egyszer adott 100 mg szitagliptin hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták, a szitagliptin szignifikáns glikémiás javulást eredményezett a placebóhoz képest. A kiindulási értékhez viszonyított testtömegváltozás a szitagliptinnel és a placebóval kezelt betegek esetében hasonló volt. Ebben a vizsgálatban a szitagliptinnel vagy placebóval kezelt betegek körében jelentett hipoglikémiás esetek előfordulási aránya hasonló volt. A kezdő kezelés egy 24 hetes, placebokontrollos, faktoriális elrendezésű vizsgálata során a metforminnal (napi kétszer 500 mg vagy 1000 mg) kombinációban adott napi kétszer 50 mg szitagliptin bármelyik monoterápiával összehasonlítva jelentős javulást eredményezett a glikémiás paraméterekben. A szitagliptin és metformin kombinációjával elért testtömegcsökkenés hasonló volt a csak metformin vagy placebó alkalmazása mellett megfigyelthez, míg a szitagliptin önmagában történő alkalmazásakor a kiinduláskor mért értékekben nem mutatkozott változás. A hipoglikémia az egyes kezelési csoportokban hasonló arányban fordult elő. Vizsgálatok szitagliptinhez adott metformin és szulfonilurea kombinációjával Egy 24 hetes, placebokontrollos vizsgálatban értékelték az (önmagában vagy metforminnal kombinációban alkalmazott) glimepiridhez hozzáadott (naponta egyszer 100 mg) szitagliptin hatásosságát és biztonságosságát. A szitagliptin hozzáadása a glimepiridhez és metforminhoz szignifikáns mértékben javította a glikémiás paramétereket. A szitagliptinnel kezelt betegek testtömege kissé emelkedett (+1,1 kg) a placebóval kezelt betegekkel összehasonlítva. Vizsgálatok a szitagliptinhez adott metformin és egy PPAR?-agonista kombinációjával Pioglitazon és metformin kombinációjához adott (napi egyszer 100 mg) szitagliptin hatásosságának és biztonságosságának értékelésére egy 26 hetes, placebokontrollos vizsgálatot terveztek. A pioglitazon és metformin kombinációjához adott szitagliptin a glikémiás paraméterek jelentős javulását eredményezte. A kiindulási testtömegértékekben bekövetkező változás hasonló volt a szitagliptinnel kezelt betegek és a placebót kapó betegek esetében. A hipoglikémia előfordulási gyakorisága szintén hasonló volt a szitagliptinnel kezelt betegek és a placebót kapó betegek esetében. Vizsgálatok a metformin és inzulin kombinációjához adott szitagliptinnel Egy 24 hetes, placebokontrollos vizsgálatot terveztek (legalább 10 hete állandó adagolású) inzulin mellett és (legalább 1500 mg) metforminnal vagy anélkül adott szitagliptin (100 mg naponta egyszer) hatásosságának és biztonságosságának megállapítása céljából. Az előkevert inzulint alkalmazó betegeknél az átlagos napi dózis 70,9 E volt. A nem előkevert (közepes/hosszú hatású) inzulint alkalmazó betegeknél az átlagos napi dózis 44,3 E volt. A betegek 73%-a metformint is szedett, az ő adataikat a 2. táblázat foglalja össze. Szitagliptin inzulinhoz történő hozzáadása a glikémiás paraméterek szignifikáns javulását eredményezte. A vizsgálat megkezdésekor mért testtömegben egyik csoportban sem következett be jelentős változás. 2. táblázat: A placebokontrollos, szitagliptin és metformin kombinációs terápiát alkalmazó vizsgálatokban mért HbA1c eredmények* Vizsgálat A vizsgálat elején mért átlagos HbA1c (%) Átlagos változás a vizsgálat elején mért HbA1c- (%) értékekhez képest A placebóra korrigált HbA1c- (%) értékek átlagos változása (95%-os CI) Napi egyszer 100 mg szitagliptin a folyamatban lévő metformin-terápiához adva? (N=453) 8,0 -0,7† -0,7†,‡ (-0,8; -0,5) Napi egyszer 100 mg szitagliptin a folyamatban lévő glimepirid + metformin-terápiához adva? (N=115) 8,3 -0,6† -0,9†,‡ (-1,1; -0,7) Napi egyszer 100 mg szitagliptin a folyamatban lévő pioglitazon + metformin-terápiához adva¶ (N=152) 8,8 -1,2† -0,7†,‡ (-1,0; -0,5) Szitagliptin 100 mg (naponta egyszer) folyamatban lévő inzulin + metformin-terápiához adva? (N=223) 8,7 -0,7§ -0,5§,‡ (-0,7; -0,4) Kezdő terápia (naponta kétszer)?: szitagliptin 50 mg + metformin 500 mg (N=183) 8,8 -1,4† -1,6†,‡ (-1,8; -1,3) Kezdő terápia (naponta kétszer)?: szitagliptin 50 mg + metformin 1000 mg (N=178) 8,8 -1,9† -2,1†,‡ (-2,3; -1,8) * A populáció minden betege kezelést kapott (beválasztás szerinti analízis) † A korábbi antihiperglikémiás terápiás státuszhoz és a kiindulási értékhez igazított legkisebb négyzetek módszere ‡ p<0,001 a placebóval vagy placebo + kombinációs kezeléssel összehasonlítva ? A 24. héten mért HbA1c (%) ¶ A 26. héten mért HbA1c (%) § Az első kontrollvizsgálatkor (előkevert vs. nem előkevert [közepes vagy hosszú hatástartamú]), ill. a kiinduláskor alkalmazott inzulinmennyiségre korrigált legkisebb négyzetek átlaga. Egy 52 hetes vizsgálatban, amelyben a metformin-monoterápia mellett nem kielégítő glikémiás kontrollal rendelkező betegeknél vizsgálták a hozzáadott napi egyszeri 100 mg szitagliptin vagy glipizid (egy szulfonilurea) hatásosságát és biztonságosságát, a szitagliptin hasonló volt a glipizidhez a HbA1c csökkentése terén (az 52. héten mindkét csoportban -0,7% átlagos változás a kiindulási hozzávetőleg 7,5% HbA1c-értékekhez képest). A komparátor csoportban a glipizid átlagos dózisa napi 10 mg volt, és a vizsgálat során a betegek körülbelül 40%-ának naponta ? 5 mg glipizid dózisra volt szüksége. A szitagliptin-csoportban azonban több beteg hagyta abba a kezelést a gyógyszer hatásosságának hiánya miatt, mint a glipizid-csoportban. A szitagliptinnel kezelt betegek testtömege a kiindulási értékhez képest átlagosan jelentős mértékben csökkent (-1,5 kg) szemben a glipiziddel kezelt betegek jelentős testtömeg-növekedésével (+1,1 kg). Ebben a vizsgálatban a proinzulin-inzulin arány, mely az inzulinszintézis és -felszabadulás hatásosságának markere, a szitagliptin-kezelés hatására javult, míg a glipizid-kezelés hatására romlott. A hipoglikémiás esetek előfordulási aránya a szitagliptin-csoportban (4,9%) jelentősen alacsonyabb volt, mint a glipizid-csoportban (32,0%). Egy 24 hetes, placebokontrollos, 660 beteg bevonásával végzett vizsgálatot úgy terveztek meg, hogy értékelje a (legalább 1500 mg) metforminnal vagy anélkül adott glargin inzulin kezeléshez adott (napi egyszer 100 mg) szitagliptin inzulincsökkentő hatásosságát és biztonságosságát az inzulin-terápia intenzifikálása idején. A metformint szedő betegek között a HbA1c kiindulási értéke 8,70%, míg az inzulin kiindulási dózisa napi 37 NE volt. A betegeket arra kérték, hogy glargin inzulin dózisát az ujjbegyből vett vérminták éhomi glükózértékei alapján határozzák meg. A metformint szedő betegek között a 24. héten a napi inzulindózis növekedése a szitagliptinnel kezelt betegeknél napi 19 NE, míg a placebóval kezelt betegeknél napi 24 NE volt. A HbA1c csökkenése a szitagliptinnel, metforminnal és inzulinnal kezelt betegeknél -1,35% volt, összehasonlítva a placebóval, metforminnal és inzulinnal kezelt betegeknél megfigyelt -0,90%-kal, mely -0,45%-os különbséget (95%-os CI: -0,62; -0,29) jelent. A hipoglikémia előfordulási gyakorisága a szitagliptinnel, metforminnal és inzulinnal kezelt betegeknél 24,9%, míg a placebóval, metforminnal és inzulinnal kezelt betegeknél 37,8% volt. A különbség főként annak tulajdonítható, hogy a placebocsoport betegei nagyobb arányban tapasztaltak 3 vagy ennél több hipoglikémiás epizódot (9,1 vs. 19,8%). A súlyos hipoglikémia gyakoriságát illetően nem mutatkozott különbség. Metformin Hatásmechanizmus A metformin egy antihiperglikémiás hatású biguanid, amely csökkenti mind a bazális, mind a posztprandiális vércukorszintet. Nem serkenti az inzulinszekréciót, ezért nem okoz hipoglikémiát. A metformin három úton fejtheti ki a hatását: - csökkenti a máj glükóztermelését a glükoneogenezis és a glükogenolízis gátlásával, - az izomban kismértékben növeli az inzulinérzékenységet, elősegítve a perifériás glükózfelvételt és -felhasználást, - késlelteti a glükóz bélből történő felszívódását. A metformin serkenti az intracelluláris glikogénszintézist a glikogén-szintázra hatva. A metformin emeli bizonyos típusú membrán glükóztranszporterek (GLUT-1 és GLUT-4) szállítókapacitását. Klinikai hatásosság és biztonságosság Embereknél, a vércukorszintet befolyásoló hatástól függetlenül, a metforminnak kedvező hatása van a lipidmetabolizmusra. Ezt kimutatták terápiás dózisokkal végzett kontrollos, közép- és hosszú távú klinikai vizsgálatokban: a metformin csökkenti az összkoleszterin-, LDL-koleszterin- és trigliceridszinteket. A prospektív, randomizált vizsgálat (UKPDS) kimutatta, hogy a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő felnőtt betegek intenzív vércukorkontrolljának kedvező hosszú távú hatásai vannak. Az eredmények elemzése olyan túlsúlyos betegeknél, akiket a diéta eredménytelensége esetén metforminnal kezeltek, a következőket mutatta: - bármilyen, diabétesszel összefüggő szövődmény abszolút rizikójának szignifikáns csökkenése a metformin-csoportban (29,8 esemény/1000 betegév), összevetve a csak diétán levő csoportéval (43,3 esemény/1000 betegév), p=0,0023; és összehasonlítva a kombinált szulfonilurea és inzulin monoterápiás csoportokkal (40,1 esemény/1000 betegév). p=0,0034; - a diabétesszel összefüggő mortalitás abszolút rizikójának szignifikáns csökkenése: metformin-csoportban 7,5 esemény/1000 betegév, a csak diétát tartó csoportban 12,7 esemény/1000 betegév, p=0,017; - az összmortalitás az abszolút rizikójának szignifikáns csökkenése: metformin-csoport 13,5 esemény/1000 betegév, csak diétát tartó csoportban 20,6 esemény/1000 betegév (p=0,011), valamint a kombinált szulfonilurea és inzulin monoterápiás csoportokkal szemben 18,9 esemény/1000 betegév (p=0,021); - a miokardiális infarktus abszolút rizikójának szignifikáns csökkenése: a metforminnal kezelt csoportban 11 esemény/1000 betegév, a csak diétát tartó csoportban 18 esemény/1000 betegév (p=0,01). A TECOS egy randomizált vizsgálat volt, melynek beválasztás szerinti populációjában 14 671, 6,5-8,0% közötti HbA1c-értékkel rendelkező, igazolt CV betegségben szenvedő beteg vett részt, akik (7332-en) napi 100 mg (vagy 30 és 50 ml/perc/1,73 m2 közötti kiindulási eGFR esetén napi 50 mg) szitagliptint vagy (7339-en) placebót kaptak a HbA1c és CV kockázati tényezőkre vonatkozó regionális standardokat célzó általános kezelés mellé. A 30 ml/perc/1,73 m2 alatti eGFR-értékkel rendelkező betegek nem voltak bevonhatóak a vizsgálatba. A vizsgálati populációba 2004, 75 éves vagy idősebb beteg és 3324 vesekárosodásban szenvedő beteg (eGFR<60 ml/perc/1,73 m2) került be. A vizsgálat folyamán a szitagliptin- és placebocsoportok közötti becsült átlagos összkülönbség (standard deviáció) 0,29% (0,01), a 95%-os CI (-0,32; -0,27); p<0,001 volt. Az elsődleges kardiovaszkuláris végpont az alábbi események első előfordulására vonatkozó összetett végpont volt: kardiovaszkuláris halálozás, nem halálos kimenetelű miokardiális infarktus, nem halálos kimenetelű stroke, illetve instabil angina miatti hospitalizáció. A másodlagos kardiovaszkuláris végpontok közé tartozott a kardiovaszkuláris halálozás, nem halálos kimenetelű miokardiális infarktus vagy nem halálos kimenetelű stroke; az elsődleges összetett végpont egyes összetevőinek első előfordulása; az összhalálozás; és pangásos szívelégtelenség miatti hospitalizáció. A 3 éves medián időtartamú követés után a szokásos kezeléssel együtt adott szitagliptin, a szitagliptin nélkül adott szokásos kezeléssel összehasonlítva nem növelte a jelentősebb kardiovaszkuláris nemkívánatos események kockázatát vagy a szívelégtelenség miatti hospitalizáció kockázatát a 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél (3. táblázat). 3. táblázat: Az összetett kardiovaszkuláris végpontok és a főbb másodlagos végpontok arányai Szitagliptin 100 mg Placebo Kockázati arány (95%-os CI) p-érték† N (%) 100 beteg-évre vonatkozó előfordulási arány* N (%) 100 beteg-évre vonatkozó előfordulási arány* A beválasztás szerinti populáció elemzése A betegek száma 7332 7339 0,98 (0,89-1,08) <0,001 Elsődleges összetett végpont (Kardiovaszkuláris halálozás, nem halálos kimenetelű miokardiális infarktus, nem halálos kimenetelű stroke, illetve instabil angina miatti hospitalizáció) 839 (11,4) 4,1 851 (11,6) 4,2 Másodlagos összetett végpont (Kardiovaszkuláris halálozás, nem halálos kimenetelű miokardiális infarktus vagy nem halálos kimenetelű stroke) 745 (10,2) 3,6 746 (10,2) 3,6 0,99 (0,89-1,10) <0,001 Másodlagos végpont Kardiovaszkuláris halálozás 380 (5,2) 1,7 366 (5,0) 1,7 1,03 (0,89-1,19) 0,711 Összes miokardiális infarktus (halálos és nem halálos) 300 (4,1) 1,4 316 (4,3) 1,5 0,95 (0,81-1,11) 0,487 Összes stroke (halálos és nem halálos) 178 (2,4) 0,8 183 (2,5) 0,9 0,97 (0,79-1,19) 0,760 Instabil angina miatti hospitalizáció 116 (1,6) 0,5 129 (1,8) 0,6 0,90 (0,70-1,16) 0,419 Bármely okú halálozás 547 (7,5) 2,5 537 (7,3) 2,5 1,01 (0,90-1,14) 0,875 Szívelégtelenség miatti hospitalizáció‡ 228 (3,1) 1,1 229 (3,1) 1,1 1,00 (0,83-1,20) 0,983 * A 100 betegévre vonatkozó előfordulási arány kiszámítása: 100 × (a beszámítható expozíciós időszak során ? 1 eseményt elérő betegek összesített száma elosztva a követés összes betegévének számával). † Egy régióra stratifikált Cox-modell alapján. Az összetett végpontoknál a p-értékek egy non-inferioritási vizsgálatnak felelnek meg, mely azt volt hivatott kimutatni, hogy a relatív hazárd 1,3-nél alacsonyabb. Az összes többi végpontnál a p-értékek a relatív hazárdok közötti különbségek vizsgálatának felelnek meg. ‡ A szívelégtelenség miatti hospitalizáció elemzését a kiinduláskor a kórelőzményben fennálló szívelégtelenségre korrigálva végezték el. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a szitagliptin- és metformin-tartalmú referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a 2-es típusú diabetes mellitusban (lásd 4.2 pont, gyermekekre és serdülőkre vonatkozó információk). A szitagliptin hatásosságát és biztonságosságát két vizsgálatban, 54 héten át vizsgálták, 10 és 17 év közötti, 2-es típusú diabetesben szenvedő és inzulinnal vagy anélkül alkalmazott, metformin-terápia mellett nem kielégítő glikémiás kontrollú gyermekeknél és serdülőknél. A szitagliptin hozzáadását hasonlították placebo metforminhoz vagy metformin XR-hez történő adásához (szitagliptin + metformin vagy szitagliptin + nyújtott felszívódású metformin [XR, extended release] formájában). Bár a két vizsgálat összesített elemzésében a 20. héten a HbA1c csökkentése terén jobbnak bizonyult a szitagliptin + metformin / szitagliptin + metformin XR, mint a metformin, az egyes vizsgálatokból származó eredmények ellentmondásosak voltak. Továbbá, az 54. héten a szitagliptin + metformin / szitagliptin + metformin XR metforminhoz viszonyított nagyobb hatásosságát nem figyelték meg. Ennélfogva a MIFOMET nem alkalmazható 10 és 17 év közötti gyermekeknél és serdülőknél az elégtelen hatásosság miatt (a gyermekeknél és serdülőknél történő alkalmazásról lásd 4.2 pont). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A következő megállapítások a MIFOMET egyes hatóanyagainak farmakokinetikai tulajdonságait tükrözik. Szitagliptin Felszívódás A szitagliptin 100 mg-os dózisa egészséges alanyoknál az orális alkalmazást követően gyorsan felszívódott és a dózis bevételét követő 1-4 órán belül érte el a plazma csúcskoncentrációt (medián tmax), a szitagliptin átlagos plazma AUC-értéke 8,52 µM×h, a Cmax értéke 950 nM volt. A szitagliptin abszolút biohasznosulása körülbelül 87%. Mivel a szitagliptin magas zsírtartalmú ételekkel történő bevétele nincs kihatással a farmakokinetikára, a szitagliptin étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető. A szitagliptin plazma AUC-értéke a dózissal arányosan növekedett. A dózisarányosságot a Cmax és C24h vonatkozásában nem állapították meg (a Cmax a dózisarányosságnál kissé nagyobb mértékben nőtt, a C24h pedig a dózisarányosságnál valamivel kisebb mértékben nőtt). Eloszlás Egészséges embereknél a szitagliptin egyszeri 100 mg-os dózisának intravénás beadását követően az átlagos elosztási térfogat egyensúlyi állapotban hozzávetőleg 198 liter. A szitagliptin plazmafehérjékhez reverzibilisen kötődő frakciója kicsi (38%). Biotranszformáció A szitagliptin elsősorban változatlan formában ürül a vizelettel, a metabolizmus kevésbé jellemző. A szitagliptin hozzávetőleg 79%-a ürül változatlan formában a vizelettel. Egy dózis 14C-pal jelölt szitagliptin orális bevételét követően a radioaktivitás hozzávetőleg 16%-a ürült szitagliptin metabolitok formájában. Hat metabolitot tudtak nyomokban kimutatni, melyek várhatóan nem járulnak hozzá a szitagliptin plazma DPP-4-gátló tevékenységéhez. Az in vitro vizsgálatok szerint a szitagliptin limitált metabolizmusáért felelős fő enzim a CYP3A4, valamint kis mértékben a CYP2C8 volt. In vitro adatok alapján a szitagliptin nem gátolja a CYP izoenzimeket (CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 vagy 2B6), és nem indukálja a CYP3A4-et és a CYP1A2-t. Elimináció Egy dózis 14C-pal jelölt szitagliptin egészséges résztvevőknek történő orális beadását követően az alkalmazott radioaktivitás megközelítőleg 100%-a ürült a széklettel (13%) vagy vizelettel (87%) a dózis beadását követő egy héten belül. A szitagliptin 100 mg-os orális dózisát követő látszólagos terminális t1/2 hozzávetőleg 12,4 óra. A szitagliptin ismételt dózisok esetén csak minimális mértékben kumulálódik. A renális clearance megközelítőleg 350 ml/perc volt. A szitagliptin elsősorban a vesén keresztül ürül, aktív tubuláris szekrécióval. A szitagliptin a humán organikus aniontranszporter-3 (hOAT-3) szubsztrátja, mely a szitagliptin renális kiválasztódásában játszhat szerepet. A hOAT-3 klinikai jelentőségét a szitagliptin transzportjában nem igazolták. A szitagliptin egyben a renális kiválasztódásában esetlegesen közvetítőszerepet játszó p-glikoprotein szubsztrátja is. A p-glikoprotein inhibitornak minősülő ciklosporin azonban nem csökkentette a szitagliptin renális clearance-ét. A szitagliptin nem szubsztrátja az OCT2 vagy OAT1, illetve a PEPT1/2 transzportereknek. A szitagliptin in vitro nem gátolta az OAT3 (IC50=160 µM) vagy a p-glikoprotein (legfeljebb 250 µM) által közvetített transzportot a kezelés szempontjából releváns plazmakoncentrációkban. Egy klinikai vizsgálatban a szitagliptin csak csekély mértékben befolyásolta a plazma digoxin-koncentrációkat, mely azt jelzi, hogy a szitagliptin a p-glikoproteint kismértékben gátolhatja. Különleges betegcsoportok A szitagliptin farmakokinetikája általában véve hasonló volt az egészséges alanyok és a 2-es típusú diabetesben szenvedő betegek esetében. Vesekárosodás Egy nyílt elrendezésű, egyszeri dózist alkalmazó vizsgálatban értékelték a csökkentett dózisú szitagliptin (50 mg) farmakokinetikáját, különböző fokú krónikus vesekárosodásban szenvedő betegek és egészséges kontrollalanyok összehasonlításával. A vizsgálatot enyhe, közepesen súlyos és súlyos fokú vesekárosodásban, valamint végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő, hemodialízisre szoruló betegekkel folytatták. Ezen kívül populációs farmakokinetikai elemzésekkel értékelték a vesekárosodás szitagliptin farmakokinetikájára gyakorolt hatását 2-es típusú diabetesben és enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos fokú vesekárosodásban (beleértve az ESRD-t is) szenvedő betegeknél. Az egészséges önkéntesekkel összehasonlítva az enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél (GFR 60-90 ml/perc) a szitagliptin plazma AUC-értéke hozzávetőleg 1,2-szeresére, míg a közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (GFR 45-60 ml/perc) hozzávetőleg 1,6-szeresére emelkedett. Mivel az ilyen mértékű emelkedés klinikailag nem jelentős, ezeknél a betegeknél nincs szükség a dózis módosítására. A közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (GFR 30-45 ml/perc) a szitagliptin plazma AUC-értéke hozzávetőleg 2-szeresére, míg a súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (GFR < 30 ml/perc), beleértve az ESRD-ben szenvedő, hemodialízisre szoruló betegeket is, hozzávetőleg 4-szeresére emelkedett. A szitagliptin közepes mértékben volt hemodialízis útján eltávolítható (13,5% egy 3-4 órás, 4 órával a bevételt követően megkezdett hemodialízis kezelés során). Májkárosodás Az enyhe vagy közepesen súlyos fokú májkárosodásban (Child-Pugh érték ? 9) szenvedő betegek esetében nincs szükség a szitagliptin dózismódosítására. Súlyos fokú májkárosodásban (Child-Pugh érték > 9) szenvedő betegeket illetően nem áll rendelkezésre klinikai tapasztalat. Mivel a szitagliptin elsősorban a vesén keresztül ürül ki, a súlyos fokú májkárosodás várhatóan nem befolyásolja a szitagliptin farmakokinetikáját. Idősek Nincs szükség az életkor miatt a dózis módosításra. Az I. és II. fázisú adatokra támaszkodó populációs farmakokinetikai analízis alapján a szitagliptin farmakokinetikáját az életkor nem befolyásolta jelentős mértékben. A fiatalabb résztvevőkkel összehasonlítva, az idős korú (65-80 éves) résztvevők szitagliptin plazmakoncentrációja hozzávetőleg 19%-kal volt magasabb. Gyermekek és serdülők A szitagliptin farmakokinetikáját (50 mg, 100 mg vagy 200 mg egyszeri dózis) 2-es típusú diabetesben szenvedő (10 és 17 év közötti) gyermekeknél és serdülőknél vizsgálták. Ebben a populációban a szitagliptin dózis alapján módosított AUC-értéke a plazmában hozzávetőleg 18%-kal volt alacsonyabb, mint a 2-es típusú diabetesben szenvedő felnőtteknél - a 100 mg-os dózisra vonatkoztatva. A szitagliptinnel 10 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem végeztek vizsgálatokat. Egyéb betegcsoportok Nincs szükség a nem, rassz vagy testtömegindex (BMI) szerinti dózismódosításra. Az I. fázisú farmakokinetikai adatok összesített analízise, valamint az I. és II. fázisú adatok populációs farmakokinetikai analízise alapján a szitagliptin farmakokinetikájára ezen tényezők nem voltak klinikailag jelentős hatással. Metformin Felszívódás A metformin orális dózisának alkalmazását követően a tmax 2,5 órán belül alakul ki. Az 500 mg metformin tabletta abszolút biohasznosulása egészséges embereknél hozzávetőleg 50-60%. Az orális dózis alkalmazását követően a székletben fellelhető fel nem szívódott rész 20-30% volt. Az orális alkalmazást követően a metformin felszívódása telíthető és nem teljes. Feltételezhető, hogy a metformin felszívódásának farmakokinetikája nem lineáris. A szokásos metformin dózisok és adagolási terv esetén a steady state plazmakoncentráció 24-48 órán belül érhető el és általában kevesebb mint 1 µg/ml. A kontrollos klinikai vizsgálatok során a legmagasabb metformin plazmaszintek (Cmax) még maximális dózisok esetén sem haladták meg az 5 µg/ml szintet. Táplálék hatására a metformin felszívódása csökken, és némileg lelassul. 850 mg-os dózis alkalmazását követően 40%-kal alacsonyabb csúcs plazmakoncentrációt, 25%-os AUC-csökkenést, és a csúcs plazmakoncentráció eléréséhez szükséges idő 35 perccel történő meghosszabbodását figyelték meg. E csökkenés klinikai jelentősége nem ismert. Eloszlás A plazmafehérje-kötődés elhanyagolható. A metformin bejut az vörösvértestekbe. A csúcskoncentráció a vérben alacsonyabb, mint a plazmában és hozzávetőleg ugyanannyi idő alatt alakul ki. A vörösvértestek valószínűleg másodlagos eloszlási teret jelentenek. Az átlagos megoszlási térfogat (Vd) 63-276 l. Biotranszformáció A metformin a vizelettel változatlan formában ürül. Emberek esetén metabolitokat nem mutattak ki. Elimináció A metformin vese-clearance értéke > 400 ml/perc, ami arra utal, hogy a metformin glomerulusfiltráció és tubuláris szekréció útján ürül. Az orális dózist követően a látszólagos terminális eliminációs felezési idő hozzávetőleg 6,5 óra. Vesekárosodás esetén a vese-clearance a kreatininnel arányosan csökken, így meghosszabbodik az eliminációs felezési idő, ami megnövekedett plazma metformin-szintet eredményez. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A MIFOMET-tel állatkísérleteket nem végeztek. 16 hetes vizsgálatok során, melyben kutyáknak adtak metformint önmagában vagy szitagliptinnel együttesen alkalmazva, az együttes alkalmazás során további toxicitást nem figyeltek meg. Ezekben a vizsgálatokban a NOEL-t (No Observed Effect Level - megfigyelhető hatást nem okozó szint) a humán expozíció körülbelül 6-szorosának megfelelő szitagliptin-expozíciónál és a humán expozíció körülbelül 2,5-szeresének megfelelő metformin-expozíciónál figyelték meg. Az alábbi adatok a szitagliptinnel és metforminnal külön-külön végzett vizsgálatok eredményeit tükrözik. Szitagliptin A rágcsálóknál a humán szisztémás expozíciós szint 58-szorosánál vese- és májtoxicitást figyeltek meg, míg a hatással nem rendelkező dózisszint a humán expozíciós szint 19-szerese volt. A patkányoknál a klinikai expozíciós szint 67-szerese mellett metszőfog-rendellenességeket figyeltek meg. A patkányokkal végzett 14 hetes vizsgálat alapján e megfigyelés esetében a hatással nem rendelkező dózisszint 58-szoros volt. Ezeknek a megfigyeléseknek a relevanciája az ember szempontjából nem ismert. Kutyáknál a klinikai expozíciós szint hozzávetőleg 23-szorosánál a kezeléssel összefüggő, múló fizikai tüneteket - például nyitott szájjal történő lélegzést, nyálzást, fehér habszerű hányást, ataxiát, remegést, csökkent aktivitást és/vagy összegömbölyödött testtartást - figyeltek meg, melyek közül néhány neurológiai toxicitásra utal. Továbbá, olyan dózisok mellett, melyek a humán expozíciós szint hozzávetőleg 23-szorosának megfelelő szisztémás expozíciós szintet eredményeztek, szövettanilag minimális vagy enyhe mértékű vázizom-degenerációt észleltek. Az ilyen hatással már nem rendelkező dózisszint a klinikai expozíciós szint 6-szorosa volt. A szitagliptin a preklinikai vizsgálatok során nem bizonyult genotoxikusnak. A szitagliptin egerek esetében nem volt karcinogén. Patkányoknál a humán expozíciós szint 58-szorosa mellett megnövekedett a májadenoma és -karcinoma előfordulási gyakorisága. Mivel kimutatták, hogy a hepatotoxicitás a patkányok esetében korrelációt mutat a hepatikus neopláziák kialakulásával, a májtumorok ezen megnövekedett előfordulási aránya nagy valószínűséggel az ilyen nagy dózisnál fellépő krónikus hepatotoxicitás következménye. A magas biztonságossági küszöb (ennek a hatással nem rendelkező dózisszintnek a 19-szerese) miatt ezek a neoplasztikus elváltozások emberek vonatkozásában nem tekintendőek relevánsnak. Nem figyeltek meg a kezeléssel összefüggő termékenységre gyakorolt nemkívánatos hatást, ha a hím és nőstény patkányoknak a párzási időszak előtt és közben adtak szitagliptint. Egy a patkányok pre- és posztnatális fejlődésére irányuló vizsgálatban a szitagliptin nem okozott nemkívánatos hatásokat. A reproduktív toxicitási vizsgálatok a kezeléssel összefüggő magzati borda-rendellenességek (hiányzó, hypoplasiás és lengőbordák) előfordulásának enyhe növekedését mutatták patkányok utódaiban, a humán expozíciós szint 29-szeresét meghaladó szisztémás expozíciós szintnél. Nyulaknál a humán expozíciós szint több mint 29-szeresénél anyai toxicitást figyeltek meg. A magas biztonságossági határértékek miatt e megfigyelések nem utalnak hasonló kockázatra az emberi reprodukció terén. A szitagliptin jelentős mértékben kiválasztódott a laktáló patkányok tejébe (tej/plazma arány: 4:1). Metformin A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, és reprodukcióra kifejtett toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Filmtabletták PVC/PE/PVDC//Alumínium buborékcsomagolásban és dobozban. 14, 28, 56, 196 filmtablettát tartalmazó kiszerelések, 196 darab (2×98 db) és 168 darab (2×84 db) filmtabletta gyűjtőcsomagolásban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II./1 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 30°C-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 18 hónap 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Bausch Health Ireland Limited 3013 Lake Drive, Citywest Business Campus, Dublin 24, D24PPT3 Írország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-24096/07 14× OGYI-T-24096/08 28× OGYI-T-24096/09 56× OGYI-T-24096/10 168× (2×84) OGYI-T-24096/11 196× OGYI-T-24096/12 196× (2×98) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2022. július 27. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2022. július 27. 20 OGYÉI/2993/2021 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A szitagliptin terhes nőknél történő alkalmazásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre megfelelő mennyiségű információ. Állatkísérletek során reprodukciós toxicitást igazoltak nagy szitagliptin dózisok esetén (lásd 5.3 pont). A rendelkezésre álló, korlátozott mennyiségű információ szerint a metformin alkalmazása terhes nőknél nem jár a veleszületett fejlődési rendellenességek kockázatának növekedésével. A metforminnal végzett állatkísérletek nem mutattak káros hatást a vemhesség, embrionális vagy magzati fejlődés, a szülés vagy a posztnatális fejlődés során (lásd még 5.3 pont). A MIFOMET-et terhesség alatt nem szabad alkalmazni. Ha a beteg teherbe kíván esni, vagy teherbe esik, a kezelést abba kell hagyni és a betegnél minél előbb meg kell kezdeni az inzulin-kezelést. Szoptatás A gyógyszer hatóanyagainak kombinációjával laktáló állatokkal nem végeztek vizsgálatokat. A különálló hatóanyagokkal végzett vizsgálatokban mind a szitagliptin, mind a metformin kiválasztódott a laktáló patkányok tejébe. A metformin kis | 
