Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. AYVAKYT 25 mg filmtabletta Kerek, fehér filmtabletta, 5 mm átmérőjű, egyik oldalán „BLU”, a másik oldalán „25” mélynyomású felirattal. AYVAKYT 50 mg filmtabletta Kerek, fehér filmtabletta, 6 mm átmérőjű, egyik oldalán „BLU”, a másik oldalán a„50” mélynyomású felirattal. AYVAKYT 100 mg filmtabletta Kerek, fehér filmtabletta, 9 mm átmérőjű, egyik oldalán a „BLU”, a másik oldalán a „100” kék színű, nyomtatott felirattal. AYVAKYT 200 mg filmtabletta Ovális, fehér filmtabletta, 16 mm hosszú és 8 mm széles, az egyik oldalán a „BLU”, a másik oldalán a „200” kék színű, nyomtatott felirattal. AYVAKYT 300 mg filmtabletta Ovális, fehér filmtabletta, 18 mm hosszú és 9 mm széles, az egyik oldalán a „BLU”, a másik oldalán a „300” kék színű, nyomtatott felirattal. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóBlueprint Medicines (Netherlands) B.V. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL AYVAKYT 25 mg filmtabletta 25 mg avapritinibet tartalmaz filmtablettánként. AYVAKYT 50 mg filmtabletta 50 mg avapritinibet tartalmaz filmtablettánként. AYVAKYT 100 mg filmtabletta 100 mg avapritinibet tartalmaz filmtablettánként. AYVAKYT 200 mg filmtabletta 200 mg avapritinibet tartalmaz filmtablettánként. AYVAKYT 300 mg filmtabletta 300 mg avapritinibet tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1. pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tabletta mag Mikrokristályos cellulóz Kopovidon Kroszkarmellóz-nátrium Magnézium-sztearát Tabletta bevonat Talkum Makrogol 3350 Poli(vinil-alkohol) Titán-dioxid (E171) Jelölőfesték (csak 100 mg-os, 200 mg-os és 300 mg-os filmtablettáknál) Sellak bevonat 45% (20% észterezett) etanolban Brillantkék FCF (E133) Titán-dioxid (E171) Fekete vas-oxid (E172) Propilénglikol Javallat4.1 Terápiás javallatok Irreszekábilis vagy metasztatikus gastrointestinalis stroma tumor (GIST) Az AYVAKYT olyan irreszekábilis vagy metasztatikus gastrointestinalis stroma tumorok (GIST) kezelésére javallott felnőtt betegek esetén monoterápiában, amelyek vérlemezke-eredetű növekedési faktor receptor-alfa (platelet-derived growth factor – PDGFRA) D842V mutációt hordoznak. Előrehaladott szisztémás mastocytosis (advanced systemic mastocytosis, AdvSM) Az AYVAKYT felnőtt betegek részére monoterápiaként javallott a következő betegségek kezelésére: agresszív, szisztémás mastocytosis (ASM), szisztémás mastocytosis, amelyhez hematológiai neoplasia társul (systemic mastocytosis with an associated haematological neoplasm, SM-AHN) vagy hízósejtes leukémia (mast cell leukaemia, MCL), legalább egy szisztémás terápia utáni alkalmazásra. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A terápiát a daganatellenes terápia alkalmazásában jártas orvosnak kell elkezdenie. Adagolás GIST esetén GIST esetén az avapritinib ajánlott kezdő adagja naponta egyszer 300 mg szájon át, éhgyomorra (lásd: Az alkalmazás módja). A kezelést a betegség progressziójáig vagy az elfogadhatatlan toxicitás megjelenéséig kell folytatni. A PDGFRA D842V mutációt hordozó, irreszekábilis vagy metasztatikus GIST kezelésére a beteget validált vizsgálati módszer alapján kell kiválasztani. Kerülni kell az avapritinib és az erős, illetve közepes erősségű CYP3A-gátlók egyidejű alkalmazását. Ha egy közepes erősségű CYP3A-gátlóval történő egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, az avapritinib kezdő adagját napi egyszeri 300 mg-ról napi egyszeri 100 mg-ra kell csökkenteni (lásd 4.5 pont). Adagolás AdvSM esetén AdvSM esetén az avapritinib ajánlott kezdő adagja naponta egyszer 200 mg szájon át, éhgyomorra (lásd: Az alkalmazás módja). Ez a napi egyszeri 200 mg-os adag egyben a maximális javasolt adag, amelyet nem szabad túllépni AdvSM-ben szenvedő betegeknél. A kezelést a betegség progressziójáig vagy az elfogadhatatlan toxicitás megjelenéséig kell folytatni. Az avapritinib-kezelés nem javallott azoknak a betegeknek, akiknek trombocitaszáma < 50 × 109 /l(lásd 2. táblázat és 4.4 pont). Kerülni kell az avapritinib és az erős, illetve közepes erősségű CYP3A-gátlók egyidejű alkalmazását. Ha egy közepes erősségű CYP3A-gátlóval történő egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, az avapritinib kezdő adagját napi egyszeri 200 mg-ról napi egyszeri 50 mg-ra kell csökkenteni (lásd 4.5 pont). A dózis módosítása mellékhatások esetén A mellékhatások megfelelő kezeléséhez, súlyosságuk és klinikai megjelenésük alapján fontolóra lehet venni a kezelés dóziscsökkentéssel történő vagy anélküli megszakítását. A dózist a biztonságosság és a tolerálhatóság alapján kell beállítani. A mellékhatások esetén ajánlott dóziscsökkentéseket és dózismódosításokat az 1. és a 2. táblázat tartalmazza 1.táblázat Az AYVAKYT javasolt dóziscsökkentése mellékhatások esetén Dóziscsökkentés GIST (300 mg kezdő adag) AdvSM (200 mg kezdő adag) Első naponta egyszer 200 mg naponta egyszer 100 mg Második naponta egyszer 100 mg naponta egyszer 50 mg Harmadik - naponta egyszer 25 mg 2. táblázat Az AYVAKYT javasolt dózismódosításai mellékhatások esetén Mellékhatás Súlyossági fok* Dózismódosítás GIST vagy AdvSM esetén Intracranialis vérzés (Lásd 4.4 pont) Minden fokozat Véglegesen hagyja abba az AYVAKYT szedését. Kognitív hatások** (Lásd 4.4 pont) 1. fokozat Folytassa ugyanazzal az adaggal, csökkentse a dózist vagy függgessze fel a kezelést a kiindulási állapot eléréséig vagy a mellékhatás megszűnéséig. Folytassa ugyanazzal vagy csökkentett adaggal. 2. vagy 3. fokozat Függgessze fel a kezelést a kiindulási állapot vagy az 1. fokozat eléréséig, vagy a mellékhatás megszűnéséig. Folytassa ugyanazzal az adaggal vagy csökkentett adaggal. 4. fokozat Véglegesen hagyja abba az AYVAKYT szedését. Egyéb mellékhatások (Lásd még 4.4 és 4.8 pont) 3. vagy 4. fokozat A terápiát legalább a 2. fokozat eléréséig félbe kell szakítani. Folytassa ugyanazzal az adaggal vagy csökkentett adaggal, ha indokolt. AdvSM esetén Thrombocytopenia (Lásd 4.4 pont) Kevesebb, mint 50 × 109 /l Függgessze fel az adagolást, míg a trombocitaszám el nem éri a ? 50 × 109 /l értéket, majd csökkentett adaggal folytassa a kezelést (lásd 1. táblázat). Ha a trombocitaszám nem ér el 50 × 109 /l-nél magasabb értéket, vegyen fontolóra trombocitapótlást. * A mellékhatások súlyossági foka a Nemzeti Onkológiai Intézet (National Cancer Institute, NCI) által a mellékhatásokra vonatkozó közös terminológiai kritériumok (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) 4.03. és 5.0. verziója szerint lettek osztályozva ** 2. fokozatú vagy annál magasabb fokozatú mellékhatások, amelyek hatással vannak a mindennapi életvitelre (Activities of Daily Living, ADL) Kihagyott adagok Ha a beteg kihagyott egy adagot az avapritinibből, akkor pótolnia kell a kihagyott adagot, kivéve, ha a következő adag bevétele 8 órán belül esedékes (lásd: Az alkalmazás módja). Ha az adag bevétele a következő esedékes adag előtti legalább 8 óráig nem történt meg, akkor azt ki kell hagyni, és a betegnek a következő esedékes adaggal kell folytatnia a kezelést. Az avapritinib bevétele utáni hányás esetén a beteg ne vegyen be új adagot, hanem a soron következő adag bevételével folytassa a kezelést. Különleges betegcsoportok Idősek 65 éves vagy annál idősebb betegek esetén nem javasolt az adag módosítása (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Enyhe májkárosodásban (az összbilirubinszint a normálérték felső határán [upper limit of normal, ULN] belül van, és a glutamát-oxálacetát-transzaminázszint (GOT [aszpartát-aminotranszferáz – AST]) > ULN, vagy az összbilirubinszint több, mint az ULN 1–1,5-szerese bármilyen GOT-érték mellett) és közepesen súlyos májkárosodásban (az összbilirubinszint több, mint az ULN 1,5–3,0- szorosa bármilyen GOT-érték mellett) szenvedő betegek esetén nem javasolt az adag módosítása. Az avapritinibet nem vizsgálták súlyos (Child-Pugh C osztályú) májkárosodásban szenvedő betegek esetén, ezért súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén alkalmazása nem javasolható (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nem javasolt az adag módosítása [kreatinin-clearance (CLcr) 30–89 ml/perc a Cockcroft–Gault-egyenlet alapján]. Az avapritinibet nem vizsgálták súlyos vesekárosodásban (CLcr 15–29 ml/perc) vagy végstádiumú vesebetegségben (CLcr <15 ml/perc) szenvedő betegek esetén, ezért súlyos vesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegek esetén alkalmazása nem javasolható (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők Az AYVAKYT biztonságosságát és hatásosságát 0–18 éves gyermekek és serdülők esetében nem állapították meg. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Az AYVAKYT-et oralisan kell alkalmazni. A tablettákat éhgyomorra, étkezés előtt legalább 1 órával, vagy azt követően legalább 2 órával kell bevenni (lásd 5.2 pont). A betegnek a tablettákat egészben, egy pohár vízzel kell lenyelnie. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1. pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Vérzés Irreszekábilis vagy metasztatikus GIST-ben és AdvSM-ben szenvedő betegeknél az avapritinibkezelés összefügg a vérzéses mellékhatások megnövekedett gyakoriságával, ideértve a komoly és súlyos mellékhatásokat is, mint a gastrointestinalis vagy intracranialis vérzés. Az avapritinib-kezelés során irreszekábilis vagy metasztatikus GIST-ben a leggyakrabban jelentett vérzéses mellékhatás a gastrointestinalis vérzés volt, ugyanakkor előfordultak máj- és tumorvérzések is (lásd 4.8 pont). Különösen vérzésre hajlamosító állapotok esetén, valamint antikoaguláns-kezelés (pl. warfarin és fenprokumon) vagy olyan egyéb, egyidejűleg szedett gyógyszerek esetén, amelyek növelik a vérzés kockázatát, a vérzéses mellékhatások rutin surveillance-a során végezni kell fizikális vizsgálatot és teljesvérkép-vizsgálatot, beleértve a trombocitaszámot is, a véralvadási paraméterek monitorozásával együtt. Intracranialis vérzések Az avapritinib-kezelésben részesülő betegekben intracranialis vérzések fordultak elő mellékhatásként. Az avapritinib-kezelés megkezdése előtt az intracranialis vérzés kockázatát gondosan mérlegelni kell azoknál a betegeknél, akiknél potenciálisan emelkedett a kockázat, többek között thrombocytopeniában vagy érrendszeri aneurizmában szenvedőknél vagy olyan betegeknél, akiknek a kórelőzményeiben intracranialis vérzés vagy cerebrovascularis esemény szerepel az elmúlt egy éven belül. Azoknak a betegeknek, akiknél az avapritinib-kezelés során klinikailag jelentős neurológiai jelek és tünetek tapasztalhatók (pl. súlyos fejfájás, látási problémák, aluszékonyság és/vagy fokális gyengeség), meg kell szakítaniuk az avapritinib szedését és azonnal értesíteniük kell az őket kezelő egészségügyi szakembert. Az orvos a tünetek súlyosságát és klinikai megjelenését figyelembe véve dönthet agyi képalkotó vizsgálat, úgymint mágneses rezonanciás képalkotás (MRI) vagy komputertomográfia (CT) elrendeléséről. Az avapritinib-kezelés során megfigyelt intracranialis vérzés esetén az avapritinib alkalmazását véglegesen meg kell szüntetni, a súlyossági fokozattól függetlenül (lásd 4.2 pont). Irreszekábilis vagy metasztatikus GIST Súlyos mellékhatásként jelentkező intracranialis vérzésről számoltak be avapritinib-kezelésben részesülő, irreszekábilis vagy metasztatikus GIST-ben szenvedő betegekkel kapcsolatban (lásd 4.8 pont). A pontos mechanizmus nem ismert. Az avapritinib agyi áttétes betegek körében történő alkalmazásával kapcsolatban nincs klinikai vizsgálati tapasztalat. Előrehaladott szisztémás mastocytosis (AdvSM) Súlyos mellékhatásként jelentkező intracranialis vérzésről számoltak be avapritinib-kezelésben részesülő, AdvSM-ben szenvedő betegeknél (lásd 4.8 pont). A pontos mechanizmus nem ismert. Az intracranialis vérzés előfordulási gyakorisága magasabb volt <50 × 109 /l trombocitaszám esetén, illetve a ?300 mg kezdő dózissal kezelt betegnél. A fentiek fényében szükség van a trombocitaszám meghatározására a kezelés megkezdése előtt. Az avapritinib nem javasolt azoknál a betegeknél, akiknek trombocitaszáma <50 × 109 /l. A kezelés során 2 hetente kell meghatározni a trombocitaszámot az első 8 héten, a kiindulási trombocitaszámtól függetlenül. Az első 8 hét elteltével 2 hetente kell ellenőrizni a trombocitaszámot (vagy gyakrabban, ha az klinikailag indokolt), ha az érték kisebb mint 75 × 109 /l, illetve 4 hetente, ha az érték 75 és 100 × 109 /l között van, és 100 × 109 /l feletti értékek mellett akkor, ha az klinikailag indokolt. Az 50 × 109 /l alatti trombocitaszámot az avapritinib-kezelés időszakos megszakítását teszi szükségessé. Szükség lehet trombocitapótlásra, illetve követni kell a 2. táblázatban javasolt dózismódosításokat (lásd 4.2 pont). Klinikai vizsgálatokban a thrombocytopenia általában visszafordítható volt az avapritinib dózisának csökkentésével vagy a kezelés megszakításával. AdvSM-ben szenvedő betegek esetén a maximális adag nem haladja meg a napi 200 mg-os egyszeri adagot. Kognitív hatások Az avapritinib-kezelésben részesülő betegeknél kognitív hatások jelentkezhetnek, úgymint memóriakárosodás, kognitív rendellenességek, zavart állapot és encephalopathia (lásd 4.8 pont). A kognitív hatások mechanizmusa nem ismert. A kognitív események jelei és tünetei, mint például új vagy fokozott feledékenység, zavartság és/vagy kognitív működési nehézségek szempontjából ajánlott a betegek klinikai megfigyelése. A betegeknek azonnal értesíteniük kell az őket kezelő egészségügyi szakembert, ha új vagy súlyosbodó kognitív tüneteket tapasztalnak. Az avapritinib-kezeléssel kapcsolatban megfigyelt kognitív hatásokat mutató betegek esetén a 2. táblázatban javasolt adagmódosítást kell követni (lásd 4.2 pont). Klinikai vizsgálatokban a dóziscsökkentés vagy a kezelés megszakítása javította a ? 2. fokozatú kognitív hatásokat azokhoz az esetekhez képest, amikor ilyen intézkedések nem történtek. Folyadék-visszatartás Irreszekábilis vagy metasztatikus GIST-ben szenvedő, avapritinibet szedő betegek esetén folyadékvisszatartásról számoltak be, ideértve a lokalizált ödéma súlyos eseteit (arc-, periorbitális, perifériás ödéma és/vagy pleurális folyadékgyülem) és a generalizált ödémákat, a „gyakori” előfordulási kategóriának megfelelő vagy annál nagyobb gyakorisággal. Egyéb lokalizált ödémákról (laryngealis ödéma és/vagy pericardialis folyadékgyülem) „nem gyakori” előfordulással számoltak be (lásd 4.8 pont). AdvSM-ben szenvedő betegeknél lokalizált (arc-, periorbitális, perifériás, illetve tüdőödéma, pericardialis és/vagy pleuralis folyadékgyülem) vagy generalizált ödémát vagy ascitest figyeltek meg, melynek gyakorisági besorolása legalább „gyakori” volt (lásd 4.8 pont). Egyéb lokalizált ödémát (gégeödéma) is észleletek „nem gyakori” előfordulással. Ezért a betegeket ezen mellékhatások szempontjából javasolt vizsgálni, ideértve a testtömegük és a légzési tünetek rendszeres mérését, illetve értékelését. A váratlan, gyors testtömeg-gyarapodást vagy a folyadék-visszatartásra utaló légzési tüneteket alaposan ki kell vizsgálni, és megfelelő szupportív kezelést és terápiás intézkedéseket, például diuretikum alkalmazását kell bevezetni. Ascites megjelenése esetén javasolt az ascites etiológiájának vizsgálata. A QT-intervallum megnyúlása A QT-intervallum megnyúlását figyelték meg klinikai vizsgálatokban avapritinibbel kezelt, irreszekábilis vagy metasztatikus GIST-ben és AdvSM-ben szenvedő betegek esetén. A QT- intervallum megnyúlása ventricularis arrhythmiák kialakulásának fokozott kockázatához vezethet, beleértve a torsade de pointest. Az avapritinibet óvatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akikről tudott, hogy QT-intervallummegnyúlásuk van, vagy akiknél fennáll a QT-intervallum megnyúlásának kockázata (pl. bizonyos gyógyszerek egyidejű alkalmazása, már meglévő szívbetegség és/vagy elektrolitzavarok miatt). Kerülendő az erős, illetve közepes erősségű CYP3A4-inhibitorokkal való egyidejű alkalmazása a nemkívánatos hatások, úgymint a QT-intervallum megnyúlása és a kapcsolódó arrhythmiák megnövekedett kockázata miatt (lásd 4.5 pont). Ha a közepesen erős CYP3A4-inhibitorok egyidejű alkalmazása nem kerülhető el, akkor a dózismódosítással kapcsolatos utasításokért lásd a 4.2 pontot. Ha az avapritinibet olyan gyógyszerekkel szedik egyidejűleg, amelyek megnyújthatják a QTintervallumot, a QT-intervallumot rendszeres időközönként értékelni kell elekrokardiográfia (EKG) segítségével. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek A hasmenés, az émelygés és a hányás voltak a leggyakrabban előforduló gastrointestinalis mellékhatások irreszekábilis vagy metasztatikus GIST-ben és AdvSM-ben szenvedő betegek esetén (lásd 4.8 pont). Hasmenés, hányinger és hányás esetén szükséges kizárni az ezen tünetek betegségből való eredetét. A kezelést igénylő gastrointestinalis mellékhatások szupportív kezelése tartalmazhat olyan gyógyszereket, amelyek hányáscsillapító, hasmenés elleni vagy savlekötő tulajdonságokkal rendelkeznek. A gastrointestinalis mellékhatásokban szenvedő betegek hidráltsági állapotát szigorúan monitorozni kell, és a szokásos klinikai gyakorlatnak megfelelően kell kezelni. Laboratóriumi vizsgálatok Az avapritinib-kezelés irreszekábilis vagy metasztatikus GIST-ben és AdvSM-ben szenvedő betegeknél anaemia, neutropenia és/vagy thrombocytopenia kialakulásával jár. Az avapritinib-kezelés során rendszeresen kell teljes vérképvizsgálatot végezni. Lásd még az intracranialis vérzésre vonatkozó fenti útmutatást ebben a részben, valamint a 4.8 pontban. Az avapritinib-kezelés irreszekábilis vagy metasztatikus GIST-ben és AdvSM-ben szenvedő betegekben a bilirubin és a máj transzaminázok szintjének emelkedésével jár (lásd 4.8 pont). Az avapritinib-kezelésben részesülő betegeknél a májfunkciót (transzaminázok és bilirubin) rendszeresen ellenőrizni kell. CYP3A4-gátlók és -induktorok Kerülendő az erős, illetve közepes erősségű CYP3A-gátlókkal való egyidejű alkalmazás, mivel ez növelheti az avapritinib plazmakoncentrációját (lásd 4.2 és 4.5 pont). Kerülni kell az erős vagy közepes erősségű CYP3A-induktorokkal való egyidejű alkalmazást, mivel ez csökkentheti az avapritinib plazmakoncentrációját (lásd 4.5 pont). Fotoszenzitivitási reakció Tilos vagy minimalizálandó a közvetlen napfényen való tartózkodás az avapritinib hez kapcsolódó fototoxicitási kockázat miatt. A betegeket tájékoztatni kell, hogy megfelelően védekezzenek a napsugárzás ellen, pl. viseljenek védőruházatot és használjanak magas (SPF) faktorszámú fényvédő krémet. Nátrium A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az AYVAKYT olyan mellékhatásokat, pl. kognitív hatásokat okozhat, amelyek befolyásolhatják a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeket tájékoztatni kell azokról az esetleges gyógyszermellékhatásokról, amelyek befolyásolhatják a koncentrációs és reakcióképességüket. Azoknak a betegeknek, akik ezeket a mellékhatásokat tapasztalják, különösen elővigyázatosnak kell lenniük, ha autót vezetnek vagy gépeket kezelnek. 4.9 Túladagolás Tünetek Az avapritinibbel végzett klinikai vizsgálatok során nem jelentettek túladagolási eseteket. Az avapritinib klinikailag vizsgált maximális adagja naponta egyszer 600 mg szájon át. Az ennél az adagnál megfigyelt mellékhatások megegyeztek a biztonságossági profillal 300 mg vagy 400 mg napi egyszeri adagolás esetén (lásd 4.8 pont). Kezelés Az avapritinib-túladagolásnak nincs ismert ellenszere. Túladagolás gyanúja esetén az avapritinibkezelést meg kell szakítani, és támogató kezelést kell bevezetni. Nagy megoszlási térfogata és erős fehérjekötődése miatt az avapritinibet valószínűleg nem lehet dialízissel jelentős mértékben eltávolítani. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Hatóanyagok, amelyek hatással lehetnek az avapritinibre Erős és közepes erősségű CYP3A-gátlók Az avapritinib és egy erős CYP3A-gátló egyidejű alkalmazása növelte az avapritinib plazmakoncentrációját, és fokozhatja a mellékhatások kialakulását. Az itrakonazol (napi kétszer 200 mg az 1. napon, majd napi egyszer 200 mg 13 napon keresztül) egyidejű alkalmazása a 4. napon az avapritinib egyetlen, 200 mg-os adagjával, egészséges alanyokban 1,4-szeresére emelte az avapritinib Cmax értékét, és 4,2-szeresére az AUC0-inf értékét az önmagában alkalmazott 200 mg-os avapritinib adaghoz viszonyítva. Tilosaz avapritinib egyidejű alkalmazását erős, illetve közepes erősségű CYP3A-gátlókkal (például gombaellenes szerekkel, ideértve a ketokonazolt, itrakonazolt, pozakonazolt, vorikonazolt; bizonyos makrolidekkel, például eritromicinnel, klaritromicinnel és telitromicinnel; a humán immundeficiencia vírusfertőzések/szerzett immundeficiencia szindrómák (HIV/AIDS) kezelésére szolgáló hatóanyagokkal, mint a kobicisztát, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir és a szakinavir, valamint a hyponatraemia esetén alkalmazandó konivaptánnal és a hepatitis kezelésére szolgáló boceprevirrel), beleértve a grépfrútot és a grépfrútlevet is. A közepes erősségű CYP3A-gátlóval (pl. eritromicin vagy grépfrút/grépfrútlé) történő egyidejű alkalmazás kerülendő. Ha a közepes erősségű CYP3A-gátlóval történő egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, az avapritinib kezdő per os adagját napi egyszeri 300 mg-ról napi egyszeri 100 mg-ra kell csökkenteni GIST-ben szenvedő betegek esetén, és napi egyszeri 200 mg-ról napi egyszeri 50 mg-ra kell csökkenteni AdvSM-ben szenvedő betegek esetén (lásd 4.2 és 4.4 pont). Erős és közepes erősségű CYP3A-induktorok Az avapritinib és egy erős CYP3A-induktor egyidejű alkalmazása csökkentette az avapritinib plazmakoncentrációját és ezáltal csökkentheti az avapritinib hatásosságát. Egészséges alanyoknál a rifampicin (napi egyszer 600 mg 18 napig) és egy egyszeri 400 mg-os avapritinib adag egyidejű alkalmazása a 9. napon, 74%-kal csökkentette az avapritinib Cmax értékét és 92%-kal az AUC0-inf értékét az önmagában alkalmazott 400 mg-os avapritinib adaghoz viszonyítva. Kerülni kell az avapritinib erős és közepes erősségű CYP3A-induktorokkal (pl. dexametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbitál, foszfenitoin, primidon, bozentán, efavirenz, etravirin, modafinil, dabrafenib, nafcillin vagy Hypericum perforatum, más néven közönséges orbáncfű) való egyidejű alkalmazását. Az avapritinib hatása más hatóanyagokra In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy az avapritinib a CYP3A közvetlen gátlószere és a CYP3A-gátló hatása időfüggő. Ezért az avapritinib fokozhatja azon egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek plazmakoncentrációját, amelyek a CYP3A szubsztrátjai. In vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy az avapritinib a CYP3A induktora. Ezért az avapritinib csökkentheti azon egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek plazmakoncentrációját, amelyek a CYP3A szubsztrátjai. Fokozott figyelemmel kell eljárni az avapritinib szűk terápiás indexű CYP3A-szubsztrátokkal való egyidejű alkalmazásakor, mivel ezek plazmakoncentrációja megváltozhat. Az avapritinib a P-gp, a BCRP, a MATE1, a MATE2-K és a BSEP inhibitora in vitro. Ezért az avapritinib megváltoztathatja ezen transzporterek szubsztrátjainak koncentrációját egyidejű alkalmazás esetén. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A biztonságossági adatbázis összesen 585 (összes dózis) GIST-ral élő beteget foglal magába, amelyből 550 beteg kapott 300 mg vagy 400 mg kezdő dózisban avapritinibet, valamint 193 (összes dózis) AdvSM-ben szenvedő beteget, akik közül 126 beteg kapott 200 mg kezdő dózisban avapritinibet (lásd 5.1 pont). Irreszekábilis vagy metasztatikus GIST A 300 mg vagy 400 mg kezdő dózisú avapritinib-kezelés során a leggyakrabban jelentett, bármely fokozatú mellékhatások a következők voltak: hányinger (45%), fáradtság (40%), anaemia (39%), periorbitális ödéma (33%), arcödéma (27%), hyperbilirubinaemia (28%), hasmenés (26%), hányás (24%), perifériás ödéma (23%), fokozott könnyelválasztás (22%), étvágycsökkenés (21%) és memóriakárosodás (20%). Súlyos mellékhatások az avapritinibet kapó betegek 23%-ánál fordultak elő. Az avapritinib-kezelés során a leggyakoribb súlyos mellékhatás az anaemia (6%) és a pleurális folyadékgyülem (1%) volt. A kezelés végleges leállításához vezető leggyakoribb mellékhatás a fáradtság, az encephalopathia és az intracranialis vérzés (mind <1%) volt. A dóziscsökkentéshez vezető mellékhatások között szerepel az anaemia, a fáradtság, a neutrofilszám csökkenése, a vér bilirubinszintjének emelkedése, a memóriakárosodás, a kognitív zavarok, a periorbitális ödéma, az émelygés és az arcödéma. Előrehaladott szisztémás mastocytosis (AdvSM) A 200 mg kezdő dózisú avapritinib-kezelés során a leggyakoribb, bármely fokozatú mellékhatások a következők voltak: periorbitális ödéma (38%), thrombocytopenia (37%), perifériás ödéma (33%) és anaemia (22%). Súlyos mellékhatások az avapritinibet kapó betegek 12%-ánál fordultak elő. Az avapritinib-kezelés során a leggyakoribb súlyos mellékhatások a subduralis haematoma (2%), az anaemia (2%) és a vérzés (2%) voltak. A 200 mg gyógyszerrel kezelt, AdvSM-ben szenvedő betegek 7,1%-ánál olyan mellékhatások fordultak elő, amelyek miatt a kezelést véglegesen abba kellett hagyni. Két betegnél (1,6%) subduralis haematoma lépett fel. Kognitív zavar, depresszió, hasmenés, figyelemzavar, csökkent hemoglobinszint, hajszínváltozás, libidócsökkenés, hányinger, neutropenia, korai menupauza és thrombocytopenia egy-egy betegnél fordult elő (0,8% egyenként). A dózis csökkentéséhez vezető mellékhatások a következők voltak: thrombocytopenia, neutropenia, periorbitális ödéma, kognitív zavar, perifériás ödéma, csökkent trombocitaszám, csökkent neutrofilszám, anaemia, asthenia, fáradtság, ízületi fájdalom, emelkedett alkalikusfoszfatáz-vérszint, emelkedett bilirubinszint és csökkent fehérvérsejtszám. A mellékhatások táblázatos összefoglalása A klinikai vizsgálatok során a GIST-ben szenvedő betegek legalább 1%-ánál tapasztalt mellékhatások alább kerültek felsorolásra a MedDRA szervrendszer és gyakoriság szerint (3. táblázat), kivéve azokat a mellékhatásokat, amelyeket a 4.4 pontban gyakoriságtól függetlenül soroltunk fel. Az AdvSM-ben szenvedőknél a klinikai vizsgálatokban a betegek ?3%-ánál tapasztalt mellékhatásokat szintén tartalmazza a 4. táblázat. A gyakoriságok meghatározás szerint az alábbiak: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 és <1/10), nem gyakori (?1/1000 és <1/100), ritka (?1/10 000 és <1/1000) és nagyon ritka (<1/10 000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint vannak felsorolva. Irreszekábilis vagy metasztatikus GIST 3. táblázat Az -avapritinibbel kezelt, irreszekábilis vagy metasztatikus GIST-ben szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatok során jelentett mellékhatások Szervrendszer/gyakorisági kategória Mellékhatások Minden fokozat % ?3. fokozat % Fertőző betegségek és parazitafertőzések Gyakori Kötőhártya-gyulladás 2,0 - Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Nem gyakori Tumorvérzés 0,2 0,2 Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Anaemia A fehérvérsejtszám csökkenése A neutrofilszám csökkenése 39,6 14,0 15,8 20,4 3,1 8,9 Gyakori Thrombocytopenia A limfocitaszám csökkenése 8,4 4,7 0,9 2,2 Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori Csökkent étvágy 21,1 0,5 Gyakori Hypophosphataemia Hypokalaemia Hypomagnesaemia Hyponatraemia Kiszáradás Hypoalbuminaemia Hypocalcaemia 8,9 6,0 3,8 1,3 1,8 2,4 2,2 2,5 0,9 0,4 0,7 0,5 - 0,4 Pszichiátriai kórképek Gyakori Zavart állapot Depresszió Szorongás Álmatlanság 4,7 4,2 1,8 3,8 0,5 0,4 - - Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Memóriakárosodás Kognitív zavar Szédülés Ízérzésre gyakorolt hatás 22,7 11,8 10,5 12,7 0,9 0,9 0,2 - Gyakori Intracranialis vérzés1 Mentális károsodás2 Perifériás neuropathia Aluszékonyság Beszédzavar Hypokinesis Fejfájás Egyensúlyzavar Beszédzavar Tremor 1,6 5,6 8,5 1,8 1,8 1,3 8,0 1,6 4,5 2,2 1,1 0,7 0,4 - - 0,2 0,2 - - 0,2 Nem gyakori Encephalopathia 0,9 0,5 Szembetegségek és szemészeti tünetek Nagyon gyakori Fokozott könnyelválasztás 22,2 - Gyakori Szembevérzés3 Homályos látás Kötőhártya-bevérzés Fénykerülés 1,1 2,9 2,4 1,6 - - - - A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Gyakori Vertigo 2,4 - Szervrendszer/gyakorisági kategória Mellékhatások Minden fokozat % ?3. fokozat % Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori Pericardialis folyadékgyülem 0,9 0,2 Érbetegségek és tünetek Gyakori Magas vérnyomás 3,3 1,1 Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori Pleuralis folyadékgyülem Nehézlégzés Orrdugulás Köhögés 6,0 6,0 1,5 2,2 0,9 0,7 - - Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Hasi fájdalom Hányás Hasmenés Hányinger Szárazság Gastrooesophagealis reflux betegség 10,9 24,2 26,4 45,1 10,9 12,9 1,1 0,7 2,7 1,5 0,2 0,5 Gyakori Gastrointestinalis vérzés4 Ascites Székrekedés Dysphagia Stomatitis Flatulentia Nyál hypersecretio 2,2 7,5 5,8 2,4 2,4 1,6 1,5 1,6 1,3 - 0,4 - - - Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nagyon gyakori Hyperbilirubinaemia 27,5 5,8 Nem gyakori Hepatikus vérzés 0,2 0,2 A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori A hajszín megváltozása Bőrkiütés 15,3 12,7 0,2 1,6 Gyakori Palmo-plantaris erythrodysesthesia szindróma Fotoszenzitivitási reakció A bőr hypopigmentatiója Viszketés Alopecia 1,3 1,1 1,1 2,9 9,6 1,6 - - - - A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori Izomfájdalom Ízületi fájdalom Hátfájás Izomgörcsök 2,0 1,8 1,1 1,6 - - - - Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Gyakori Akut vesesérülés Emelkedett kreatinin vérszint Hematuria 2,0 4,4 1,1 0,9 - - Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori Ödéma5 Fáradtság 70,2 39,6 4,7 5,3 Gyakori Gyengeség Láz Rossz közérzet Megfázás 7,8 1,8 2,9 2,9 1,6 0,2 0,2 - Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nagyon gyakori Emelkedett transzaminázszint 12,4 0,9 Szervrendszer/gyakorisági kategória Mellékhatások Minden fokozat % ?3. fokozat % Gyakori Az elektrokardiogramon a QT-idő megnyúlása A vér kreatin-foszfokináz (CK) szintjének emelkedése Testtömegcsökkenés Testtömeg-növekedés A vér emelkedett laktát-dehidrogenázszintje 2,0 3,3 7,5 4,7 1,3 0,2 0,4 0,2 - - 1 Intracranialis vérzés (többek között cerebralis vérzés, intracranialis vérzés, subduralis haematoma, cerebralis haematoma) 2 Mentális károsodás (többek között figyelemzavar, mentális károsodás, a mentális állapot megváltozása, demencia) 3 Szembevérzés (többek között szemvérzés, retinavérzés, üvegtesti vérzés) 4 Gastrointestinális vérzés (többek között gyomorvérzés, gastrointestinális vérzés, gastrointestinális traktus felső szakaszának vérzése, rectalis vérzés, melaena) 5 Ödéma (többek között periorbitális ödéma, perifériás ödéma, arcödéma, szemhéjödéma, folyadékretenció, generalizált ödéma, orbitális ödéma, szemödéma, ödéma, perifériás duzzanat, az arc, a szem duzzanata, kötőhártya-ödéma, gégeödéma, lokális ödéma, ajak duzzanata) -: ? 3. fokozatú mellékhatásokat nem jelentettek Előrehaladott szisztémás mastocytosis 4. táblázat A 200 mg kezdő dózisú avapritinibbel kezelt, előrehaladott szisztémás mastocytosisban szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatok során jelentett mellékhatások Szervrendszeri/gyakorisági kategória Mellékhatások Minden fokozat % ?3. fokozat % Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Thrombocytopenia* 46,8 23,0 Anaemia* 23,0 11,9 Neutropenia* 21,4 19,0 Gyakori Leukopenia* 8,7 2,4 Pszichiátriai kórképek Gyakori Zavart állapot 1,6 - Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Ízlelési zavar* 15,9 0,8 Kognitív zavar 11,9 1,6 Gyakori Fejfájás 7,9 - Memóriazavar* 5,6 - Szédülés 5,6 - Perifériás neuropathia 4,8 - Intracranialis vérzés2 2,4 0,8 Szembetegségek és szemészeti tünetek Gyakori Fokozott könnyezés 6,3 - Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori Pericardialis folyadékgyülem 0,8 - Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Common Orrvérzés 5,6 - Pleuralis folyadékgyülem 2,4 - Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Hasmenés 14,3 1,6 Hányinger 12,7 - Gyakori Hányás* 8,7 0,8 Gastrooesophagealis reflux betegség* 4,8 - 1 Perifériás neuropathia (többek között paraesthesia, perifériás neuropathia, hypaesthesia) 2 Intracranialis vérzés (többek között haemorrhagia, intracranialis, subduralis haematoma) Gastrointestinalis vérzés (többek között gyomorvérzés, gastrointestinalis vérzés, melaena) 4 Ödéma (többek között periorbitális ödéma, perifériás ödéma, arcödéma, szemhéjödéma, folyadékretenció, generalizált ödéma, ödéma, perifériás duzzanat, az arc duzzanata, a szem duzzanata, kötőhártya-ödéma, gégeödéma, lokalizált ödéma) * Felöleli a hasonló orvosi fogalmakat jelentő, összefoglaló szakszavakat. -: Nem észleltek mellékhatásokat. Kiválasztott mellékhatások leírása Intracranialis vérzés Irreszekábilis vagy metasztatikus GIST Intracranialis vérzés 585 GIST-os beteg (összes adag) közül 10-nél (1,7%), illetve azon 550 GIST-es beteg közül 9-nél (1,6%) jelentkezett, akik avapritinibet kaptak 300 mg-os vagy 400 mg-os kezdőadaggal naponta egyszer (lásd 4.4 pont). Az intracranialis vérzés (minden fokozat) az avapritinib-kezelés elindítása után 8 – 84 héttel jelentkezett, a kialakulásig eltelt medián idő 22 hét volt. A javulásig és a megszűnésig eltelt idő medián értéke 25 hét volt a ? 2. fokozatú intracranialis vérzés esetén. Ascites* 4,0 0,8 Gastroparesis* 4,0 - Székrekedés 3,2 - Hasi fájdalom* 3,2 - Gastrointestinalis vérzés3 2,4 1,6 Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Gyakori Hyperbilirubinaemia* 7,9 0,8 A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori Hajszínváltozás 15,1 - Gyakori Bőrkiütés* 7,9 0,8 Alopecia 7,1 - Nem gyakori Fotoszenzitivitási reakció 0,8 - Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem gyakori Akut vesekárosodás* 0,8 - A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori Ízületi fájdalom 4,8 0,8 Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori Ödéma4 69,8 4,8 Fáradtság* 18,3 2,4 Gyakori Fájdalom 3,2 - Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori Megnövekedett testtömeg 6,3 - Emelkedett alkalikus foszfatáz vérszint 4,8 1,6 Emelkedett transzaminázszint * 4,8 - Megnyúlt QT-távolság az elektrokardiogramon a 1,6 0,8 Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Gyakori Bevérzés 3,2 - Előrehaladott szisztémás mastocytosis Az AdvSM-ben szenvedő, a kezelés indítása előtti trombocitaszám figyelembevétele nélkül naponta egyszer 200 mg kezdő dózisú avapritinibet kapó 126 beteg közül (az ok-okozati összefüggéstől függetlenül) összesen 4 (3,2%) betegnél lépett fel intracranialis vérzés. A 4 beteg közül 3 (2,4%) esetében értékelték az eseményt avapritinibbel összefüggésben állóként. Az intracranialis vérzés kockázata fokozott 50 × 109 /lnél kisebb trombocitaszám esetén. AdvSM-ben szenvedő, naponta egyszer 200 mg kezdő dózist kapó, a kezelés indítása előtt ?50 × 109 /l trombocitaszámú 121 beteg közül 3-nál (2,5%) lépett fel intracranialis vérzés (az ok-okozati összefüggéstől függetlenül) (lásd 4.4 pont). A 3 beteg közül 2.nél (1,7%) értékelték az eseményt avapritinibbel összefüggésben állóként. A javasolt naponta egyszeri 200 mg kezdő dózist kapó 126 beteg közül 5-nél volt a trombocitaszám <50 × 109/l a terápia indítása előtt, akik közül egy beteg tapasztalt intracranialis vérzést. Intracranialis vérzéses események (összes fokozat) az avapritinib-kezelés indítását követő 12,0 – 15,0 héttel léptek fel, medián érték 12,1 hét. Az avapritinibbel végzett klinikai vizsgálatokban napi egyszeri ?300 mg kezdő dózist kapó betegek között nagyobb gyakorisággal fordult elő intracranialis vérzés, mint a javasolt, napi egyszeri 200 mg kezdő dózist kapó betegeknél. A ?300 mg napi egyszeri dózissal kezelt 50 betegből 8 beteg (16,0%) tapasztalt intracraniális vérzési eseményt (az ok-okozati összefüggéstől függetlenül) a kezelés indítása előtti trombocitaszám figyelembevétele nélkül. A 8 beteg közül 6-nál (12,0%) értékelték az eseményt avapritinibbel összefüggésben állóként. Ebből az 50 betegből 7 betegnél volt a trombocitaszám <50 × 109/l a kezelés indítása előtt, közülük 4 betegnél lépett fel intracranialis vérzés, ahol a 4 közül 3 esetben értékelték az eseményt avapritinibbel összefüggésben állóként. A kezelés indítása előtt ?50 × 109/l trombocitaszámú 43 beteg közül négynél lépett fel intracranialis vérzés, ahol a 4 közül 3 esetben értékelték az eseményt avapritinibbel összefüggésben állóként. Halállal végződő intracranialis vérzés az AdvSM-ben szenvedő betegek kevesebb mint 1%-a esetében következett be (minden dózisnál). AdvSM-ben szenvedő betegeknél a maximális adag nem lehet több, mint naponta egyszer 200 mg. Kognitív hatások Az avapritinibet szedő betegeknél kognitív hatások széles skálája jelentkezhet, amelyek általában visszafordíthatók (beavatkozással). A kognitív hatásokat a dózis megszakításával és/vagy csökkentésével kezelték, és az esetek 2,7%-ában az avapritinib-kezelést véglegesen beszüntették. Irreszekábilis vagy metasztatikus GIST Kognitív hatások 585 GIST-os beteg (összes adag) közül 194-nél (33%), illetve azon 550 GIST-es beteg közül 182-nél (33%) jelentkezett, akik avapritinibet kaptak 300 mg-os vagy 400 mg-os kezdőadaggal naponta egyszer (lásd 4.4 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél ilyen hatás fordult elő (bármilyen fokozatú), a kialakulásig eltelt medián idő 8 hét volt. A legtöbb kognitív hatás 1. fokozatú volt, ? 2. fokozat az 550 beteg 11%-ánál fordult elő. Azon betegek esetében, akik ? 2. fokozatú (a mindennapi életvitelt befolyásoló) kognitív hatást tapasztaltak, a javulásig eltelt medián idő 15 hét volt. Memóriakárosodás a betegek 20%-ánál fordult elő, ezen események <1%-a volt 3. fokozatú. Kognitív zavar a betegek 12%-ánál fordult elő; ezen események <1%-a volt 3. fokozatú. Zavart állapot a betegek 5%-ánál fordult elő; ezen események <1%-a volt 3. fokozatú. Encephalopathia a betegek <1%-ánál fordult elő; ezen események <1%-a volt 3. fokozatú. A kognitív hatások súlyos mellékhatásait az 585 GIST-os beteg (összes adag) közül 9-nél (1,5%), illetve azon 550 GIST-os beteg közül 7-nél (1,3%) jelentették, akik AYVAKYT-et kaptak 300 mg-os vagy 400 mg-os kezdőadaggal naponta egyszer. Összességében a betegek 1,3%-ának volt szüksége az avapritinib-kezelés végleges abbahagyására kognitív hatás miatt. A kognitív hatások azon ?65 éves betegek 37%-ánál fordultak elő, akik napi egyszeri 300 mg-os vagy 400 mg-os kezdőadagot kaptak. Előrehaladott szisztémás mastocytosis Kognitív hatások 193 AdvSM-es beteg közül (összes dózis) 51 betegnél (26%), illetve az avapritinibet napi egyszeri 200 mg-os kezdő dózisban szedő 126 AdvSM-es beteg közül 23-nál (18%) jelentkeztek (lásd 4.4 pont). Azoknál a 200 mg kezdő dózissal kezelt AdvSM-es betegeknél, akiknél ilyen hatás fordult elő (bármilyen fokozatú), a hatás kialakulásáig eltelt medián idő 12 hét volt (tartomány: 0,1 hét – 108,1 hét). A legtöbb kognitív hatás 1-es fokozatú volt, ? 2-es fokozat a 200 mg kezdő dózissal kezelt 126 beteg 7%-ánál fordult elő. Azon betegek esetében, akik ? 2-es fokozatú (a mindennapi életvitelt befolyásoló) kognitív hatást tapasztaltak, a javulásig eltelt medián idő 6 hét volt. 200 mg kezdő dózissal kezelt AdvSM-es betegeknél kognitív zavar a betegek 12%-ánál, memóriakárosodás a betegek 6%-ánál, zavart állapot a betegek 2%-ánál fordult elő. Ezen események közül egyik sem volt 4-es fokozatú. Súlyos mellékhatásnak minősülő kognitív hatások a 193 AdvSM-es beteg (összes adag) közül 1-nél (<1%) fordultak elő, míg a napi egyszeri 200 mg-os kezdő dózissal kezelt AdvSM-es betegeknél egyszer sem fordultak elő. Összességében az AdvSM-es betegek 1,6%-ánál volt szükség az avapritinib-kezelés végleges abbahagyására kognitív hatás miatt, 8%-nál volt szükség a kezelés átmeneti felfüggesztésére és 9%- uknak volt szüksége a dózis csökkentésére. Kognitív hatások napi egyszeri 200 mg-os kezdő dózissal kezelt ?65 éves betegek 20%-ánál fordultak elő. Idősek Irreszekábilis vagy metasztatikus GIST A NAVIGATOR és a VOYAGER (N = 550) vizsgálatokban (lásd 5.1 pont) a betegek 39%-a volt 65 éves vagy annál idősebb, 9%-uk pedig 75 éves vagy annál idősebb. A fiatalabb (<65) betegekhez képest több ?65 éves beteg számolt be olyan mellékhatásokról, amelyek dóziscsökkentéshez (55%, illetve 45%) és az alkalmazás abbahagyásához (18%, illetve 4%) vezettek. A jelentett mellékhatások típusai életkortól függetlenül hasonlóak voltak. Az idősebb betegek több 3. vagy annál magasabb fokozatú mellékhatást jelentettek (63%), mint a fiatalabb betegek (50%). Előrehaladott szisztémás mastocytosis Az EXPLORER és a PATHFINDER vizsgálatokban (n=126) (lásd 5.1 pont) 200 mg-os kezdő dózissal kezelt betegek 63%-a volt 65 éves vagy annál idősebb, és 21%-uk volt 75 éves vagy annál idősebb. A fiatalabb (<65 éves) betegekhez képest több ?65 éves beteg számolt be olyan mellékhatásokról, amelyek dóziscsökkentést tettek szükségessé (62%, illetve 73%). Hasonló arányban számoltak be a betegek olyan mellékhatásokról, amelyek a kezelés leállításához vezettek (9%, illetve 6%). A bejelentett mellékhatások típusai életkortól függetlenül hasonlók voltak. Az idősebb betegek több (63,3%) 3-as vagy ennél magasabb fokozatú mellékhatást jelentettek, mint a fiatalabb betegek (53,2%). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, proteinkináz-gátló, ATC kód: L01EX18. Hatásmechanizmus Az avapritinib egy 1. típusú kinázgátló, ami 0,24 nM-os, illetve 0,27 nM-os, 50%-os gátláshoz szükséges koncentrációban (IC50) bizonyított in vitro biokémiai aktivitása van a PDGFRA D842V, illetve a KIT D816V mutánsokra, amik kapcsolatba hozhatók az imatinibbel, a szunitinibbel és a regorafenibbel szemben kialakuló rezisztenciával, és nagyobb hatékonyságú a klinikai szempontból releváns KIT exon 11, KIT exon 11/17 és KIT exon 17 mutánsokkal szemben, mint a KIT vad típusú enzim ellen. Sejtszintű vizsgálatokban megállapították, hogy az avapritinib gátolja a KIT-receptor D816V mutációjának és a PDGFRA-receptor D842V mutációjának autofoszforilálódását, 4 nM, illetve 30 nM IC50 koncentrációban. Sejtszintű vizsgálatokban megállapították, hogy az avapritinib gátolja a a KIT mutáns sejtsorok, köztük egy egér eredetű mastocytosis-sejtsor, továbbá egy emberi hízósejtes leukémia-sejtsor burjánzását. Az avapritinib növekedésgátló hatást mutatott egy KIT exon 17 mutációjú egér eredetű masztocitóma xenograft modellben is. Farmakodinámiás hatások A QT-intervallum megnyújtásának képessége Az avapritinibnek a QT-intervallum megnyújtására való képességét 27 olyan beteg esetén értékelték, akiknek napi egyszeri 300/400 mg-os adagban adtak avapritinibet egy nyílt elrendezésű, egykaros, GIST-ban szenvedő betegek bevonásával végzett vizsgálatban. Az egyensúlyi állapotban megfigyelt 899 mg/ml-es Cmax mértani átlagérték mellett a kiindulási QTcF értékhez viszonyított becsült átlagos változás 6,55 ms volt (90%-os konfidencia-intervallum [CI]: 1,80–11,29). A pulzusra vagy a szív ingerületvezetésére (PR, QRS és RR intervallumok) gyakorolt hatás nem volt megfigyelhető. Klinikai hatásosság és biztonságosság Klinikai vizsgálatok irreszekábilis vagy metasztatikus GIST-es betegek esetén Az avapritinib hatásosságát és biztonságosságát egy multicentrikus, egykaros, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatban (BLU-285-1101; NAVIGATOR) értékelték. Azokat a betegeket vonták be a vizsgálatba, akik megerősített GIST diagnózissal rendelkeztek, és a Keleti Klinikai Onkológiai Csoport (Eastern Clinical Oncology Group, ECOG) szerinti teljesítménystátuszuk (performance status, PS) 0 és 2 közötti volt (a betegek 58%-ának 1-es, 3%-ának 2-es ECOG-státusza volt). A vizsgálatban összesen 217 beteg kapott 300 mg vagy 400 mg kezdő dózist naponta egyszer. A hatásosságot, az irreszekábilis vagy metasztatikus GIST-ban szenvedő betegekre vonatkozóan módosított, a szolid tumorok válaszértékelési kritériumai (Response Evaluation Criteria In Solid Tumours, RECIST) 1.1 verziója (mRECIST 1.1 verzió) szerint az általános válaszarány (overall response rate, ORR) és a válasz időtartama (duration of response, DOR) alapján értékelték, a maszkolt adatokkal dolgozó független központi értékelő bizottság (Blinded Independent Central Review, BICR) által értékelve. Mindemellett összesen 239 beteg kapott avapritinib-kezelést a megfelelő adagban egy jelenleg is futó, nyílt elrendezésű, randomizált, III. fázisú klinikai vizsgálatban (BLU-285-1303; VOYAGER), ahol a progressziómentes túlélés (progression free survival, PFS) az elsődleges végpont. Ebben a vizsgálatban további 96 beteg kapott a betegség progressziója után avapritinibet a regorafenib kontrollcsoportból (crossover). A legutóbbi adatszolgáltatás zárónapjáig, 2020. március 9-ig a medián kezelési időtartam 8,9 hónap volt a PDGFRA D842V mutációval rendelkező, GIST-ban szenvedő betegeknél, ami némi előzetes összehasonlító biztonságossági eredményt szolgáltat. PDGFRA D842V mutáció Összesen 38, PDGFRA D842V mutációt hordozó, irreszekábilis vagy metasztatikus GIST-ban szenvedő beteget vontak be és kezeltek napi egyszeri 300 mg vagy 400 mg avapritinib kezdőadaggal. A NAVIGATOR vizsgálatban a PDGFRA D842V mutációt hordozó, irreszekábilis vagy metasztatikus GIST-ban szenvedő betegek 71%-ánál kellett az adagot napi egyszeri 200 mg-ra vagy 100 mg-ra csökkenteni a terápia során. Az adag csökkentéséig eltelt időtartam medián értéke 12 hét volt. A GIST-os betegekek beválogatásának feltétele az irreszekábilis vagy metasztatikus daganat, valamint a dokumentált PDGFRA D842V mutáció volt, amit egy helyben elérhető diagnosztikus teszttel határoztak meg. Tizenkét hónap elteltével 27 beteget kezeltek még mindig az avapritinibbel, 22%-uk naponta egyszer 300 mg-ot, 37%-uk naponta egyszer 200 mg-ot, 41%-uk pedig napi egyszeri 100 mg-ot kapott. A kiindulási demográfiai adatok és a betegség jellemzői a következők voltak: az átlagéletkor 64 év volt (tartomány: 29–90 év), 66% férfi, 66% fehér, az ECOG PS értéke 0–2 közötti volt (a betegek 61%-ának volt ECOG 1-es, 5%-ának ECOG 2-es státusza), 97%-nak volt áttétes betegsége, a betegek 58%-ánál a legnagyobb target lézió 5 cm-nél nagyobb volt, 90%-uknak volt korábbi műtéti reszekciója, és a korábbi tirozinkináz-gátló kezelések számának átlaga 1 volt (tartomány: 0–5). A BLU-285-1101 (NAVIGATOR) vizsgálat hatásossági eredményeit a GIST-ban szenvedő, PDGFRA D842V mutációt hordozó betegek esetén, az 5. táblázat foglalja össze. Az adatok azt mutatják, hogy az utánkövetés medián időtartama 26 hónap volt az összes, még életben lévő PDGFRA D842V mutációval rendelkező betegnél; a teljes túlélés (overall survival, OS) medián értékét a betegek 74%-a nem érte el életében. A progressziómentes túlélés medián értéke 24 hónap volt. Radiológiailag igazolt tumorcsökkenést a betegek 98%-ánál figyeltek meg. 5. táblázat A PDGFRA D842V mutáció hatásossági eredményei GIST-ban szenvedő betegek esetén (NAVIGATOR vizsgálat) Hatásossági paraméter N = 38 mRECIST 1.1 ORR1 , (%) (95%-os CI) CR PR 95 (82,3; 99,4) 13 82 DOR (hónap), medián (CI) 22,1 (14,1, NE) Rövidítések: CI = konfidencia intervallum (confidence interval); CR = teljes válasz (complete response); DOR = a válasz időtartama (duration of response); mRECIST 1.1 = irreszekábilis vagy metasztatikus GIST-ban szenvedő betegekre vonatkozóan módosított, a szolid tumorok válaszértékelési kritériumainak 1.1 verziója; N = a betegek száma; NE = nem becsülhető meg (not estimable); ORR = teljes válaszarány (overall response rate); PR = részleges válasz (partial response) 1 Az ORR olyan betegeket jelent definíció szerint, akik CR-t vagy PR-t (CR + PR) értek el A PDGFRA D842V-mutáns GIST-ban szenvedő betegekben, akiket napi egyszeri 300 vagy 400 mg kezdőadaggal kezeltek, az ORR 95% volt az mRECIST 1.1. verziójának kritériumai alapján végzett központi radiológiai áttekintés alapján. A folyamatban lévő BLU-285-1303 (VOYAGER) III. fázisú vizsgálat előzetes eredményei alapján a PDGFRA D842V mutáció alcsoportjába tartozó 13 beteg vonatkozásában az avapritinib csoport 7 betege közül 3 esetében részleges választ jelentettek (43% ORR), míg a regorafenib csoport 6 betege közül egyik esetében sem jelentettek választ (0% ORR). A medián PFS-t nem lehetett becsülni azoknál a betegeknél, akik PDGFRA D842V mutációval avapritinibre lettek randomizálva (95%-os CI: 9,7; NE), szemben a regorafenib-kezelésben részesülő betegek 4,5 hónapjával (95%-os CI: 1,7; NE). Klinikai vizsgálatok előrehaladott szisztémás mastocytosisban szenvedő betegeknél Az avapritinib hatásosságát és biztonságosságát egy multicentrikus, egykaros, nyílt elrendezésű, II. fázisú klinikai vizsgálatban, a BLU-285-2202 (PATHFINDER) vizsgálatban értékelték. A vizsgálatban részt vevő betegeknél 0 és 3 közötti ECOG PS érték bevonási kritérium volt. Magas vagy nagyon magas AHN-kockázatú (szisztémás mastocytosis, amelyhez hematológiai neoplasia társul), úgymint az AML (acut myeloid leukaemia) vagy az MDS (myelodysplasiás szindróma) nagyon magas kockázatával rendelkező és Philadelphia-kromoszóma-pozitív malignanciával rendelkező betegek nem vehettek részt a vizsgálatban. A palliatív és szupportív gyógyszeres kezelés megengedett volt. A központi bizottság által elbírált módosított IWG-MRT-ECNM konszenzuskritériumok szerint a válaszreakciók értékelhető populációjába olyan AdvSM-betegek tartoztak, akik legalább 1 avapritinibdózist kaptak, legalább 2, kiindulás utáni csontvelővizsgálaton estek át és legalább 24 hétig voltak a vizsgálatban vagy átestek vizsgálati záró viziten. Az elsődleges hatásossági végpont az IWG-MRTECNM kritériumok szerint módosított teljes válaszarány (overall response rate, ORR) volt a központi bizottság általi értékelés alapján. A vizsgálatban részt vett 107 beteg közül 67 beteg legalább egy előzetes szisztémás kezelésben részesült és 200 mg kezdő AYVAKYT-dózist kapott naponta egyszeri orális adagolásban. Az elsődleges hatásossági végpont értékelése összesen 47 AdvSM-es beteg adataira alapult, akik a módosított IWG-MRT-ECNM konszenzus kritériumai alapján értékelhetők voltak, akiket bevontak a vizsgálatba, legalább egy korábbi szisztémás kezelésben részesültek és napi egyszeri 200 mg kezdő orális avapritinib-dózist kaptak. A betegek 78,7%-a kapott előzetesen midostaurint, 17,0%-uk kladribint, 14,9%-uk interferon-alfát, 10,6%-uk hidroxikarbamidot és 6,4%-uk azacitidint. A 47 AdvSM-es beteg közül, akik legalább egy előzetes szisztémás kezelésben részesültek és napi egyszeri 200 mg kezdő orális avapritinib-dózist kaptak, harminchétnél (79%) történt egy vagy több dóziscsökkentés a kezelés alatt, 6 hetes dóziscsökkentési medián idővel. A vizsgálati populáció jellemzői a következők voltak: 69 év medián életkor (tartomány: 31–86 év), 70% férfi, 92% fehér bőrű, 0-3 értékű ECOG PS (a betegek 66%-ának, illetve 34%-ának volt 0-1, illetve 2-3 értékű ECOG PS státusza), 89%-nál volt észlelhető KIT D816V mutáció. Az avapritinib-kezelés indítása előtt a csontvelő-hízósejt-infiltrátum medián értéke 70% volt, a szérumtriptázszint medián értéke 325 ng/ml, a medián KIT D816V mutáns allélfrakció (MAF) pedig 26,2% volt. A vizsgálatban részt vevő, legalább egy szisztémás kezelésben részesült és naponta egyszeri 200 mg kezdő avapritinib-dózist kapó AdvSM-es betegekben a 12 hónapos utánkövetési medián időtartamra vonatkozó hatásossági eredmények összefoglalása a 6. táblázatban található. 6. táblázat Hatásossági eredmények előrehaladott szisztémás mastocytosisban szenvedő betegeknél, akik legalább egy korábbi szisztémás kezelést kaptak a PATHFINDER vizsgálat alatt Hatásossági paraméter Összesen ASM SM-AHN MCL ORR1 módosított IWG-MRTECNM alapján, n (%) (95%- os konfidenciaintervallum) Módosított IWG-MRTECNM kategória szerinti válasz, n (%) CR CRh PR CI N = 47 28 (60) (44,3; 73,6) 1 (2) 4 (9) 19 (40) 4 (9) N = 8 5 (63) (24,5; 91,5) 0 2 (25) 3 (38) 0 N = 29 19 (66) (45,7; 82,1) 1 (3) 2 (7) 13 (45) 3 (10) N = 10 4 (40) (12,2; 73,8) 0 0 3 (30) 1 (10) DOR2 (hónap), medián (95%- os konfidenciaintervallum) N = 28 NR (NE, NE) N = 5 NR (NE, NE) N = 19 NR (NE, NE) N = 4 NR (NE, NE) DOR ráta a 12. hónapnál, % 100,0 100,0 100,0 100.0 DOR ráta a 24. hónapnál, % 85,6 NE 83,3 NE Válaszidő (hónap), medián (min., max.) N = 28 1,9 (0,5; 12,2) N = 5 2,3 (1,8; 5,5) N = 19 1,9 (0,5; 5,5) N = 4 3,6 (1,7; 12,2) Idő CR/CRh-ig (hónap), median (min., max.) N = 5 3,7 (1,8; 14,8) N = 2 2,8 (1,8; 3,7) N = 3 5,6 (1,8; 14,8) N = 0 NE Rövidítések: CI=klinikai javulás; CR=teljes remisszió; CRh= teljes remisszió a perifériás vérkép részleges helyreállásával, DOR=válasz időtartama; NE=nem becsülhető meg; NR=nem elért; ORR=teljes válaszarány; PR=részleges remisszió 1 A módosított IWG-MRT-ECNM kritériumok szerint az ORR olyan betegeket ölel fel, akik CR-t, CRh-t, PR-t vagy CI-t (CR + CRh + PR+CI) értek el. 2 Kaplan–Meier-analízis alapján becsült érték A napi egyszeri 200 mg kezdő avapritinib-dózissal kezelt betegek közül, akik legalább egy korábbi szisztémás kezelésben részesültek, a betegek 83,1%-ánál csökkent a csontvelő-hízósejtek száma ?50% -ban, ezen betegek 58,5% -ában teljesen eltűntek a csontvelő-hízósejt-aggregátumok; a betegek 88,1%-ánál ?50%-os szérumbeli triptázszint-csökkenés volt, 49,3%-uknál csökkent <20 ng/ml szintre a szérum triptáz; a betegek 68,7%-a esetében ?50%-os csökkenés állt be a KIT D816V mutáns allélfrakcióban (MAF) a vérben és 60,0%-uk esetében ?35%-os léptérfogat-csökkenés történt a kiinduláshoz képest. Egy szupportív, többközpontú, egykarú, nyitott elrendezésű, I. fázisú vizsgálatban, a BLU-285-2101 (EXPLORER) vizsgálatban az ORR a módosított IWG-MRT-ECNM konszenzuskritériumok alapján 73% volt (95%-os konfidenciaintervallum: 39,0; 94,0) 11 AdvSM-es beteg adatai alapján, akik legalább egy szinsztémás kezelésben részesültek és napi egyszeri 200 mg kezdeti avapritinib-dózist kaptak. Idősek Irreszekábilis vagy metasztatikus GIST Azon betegek 42%-a 65 éves vagy annál idősebb volt, akik az AYVAKYT-et napi egyszeri 300 mg és 400 mg kezdőadagban kapták a NAVIGATOR vizsgálatban. A fiatalabb betegekkel összehasonlítva összességében nem figyeltek meg különbséget a hatásosság tekintetében. Az avapritinib 75 éves vagy annál idősebb betegeknél történő alkalmazásáról csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre (8% [38-ból 3 fő]). Előrehaladott szisztémás mastocytosis A PATHFINDER vizsgálatban AYVAKYT-et 200 mg kezdő dózisban kapó és legalább egy korábbi szisztémás kezelést kapott 47 beteg közül 64% volt 65 éves vagy annál idősebb, illetve 21%-uk volt 75 éves vagy annál idősebb. A hatásosság tekintetében a ?65 éves és a <65 éves betegek között nem figyeltek meg általános különbségeket. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az AYVAKYT vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően KIT- vagy PDGFRA-mutációt hordozó, visszaesést mutató/refrakter szolid tumor indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint az AYVAKYT vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a mastocytosis indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). Ezt a gyógyszert „feltételes jóváhagyással” engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszerre vonatkozóan további adatokat kell benyújtani. Az Európai Gyógyszerügynökség legalább évente felülvizsgálja az erre a gyógyszerre vonatkozó új információkat, és szükség esetén módosítja az alkalmazási előírást. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Az avapritinib napi egyszeri beadását követően az egyensúlyi állapotot 15 nap alatt érték el. Irreszekábilis vagy metasztatikus GIST (300 mg napi egyszeri dózis) Az avapritinib egyszeri és ismételt adagolása után az avapritinib szisztémás expozíciója dózisarányos volt a napi egyszeri 30–400 mg dózistartományban, irreszekábilis vagy metasztatikus GIST-ben szenvedő betegeknél. Az avapritinib egyensúlyi állapotban mért maximális koncentrációjának (Cmax) mértani átlaga (CV%) és a koncentráció-idő görbe alatti terület (AUC0-?) értéke napi egyszeri 300 mgos adag alkalmazása esetén 813 ng/ml (52%), illetve 15 400 h•ng/ml (48%) volt. Ismételt adagolás után az akkumulációs ráta mértani átlaga 3,1 és 4,6 között volt. Előrehaladott szisztémás mastocytosis (200 mg napi egyszeri dózis) Az avapritinib egyensúlyi állapotban mért Cmax- és AUC-értékei arányosan emelkedtek a napi egyszeri 30 mg és 400 mg közötti dózistartományban AdvSM-ben szenvedő betegekben. Az avapritinib egyensúlyi állapotban mért Cmax- és AUC0-24-értékeinek mértani átlaga (CV%) napi egyszeri 200 mg dózis mellett 377 ng/ml (62%), illetve 6600 h×ng/ml (54%) volt. Ismételt adagolás (30 – 400 mg) után az akkumulációs ráta mértani átlaga 2,6 és 5,8 között volt. Felszívódás Az avapritinib egyszeri, 30–400 mg-os adagjának szájon át történő beadását követően a csúcskoncentráció eléréséhez szükséges medián idő (Tmax) 2 és 4 óra között volt az adagolás után. Az abszolút biohasznosulását még nem határozták meg. Az avapritinib AdvSM-ben szenvedő betegpopulációra becsült átlag orális biohasznosulási értéke 20%-kal alacsonyabb volt a GIST-es betegek populációjára becsült értékhez képest. Az étkezés hatásai Az avapritinib Cmax és AUCinf értékei 59%-kal, illetve 29%-kal emelkedtek egészséges egyénekben nagy zsírtartalmú ételek elfogyasztása után (kb. 909 kalória, 58 gramm szénhidrát, 56 gramm zsír és 43 gramm fehérje) adva az avapritinibet, az éjszakai koplalás utáni Cmax és AUCinf értékekhez viszonyítva. Eloszlás Az avapritinib 98,8%-ban kötődik a humán plazmafehérjékhez in vitro, és a kötődés nem függ a koncentrációtól. A vér-plazma arány 0,95 volt. Az avapritinib populációra becsült átlagos eloszlási térfogata egyensúlyi állapotban (Vss/F) 1232 l volt 56,8 kg átlagos sovány testtömegnél. Biotranszformáció In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy az avapritinib oxidatív metabolizmusa túlnyomórészt a CYP3A4 és a CYP3A5 izoenzimeken és kis mértékben a CYP2C9 izoenzimen keresztül történik. A CYP2C9 és a CYP3A relatív hozzájárulása az avapritinib in vitro metabolizmusához 15,1%, illetve 84,9% volt. Az M690 glükuronid képződését főleg az UGT1A3 katalizálja. Az avapritinib körülbelül 310 mg-os (~100 µCi) egyszeri adagját követően [14C] egészséges alanyok esetén az oxidáció, glükuronidáció, oxidatív deamináció és N-dealkilezés voltak az elsődleges metabolikus útvonalak. A változatlan formájú avapritinib (49%) és metabolitjai, az M690 (hidroxiglükuronid; 35%) és az M499 (oxidatív deaminálás; 14%) voltak a fő keringő radioaktív komponensek. Napi egyszeri 300 mg avapritinib szájon át történő beadását követően az M499 konstitutív enantiomerjeinek, a BLU111207-nek és a BLU111208-nak az egyensúlyi állapotban mért AUC-értékei az avapritinib AUC-értékének körülbelü | 
