Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta Sárga, hosszúkás filmtabletta, egyik oldalán mélynyomású "A436" jelzéssel. Méretei: megközelítőleg 19 mm × 8,2 mm. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóTeva Nederland B.V. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 500 mg abirateron-acetátot tartalmaz filmtablettánként, ami 446,3 mg abirateronnak felel meg. Ismert hatású segédanyag 85,5 mg laktózt (monohidrát formájában) tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag: laktóz-monohidrát nátrium-lauril-szulfát kroszkarmellóz-nátrium mikrokristályos cellulóz povidon magnézium-sztearát vízmentes kolloid szilícium-dioxid Filmbevonat poli(vinil-alkohol) (E1203) titán-dioxid (E171) makrogol (E1521) talkum (E553b) sárga vas-oxid (E172) Javallat4.1 Terápiás javallatok Az Abirateron Teva prednizonnal vagy prednizolonnal kombinációban az alábbi esetekben javallott: • újonnan diagnosztizált, magas kockázatú, metasztatizáló, hormonszenzitív prosztatarák (metastatic hormone sensitive prostate cancer, mHSPC) kezelésére felnőtt férfiaknál, androgéndeprivációs terápiával (androgen deprivation therapy, ADT) kombinálva (lásd 5.1 pont); • olyan metasztatizáló, kasztrációrezisztens prosztatarákban (metastatic castration resistant prostate cancer, mCRPC) szenvedő felnőtt férfiak kezelésére, akik sikertelen androgéndeprivációs terápiát követően tünetmentesek voltak vagy enyhe tüneteket mutattak, és akiknél a klinikai állapot alapján a kemoterápiás kezelés még nem javallott (lásd 5.1 pont); • olyan mCRPC-ben szenvedő felnőtt férfiak kezelésére, akiknek a betegsége docetaxel-alapú kemoterápia mellett vagy azt követően progrediált. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Ezt a gyógyszert megfelelő egészségügyi szakembernek kell rendelnie. Adagolás Az ajánlott dózis 1000 mg (két darab 500 mg-os tabletta), napi egyszeri dózisban, amit tilos étkezéskor bevenni (lásd alább "Az alkalmazás módja" részt). A tabletták étkezés közbeni bevétele emeli az abirateron szisztémás expozícióját (lásd 4.5 és 5.2 pont). A prednizon vagy prednizolon adagolása Metasztatizáló, hormonszenzitív prosztatarák (mHSPC) esetén az Abirateron Teva-t napi 5 mg prednizonnal vagy prednizolonnal együtt alkalmazzák. Metasztatizáló, kasztrációrezisztens prosztatarák esetén az Abirateron Teva-t napi 10 mg prednizonnal vagy prednizolonnal együtt alkalmazzák. A kezelés alatt a luteinizáló hormonfelszabadító hormon (luteinising hormone releasing hormone, LHRH) analógokkal végzett gyógyszeres kasztrációt folytatni kell azoknál a betegeknél, akiket nem sebészeti eljárással kasztráltak. Javasolt monitorozás A szérumtranszamináz-szintek értékeit a kezelés megkezdése előtt, a kezelés első három hónapjában kéthetente, majd ezt követően havonta kell mérni. Havonta kell ellenőrizni a vérnyomást, a szérumkáliumszintet, illetve a folyadékretenciót. Olyan betegeket azonban, akiknél a pangásos szívelégtelenség magas kockázata áll fenn, ezeket az értékeket a kezelés első három hónapjában kéthetente, majd ezt követően havonta kell monitorozni (lásd 4.4 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél már a kezelést megelőzően hypokalaemia áll fenn, vagy az Abirateron Teva-kezelés alatt hypokalaemia alakul ki, megfontolandó a beteg szérumkáliumszintjének 4 mmol/l vagy magasabb szinten tartása. A kezelést átmenetileg abba kell hagyni, és megfelelő orvosi kezelést kell kezdeni azoknál a betegeknél, akiknél ? 3-as súlyossági fokú toxicitás alakul ki, beleértve a hypertoniát, oedemát és más, nem mineralokortikoid toxicitást. Az Abirateron Teva-kezelés nem kezdhető újra, amíg a toxicitás tünetei 1-es súlyossági fokúra nem enyhülnek vagy a kiindulási értékre vissza nem állnak. Az Abirateron Teva, a prednizon vagy a prednizolon napi adagjának kihagyása esetén a kezelést a következő napon, a szokásos napi dózissal kell folytatni. Hepatotoxicitás Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés alatt hepatotoxicitás alakul ki (a glutamát-piruvát-transzamináz [GPT] vagy a glutamát-oxálacetát-transzamináz [GOT] szintje a normálérték felső határának 5-szöröse fölé emelkedik), a kezelést azonnal abba kell hagyni (lásd 4.4 pont). A kezelés azután folytatható csökkentett, napi egyszeri 500 mg-os (egy tabletta) dózissal, miután a beteg májfunkciós vizsgálati eredményei visszatértek a kiindulási értékekre. A kezelést újrakezdő betegek szérumtranszamináz-szintjeit három hónapon át legalább kéthetente, majd ezt követően havonta ellenőrizni kell. Amennyiben a csökkentett, napi 500 mg-os adag mellett a hepatotoxicitás ismételten jelentkezik, a kezelést abba kell hagyni. Ha a kezelés során bármikor súlyos hepatotoxicitás lép fel (a GPT vagy a GOT értéke a normálérték felső határának 20-szorosa), a kezelést abba kell hagyni, és a beteg kezelése nem kezdhető újra. Májkárosodás A dózis módosítása nem szükséges a kezelést megelőzően enyhe, Child-Pugh A stádiumú májkárosodásban szenvedő betegeknél. A közepesen súlyos májkárosodás (Child-Pugh B stádium) 1000 mg abirateron-acetát egyszeri per os alkalmazását követően körülbelül négyszeresére növelte az abirateron-acetát szisztémás expozícióját (lásd 5.2 pont). A közepesen súlyos vagy súlyos (Child-Pugh B vagy C stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegeknél az ismételt adagolású abirateron-acetát hatásosságára és biztonságosságára vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. A dózis módosítása előre nem határozható meg. Az Abirateron Teva alkalmazását alaposan át kell gondolni a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, akik esetében a kezelés előnyei egyértelműen meg kell, hogy haladják a lehetséges kockázatot (lásd 4.2 és 5.2 pont). Az Abirateron Teva-t nem szabad adni súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont). Vesekárosodás A dózis módosítása nem szükséges vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). Ugyanakkor prosztatarákban és súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegekkel nincs klinikai tapasztalat. Ezeknél a betegeknél elővigyázatosság ajánlott (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők Az abirateron-acetátnak gyermekek és serdülők esetén nincs releváns alkalmazása. Az alkalmazás módja Az Abirateron Teva szájon át alkalmazandó. A tablettákat naponta egyszeri dózisban, üres gyomorra kell bevenni. Az Abirateron Teva-t legalább két órával az étkezés után kell bevenni és az Abirateron Teva bevételét követően legalább egy órán keresztül tilos ételt fogyasztani. Az Abirateron Teva-t vízzel, egészben kell lenyelni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység; - terhes vagy fogamzóképes nők (lásd 4.6 pont); - súlyos májkárosodás [Child-Pugh C stádium (lásd 4.2, 4.4 és 5.2 pont)]; - a prednizonnal vagy prednizolonnal együtt adott Abirateron Teva és Ra-223 kombinációja ellenjavallt. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Mineralokortikoid-túlsúly okozta hypertonia, hypokalaemia, folyadékretenció és szívelégtelenség Az Abirateron Teva a CYP17-gátlás miatt megemelkedett mineralokortikoid-szintek (lásd 5.1 pont) következményeként hypertoniát, hypokalaemiát és folyadékretenciót okozhat (lásd 4.8 pont). Kortikoszteroid egyidejű alkalmazása elnyomja az adrenokortikotróp hormon (ACTH) hatását, ami csökkenti ezen mellékhatások gyakoriságát és súlyosságát. Körültekintően kell eljárni olyan betegek kezelésekor, akiknél az alapbetegséget súlyosbíthatja a vérnyomás emelkedése, a hypokalaemia (pl. a szívglikozidokkal kezelt betegeknél) vagy a folyadékretenció (ilyenek pl. a szívelégtelenségben, súlyos vagy instabil angina pectorisban szenvedő, a közelmúltban myocardialis infarctuson átesett vagy kamrai ritmuszavarban, illetve súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek). Az Abirateron Teva-t fokozott körültekintéssel kell adni olyan betegnek, akinek kórelőzményében cardiovascularis betegség szerepel. Az abirateron-acetáttal végzett III. fázisú vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknél nem kontrollált hypertonia, klinikailag jelentős szívbetegség, mint például bizonyított myocardialis infarctus vagy 6 hónapon belüli artériás thromboticus esemény, súlyos vagy instabil angina pectoris vagy NYHA (New York Heart Association) III., ill. IV. stádiumú szívelégtelenség (301-es vizsgálat) vagy II-IV. stádiumú szívelégtelenség (3011-es és 302-es vizsgálat) vagy 50% alatti ejekciós frakció állt fenn. A 3011-es és 302-es vizsgálatból kizárták a pitvarfibrillációban vagy más, gyógyszeres kezelést igénylő szívritmuszavarban szenvedő betegeket. A biztonságosságot nem igazolták < 50%-os bal kamrai ejekciós frakció (left ventricular ejection fraction, LVEF) vagy NYHA III-IV. stádiumú szívelégtelenség (301-es vizsgálat) vagy NYHA II-IV. stádiumú szívelégtelenség (3011-es és 302-es vizsgálat) esetén (lásd 4.8 és 5.1 pont). A kezelés megkezdése előtt megfontolandó a szívműködés vizsgálata (pl. echokardiográfiával) olyan betegeknél, akiknél a pangásos szívelégtelenség magas kockázata áll fenn (pl. szívelégtelenség a kórelőzményben, nem kontrollált hypertonia, szíveredetű események, mint az ischaemiás szívbetegség). Az Abirateron Teva-kezelés megkezdése előtt a szívelégtelenséget kezelni, és a szívműködést optimalizálni kell. A hypertoniát, hypokalaemiát és a folyadékretenciót korrigálni kell és be kell állítani a megfelelő értékeket. A kezelés alatt a vérnyomást, a szérum káliumszintjét, a folyadékretenciót (testtömeg növekedése, perifériás oedema), valamint a pangásos szívelégtelenségre utaló egyéb jeleket és tüneteket a kezelés első 3 hónapjában kéthetente, majd ezt követően havonta monitorozni kell, valamint korrigálni kell az eltéréseket. QT-megnyúlást figyeltek meg azoknál a betegeknél, akiknél az abirateron-acetát-kezeléssel összefüggésben hypokalaemiát észleltek. A klinikai állapotnak megfelelő kardiológiai kivizsgálást kell végezni, megfelelő ellátást kell biztosítani, és amennyiben a kardiológiai funkciók klinikailag jelentős mértékben csökkennek, meg kell fontolni ennek a kezelésnek a megszakítását (lásd 4.2 pont). Hepatotoxicitás és májkárosodás A kontrollos klinikai vizsgálatokban előfordult, hogy a májenzimek szintje olyan jelentős mértékben emelkedett, ami a kezelés megszakításához vagy a dózis módosításához vezetett (lásd 4.8 pont). A szérumtranszamináz-szinteket a kezelés megkezdése előtt, majd három hónapon át kéthetente, ezt követően havonta kell ellenőrizni. Amennyiben hepatotoxicitásra utaló klinikai tünetek vagy jelek fordulnak elő, a szérumtranszaminázok szintjét azonnal meg kell mérni. Ha a GPT- vagy GOT-érték bármikor meghaladja a normálérték felső határának 5-szörösét, a kezelést azonnal meg kell szakítani, és a májfunkciót szigorúan ellenőrizni kell. A kezelés kizárólag akkor folytatható - és akkor is csak csökkentett dózissal -, ha a májfunkciós vizsgálatok eredményei visszatértek a beteg kiindulási értékeire, (lásd 4.2 pont). Amennyiben a betegnél a kezelés során bármikor súlyos hepatotoxicitás alakul ki (a GPT vagy GOT értéke a normálérték felső határának 20-szorosa), a kezelést azonnal abba kell hagyni, és a beteg kezelése nem kezdhető újra. A klinikai vizsgálatokból kizárták az aktív vagy tünetekkel járó vírusos hepatitis-fertőzésben szenvedő betegeket, ezért az abirateron-acetát ezen betegcsoportban történő alkalmazásával kapcsolatban nem állnak rendelkezésre adatok. Közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő (Child-Pugh B vagy C stádium) betegeknél az abirateron-acetát ismételt dózisainak klinikai biztonságosságára és hatásosságára vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. Az Abirateron Teva alkalmazását alaposan át kell gondolni közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél, és esetükben a kezelés előnyei egyértelműen meg kell, hogy haladják a lehetséges kockázatot (lásd 4.2 és 5.2 pont). Az Abirateron Teva-t nem szabad súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél alkalmazni (lásd 4.2, 4.3 és 5.2 pont). A forgalomba hozatalt követően ritkán akut májelégtelenséget és fulmináns hepatitist jelentettek, amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt (lásd 4.8 pont). Kortikoszteroid-megvonás és a stresszhelyzetek kezelése A prednizon vagy prednizolon megvonásakor körültekintéssel kell eljárni, és a beteget a mellékvesekéreg-elégtelenség mielőbbi felismerése érdekében megfigyelés alatt kell tartani. Amennyiben az Abirateron Teva-kezelést a kortikoszteroid megvonást követően is folytatják, a betegnél folyamatosan ellenőrizni kell a mineralokortikoid-túlsúlyra jellemző tünetek esetleges kialakulását (lásd a fenti információkat). A prednizonnal vagy prednizolonnal kezelt, szokatlan stressznek kitett betegeknek nagyobb kortikoszteroid dózisra lehet szükségük a stresszhelyzetet megelőzően, az alatt és azt követően. Csontsűrűség A metasztatizáló előrehaladott prosztatarákban szenvedő férfiaknál előfordulhat a csontsűrűség csökkenése. Az Abirateron Teva glükokortikoidokkal kombinált alkalmazása növelheti ezt a hatást. Korábban alkalmazott ketokonazol Alacsonyabb válaszarány várható olyan betegeknél, akiket a prosztatarák miatt előzőleg ketokonazollal kezeltek. Hyperglykaemia A glükokortikoidok alkalmazása növelheti a hyperglykaemia előfordulását, ezért a diabeteses betegek vércukorszintjét gyakran kell mérni. Hypoglykaemia Hypoglykaemia eseteit jelentették abirateron-acetát és prednizon/prednizolon egyidejű adása kapcsán olyan, a kezelést megelőzően fennálló diabetesben szenvedő betegeknél, akik pioglitazont vagy repaglinidet kaptak (lásd 4.5 pont); ezért a diabeteses betegek vércukorszintjét monitorozni kell. Kemoterápiával történő együttes alkalmazás Az abirateron-acetát citotoxikus kemoterápiával történő egyidejű alkalmazásának biztonságosságát és hatásosságát nem igazolták (lásd 5.1 pont). Lehetséges kockázatok Anaemia és szexuális diszfunkció előfordulhat a metasztatizáló prosztatarákban szenvedő felnőtt férfiaknál, beleértve az Abirateron Teva-kezelésben részesülőket is. A vázizomzatra gyakorolt hatások Abirateron-acetáttal kezelt betegeknél myopathia és rhabdomyolisis eseteit jelentették. Az esetek többsége a kezelés megkezdését követő első 6 hónapban alakult ki, és az abirateron-acetát-kezelés leállítását követően rendeződött. Elővigyázatosság ajánlott olyan betegeknél, akiket egyidejűleg olyan gyógyszerekkel kezelnek, amelyek ismerten myopathiát/rhabdomyolisist okoznak. Egyéb gyógyszerekkel létrejövő kölcsönhatások Az abirateron-expozíció csökkenésének kockázata miatt a kezelés alatt kerülni kell a CYP3A4 erős induktorainak alkalmazását, hacsak nincs más terápiás lehetőség (lásd 4.5 pont). Abirateron és prednizon/prednizolon kombinációja Ra-223-mal Amint azt a klinikai vizsgálatokban megfigyelték, a tünetmentes vagy enyhe tüneteket mutató prosztatarákos betegeknél a törések fokozott kockázata és az emelkedett mortalitási tendencia miatt az abirateron-acetát és prednizon/prednizolon Ra-223-mal kombinációs kezelése ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Az Abirateron Teva és prednizon/prednizolon kombináció utolsó adagja után legalább 5 napig nem javasolt megkezdeni a következő, Ra-223-mal végzett kezelést. Segédanyagok Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, tehát gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az Abirateron Teva nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás Az abirateron-acetát túladagolásáról szerzett humán tapasztalatok korlátozottak. Nincs specifikus antidotum. Túladagolás esetén az alkalmazást abba kell hagyni, és általános szupportív kezelést kell alkalmazni, beleértve az arrhythmiák, a hypokalaemia, illetve a folyadékretencióra utaló jelek és tünetek monitorozását. A májműködést is vizsgálni kell. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Az étel hatása az abirateronra Az étkezés közbeni bevétel jelentősen növeli az abirateron felszívódását. Hatásosságát és biztonságosságát étkezés közbeni bevétel esetén nem igazolták, ezért ezt a gyógyszert tilos étkezés közben bevenni (lásd 4.2 és 5.2 pont). Egyéb gyógyszerekkel létrejövő kölcsönhatások Egyéb gyógyszerek abirateron-expozícióra kifejtett hatásai Egy farmakokinetikai interakciós klinikai vizsgálatban, amelyben egészséges önkéntesek 6 napon át részesültek előkezelésben az erős CYP3A4-induktor rifampicin naponta 600 mg-os dózisaival, majd ezt követően egyszeri adagban kaptak 1000 mg abirateron-acetátot, az abirateron-acetát átlagos plazma-AUC?-értéke 55%-kal csökkent. Az erős CYP3A4-induktorok (pl.: fenitoin, karbamazepin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, fenobarbitál, közönséges orbáncfű [Hypericum perforatum]) alkalmazása a kezelés alatt kerülendő, hacsak nincs más kezelési lehetőség. Egy másik, egészséges önkéntesek bevonásával végzett klinikai farmakokinetikai interakciós vizsgálatban a ketokonazol - egy erős CYP3A4 gátló - egyidejű alkalmazásának nem volt klinikailag jelentős hatása az abirateron farmakokinetikájára. Egyéb gyógyszerek expozíciójára kifejtett hatás Az abirateron a máj CYP2D6 és CYP2C8 gyógyszermetabolizáló enzimek inhibitora. Az abirateron-acetát (és prednizon) az egyszeri adagban adott CYP2D6-szubsztrát dextrometorfánra gyakorolt hatásának megállapítására elvégzett vizsgálatban a dextrometorfán szisztémás expozíciója (AUC) megközelítőleg 2,9-szeresére emelkedett. A dextrometorfán aktív metabolitjának, a dextrorfánnak az AUC24-értéke megközelítőleg 33%-kal emelkedett. Körültekintéssel kell eljárni, amikor az abirateront a CYP2D6 enzimrendszer által aktiválódó vagy metabolizálódó gyógyszerekkel egyidejűleg alkalmazzák, különös tekintettel a szűk terápiás indexű gyógyszerekre. A CYP2D6 enzimrendszer által metabolizálódó, szűk terápiás indexű gyógyszerek adagjának csökkentése megfontolandó. A CYP2D6 enzimrendszer által metabolizálódó gyógyszerek például a metoprolol, propranolol, dezipramin, venlafaxin, haloperidol, riszperidon, propafenon, flekainid, kodein, oxikodon és tramadol (az utóbbi három gyógyszernél a CYP2D6 közreműködésével alakul ki az analgetikus hatással rendelkező aktív metabolit). Egy, egészséges önkéntesek bevonásával végzett CYP2C8 gyógyszer-interakciós vizsgálatban, melynek során a pioglitazont 1000 mg abirateron-acetát egyszeri dózisával adták együtt, a pioglitazon AUC-értéke 46%-kal emelkedett, az aktív pioglitazon-metabolitok, az M-III és az M-IV AUC-értékei pedig 10-10%-kal csökkentek. Amennyiben alacsony terápiás indexű CYP2C8-szubsztrát egyidejű alkalmazására kerül sor, a betegeket az ilyen gyógyszerekkel összefüggésbe hozható toxicitás jeleinek mielőbbi felismerése érdekében szorosan monitorozni kell. A CYP2C8 által metabolizált gyógyszerekre példa a pioglitazon és a repaglinid (lásd 4.4 pont). In vitro, a major metabolit abirateron-szulfát és N-oxid abirateron-szulfát hepatikus OATP1B1-transzporter-gátló hatását mutatták ki, melynek következményeként az OATP1B1 által eliminált gyógyszerek koncentrációi emelkedhetnek. Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok a transzporterekkel összefüggő interakciókról. Alkalmazása a QT-távolságot ismerten megnyújtó gyógyszerekkel Mivel az androgéndeprivációs kezelés megnyújthatja a QT-távolságot, elővigyázatosság javasolt, amikor az Abirateron Teva-t a QT-távolságot igazoltan megnyújtó vagy potenciálisan torsades de pointes-t indukáló gyógyszerekkel adják együtt, mint amilyenek például az IA osztályú antiaritmiás szerek (pl. kinidin, dizopiramid) vagy a III. osztályba tartozó antiaritmiás szerek (pl. amiodaron, szotalol, dofetilid, ibutilid), a metadon, a moxifloxacin, az antipszichotikumok, stb. Alkalmazása spironolaktonnal A spironolakton kötődik az androgénreceptorhoz, és megnövelheti a prosztataspecifikus antigén (PSA) szintjét. Abirateron Teva-val egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 5.1 pont). 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Az abirateron-acetát összetett végpontú III. fázisú vizsgálatai során tapasztalt mellékhatások egyik analízisében a következő mellékhatásokat a betegek ? 10%-ánál figyelték meg: perifériás oedema, hypokalaemia, hypertonia, húgyúti fertőzés, és emelkedett glutamát-piruvát-transzaminázszint és/vagy emelkedett glutamát-oxálacetát-transzaminázszint. További fontos mellékhatások közé tartoznak a szívbetegségek, a hepatotoxicitás, a törések és az allergiás alveolitis. Az abirateron-acetátnak, hatásmechanizmusából fakadóan, a következő farmakodinámiás hatásai lehetnek: hypertonia, hypokalaemia és folyadékretenció. A III. fázisú klinikai vizsgálatokban a mineralokortikoidok előre látható mellékhatásait az abirateron-acetáttal kezelt betegeknél gyakrabban figyelték meg, mint a placebóval kezelteknél: hypokalaemia 18% vs. 8%, hypertonia 22% vs. 16% és folyadékretenció (perifériás oedema) 23% vs. 17%. Az abirateron-acetáttal kezelt betegeknél - szemben a placebóval kezelt betegekkel - a nemkívánatos események kritériumaira vonatkozó általános terminológia (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) (4.0 verzió) szerinti 3. és 4. fokozatú hypokalaemiát - az előbbi sorrendnek megfelelően - a betegek 6% vs. 1%-ánál, CTCAE (4.0 verzió) 3. és 4. fokozatú hypertoniát 7% vs. 5%-ánál figyeltek meg, és 3. és 4. fokozatú folyadékretenciót (perifériás oedema) 1% vs. 1%-ánál figyeltek meg. A mineralokortikoid reakciókat általában sikeresen kezelték gyógyszeresen. Kortikoszteroid egyidejű alkalmazása mérsékli ezen mellékhatások gyakoriságát és súlyosságát (lásd 4.4 pont). Mellékhatások táblázatos felsorolása Előrehaladott, metasztatizáló prosztatarákban szenvedő, korábban LHRH-analóggal vagy sebészeti kasztrációval kezelt betegek klinikai vizsgálataiban az abirateron-acetátot naponta 1000 mg-os dózisban alkalmazták kis dózisú prednizonnal vagy prednizolonnal (napi 5 vagy 10 mg, az indikációtól függően). A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően megfigyelt mellékhatások az alábbiakban gyakorisági kategóriák szerint kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100) ritka (? 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások súlyosság szerint csökkenő sorrendben kerülnek megadásra. 1. táblázat: A klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően azonosított mellékhatások Szervrendszeri kategóriák Mellékhatás és gyakoriság Fertőző betegségek és parazitafertőzések nagyon gyakori: húgyúti fertőzés gyakori: sepsis Immunrendszeri betegségek és tünetek nem ismert: anaphylaxiás reakciók Endokrin betegségek és tünetek nem gyakori: mellékvese-elégtelenség Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek nagyon gyakori: hypokalaemia gyakori: hypertriglyceridaemia Szívbetegségek és szívvel kapcsolatos tünetek gyakori: szívelégtelenség*, angina pectoris, pitvarfibrilláció, tachycardia nem gyakori: egyéb arrhythmiák nem ismert: myocardialis infarctus, QT-megnyúlás (lásd 4.4 és 4.5 pont) Érbetegségek és tünetek nagyon gyakori: hypertonia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek ritka: allergiás alveolitisa Emésztőrendszeri betegségek és tünetek nagyon gyakori: hasmenés gyakori: dyspepsia Máj- és epebetegségek, illetve tünetek nagyon gyakori: emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz- és/vagy emelkedett glutamát- oxálacetát-transzaminázszintb ritka: fulmináns hepatitis, akut májelégtelenség A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei gyakori: bőrkiütés A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei nem gyakori: myopathia, rhabdomyolisis Vese- és húgyúti betegségek és tünetek gyakori: haematuria Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók nagyon gyakori: perifériás oedema Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények gyakori: törések** * A szívelégtelenséghez tartoznak még a következők: pangásos szívelégtelenség, balkamra-elégtelenség, valamint csökkent ejekciós frakció. ** A törésekhez tartozik az osteoporosis és a patológiás töréseken kívül minden más törés. a A forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatokból származó spontán bejelentések. b Az emelkedett glutamát-piruvát-transzaminázszint és/vagy emelkedett glutamát-oxálacetát-transzaminázszinthez tartozik az emelkedett GPT-szint, az emelkedett GOT-szint és a kóros májfunkció is. Az abirateron-acetáttal kezelt betegeknél a következő CTCAE (4.0 verzió) szerinti 3-as súlyossági fokozatú mellékhatások fordultak elő: hypokalaemia 5%; húgyúti fertőzés 2%, emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz- és/vagy emelkedett glutamát-oxálacetát-transzaminázszint 4%, hypertonia 6%, törések 2%; perifériás oedema, szívelégtelenség és pitvarfibrilláció 1-1%. A CTCAE (4.0 verzió) szerinti 3-as súlyossági fokozatú hypertriglyceridaemia és angina pectoris a betegek < 1%-ánál alakult ki. A CTCAE (4.0 verzió) szerinti 4-es súlyossági fokozatú húgyúti fertőzés, emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz- és/vagy emelkedett glutamát-oxálacetát-transzaminázszint, hypokalaemia, szívelégtelenség, pitvarfibrilláció és törés a betegek < 1%-ánál fordult elő. A hormonszenzitív betegcsoportban a hypertonia és a hypokalaemia magasabb incidenciáját figyelték meg (3011-es vizsgálat). Hypertoniát a hormonszenzitív betegcsoport (3011-es vizsgálat) betegeinek 36,7%-ánál jelentettek, szemben a 301-es vizsgálat betegeinek 11,8%-ával és a 302-es 20,2%-ával. Hypokalaemiát a hormonszenzitív betegcsoport (3011-es vizsgálat) betegeinek 20,4%-ánál figyeltek meg, szemben a 301-es vizsgálat betegeinek 19,2%-ával és a 302-es 14,9%-ával. A nemkívánatos események incidenciája és súlyossági foka magasabb volt azoknak a betegeknek az alcsoportjában, akiknél a kiindulási ECOG- (Eastern Cooperative Oncology Group) teljesítménystátusz 2 volt, valamint az időseknél (? 75 év). Kiválasztott mellékhatások leírása Szív- és érrendszeri reakciók A három, III. fázisú vizsgálatból kizárták a következő betegségekben szenvedő alanyokat: nem kontrollált hypertonia, klinikailag jelentős szívbetegség, mint például bizonyított myocardialis infarctus, a megelőző 6 hónapban előfordult artériás thromboticus esemény, súlyos vagy instabil angina pectoris vagy NYHA III-IV. stádiumú szívelégtelenség (301-es vizsgálat) vagy NYHA II-IV. stádiumú szívelégtelenség (3011-es és 302-es vizsgálat), illetve 50% alá csökkent ejekciós frakció. A vizsgálatba bevont összes beteg (az aktív készítménnyel és a placebóval kezelt betegek egyaránt) egyidejűleg androgéndeprivációs terápiát, többségében LHRH-analóggal végzett kezelést is kapott, amit összefüggésbe hoztak a kialakult cukorbetegséggel, myocardialis infarctussal, cerebrovascularis történéssel és hirtelen szívhalállal. A III. fázisú vizsgálatokban a szív- és érrendszeri mellékhatások incidenciája az abirateron-acetátot szedő csoportban, illetve a placebóval kezelt csoportban a következő volt: pitvarfibrilláció 2,6% vs. 2,0%, tachycardia 1,9% vs. 1,0%, angina pectoris 1,7% vs. 0,8%, szívelégtelenség 0,7% vs. 0,2%, arrhythmia 0,7% vs. 0,5%. Hepatotoxicitás A GPT-, GOT- és összbilirubinszint emelkedésével járó hepatotoxicitásról számoltak be az abirateron-acetáttal kezelt betegeknél. A III. fázisú klinikai vizsgálatokban az abirateron-acetáttal kezelt betegek megközelítőleg 6%-ánál jelentettek 3. és 4. fokozatú hepatotoxicitást (pl. a normálérték felső határának 5-szörösét meghaladó GPT- vagy GOT-értékeket vagy a normálérték felső határának 1,5-szeresét meghaladó bilirubinszinteket), jellemzően a kezelés megkezdését követő első 3 hónapban. A 3011-es vizsgálatban 3. vagy 4. fokozatú hepatotoxicitást az abirateron-acetáttal kezelt betegek 8,4%-ánál figyeltek meg. Tíz, abirateron-acetátot kapó betegnél állították le a kezelést hepatotoxicitás miatt, kettőnek 2. fokozatú hepatotoxicitása, hatnak 3. fokozatú hepatotoxicitása és kettőnek 4. fokozatú hepatotoxicitása volt. A 3011-es vizsgálatban nem halt meg beteg hepatotoxicitás miatt. A III. fázisú klinikai vizsgálatokban a májfunkciós értékek emelkedése gyakoribb volt azoknál a betegeknél, akiknek GPT- és GOT-értéke már a kiinduláskor emelkedett volt, mint azoknál, akiknél a kiinduláskor normális értékeket mértek. Azokban az esetekben, amikor a GPT- vagy GOT-értékek meghaladták a normálérték felső határának 5-szörösét, illetve a bilirubin értékek a normálérték felső határának 3-szorosát, az abirateron-acetát-kezelést átmenetileg megszakították vagy végleg abbahagyták. Két esetben a májfunkciós értékek jelentősen megemelkedtek (lásd 4.4 pont). Ennek a két betegnek, akiknek a kiinduláskor normális májfunkciós értékeket mértek, a GPT- illetve GOT-szintjei a normálérték felső határának 15-40-szeresére, bilirubinszintjei a normálérték felső határának 2-6-szorosára emelkedtek. A kezelés felfüggesztését követően mindkét beteg májfunkciós értékei normalizálódtak, és az egyik betegnél a kezelés folytatása után nem következett be újabb emelkedés. A 302-es vizsgálatban a 3. vagy 4. fokozatú GPT- vagy GOT-szint emelkedést 35 (6,5%) abirateron-acetáttal kezelt betegnél figyeltek meg. A transzaminázszint emelkedések minden esetben rendeződtek, kivéve 3 beteget (2 beteg új, többszörös májmetasztázissal és 1 beteg GOT-szint emelkedéssel 3 héttel az abirateron-acetát utolsó adagját követően). A III. fázisú klinikai vizsgálatokban a kezelés megszakítását GPT-, illetve GOT-szint emelkedése vagy kóros májfunkció miatt az abirateron-acetáttal kezelteknél 1,1%, a placebóval kezelteknél 0,6% gyakorisággal jelentették, hepatotoxicitás miatti halálesetet nem jelentettek. A klinikai vizsgálatokban a hepatotoxicitás kockázatát úgy csökkentették, hogy kizárták azokat a betegeket, akiknél a kiinduláskor hepatitist vagy a májfunkciós vizsgálati eredményekben jelentős eltéréseket találtak. A 3011-es vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknek a kiindulási GPT- és GOT-szintje magasabb volt, mint a normálérték felső határának 2,5-szerese, a bilirubinszintje magasabb volt, mint a normálérték felső határának 1,5-szerese, valamint azokat is, akiknek aktív vagy tüneteket okozó vírusos hepatitise vagy krónikus májbetegsége volt, illetve akiknek májműködési zavar miatt másodlagosan kialakuló ascitese vagy véralvadási zavara volt. A 301-es vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknek a kiindulási GPT- és GOT-értéke a normálérték felső határának 2,5-szerese vagy annál magasabb volt és nem volt májmetasztázisuk, illetve azokat, akiknél májmetasztázis jelenlétében ezek az értékek a normálérték felső határának több mint 5-szörösei voltak. A 302-es vizsgálatban nem vehettek részt olyan betegek, akiknek májmetasztázisa volt, illetve kizárták azokat a betegeket, akiknek a kiindulási GPT- és GOT-értéke a normálérték felső határának 2,5-szerese vagy annál magasabb volt. A klinikai vizsgálatokban résztvevő betegeknél előforduló kóros májfunkciós értékeket kifejezetten csak a kezelés megszakításával kezelték, és a kezelés folytatását csak azt követően engedélyezték, ha a májfunkciós eredmények a beteg kiindulási értékeire visszaálltak (lásd 4.2 pont). Olyan betegek kezelését nem folytatták, akiknél a GPT- vagy GOT-értékek a normálérték felső határának 20-szorosa fölé emelkedtek. Nem ismert, hogy ilyen betegeknél a kezelés folytatása biztonságos-e. A hepatotoxicitás mechanizmusa nem ismert. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: endokrin terápia, egyéb hormonantagonisták és rokon anyagok, ATC kód: L02BX03 Hatásmechanizmus Az abirateron-acetát in vivo abirateronná, egy androgének bioszintézis-gátlóvá alakul. Az abirateron kifejezetten a 17?-hidroxiláz/C17,20-liáz (CYP17) enzim működését gátolja szelektíven. Ez az enzim a here-, a mellékvese- és a prosztatatumor szöveteiben expresszálódik, és az androgén bioszintézishez szükséges. A CYP17 katalizálja a pregnenolon és progeszteron 17?-hidroxilációval és a C17,20 kötés hasításával történő átalakulását a tesztoszteron prekurzoraivá, DHEA-vá, illetve androszténdionná. A CYP17 gátlása ugyanakkor a mellékvesékben fokozza a mineralokortikoidok termelődését (lásd 4.4 pont). Az androgénérzékeny prosztatarák reagál az androgénszintet csökkentő kezelésre. Az androgéndeprivációs terápiák, mint pl. az LHRH-analógokkal végzett kezelés vagy a sebészeti kasztráció, csökkentik a herék androgéntermelését, de nem befolyásolják a mellékvesék és a tumor androgéntermelését. Az abirateron-acetáttal végzett kezelés a szérum tesztoszteronszintjét a kimutathatósági szint alá csökkenti (kereskedelmi forgalomban lévő assayvel vizsgálva), ha LHRH-analóggal (vagy sebészeti kasztrációval) együttesen alkalmazzák. Farmakodinámiás hatások Az abirateron-acetát nagyobb mértékben csökkenti a tesztoszteron, illetve egyéb androgének szintjét a szérumban, mint az önmagában alkalmazott LHRH-analóg-kezelés, vagy a sebészeti kasztráció. Ez az androgén bioszintézishez szükséges CYP17 enzim szelektív gátlásának köszönhető. A PSA biomarkerként szolgál a prosztatarákos betegeknél. Egy III. fázisú klinikai vizsgálatban, amiben olyan betegek vettek részt, akiknél a taxánokkal végzett korábbi kemoterápiás kezelés sikertelennek bizonyult, az abirateron-acetáttal kezelt betegek 38%-ának, míg a placebóval kezelt betegek 10%-ának csökkent legalább 50%-kal a kiindulási PSA-szintje. Klinikai hatásosság és biztonságosság A hatásosságot három, randomizált, placebokontrollos, multicentrikus III. fázisú klinikai vizsgálatban (3011-es, 302-es és 301-es vizsgálat) igazolták, mHSPC-ben és mCRPC-ben szenvedő betegeknél. A 3011-es vizsgálatba olyan, újonnan (a randomizációtól számított 3 hónapon belül) diagnosztizált mHSPC-ben szenvedő betegeket vontak be, akik magas kockázatú prognosztikai faktorokkal rendelkeztek. A magas kockázatú prognózis azt jelentette, hogy az alábbi 3 kockázati tényező közül legalább 2 jelen volt a betegnél: (1) ? 8-as Gleason-pontszám; (2) 3 vagy több lézió jelenléte a csontszcintigráfián; (3) mérhető visceralis (a nyirokcsomó-betegséget kivéve) metasztázis jelenléte. Az aktív karon az abirateron-acetátot 1000 mg-os napi adagban, napi egyszeri 5 mg, kis dózisú prednizonnal kombinálva adták, a standard androgéndeprivációs terápia (ADT) (LHRH-agonista vagy orchiectomia) kiegészítéseként. A kontrollkaron lévő betegek ADT-t és placebót kaptak az abirateron-acetát és a prednizon helyett is. A 302-es vizsgálatba korábban docetaxel-kezelésben nem részesült betegeket vontak be, míg a 301-es vizsgálatba bevont betegek korábban docetaxel-kezelésben részesültek. A betegeket LHRH-analóggal kezelték vagy előzetesen sebészi beavatkozás útján kasztrálták. Az aktív kezelési karon az abirateron-acetátot naponta 1000 mg-os dózisban alkalmazták, kis dózisú, naponta kétszer 5 mg prednizonnal vagy prednizolonnal kombinációban. A kontrollcsoportban lévő betegek placebót és kis dózisban, naponta kétszer 5 mg prednizont vagy prednizolont kaptak. A szérum PSA-szintjében észlelt változások önmagukban nem mindig jelzik előre a kezelés klinikai előnyét. Ezért minden vizsgálatban azt javasolták, hogy a betegek mindaddig folytassák a vizsgálati kezelést, amíg az alábbiakban részletezett, az adott kezelés megszakítására vonatkozó feltételek nem teljesültek. A spironolakton alkalmazása egyik vizsgálatban sem volt megengedett, mivel a spironolakton kötődik az androgénreceptorhoz, és megnövelheti a PSA-szintet. 3011-es vizsgálat (újonnan diagnosztizált, magas kockázatú mHSPC-ben szenvedő betegek) A 3011-es vizsgálatban a bevont betegek (n = 1199) medián életkora 67 év volt. Az abirateronnal kezelt betegek száma rasszok szerinti csoportosításban a következő volt: 832 (69,4%) kaukázusi, 246 (20,5%) ázsiai, 25 (2,1%) fekete bőrű vagy afro-amerikai, 80 (6,7%) egyéb, 13 (1,1%) nem ismert/nem jelentett és 3 (0,3%) amerikai indián vagy alaszkai bennszülött. A betegek 97%-ánál az ECOG-teljesítménystátusz 0 vagy 1 volt. Kizárták a vizsgálatból azokat a betegeket, akikről tudott volt, hogy agyi áttétekben, nem kontrollált hypertoniában, jelentős szívbetegségben vagy NYHA II-IV-es stádiumú szívelégtelenségben szenvedtek. Azokat a betegeket, akiket a metasztatizáló prosztatarák miatt korábban gyógyszerrel, irradiációval vagy műtéttel kezeltek, kizárták a vizsgálatból, kivéve a metasztatizáló betegség okozta tünetek miatt végzett, legfeljebb 3 hónapig tartó ADT-t vagy az 1 ciklus palliatív sugárkezelést vagy sebészi kezelést. A társprimer (ko-primer) hatásossági végpont a teljes túlélés (overall survival, OS) és a radiológiai progressziómentes túlélés (radiographic progression-free survival, rPFS) volt. A rövid fájdalomértékelő kérdőívvel (Brief Pain Inventory Short Form, BPI-SF) meghatározott medián kiindulási fájdalompontszám egyaránt 2,0 volt a kezelést kapó és a placebocsoportban is. A kezelésből származó előny értékeléséhez a társprimer végpontok értékei mellett figyelembe vették még a csontrendszert érintő események megjelenéséig eltelt időt, a prosztatarák következő kezelésének megkezdéséig eltelt időt, a kemoterápia megkezdéséig eltelt időt, a fájdalom progressziójáig eltelt időt és a PSA progressziójáig eltelt időt. A kezelést a betegség progressziójáig, a beteg beleegyezésének visszavonásáig, az elfogadhatatlan toxicitás megjelenéséig vagy a halál bekövetkezéséig folytatták. A radiológiai progressziómentes túlélést a randomizációtól a radiológiai progresszió megjelenéséig vagy a bármilyen okból bekövetkező halálozásig eltelt időként definiálták. A radiológiai progresszió magában foglalta a csontszcintigráfiával kimutatott progressziót (a módosított, Prosztatarák Munkacsoport [Prostate Cancer Working Group 2, PCWG2] szerint) vagy a lágyrészléziók CT-vel vagy MR-rel kimutatott progresszióját (a szolid tumorokra vonatkozó válaszértékelési kritériumok [Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST] 1.1 szerint). Az rPFS tekintetében a terápiás csoportok között szignifikáns különbséget figyeltek meg (lásd 2. táblázat és 1. ábra). 2. táblázat: Radiológiai progressziómentes túlélés - rétegzett analízis, beválasztás szerinti populáció (PCR3011-vizsgálat) AA-P Placebo Randomizált betegek 597 602 Esemény 239 (40,0%) 354 (58,8%) Cenzorált 358 (60,0%) 248 (41,2%) Az eseményig eltelt idő (hónap) Medián (95%-os CI) 33,02 (29,57-NB) 14,78 (14,69-18,27) Tartomány (0,0+-41,0+) (0,0+ - 40,6+) p-értéka < 0,0001 Relatív hazárd (95%-os CI)b 0,466 (0,394-0,550) Megjegyzés: + = cenzorált megfigyelés, NB = nem becsülhető. A radiológiai progressziót és a halálozást tekintetbe vették az rPFS esemény definálásakor. AA-P = alanyok, akik abirateron-acetátot és prednizont kaptak. a a p-érték egy ECOG-teljesítménystátusz pontszám (0/1 vagy 2) és egy visceralis lézió (hiányzik vagy jelen van) szerint rétegzett lograng-próbából származik. b A relatív hazárd egy rétegzett arányos hazárd modellből származik. 1 alatti relatív hazárd az AA-P-nek kedvez. 1. ábra: A radiológiai progressziómentes túlélés Kaplan-Meier-görbéje, beválasztás szerinti populáció (PCR3011-vizsgálat) A teljes túlélés AA-P-nek plusz ADT-nek kedvező, statisztikailag szignifikáns javulását észleltek, a halálozási kockázat 34%-os csökkenése mellett, a placebo plusz ADT-hez viszonyítva (relatív hazárd = 0,66; 95%-os CI: 0,56-0,78; p< 0,0001), (lásd 3. táblázat és 2. ábra). 3. táblázat: A PCR3011-vizsgálatban abirateron-acetáttal vagy placebóval kezelt betegek teljes túlélése (beválasztás szerinti analízis) Teljes túlélés Abirateron-acetát prednizonnal (n = 597) placebo (n = 602) Halálozás (%) 275 (46%) 343 (57%) Medián túlélés (hónap) (95%-os CI) 53,3 (48,2-NB) 36,5 (33,5-40,0) Relatív hazárd (95%-os CI)1 0,66 (0,56-0,78) NB = nem becsülhető. 1 A relatív hazárd egy rétegzett arányos hazárd modellből származik. Az 1 alatti relatív hazárd az abirateron+prednizon előnyét mutatja. 2. ábra: A teljes túlélés Kaplan-Meier-féle görbéje, beválasztás szerinti betegcsoport a PCR3011 vizsgálat analízisében Az alcsoport-analízisek következetesen az abirateron-acetát-kezelésnek kedveznek. Az AA-P-kezelés hatása az rPFS-re és az OS-re az előre meghatározott alcsoportokban kedvező volt, és összhangban volt a teljes vizsgálati betegcsoporttal, kivéve a 2-es ECOG-pontszámú alcsoportot, ahol nem észleltek a kedvező hatás irányába mutató tendenciát, ugyanakkor a kis mintaméret (n = 40) korlátozza bármilyen jelentőségteljes következtetés levonását. A teljes túlélésben és az rPFS-ben észlelt javulások mellett az abirateron-acetát placebokezeléshez viszonyított kedvező hatását minden, előre meghatározott másodlagos végpont esetén igazolták. 302-es vizsgálat (korábban kemoterápiában nem részesült betegek) Ebbe a vizsgálatba olyan, ezt megelőzően kemoterápiában nem részesült betegeket vontak be, akik tünetmentesek voltak vagy enyhe tüneteket mutattak, és a klinikum alapján a kemoterápia még nem volt javallott számukra. A rövid fájdalomértékelő kérdőív (Brief Pain Inventory-Short Form, BPI-SF) szerint, az elmúlt 24 órában észlelt legerősebb fájdalom alapján a 0-1 pontra értékelt betegeket tünetmentesnek tekintették, a 2-3 pontra értékelt betegeket pedig enyhe tüneteket mutatóknak. A 302-es vizsgálatba bevont betegek (n = 1088) medián életkora az abirateron-acetáttal plusz prednizonnal vagy prednizolonnal kezelteknél 71 év, illetve a placebóval és prednizonnal vagy prednizolonnal kezelteknél 70 év volt. Az abirateron-acetáttal kezelt betegek rassz szerinti megoszlása az alábbi volt: kaukázusi: 520 (95,4%), fekete bőrű: 15 (2,8%), ázsiai: 4 (0,7%) és egyéb: 6 (1,1%). Az ECOG teljesítménystátusza mindkét karon a betegek 76%-ának volt 0 pontos és 24%-ának volt 1 pontos. A betegek 50%-ának volt kizárólag csontmetasztázisa, a betegek további 31%-ának volt csont- és lágyrész- vagy nyirokcsomó-metasztázisa, és a betegek 19%-ának volt kizárólag lágyrész- vagy nyirokcsomó-metasztázisa. A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknek visceralis metasztázisa volt. A társprimer hatásossági végpont a teljes túlélés és a radiológiai progressziómentes túlélés (rPFS) voltak. A kezelésből származó előny értékeléséhez a társprimer végpontok értékei mellett figyelembe vették még a daganatos fájdalom miatt szükségessé váló opiát alkalmazásáig eltelt időt, a citotoxikus kemoterápia megkezdéséig eltelt időt, az ECOG szerinti teljesítménystátusz ? 1 pontos romlásáig és a Prosztatarák Munkacsoport 2 (PCWG2) feltétele szerinti PSA-szint emelkedéséig eltelt időt. A vizsgálat szerinti kezelést az egyértelmű klinikai progresszió esetén hagyták abba. A kezelést a vizsgáló döntése alapján akkor is abbahagyhatták, ha a progressziót radiológiailag igazolták. A radiológiai progressziómentes túlélést (rPFS) meghatározott időközönként végzett képalkotó vizsgálatok alapján értékelték a PCWG2 (csontelváltozásokra vonatkozó) feltételrendszere szerint és a szolid tumorokra vonatkozó válaszértékelési kritériumok (RECIST) módosított kritériumrendszer szerint (a lágyrészelváltozások szempontjából). Az rPFS elemzéséhez a radiológiai progresszió központosított értékelését alkalmazták. Az rPFS tervezett értékelésekor 401 esemény következett be. Az abirateron-acetáttal kezelt betegek közül 150 (28%) esetben, míg a placebóval kezelt betegek közül 251 (46%) esetben találtak radiológiailag igazolt progressziót vagy halt meg a beteg. Az rPFS tekintetében jelentős különbséget találtak a kezelési csoportok között (lásd 4. táblázat és 3. ábra). 4. táblázat: 302-es vizsgálat: A radiológiai progressziómentes túlélés abirateron-acetát vagy placebo és prednizon vagy prednizolon kombinációval, plusz LHRH-analóggal kezelt vagy korábban sebészeti kasztráción átesett betegeknél Abirateron-acetát (n = 546) Placebo (n = 542) Radiológiai progressziómentes túlélés (rPFS) Progresszió vagy halál 150 (28%) 251 (46%) Medián rPFS (hónap) (95%-os CI) nem elért (11,66-NB) 8,3 (8,12-8,54) p-érték* < 0,0001 Relatív hazárd** (95%-os CI) 0,425 (0,347-0,522) NB = Nem becsült. * A p-értéket az ECOG kiindulási teljesítménystátusz pontszám (0 vagy 1) szerint rétegezett logrank-próba alapján határozták meg. ** Az 1 alatti relatív hazárd az abirateron-acetát előnyét jelenti. 3 ábra Az abirateron-acetát vagy placebo és prednizon vagy prednizolon kombinációval, plusz LHRH-analóggal vagy korábban sebészeti kasztrációval kezelt betegekre vonatkozó radiológiai progressziómentes túlélés Kaplan-Meier-féle görbéi AA = abirateron-acetát A résztvevők teljes túlélésre (OS) vonatkozó adatait folyamatosan gyűjtötték a második időközi értékelést követően is. Az rPFS vizsgálók által végzett radiológiai áttekintését, mint követő érzékenységi elemzést, az 5. táblázat és a 4. ábra mutatja. Hatszázhét (607) beteg progrediált radiológiailag vagy halt meg: 271 (50%) az abirateron-acetát csoportban és 366 (62%) a placebocsoportban. Az abirateron-acetát-kezelés a radiológiai progresszió vagy a halálozás kockázatát 47%-kal csökkentette a placebóhoz képest (relatív hazárd = 0,530; 95%-os CI: [0,451-0,623], p< 0,0001). Az rPFS mediánja 16,5 hónap volt az abirateron-acetát csoportban és 8,3 hónap a placebocsoportban. 5. táblázat: 302-es vizsgálat: A radiológiai progressziómentes túlélés abirateron-acetát vagy placebo és prednizon vagy prednizolon kombinációval, plusz LHRH-analóggal kezelt vagy korábban sebészeti kasztráción átesett betegeknél (az OS második időközi értékelésekor - vizsgálói áttekintés) Abirateron-acetát (n = 546) Placebo (n = 542) Radiológiai progressziómentes túlélés (rPFS]) Progresszió vagy halál 271 (50%) 336 (62%) Medián rPFS (hónap) (95%-os CI) 16,5 (13,80-16,79) 8,3 (8,05-9,43) p-érték* < 0,0001 Relatív hazárd** (95%-os CI) 0,530 (0,451-0,623) * A p-értéket az ECOG kiindulási teljesítménystátusz pontszám (0 vagy 1) szerint rétegezett logrank-próba alapján határozták meg. ** Az 1 alatti relatív hazárd az abirateron-acetát előnyét jelenti. 4. ábra Az abirateron-acetát vagy placebo és prednizon vagy prednizolon kombinációval, valamint LHRH-analóggal vagy korábban sebészeti kasztrációval kezelt betegekre vonatkozó radiológiai progressziómentes túlélés Kaplan-Meier-féle görbéi (az OS második időközi értékelésekor - vizsgálói áttekintés) AA = abirateron-acetát Az OS szempontjából tervezett időközi értékelést (interim analysis, IA) 333 haláleset bekövetkezése után végezték. A vizsgálatot az észlelt klinikai előnyök mértéke alapján nyílt elrendezésűvé tették és a placebokezelést kapó betegek részére felajánlották az abirateron-acetát-kezelést. A teljes túlélés hosszabb volt az abirateron-acetáttal kezelteknél, mint a placebóval kezelteknél, 25%-kal csökkent a halálozás kockázata (relatív hazárd = 0,752; 95%-os CI: [0,606-0,934], p = 0,0097), azonban az OS értéke nem ért be és az időközi eredmények nem érték el a leállítás előre meghatározott statisztikai szignifikancia szintjét (lásd 4. táblázat). A túlélés követése folytatódott ezen időközi értékelés után. Az OS tervezett végső értékelését 741 haláleset bekövetkezte után végezték (követés medián értéke: 49 hónap). Az abirateron-acetát-kezelést kapó betegek 65%-a halt meg (546 beteg közül 354), míg a placebót kapó betegek 71%-a (542 beteg közül 387). Az abirateron-acetáttal kezelt csoport javára statisztikailag szignifikáns OS-előnyt mutattak ki a halálozási kockázat 19,4%-os csökkenésével (relatív hazárd = 0,806; 95%-os CI: [0,697-0,931], p = 0,0033) és a medián OS 4,4 hónapos javulásával (abirateron-acetát 34,7 hónap, placebo 30,3 hónap) (lásd 6. táblázat és 5. ábra). Ezt a javulást annak ellenére kimutatták, hogy a placebocsoport 44%-a későbbi kezelésként abirateron-acetátot kapott. 6. táblázat: 302-es vizsgálat: A teljes túlélés abirateron-acetát vagy placebo és prednizon vagy prednizolon kombinációval, plusz LHRH-analóggal kezelt vagy korábban sebészeti kasztráción átesett betegeknél Abirateron-acetát (n = 546) Placebo (n = 542) Túlélés időközi értékelése Halál (%) 147 (27%) 186 (34%) Medián túlélés (hónap) (95%-os CI) nem elért (NB-NB) 27,2 (25,95-NB) p-érték* 0,0097 Relatív hazárd** (95%-os CI) 0,752 (0,606-0,934) Túlélés végső értékelése Halál 354 (65%) 387 (71%) Medián túlélés (hónap) (95%-os CI) 34,7 (32,7-36,8) 30,3 (28,7-33,3) p-érték* 0,0033 Relatív hazárd** (95%-os CI) 0,806 (0,697-0,931) NB = Nem becsült. * A p-értéket az ECOG kiindulási teljesítménystátusz pontszám (0 vagy 1) szerint rétegezett logrank-próba alapján határozták meg. ** Az 1 alatti relatív hazárd az abirateron-acetát előnyét jelenti. 1. ábra: Az abirateron-acetát vagy placebo és prednizon vagy prednizolon kombinációval, valamint LHRH-analóggal vagy korábban sebészeti kasztráción átesett betegek Kaplan-Meier-féle túlélési görbéi, végső értékelés AA = abirateron-acetát A teljes túlélésben és az rPFS-ben megfigyelt javuláson túl, minden további mért másodlagos végpontban előnyt mutatott az abirateron-acetát a placebóhoz képest a következők szerint: PSA-progresszióig eltelt idő a PCWG2 feltételrendszer szerint: a PSA progresszióig eltelt idő 11,1 hónap volt az abirateron-acetát-kezelésben részesülőknél és 5,6 hónap a placebóval kezelteknél (relatív hazárd = 0,488; 95%-os CI: [0,420-0,568], p< 0,0001). Az abirateron-acetát-kezeléssel megközelítőleg megduplázódott a PSA-progresszióig eltelt idő (relatív hazárd = 0,488). Az igazolt PSA-választ mutató betegek aránya magasabb volt az abirateron-acetát csoportban, mint a placebocsoportban (62% vs. 24%; p< 0,0001). Olyan betegeknél, akiknél a lágyrészbetegség mérhető volt, a teljes és részleges tumorválaszt mutatók száma jelentősen emelkedett abirateron-acetát-kezeléssel. A daganatos fájdalom miatt szükséges opiát alkalmazásáig eltelt idő: a prosztatarák okozta fájdalom miatt szükséges opiát alkalmazásáig eltelt idő medián értéke 33,4 hónap volt az abirateron-acetáttal kezelteknél, míg a placebóval kezelteknél 23,4 hónap (relatív hazárd = 0,721; 95%-os CI: [0,614-0,846], p< 0,0001) a végső értékeléskor. A citotoxikus kemoterápia megkezdéséig eltelt idő: A citotoxikus kemoterápia megkezdéséig eltelt idő mediánja 25,2 hónap volt az abirateron-acetáttal kezelteknél, és 16,8 hónap a placebóval kezelteknél (relatív hazárd = 0,580; 95%-os CI: [0,487-0,691], p< 0,0001). Az ECOG szerinti teljesítménystátusz ? 1 ponttal történő romlásáig eltelt idő: Az ECOG szerinti teljesítménystátusz ? 1 ponttal történő romlásáig eltelt idő mediánja 12,3 hónap volt az abirateron-acetáttal kezelteknél, és 10,9 hónap a placebóval kezelteknél (relatív hazárd = 0,821; 95%-os CI: [0,714-0,943], p = 0,0053). A következő vizsgálati végpontok statisztikailag szignifikáns előnyt mutattak az abirateron-acetát-kezelés javára: Objektív terápiás válasz: Az objektív terápiás választ a mérhető betegségben szenvedő betegek közül a teljes vagy részleges választ elérők arányaként határozták meg, a RECIST kritériumok szerint (kiinduláskor a nyirokcsomó méretének legalább 2 cm-esnek kellett lennie ahhoz, hogy célléziónak tekintsék). A kiinduláskor a mérhető betegségben szenvedő betegek közül az objektív terápiás választ adók aránya 36% volt az abirateron-acetát csoportban és 16% a placebocsoportban (p< 0,0001). Fájdalom: Az abirateron-acetát-kezelés az átlagos fájdalomintenzitás progresszióját jelentősen, 18%-kal (p = 0,0490) csökkentette a placebóhoz képest. A progresszióig eltelt idő mediánja 26,7 hónap volt az abirateron-acetát csoportban, és 18,4 hónap a placebocsoportban. A FACT-P (összpontszám) romlásáig eltelt idő: Az abirateron-acetát-kezelés 22%-kal (p = 0,0028) csökkentette a FACT-P (összpontszám) romlás kockázatát a placebóhoz képest. A FACT-P (összpontszám) romlásáig eltelt idő mediánja 12,7 hónap volt az abirateron-acetát csoportban, és 8,3 hónap a placebocsoportban. 301-es vizsgálat (olyan betegek bevonásával, akik korábban kemoterápiás kezelésben részesültek) A 301-es vizsgálatba olyan betegeket vontak be, akik ezt megelőzően docetaxel-kezelésben részesültek. Nem volt elvárás a betegség progressziója a docetaxel-kezelés mellett, mert a kezelés megszakítását a kemoterápia kiváltotta toxicitás is okozhatta volna. A betegek a vizsgálat szerinti kezelést folytatták a PSA progressziójáig (a kiindulási értéktől/nadírtól számított igazolt 25%-os emelkedés), valamint a protokollban meghatározott radiológiai progresszióig és a tünetek súlyosbodásáig vagy klinikai progresszióig. Ebből a vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknél a prosztatarákot korábban ketokonazollal kezelték. Az elsődleges hatásossági végpont a teljes túlélés volt. A vizsgálatba bevont betegek medián életkora 69 év (tartomány: 39-95) volt. Az abirateron-acetáttal kezelt betegek rassz szerinti megoszlása a következő volt: kaukázusi: 737 (93,2%), fekete bőrű: 28 (3,5%), ázsiai: 11 (1,4%) és egyéb: 14 (1,8%). A vizsgálatba bevont betegek 11%-ának 2 pont volt az ECOG-teljesítménystátusz pontszáma; 70%-ánál igazolták radiológiai vizsgálattal a betegség PSA-emelkedéssel járó vagy anélküli progresszióját; 70% részesült előzetesen egy, 30% pedig két kemoterápiás kezelésben. Az abirateron-acetáttal kezelt betegek 11%-ának volt májáttéte. Az 552 haláleset bekövetkezése után elvégzett tervezett értékelés során azt figyelték meg, hogy az abirateron-acetáttal kezelt betegek 42%-a halt meg (333 a 797-ből) szemben a placebóval kezeltekkel, ahol 55% volt a halálozások aránya (219 a 398-ból). Az abirateron-acetáttal kezelt betegeknél a medián teljes túlélés statisztikailag szignifikáns javulást mutatott (lásd 7. táblázat). 7. táblázat: Teljes túlélés az abirateron-acetát vagy placebo és prednizon vagy prednizolon kombinációval, plusz LHRH-analóggal kezelt vagy korábban sebészeti kasztráción átesett betegeknél Abirateron-acetát (n = 797) Placebo (n = 398) Elsődleges túlélés elemzés Halálozás (%) 333 (42%) 219 (55%) Medián túlélés (hónap) (95%-os CI) 14,8 (14,1-15,4) 10,9 (10,2-12,0) p-értéka < 0,0001 Relatív hazárd (95%-os CI)b 0,646 (0,543-0,768) Aktualizált túlélési elemzés Halálozás (%) 501 (63%) 274 (69%) Medián túlélés (hónap) (95%-os CI) 15,8 (14,8-17,0) 11,2 (10,4-13,1) Relatív hazárd (95%-os CI)b 0,740 (0,638-0,859) a A p-értéket az ECOG-teljesítménystátusz pontszám (0-1 vs. 2), a fájdalompontszám (van vagy nincs), a korábbi kemoterápiás kezelések száma (1 vs. 2), és a betegségprogresszió típusa (csak PSA v. radiológiai) szerint rétegezett logrank-próba alapján határozták meg. b A relatív hazárd egy rétegezett arányos hazárd modell alapján került meghatározásra. Az 1 alatti relatív hazárd az abirateron-acetát előnyét jelenti. A kezelés megkezdése után néhány hónappal az összes értékelési időpontban magasabb volt a túlélők aránya az abirateron-acetáttal kezeltek körében, mint a placebóval kezelteknél (lásd 6. ábra). 2. ábra: Az abirateron-acetát vagy placebo és prednizon vagy prednizolon kombinációval, plusz LHRH-analóggal kezelt vagy korábban sebészeti kasztráción átesett betegek Kaplan-Meier-féle túlélési görbéi AA = abirateron-acetát A túlélési alcsoport elemzés következetesen az abirateron-acetáttal kezeltek túlélési előnyét igazolta (lásd 7. ábra). 7. ábra: Teljes túlélés alcsoportonként: relatív hazárd és 95%-os konfidencia intervallum AA= abirateron-acetát; BPI=rövid fájdalomértékelő skála; C.I.=konfidencia intervallum; ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group performance score); HR = relatív hazárd; NE = nem értékelhető A teljes túlélésben észlelhető javuláson túlmenően, az összes másodlagos vizsgálati végpont tekintetében is kedvezőbb eredmények születtek az abirateron-acetáttal kezelteknél, és ezek többszöri vizsgálatra történt korrekció után is statisztikailag szignifikánsak voltak a következő esetekben: Az abirateron-acetát-kezelést kapó betegeknél szignifikánsan nagyobb volt az össz-PSA-válaszarány (amit a kiindulási értékhez viszonyított ? 50%-os csökkenéssel definiáltak), a placebokezelésben részesülőkhöz képest, 38% vs. 10% p< 0,0001. A PSA-progresszióig eltelt idő mediánja 10,2 hónap volt az abirateron-acetáttal kezelteknél és 6,6 hónap a placebóval kezelteknél (relatív hazárd = 0,580; 95%-os CI: [0,462-0,728], p< 0,0001). A radiológiai progressziómentes túlélés medián értéke 5,6 hónap volt az abirateron-acetáttal kezelteknél és 3,6 hónap a placebóval kezelt betegeknél (relatív hazárd = 0,673; 95%-os CI: [0,585-0,776], p< 0,0001). Fájdalom Az abirateron-acetáttal kezelteknél a placebocsoporthoz képest statisztikailag szignifikánsan magasabb volt azon betegek aránya, akiknek fájdalma enyhült (44% vs. 27%, p = 0,0002). A fájdalom enyhítésére reagálónak azt a beteget tekintették, akinél a BPI-SF szerinti legrosszabb fájdalomintenzitás-pontszám az utolsó 24 órában legalább 30%-kal csökkent anélkül, hogy a fájdalomcsillapító-használati pontszám növekedett volna, egymás után két vizsgálat során, amiket négy hét különbséggel végeztek el. A fájdalom csökkenése szempontjából csak azoknak a betegeknek az adatait elemezték, akiknek a kiindulási fájdalompontszáma ? 4 volt, és rendelkezésre állt legalább egy, a vizsgálat megkezdése után meghatározott fájdalompontszám (n = 512). Az abirateron-acetáttal kezelt betegeknél a placebocsoporthoz képest kisebb arányú volt a fájdalom progressziója 6 (22% vs. 28%), 12 (30% vs. 38%) és 18 (35% vs. 46%) hónap után. A fájdalomprogresszió meghatározása: a BPI-SF szerinti legrosszabb fájdalompontszám kiindulási értéktől számított ? 30%-os emelkedése az előző 24 órában, a fájdalomcsillapító-használati pontszám két egymást követő kontrollvizsgálat során észlelt csökkenése nélkül, vagy a fájdalomcsillapító-használati pontszám két egymást követő kontrollvizsgálat során észlelt ? 30%-os emelkedése. A fájdalom progressziójáig eltelt idő 25. percentilise az abirateron-acetáttal kezeltek csoportjában 7,4 hónap, míg a placebokezelést kapó betegeknél 4,7 hónap volt. A csontrendszert érintő események Az abirateron-acetáttal kezelt betegek csoportjában a placebo csoporthoz képest alacsonyabb volt a csontrendszert érintő események száma, 6 hónap (18% vs. 28%), 12 hónap (30% vs. 40%) és 18 hónap (35% vs. 40%) után. Az első csontrendszert érintő eseményig eltelt idő 25. percentilise az abirateron-acetáttal kezeltek csoportjában a kontrollcsoporténak a kétszerese volt (9,9 hónap vs. 4,9 hónap). A csontrendszert érintő esemény meghatározása: patológiás törés, gerincvelő-kompresszió, palliatív csontbesugárzás vagy csontsebészeti beavatkozás. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint az abirateron-acetátot tartalmazó referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől előrehaladott prosztatarák indikációban. Lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Az abirateron-acetát adagolását követően vizsgálták az abirateron és abirateron-acetát farmakokinetikáját egészséges alanyoknál, előrehaladott metasztatikus prosztatarákos betegeknél és máj- vagy vesekárosodásban szenvedő, daganatos betegségben nem szenvedő alanyoknál. Az abirateron-acetát in vivo gyorsan átalakult az androgén-bioszintézist gátló abirateronná (lásd 5.1 pont). Felszívódás Éhomi állapotban, a szájon át alkalmazott abirateron-acetát megközelítőleg 2 óra alatt éri el a maximális plazmakoncentrációt. Az abirateron-acetát étkezés közben történő alkalmazása az éhomi bevételhez képest az abirateron átlagos szisztémás expozíciójának akár 10-szeres (AUC) és akár 17-szeres (Cmax) emelkedését eredményezi, az étel zsírtartalmától függően. Mivel az étkezések tartalma és összetétele általában változó, az abirateron étkezés közbeni bevétele egymástól nagyon eltérő expozíciókat eredményezhet. Emiatt az abirateron-acetátot tilos étkezés közben bevenni. Az Abiretaron Teva tablettákat egyszeri dózisban naponta egyszer, üres gyomorra kell bevenni. Az Abiretaron Teva-t legalább két órával étkezés után kell bevenni és az Abiretaron Teva bevételét követően legalább egy órán keresztül tilos ételt fogyasztani. A tablettákat egészben, vízzel kell lenyelni (lásd 4.2 pont). Eloszlás A 14C-abirateron 99,8%-ban kötődik a humán plazmafehérjékhez. A látszólagos eloszlási térfogat kb. 5630 l, ami arra utal, hogy az abirateron jelentős mértékben eloszlik a perifériás szövetekben. Biotranszformáció A 14C-abirateron-acetát kapszula formájában történő per os bevételét követően az abirateron-acetát abirateronná hidrolizálódik, ami azután elsősorban a májban szulfatálással, hidroxilációval és oxidációval tovább metabolizálódik. A keringésben lévő radioaktivitás nagyobb része (kb. 92%-a) az abirateron metabolitjaiból mutatható ki. A 15 kimutatható metabolitból, 2 fő metabolit, az abirateron-szulfát és az abirateron-szulfát-N-oxid, amelyek a teljes radioaktivitás mintegy 43-43%-át adják. Elimináció Egészséges alanyok adatai alapján az abirateron átlagos plazmafelezési ideje kb. 15 óra. Az 1000 mg 14C-abirateron-acetát per os alkalmazása után a radioaktivitás 88%-a a székletből, kb. 5%-a pedig a vizeletből volt kimutatható. A székletben jelenlévő fő komponensek a változatlan abirateron-acetát és az abirateron voltak (sorrendben a beadott dózisnak kb. 55%-a és 22%-a). Májkárosodás Az abirateron-acetát farmakokinetikáját meglévő enyhe és közepesen súlyos fokú májkárosodásban (Child- Pugh A és B stádium) szenvedő betegeknél és egészséges kontroll személyeknél vizsgálták. Egyszeri, szájon át adott 1000 mg-os dózis alkalmazását követően a meglévő enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél a szisztémás abirateron-expozíció 11%-kal, a közepesen súlyos fokú májkár | 
