Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Vöröses barna, hosszúkás ovális alakú filmtabletta, egyik oldalán az "S" és "B" jelölés között bemetszéssel, a másik oldalán bemetszéssel. A tabletta átmérője 21,3 mm ± 0,5 mm. A tablettán lévő bemetszés nem a tabletta széttörésére szolgál. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóEGIS Gyógyszergyár Zrt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 50 mg szitagliptint (szitagliptin-hidroklorid-monohidrát formájában) és 1000 mg metformin-hidrokloridot tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag: povidon (K29/32) mikrokristályos cellulóz PH 102 kroszpovidon nátrium-sztearil-fumarát Filmbevonat: poli(vinil-alkohol) (E 1203) titán-dioxid (E 171) makrogol 3350 (E 1521) talkum (E 553b) vörös vas-oxid (E 172) fekete vas-oxid (E 172) Javallat4.1 Terápiás javallatok 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő felnőtt betegek részére. A Lonamo Duo a diéta és a testmozgás mellett kiegészítő terápiaként olyan betegek glykaemiás kontrolljának javítására javallott, akiknél a glykaemiás kontroll az önmagában adott metformin még tolerálható maximális dózisa mellett nem megfelelő, vagy akiket már a szitagliptin és metformin kombinációjával kezelnek. A Lonamo Duo a diéta és a testmozgás mellett, kiegészítő terápiaként szulfonilureával kombinációban alkalmazva (azaz hármas kombinációs terápiában) javallott olyan betegek számára, akiknél a glykaemiás kontroll a metformin és szulfonilurea még tolerálható maximális dózisa mellett nem megfelelő. A Lonamo Duo a diéta és a testmozgás mellett egy peroxiszóma proliferátor-aktiválta-receptor-gamma- (PPAR?) agonistával (azaz egy tiazolidindionnal) hármas kombinációs terápiában alkalmazva javallott olyan betegek számára, akiknél a glykaemiás kontroll a metformin és egy PPAR?-agonista még tolerálható maximális dózisa mellett nem megfelelő. A Lonamo Duo ezen kívül a diéta és a testmozgás mellett a glykaemiás kontroll javítására javallott inzulinnal kombinációban adva (azaz hármas kombinációs terápiában), olyan betegek számára, akiknél az inzulin állandó dózisa és az önmagában adott metformin nem biztosít megfelelő glykaemiás kontrollt. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A Lonamo Duo-val végzett antihyperglykaemiás terápia dózisát egyénenként kell megállapítani a beteg mindenkori kezelési protokollja, annak hatásossága és tolerálhatósága függvényében úgy, hogy a szitagliptin ajánlott napi maximális dózisát, a 100 mg-ot ne lépjék túl. Normál veseműködésű felnőttek (GFR ? 90 ml/perc) Monoterápiában alkalmazott metformin még tolerálható maximális dózisa mellett nem megfelelő glykaemiás kontrollal rendelkező betegek Metformin önmagában történő szedése mellett nem megfelelő glykaemiás kontrollal rendelkező betegek esetében a kezdő dózisnak általában napi kétszer 50 mg szitagliptint (teljes napi dózis 100 mg) kell tartalmaznia, a metformin már szedett dózisával együttesen alkalmazva. A szitagliptint és metformint együtt szedő betegek átállítása A szitagliptint és metformint együtt szedő betegek esetében a Lonamo Duo-t a már szedett szitagliptin és metformin dózisoknak megfelelő dózisban kell alkalmazni. Metformin és szulfonilurea még tolerálható maximális dózisának kettős kombinációja mellett nem megfelelő glykaemiás kontrollal rendelkező betegek A dózisnak napi kétszer 50 mg szitagliptint (teljes napi dózis 100 mg) és a beteg által már szedett dózishoz hasonló dózisú metformint kell tartalmaznia. A Lonamo Duo és szulfonilurea kombinációjának alkalmazása esetén a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében a szulfonilurea kisebb dózisára lehet szükség (lásd 4.4 pont). Metformin és egy PPAR?-agonista még tolerálható maximális dózisának kettős kombinációja mellett nem megfelelő glykaemiás kontrollal rendelkező betegek A dózisnak napi kétszer 50 mg szitagliptint (teljes napi dózis 100 mg) és a beteg által már szedett dózishoz hasonló dózisú metformint kell tartalmaznia. Inzulin és még tolerálható maximális dózisban alkalmazott metformin kettős kombinációs terápiája mellett nem megfelelő glykaemiás kontrollal rendelkező betegek A dózisnak napi kétszer 50 mg szitagliptint (teljes napi dózis 100 mg) és a beteg által már szedett dózishoz hasonló dózisú metformint kell tartalmaznia. Amennyiben a Lonamo Duo inzulinnal kombinációban kerül alkalmazásra, a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében csökkentett inzulin dózisra lehet szükség (lásd 4.4 pont). A metformin különböző dózisainak biztosításához a Lonamo Duo 50 mg szitagliptin és 850 mg metformin-hidroklorid vagy 1000 mg metformin-hidroklorid hatáserősségekben kerül forgalomba. Minden betegnek folytatnia kell a napi szénhidrátbevitel megfelelő elosztását biztosító ajánlott diétáját. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Enyhe fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (glomerulusfiltrációs ráta [GFR] ? 60 ml/perc) a dózist nem szükséges módosítani. A GFR értékét a metformin-tartalmú készítménnyel történő kezelés megkezdése előtt, majd a kezelés során legalább évente ellenőrizni kell. A vesekárosodás további romlása szempontjából fokozott kockázatnak kitett betegeknél és időseknél a veseműködés gyakoribb, például 3-6 havonta történő ellenőrzése szükséges. A metformin maximális napi dózisát lehetőleg naponta 2-3 részre kell elosztani. Azon betegeknél, akiknél a GFR < 60 ml/perc, a laktátacidózis kockázatát esetlegesen növelő faktorokat (lásd 4.4 pont) felül kell vizsgálni a metformin-kezelés megkezdése előtt. Amennyiben a a Lonamo Duo nem áll rendelkezésre megfelelő hatáserősségben, a fix dózisú kombináció helyett a különálló monokomponenseket kell alkalmazni. GFR ml/perc Metformin Szitagliptin 60-89 A maximális napi dózis 3000 mg. Megfontolandó a dózis csökkentése a vesekárosodás függvényében. A maximális napi dózis 100 mg. 45-59 A maximális napi dózis 2000 mg. A kezdő dózis legfeljebb a maximális dózis fele lehet. A maximális napi dózis 100 mg. 30-44 A maximális napi dózis 1000 mg. A kezdő dózis legfeljebb a maximális dózis fele lehet. A maximális napi dózis 50 mg. < 30 A metformin ellenjavallt. A maximális napi dózis 25 mg. Májkárosodás A Lonamo Duo-t májkárosodásban szenvedő betegeknél tilos alkalmazni (lásd 5.2 pont). Idősek Mivel a metformin és a szitagliptin a vesén keresztül választódik ki, a Lonamo Duo-t az életkor előrehaladtával körültekintően kell alkalmazni. A vesefunkció monitorozása szükséges főként az idős betegek körében előforduló és metforminnal összefüggésbe hozható laktátacidózis megelőzése érdekében (lásd 4.3 és 4.4 pont). Gyermekek és serdülők A Lonamo Duo az elégtelen hatásosságra való tekintettel 10 és betöltött 18. életév közötti életkorú gyermekeknél és serdülőknél nem alkalmazható. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található. A Lonamo Duo-t nem vizsgálták 10 évesnél fiatalabb gyermekeknél. Az alkalmazás módja A Lonamo Duo-t naponta kétszer, étkezés közben kell bevenni, a metforminnal összefüggő gastrointestinalis mellékhatások csökkentése érdekében. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A Lonamo Duo ellenjavallt az alábbi esetekben: - a készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység (lásd 4.4 és 4.8 pont); - az akut metabolikus acidózis bármely formája (például laktátacidózis, diabeteses ketoacidózis); - a diabeteses kómát megelőző állapot; - súlyos fokú vesekárosodás (GFR < 30 ml/perc) (lásd 4.4 pont); - a vesefunkciót potenciálisan befolyásoló akut állapotok, például: - kiszáradás, - súlyos fertőzés, - sokk, - jódtartalmú kontrasztanyag intravaszkuláris alkalmazása (lásd 4.4 pont); - olyan akut vagy krónikus betegség, ami szöveti hypoxiát okozhat, például: - szív- vagy légzési elégtelenség, - közelmúltban lezajlott myocardialis infarctus, - sokk; - májkárosodás; - akut alkoholos intoxikáció, alkoholizmus; - szoptatás. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Általános tudnivalók A Lonamo Duo nem alkalmazható 1-es típusú diabetesben szenvedő betegek esetében és tilos diabeteses ketoacidózis kezelésére alkalmazni. Akut pancreatitis A DPP-4-gátlók alkalmazása akut pancreatitis kialakulásának kockázatával jár. A betegeket tájékoztatni kell az akut pancreatitis jellemző tünetéről, a tartós, erős hasi fájdalomról. A szitagliptin szedésének leállítását követően (szupportív kezeléssel vagy anélkül) a pancreatitis gyógyulását figyelték meg, de nagyon ritka esetekben nekrotizáló vagy haemorrhagiás pancreatitist és/vagy halálesetet is jelentettek. Ha pancreatitis gyanúja merül fel, a Lonamo Duo és más potenciálisan gyanús gyógyszerek szedését abba kell hagyni. Amennyiben akut pancreatitis igazolódik, a Lonamo Duo szedését nem szabad újra elkezdeni. Körültekintően kell eljárni olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében pancreatitis szerepel. Laktátacidózis A laktátacidózis egy ritka, de súlyos metabolikus szövődmény, ami leggyakrabban a veseműködés akut romlásakor, szív- és légzőszervi megbetegedésben vagy szepszisben lép fel. A veseműködés akut romlásakor a metformin felhalmozódása következik be, ami növeli a laktátacidózis kockázatát. Dehidráció (súlyos hányás, hasmenés, láz vagy csökkent folyadékbevitel) esetén a metformin adagolását átmenetileg le kell állítani, és ajánlott felvenni a kapcsolatot egy egészségügyi szakemberrel. Metforminnal kezelt betegeknél a veseműködést esetlegesen akutan károsító gyógyszerek (például vérnyomáscsökkentők, vízhajtók és nem-szteroid gyulladáscsökkentők [non steroidal antiinflammatory drugs, NSAIDs]) adásának megkezdésekor elővigyázatosság szükséges. A laktátacidózis egyéb kockázati tényezői a túlzott alkoholfogyasztás, a májelégtelenség, a nem megfelelően kontrollált diabetes, a ketózis, a tartós éhezés és bármilyen, hypoxiával társuló állapot, valamint laktátacidózist kiváltani képes gyógyszerek együttadása (lásd 4.3 és 4.5 pont). A betegeket és/vagy gondozóikat tájékoztatni kell a laktátacidózis kockázatáról. A laktátacidózisra jellemző az acidotikus dyspnoe, a hasi fájdalom, az izomgörcsök, az asthenia és a hypotermia, amit kóma követ. Feltételezett tünetek esetén a betegnek abba kell hagynia a metformin szedését, és azonnal orvoshoz kell fordulnia. Diagnosztikus laboratóriumi eredmények a vér csökkent pH-értéke (< 7,35), az emelkedett plazma laktátszint (> 5 mmol/l), valamint az emelkedett anionrés és laktát/piruvát arány. Veseműködés A GFR-értéket a kezelés megkezdése előtt és a kezelés során rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.2 pont). A Lonamo Duo ellenjavallt azon betegeknél, akiknél a GFR < 30 ml/perc, és adását átmenetileg le kell állítani olyan állapotokban, amelyek megváltoztathatják a veseműködést (lásd 4.3 pont). Hypoglykaemia A Lonamo Duo-t szulfonilureával vagy inzulinnal kombinációban szedő betegek a hypoglykaemia kockázatának lehetnek kitéve, ezért esetükben szükségessé válhat a szulfonilurea vagy inzulin dózisának csökkentése. Túlérzékenységi reakciók Szitagliptinnel kezelt betegeknél a forgalomba hozatalt követően súlyos túlérzékenységi reakciókat jelentettek. Ezen reakciók közé tartoznak az anafilaxia, az angiooedema és az exfoliatív bőrelváltozások, beleértve a Stevens-Johnson-szindrómát. Ezek a reakciók a szitagliptinnel történő kezelés megkezdését követő első 3 hónapon belül - egyes jelentések szerint az első dózist követően - alakultak ki. Amennyiben túlérzékenységi reakció gyanúja merül fel, a Lonamo Duo szedését abba kell hagyni, meg kell állapítani a reakció egyéb lehetséges okait, és a diabetes kezelésének más módját kell alkalmazni (lásd 4.8 pont). Bullosus pemphigoid A DPP-4-gátlókat - beleértve a szitagliptint is - szedő betegeknél a forgalomba hozatalt követően bullosus pemphigoidról számoltak be. Ha bullosus pemphigoid gyanúja áll fenn, a Lonamo Duo szedését abba kell hagyni. Sebészeti beavatkozások A Lonamo Duo szedését az általános, spinális vagy epidurális anesztéziával járó műtét idejére le kell állítani. A terápia leghamarabb 48 órával a műtét, illetve az orális táplálásra való visszatérés után kezdhető újra, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult. Jódtartalmú kontrasztanyagok alkalmazása Jódtartalmú kontrasztanyagok intravaszkuláris alkalmazása kontrasztanyag-indukált nephropathiához vezethet, ami a metformin felhalmozódásával és a laktátacidózis kockázatának növekedésével jár. A Lonamo Duo adását le kell állítani a képalkotó vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és legalább 48 óra elteltéig nem adható újra, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.3 és 4.5 pont). Előzőleg már kontrollált 2-es típusú diabetesben szenvedő betegek klinikai státuszának változása Azon Lonamo Duo-t szedő, előzőleg jól kontrollált 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeket, akiknél laboratóriumi rendellenességek vagy klinikai megbetegedés (főként tisztázatlan eredetű és nehezen azonosítható betegség) lép fel, azonnal ki kell vizsgálni ketoacidózis vagy laktátacidózis fennállásának megállapítása céljából. A kivizsgálásnak ki kell terjednie a szérum-elektrolitok és ketonok, a vércukorszint, valamint szükség esetén a vér pH, laktát-, piruvát- és metformin-szintjének meghatározására. Az acidózis bármilyen formájának kialakulása esetén a kezelést azonnal abba kell hagyni és meg kell tenni a megfelelő óvintézkedéseket. B12-vitamin-hiány A metformin csökkentheti a B12-vitamin szérumszintjét. Az alacsony B12-vitamin-szint kockázata megemelkedik a metformin dózisának, valamint a kezelés időtartamának növelésével és/vagy azoknál a betegeknél, akiknél ismerten B12-vitamin-hiányt okozó kockázati tényezők állnak fenn. B12- vitamin-hiány gyanúja (például anaemia vagy neuropathia) esetén a B12-vitamin-szérumszintet monitorozni kell. A B12-vitamin-szint időszakos monitorozására lehet szükség a B12-vitamin-hiányt okozó kockázati tényezőkkel rendelkező betegeknél. A metformin-kezelést addig kell folytatni, amíg a beteg azt tolerálja, és nem áll fenn kontraindikáció, valamint a beteg a hatályos klinikai irányelvek alapján előírt B12-vitamin-pótló kezelésben részesül. Nátrium A filmtabletta nátriumot tartalmaz. Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Lonamo Duo nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Gépjárművezetéskor vagy gépek kezelésekor figyelembe kell venni azonban, hogy szitagliptin szedése mellett beszámoltak szédülésről és álmosságról. Továbbá a Lonamo Duo és egy szulfonilurea vagy inzulin együttes alkalmazásakor a betegek figyelmét fel kell hívni a hypoglykaemia kockázatára. 4.9 Túladagolás A kontrollos klinikai vizsgálatok során az egészséges résztvevők legfeljebb 800 mg, egyszeri szitagliptin dózist kaptak. Egy vizsgálatban a szitagliptin 800 mg-os dózisa mellett minimális, klinikailag nem releváns mértékű QTc-megnyúlást figyeltek meg. Klinikai vizsgálatokban 800 mg feletti dózissal kapcsolatban nincs tapasztalat. Az I. fázisú, többszöri adagolású vizsgálatokban legfeljebb 10 napon át adott maximum napi 600 mg szitagliptin, illetve legfeljebb 28 napon át adott napi 400 mg szitagliptin alkalmazása mellett nem figyeltek meg dózisfüggő klinikai mellékhatásokat. A metformin nagymértékű túladagolása (vagy a laktátacidózis kockázati tényezőinek együttes fennállása) laktátacidózishoz vezethet, ami vészhelyzetnek minősül és kórházi kezelést igényel. A laktát és a metformin eltávolításának leghatékonyabb módja a hemodialízis. A klinikai vizsgálatokban a dózis hozzávetőleg 13,5%-a volt eltávolítható egy 3-4 órás hemodialízis-kezelés során. Amennyiben klinikailag indokolt, fontolóra kell venni a hosszabb ideig tartó hemodialízis lehetőségét. Nem ismert, hogy a szitagliptin dializálható-e peritoneális dialízissel. Túladagolás esetén az általános szupportív eljárások alkalmazása indokolt, például a fel nem szívódott anyag eltávolítása a tápcsatornából, klinikai megfigyelés (EKG készítését is beleértve), valamint szükség esetén szupportív terápia bevezetése. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Szitagliptin (napi kétszer 50 mg) és metformin (napi kétszer 1000 mg) többszörös dózisának együttes alkalmazása 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél sem a szitagliptin, sem a metformin farmakokinetikáját nem változtatta meg jelentős mértékben. A Lonamo Duo-val nem végeztek farmakokinetikai gyógyszer-interakciós vizsgálatokat, azonban az egyes hatóanyagokkal, a szitagliptinnel és metforminnal folytattak ilyen jellegű vizsgálatokat. Együttadása nem ajánlott Alkohol Az alkoholintoxikáció fokozza a laktátacidózis kockázatát, különösen éhezés, alultápláltság vagy májkárosodás esetén. Jódtartalmú kontrasztanyagok A Lonamo Duo adását le kell állítani a képalkotó vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és legalább 48 óra elteltéig nem adható újra, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.3 és 4.4 pont). Elővigyázatossággal adható kombinációk Egyes gyógyszerek, például az NSAID-ok, köztük a szelektív ciklooxigenáz- (COX) 2-inhibitorok, az ACE-gátlók, az angiotenzin II-receptor-blokkolók, valamint a vízhajtók, különösen a kacsdiuretikumok, károsan befolyásolhatják a veseműködést, és ezáltal növelhetik a laktátacidózis kockázatát. Ezen készítmények metforminnal történő együttes adásának megkezdésekor, illetve a kombinációs kezelés során a veseműködés szoros ellenőrzése szükséges. A metformin renalis eliminációjában szerepet játszó általános renalis tubularis transzportrendszerekkel interakcióba lépő gyógyszerek (például szerves kationtranszporter-2 [OCT2]/multidrog és toxin extrúziós transzporter- [MATE] gátlók, mint például a ranolazin, vandetanib, dolutegravir, cimetidin) együttes alkalmazása emelheti a metformin szisztémás expozícióját, és növelheti a laktátacidózis kockázatát. Az együttes alkalmazás előnyeit és kockázatait mérlegelni kell. Az ilyen gyógyszerek együttes alkalmazása esetén fontolóra kell venni a glykaemiás kontroll szoros monitorozását, a javasolt adagolás szerinti dózismódosítást, és a diabetes-kezelés megváltoztatását. A glükokortikoidok (szisztémásan vagy helyileg alkalmazva), a béta-2-agonisták és a vízhajtók intrinsic hyperglykaemiás aktivitással rendelkeznek. A betegeket tájékoztatni kell erről, és vércukorszintjüket gyakrabban kell monitorozni, főként az ilyen gyógyszerekkel történő kezelés kezdeti szakaszában. Szükség esetén az antihyperglykaemiás gyógyszer dózisát az egyéb gyógyszerrel történő kezelés során vagy annak abbahagyása esetén módosítani kell. Az ACE-gátlók csökkenthetik a vércukorszintet. Szükség esetén az antihyperglykaemiás gyógyszer dózisát az egyéb gyógyszerrel történő kezelés során vagy annak abbahagyása esetén módosítani kell. Más gyógyszerek hatása a szitagliptinre Az alábbiakban ismertetett in vitro és klinikai adatok arra utalnak, hogy a klinikailag jelentős kölcsönhatás kockázata alacsony a szitagliptin egyéb gyógyszerekkel történő együttadása esetén. Az in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a szitagliptin korlátozott metabolizmusáért elsődlegesen a CYP3A4 enzim felelős, a CYP2C8 közreműködésével. A normál vesefunkciójú betegek esetében a metabolizmus - beleértve a CYP3A4-en keresztül történő metabolizmust - csak kis szerepet játszik a szitagliptin kiürülésében. Súlyos fokú vesekárosodás, illetve végstádiumú vesebetegség ("End stage renal disease" - ESRD) esetén a metabolizmus jelentősebb szerepet játszhat a szitagliptin kiválasztásában. Emiatt lehetséges, hogy az erős CYP3A4-inhibitorok (például ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, klaritromicin) a súlyos fokú vesekárosodásban vagy ESRD-ben szenvedő betegek esetében megváltoztathatják a szitagliptin farmakokinetikáját. Az erős CYP3A4-inhibitorok hatásait vesekárosodásban szenvedők esetében klinikai vizsgálatban nem értékelték. Az in vitro transzportvizsgálatok azt mutatták, hogy a szitagliptin a p-glikoprotein és az organikus aniontranszporter-3 (OAT3) szubsztrátja. A szitagliptin OAT3-mediált transzportját a probenecid in vitro gátolta, ugyanakkor a klinikailag jelentős kölcsönhatások kockázata alacsonynak bizonyult. Az OAT3-inhibitorok együttes alkalmazását in vivo nem értékelték. Ciklosporin: Egy vizsgálatot végeztek, hogy megállapítsák az erős p-glikoprotein inhibitornak minősülő ciklosporin hatását a szitagliptin farmakokinetikájára. A szitagliptin egyszeri, per os adott 100 mg-os dózisának együttes alkalmazása egyszeri, per os adott 600 mg ciklosporinnal hozzávetőleg 29%-kal emelte meg a szitagliptin AUC-értékét, és 68%-kal a Cmax-értékét. A szitagliptin farmakokinetikájának ezen változásait nem tekintették klinikailag jelentősnek. A szitagliptin vese clearance-e nem módosult jelentős mértékben. Más p-glikoprotein inhibitorokkal ezért nem várható jelentős interakció. A szitagliptin más gyógyszerekre gyakorolt hatásai Digoxin: A szitagliptin csekély mértékben befolyásolta a plazma digoxin-koncentrációját. Napi 0,25 mg digoxin és 100 mg szitagliptin 10 napon át történő együttes alkalmazása a digoxin plazma AUC-szintjét átlagosan 11%-kal, míg a plazma Cmax-szintjét átlagosan 18%-kal emelte meg. A digoxin dózismódosítása nem ajánlott. A digoxin-toxicitás kockázatának kitett betegeket azonban monitorozni kell, amennyiben a szitagliptin és a digoxin együttes alkalmazására kerül sor. Az in vitro adatok alapján a szitagliptin nem gátolja és nem is indukálja a CYP450 izoenzimeket. A klinikai vizsgálatok során a szitagliptin nem változtatta meg jelentős mértékben a metformin, glibenklamid, szimvasztatin, roziglitazon, warfarin vagy orális fogamzásgátlók farmakokinetikáját, amely in vivo bizonyítja a CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 és az organikus kationtranszporter ("organic cationic transporter" - OCT) szubsztrátokkal szemben mutatott alacsony interakciós hajlamot. A szitagliptin in vivo enyhén gátolhatja a p-glikoproteint. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A szitagliptin/metformin-hidroklorid kombinációval nem végeztek terápiás célú klinikai vizsgálatokat, de a szitagliptin és metformin együttes alkalmazásával a szitagliptin/metformin-hidroklorid kombináció bioekvivalenciáját mutatták ki (lásd 5.2 pont). Beszámoltak súlyos mellékhatásokról, ideértve a pancreatitist és túlérzékenységi reakciókat. Hypoglykaemiát jelentettek szulfonilureával (13,8%) és inzulinnal (10,9%) kombinációban. Szitagliptin és metformin A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások az 1. táblázatban szervrendszer és gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra a MedDRA által javasolt kifejezések szerint. Az előfordulási gyakoriságok meghatározása a következő: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); ritka (? 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). 1. táblázat A placebokontrollos, önmagában adott szitagliptint és metformint alkalmazó klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően tapasztalt mellékhatások gyakorisága Mellékhatás A mellékhatás gyakorisága Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek thrombocytopenia Ritka Immunrendszeri betegségek és tünetek túlérzékenységi reakciók, beleértve az anaphylaxiás reakciókat is*,† Nem ismert Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek hypoglykaemia† Gyakori B12-vitamin-szint csökkenése/B12-vitamin-hiány † Gyakori Idegrendszeri betegségek és tünetek aluszékonyság Nem gyakori Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek interstitialis tüdőbetegség* Nem ismert Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hasmenés Nem gyakori hányinger Gyakori puffadás Gyakori székrekedés Nem gyakori gyomortáji fájdalom Nem gyakori hányás Gyakori akut pancreatitis *,†,‡ Nem ismert fatális és nem fatális kimenetelű haemorrhagiás és nekrotizáló pancreatitis*,† Nem ismert A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei pruritus* Nem gyakori angiooedema*,† Nem ismert bőrkiütés *,† Nem ismert urticaria*,† Nem ismert cutan vasculitis*,† Nem ismert exfoliatív bőrelváltozások, beleértve a Stevens-Johnson-szindrómát is*,† Nem ismert bullosus pemphigoid* Nem ismert A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei arthralgia* Nem ismert myalgia* Nem ismert végtagfájdalom* Nem ismert hátfájás* Nem ismert arthropathia* Nem ismert Vese- és húgyúti betegségek és tünetek vesekárosodás* Nem ismert akut veseelégtelenség* Nem ismert * A mellékhatásokat a forgalomba hozatalt követően azonosították. † Lásd 4.4 pont. ‡ Lásd alább, a TECOS cardiovascularis biztonságossági vizsgálatra vonatkozó részt. Egyes kiválasztott mellékhatások leírása A más antidiabetikumokkal együtt adott szitagliptin és metformin kombinációjának alkalmazását értékelő vizsgálatok során egyes mellékhatásokat gyakrabban figyeltek meg, mint az önmagában szitagliptint és metformint alkalmazó klinikai vizsgálatokban. Ezek közé tartozik a hypoglykaemia (szulfonilurea vagy inzulin mellett gyakorisága "nagyon gyakori" volt), a székrekedés (szulfonilurea mellett "gyakori" volt), a perifériás oedema (pioglitazon mellett "gyakori" volt), valamint a fejfájás és szájszárazság (inzulin mellett "nem gyakori" volt). Szitagliptin Napi egyszeri 100 mg szitagliptint placebóval összehasonlító monoterápiás vizsgálatok során a jelentett mellékhatások a fejfájás, a hypoglykaemia, a székrekedés és a szédülés voltak. Ezeknél a betegeknél a gyógyszerrel összefüggő ok-okozati viszony feltüntetése nélkül, legalább 5%-os előfordulási gyakorisággal jelentett mellékhatások között szerepelt a felső légúti fertőzés és a nasopharyngitis. Továbbá, "nem gyakori" besorolással osteoarthritist és végtagfájdalmat jelentettek (a szitagliptinnel kezelt csoportban a kontrollcsoporthoz képest több mint 0,5%-kal gyakrabban). Metformin Nagyon gyakran jelentettek emésztőrendszeri tüneteket a metforminnal végzett klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő felügyelet során. Az emésztőrendszeri tünetek, mint például a hányinger, hányás, hasmenés, hasfájás és étvágycsökkenés leggyakrabban a terápia megkezdésekor jelentkeznek, és a legtöbb esetben maguktól elmúlnak. A metforminnal összefüggő további mellékhatások közé tartozik a fémes íz érzete (gyakori); laktátacidózis, májfunkciós rendellenességek, hepatitis, csalánkiütés, erythema és pruritus (nagyon ritka). A gyakorisági kategóriák az Európai Unió területén a metforminról elérhető alkalmazási előírásokban szereplő információkon alapulnak. Gyermekek és serdülők A szitagliptin/metformin-hidrokloriddal végzett klinikai vizsgálatokban, amelyekben 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő 10 és betöltött 18. életév közötti életkorú gyermekek és serdülők vettek részt, a mellékhatásprofil általában hasonló volt a felnőtteknél megfigyelthez. Gyermekeknél és serdülőknél a szitagliptin alkalmazását a hypoglykaemia előfordulásának emelkedett kockázatával hozták összefüggésbe függetlenül attól, hogy bázis inzulin-kezelésben részesültek vagy sem. TECOS cardiovascularis biztonságossági vizsgálat A szitagliptin-kezelés során észlelt cardiovascularis kimenetelt értékelő vizsgálatban (TECOS - Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) a beválasztás szerinti populációban 7332, napi 100 mg (vagy ? 30 és < 50 ml/perc/1,73 m2 értékű kiindulási eGFR esetén napi 50 mg) szitagliptinnel kezelt, valamint 7339 placebóval kezelt beteg vett részt. Mindkét kezelést a HbA1c és cardiovascularis (CV) kockázati tényezőkre vonatkozó regionális standardokat célzó általános kezelés mellett alkalmazták. A szitagliptint kapó betegeknél fellépő, súlyos nemkívánatos események összesített előfordulási aránya hasonló volt a placebocsoportban megfigyelthez. A beválasztás szerinti populációban a kiinduláskor inzulint és/vagy szulfonilureát kapó betegeknél a súlyos hypoglykaemia előfordulási aránya 2,7% volt a szitagliptinnel kezelt betegeknél, és 2,5% a placebóval kezelteknél. Az inzulint és/vagy szulfonilureát a kiinduláskor nem kapó betegeknél a súlyos hypoglykaemia előfordulási aránya 1,0% volt a szitagliptinnel kezelt betegeknél, és 0,7% a placebóval kezelteknél. Az igazolt pancreatitis események előfordulási aránya 0,3% volt a szitagliptinnel kezelt betegeknél, és 0,2% a placebóval kezelteknél. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Antidiabetikus gyógyszerek, Orális antidiabetikumok kombinációi, ATC kód: A10BD07. A Lonamo Duo két, egymást kiegészítő hatásmechanizmusú, 2-es típusú diabetesben szenvedő betegek glykaemiás kontrolljának javítására szolgáló antihyperglykaemiás gyógyszer, a dipeptidil-peptidáz-4- (DPP-4) gátlók csoportjába tartozó szitagliptin-hidroklorid-monohidrát és a biguanidok osztályába tartozó metformin-hidroklorid kombinációja. Szitagliptin Hatásmechanizmus A szitagliptin-hidroklorid-monohidrát egy per os adagolva aktív, hatékony és igen szelektív dipeptidil-peptidáz-4- (DPP-4) enzimgátló szer, amit a 2-es típusú diabetes kezelésére alkalmaznak. A DPP-4-gátlók az inkretinszint-növelők osztályába tartoznak. A DPP-4 enzim gátlásával a szitagliptin emeli a két ismert aktív inkretin hormon, a glükagonszerű peptid 1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1) és a glükózdependens inzulinotróp polipeptid (glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP) szintjét. Az inkretinek a glükózhomeosztázis fiziológiai szabályozásában szerepet játszó endogén rendszer részei. Normál vagy emelkedett vércukor-koncentráció esetén a GLP-1 és a GIP fokozza a pancreas béta-sejtjeiben az inzulin termelését és felszabadulását. A GLP-1 ezen kívül csökkenti a pancreas alfa-sejtjeinek glükagonkiválasztását, ami a máj glükóztermelésének visszaeséséhez vezet. Alacsony vércukorszint esetén nem stimulálja az inzulinfelszabadulást és nem szupprimálja a glükagonkiválasztást. A szitagliptin a DPP-4 enzim hatékony és igen szelektív inhibitora, és terápiás koncentrációban nem gátolja a nagyon hasonló DPP-8 és DPP-9 enzimeket. A szitagliptin és a GLP-1-analógok, az inzulin, a szulfonilureák vagy meglitinidek, biguanidok, peroxiszóma proliferátor-aktivált-receptor-gamma- (PPAR?) agonisták, alfa-glükozidáz-gátlók és amilin-analógok kémiai szerkezete és farmakológiai hatásmechanizmusa eltér egymástól. Egy egészséges résztvevőkkel folytatott, kétnapos vizsgálat során, az önmagában adagolt szitagliptin növelte az aktív GLP-1-koncentrációkat, míg az önmagában adagolt metformin hasonló mértékben növelte mind a teljes, mind pedig az aktív GLP-1-koncentrációkat. A szitagliptin metforminnal történő együttes adása additív hatással volt az aktív GLP-1-koncentrációkra. Az aktív GIP-koncentrációkat a szitagliptin növelte, de a metformin nem. Klinikai hatásosság és biztonságosság Összességében véve a szitagliptin monoterápiában vagy kombinációs kezelésként történő alkalmazása javította a glykaemiás kontrollt a 2-es típusú diabetesben szenvedő felnőttek esetében. Klinikai vizsgálatokban a monoterápiában adott szitagliptin javította a glykaemiás kontrollt a hemoglobin A1c (HbA1c), az éhomi és az étkezés utáni glükóz szintjének szignifikáns csökkentésével. Az éhomi plazma glükózszint (fasting plasma glucose, FPG) csökkenését három hét után figyelték meg, ez volt az első időpont, amikor az FPG-t mérték. A szitagliptinnel kezelt betegeknél előforduló hypoglykaemiás esetek száma hasonló volt a placebóval kezelteknél megfigyelthez. Szitagliptin-terápia mellett a vizsgálat elején megfigyelthez képest nem nőtt a testtömeg. Javulást figyeltek meg a béta-sejt funkció egyéb markerei terén, beleértve a HOMA-ß-t (Homeostasis Model Assessment-ß), proinzulin-inzulin arányt, valamint a gyakori mintavétellel járó étkezési toleranciateszttel mért béta-sejt válaszkészség értékeit. Vizsgálatok szitagliptin és metformin kombinációjával Egy 24 hetes, placebokontrollos klinikai vizsgálatban, amelyben a folyamatosan szedett metformin mellé naponta egyszer adott 100 mg szitagliptin hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták, a szitagliptin szignifikáns javulást eredményezett a glykaemiás paraméterekben a placebóhoz képest. A vizsgálat elején megfigyelthez képest elért testtömegváltozás a szitagliptinnel és a placebóval kezelt betegek esetében hasonló volt. Ebben a vizsgálatban a szitagliptinnel vagy placebóval kezelt betegek között jelentett hypoglykaemiás esetek előfordulási aránya hasonló volt. Egy, a kezdő kezelést értékelő 24 hetes, placebokontrollos, faktoriális elrendezésű vizsgálat során a metforminnal (napi kétszer 500 mg vagy 1000 mg) kombinációban adott napi kétszer 50 mg szitagliptin bármelyik monoterápiával összehasonlítva jelentős javulást eredményezett a glykaemiás paraméterekben. A szitagliptin és metformin kombinációjával elért testtömegcsökkenés hasonló volt a csak metformin vagy placebo alkalmazása mellett megfigyelthez, míg a szitagliptin önmagában történő alkalmazásakor az alapértékekben nem mutatkozott változás. A hypoglykaemia az egyes kezelési csoportokban hasonló arányban fordult elő. Vizsgálatok a metformin és szulfonilurea kombinációjához adott szitagliptinnel Egy 24 hetes, placebokontrollos vizsgálatot terveztek az (önmagában vagy metforminnal kombinációban alkalmazott) glimepiridhez adott (naponta egyszer 100 mg) szitagliptin hatásosságának és biztonságosságának értékelésére. A szitagliptin hozzáadása a glimepiridhez és metforminhoz szignifikáns javulást eredményezett a glykaemiás paraméterekben. A szitagliptinnel kezelt betegek testtömege kissé emelkedett (+1,1 kg) a placebóval kezelt betegekéhez képest. Vizsgálatok a metformin és egy PPAR?-agonista kombinációjához adott a szitagliptinnel A pioglitazon és metformin kombinációjához adott (napi egyszer 100 mg) szitagliptin hatásosságának és biztonságosságának értékelésére egy 26 hetes, placebokontrollos vizsgálatot terveztek. A pioglitazon és metformin kombinációjához adott szitagliptin a glykaemiás paraméterek jelentős javulását eredményezte. A kiindulási testtömegértékekben bekövetkező változás hasonló volt a szitagliptinnel kezelt betegek és a placebót kapó betegek esetében. A hypoglykaemia előfordulási gyakorisága szintén hasonló volt a szitagliptinnel kezelt betegek és a placebót kapó betegek esetében. Vizsgálatok a metformin és inzulin kombinációjához adott szitagliptinnel Egy 24 hetes, placebokontrollos vizsgálatot terveztek (legalább 10 hete állandó adagolású) inzulin mellett és (legalább 1500 mg) metforminnal vagy anélkül adott szitagliptin (100 mg naponta egyszer) hatásosságának és biztonságosságának értékelésére. Az előkevert inzulint alkalmazó betegeknél az átlagos napi dózis 70,9 E volt. A nem előkevert (közepes/hosszú hatású) inzulint alkalmazó betegeknél az átlagos napi dózis 44,3 E volt. A betegek 73%-a metformint is szedett, a róluk szóló adatokat a 2. táblázat foglalja össze. A szitagliptin inzulinhoz történő hozzáadása a glykaemiás paraméterek szignifikáns javulását eredményezte. A vizsgálat megkezdésekor mért testtömegben egyik csoportban sem következett be jelentős változás. 2. táblázat A placebokontrollos, szitagliptin és metformin kombinációs terápiát alkalmazó vizsgálatokban mért HbA1c eredmények* Vizsgálat Átlagos kiindulási HbA1c (%) A kiindulási HbA1c (%) értékekhez képest mutatkozó átlagos eltérés A placebóra korrigált HbA1c (%) értékek terén mutatkozó átlagos eltérés (95%-os CI) Napi egyszer 100 mg szitagliptin a folyamatban lévő metformin-terápiához adva|| (N = 453) 8,0 -0,7† -0,7†,‡ (-0,8 - -0,5) Napi egyszer 100 mg szitagliptin a folyamatban lévő glimepirid+metformin-terápiához adva|| (N = 115) 8,3 -0,6† -0,9†,‡ (-1,1 - -0,7) Napi egyszer 100 mg szitagliptin a folyamatban lévő pioglitazon + metformin-terápiához adva¶ (N = 152) 8,8 -1,2† -0,7†,‡ (-1,0 - -0,5) Napi egyszer 100 mg szitagliptin a folyamatban lévő inzulin + metformin-terápiához adva|| (N = 223) 8,7 -0,7§¶ -0,5§,‡ (-0,7 - -0,4) Kezdő terápia (naponta kétszer) ||: szitagliptin 50 mg + metformin 500 mg (N = 183) 8,8 -1,4† -1,6†,‡ (-1,8 - -1,3) Kezdő terápia (naponta kétszer) ||: szitagliptin 50 mg + metformin 1000 mg (N = 178) 8,8 -1,9† -2,1†,‡ (-2,3 - -1,8) * Minden beválasztott beteg kezelést kapott (beválasztás szerinti analízis). † Az előzőleg adott antihyperglykaemiás terápiás státuszhoz és a vizsgálatba történő belépéskor mért értékhez igazított legkisebb négyzetek módszere. ‡ p < 0,001 a placebóval vagy placebo + kombinációs kezeléssel összehasonlítva. || A 24. héten mért HbA1c (%). ¶ A 26. héten mért HbA1c (%). § Az első kontrollvizsgálatkor (előkevert vs. nem előkevert [közepes vagy hosszú hatástartamú]), illetve a vizsgálatba történő belépéskor alkalmazott inzulinmennyiségre korrigált legkisebb négyzetek átlaga. Egy 52 hetes vizsgálatban, ami a hozzáadott napi egyszeri 100 mg szitagliptin vagy glipizid (egy szulfonilurea) hatásosságát és biztonságosságát vizsgálta a metformin-monoterápia mellett, nem megfelelő glykaemiás kontrollal rendelkező betegeknél, a szitagliptin hasonló volt a glipizidhez a HbA1c csökkentése terén (az 52. héten mindkét csoportban -0,7% átlagos eltérés a vizsgálat elején mért hozzávetőleg 7,5% HbA1c-értékekhez képest). A komparátor csoportban a glipizid átlagos dózisa napi 10 mg volt, a vizsgálat alatt a betegek kb. 40%-ának naponta ? 5 mg glipizid dózisra volt szüksége. A szitagliptin-csoportban azonban több beteg hagyta abba a kezelést a gyógyszer hatásosságának hiánya miatt, mint a glipizid-csoportban. A szitagliptinnel kezelt betegek testtömege a kiindulási állapothoz képest jelentős mértékű átlagos csökkenést (-1,5 kg) mutatott a glipiziddel kezelt betegek jelentős testtömeg-növekedésével (+1,1 kg) szemben. Ebben a vizsgálatban a proinzulin-inzulin arány, ami az inzulinszintézis és -felszabadulás hatásosságának markere, a szitagliptin-kezelés hatására javult, míg a glipizid-kezelés hatására romlott. A hypoglykaemiás esetek előfordulási aránya a szitagliptin-csoportban (4,9%) jelentősen alacsonyabb volt, mint a glipizid-csoportban (32,0%). Egy 24 hetes, placebokontrollos, 660 beteg bevonásával végzett vizsgálatot úgy terveztek meg, hogy értékelje a glargin inzulinhoz metforminnal (legalább 1500 mg) vagy anélkül adott szitagliptin (napi egyszer 100 mg) inzulincsökkentő hatásosságát és biztonságosságát az inzulin-terápia intenzifikálása idején. A metformint szedő betegek között a HbA1c kiindulási értéke 8,7% volt, míg az inzulin kiindulási dózisa napi 37 NE volt. A betegeket arra utasították, hogy glargin inzulin dózisukat az ujjbegyből vett vérminták éhomi glükózértékei alapján határozzák meg. A metformint szedő betegeknél a 24. héten a napi inzulindózis növekedése a szitagliptinnel kezelt betegeknél napi 19 NE, míg a placebóval kezelt betegeknél napi 24 NE volt. A HbA1c csökkenése a szitagliptinnel, metforminnal és inzulinnal kezelt betegeknél -1,35% volt, összehasonlítva a placebóval, metforminnal és inzulinnal kezelt betegeknél megfigyelt -0,90%-kal, ami -0,45%-os különbséget [95%-os CI: -0,62 - -0,29] mutat. A hypoglykaemia előfordulási gyakorisága a szitagliptinnel, metforminnal és inzulinnal kezelt betegeknél 24,9%, míg a placebóval, metforminnal és inzulinnal kezelt betegeknél 37,8% volt. A különbség főként annak tulajdonítható, hogy a placebocsoport betegei nagyobb arányban tapasztaltak 3 vagy ennél több hypoglykaemiás epizódot (9,1 vs. 19,8%). A súlyos hypoglykaemia gyakoriságát illetően nem mutatkozott különbség. Metformin Hatásmechanizmus A metformin egy antihyperglykaemiás hatású biguanid, ami csökkenti a bazális és posztprandiális vércukorszintet. Nem serkenti az inzulinszekréciót, ezért nem okoz hypoglykaemiát. A metformin három úton fejtheti ki a hatását: - csökkenti a máj glükóztermelését, gátolva a glükoneogenezist és a glükogenolízist, - az izomban enyhén növeli az inzulinérzékenységet, elősegítve a perifériás glükózfelvételt és -felhasználást, - késlelteti a glükóz belekből történő felszívódását. A metformin serkenti az intracelluláris glikogénszintézist a glikogén-szintáz hatásán keresztül. A metformin emeli bizonyos típusú membrán glükóztranszporterek (GLUT-1 és GLUT-4) szállító kapacitását. Klinikai hatásosság és biztonságosság Embereknél a metforminnak kedvező hatása van a lipidmetabolizmusra, a vércukorszintre gyakorolt hatástól függetlenül. Terápiás dózissal végzett kontrollos, közép- és hosszú távú klinikai vizsgálatokban kimutatták, hogy a metformin csökkenti az összkoleszterin-, az LDL-koleszterin- és a trigliceridszinteket. A prospektív, randomizált vizsgálat (UKPDS) megalapozta a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő felnőtt betegek intenzív vércukorkontrolljának hosszú távú kedvező hatását. Az eredmények elemzése metforminnal kezelt túlsúlyos betegeknél, akiknél a korábbi diéta eredménytelen volt, a következőket mutatta: - bármilyen, diabetesszel összefüggő szövődmény abszolút rizikójának szignifikáns csökkenése volt megfigyelhető a metformin-csoportban (29,8 eset/1000 betegév) a csak diétán levő csoporthoz (43,3 eset/ 1000 betegév), p = 0,0023; valamint a szulfonilurea és inzulin monoterápiás csoporthoz (40,1 eset/1000 betegév), p = 0,0034 képest; - szignifikáns csökkenés volt észlelhető a diabetesszel összefüggő mortalitás abszolút rizikójában: a metformin-csoportban 7,5 eset/1000 betegév, a csak diétát tartó csoportban 12,7 eset/1000 betegév, p = 0,017; - szignifikáns csökkenés volt tapasztalható az összmortalitás abszolút rizikójában: a metformin-csoportban 13,5 eset/1000 betegév, összehasonlítva a csak diétát tartó csoportban előforduló 20,6 eset/1000 betegévvel (p = 0,011), valamint a szulfonilurea és az inzulin monoterápiás csoportokban együttesen előforduló 18,9 eset/1000 betegévvel (p = 0,021); - szignifikáns csökkenés volt látható a myocardialis infarctus abszolút rizikójában: a metforminnal kezelt csoportban 11 eset/1000 betegév, a csak diétát tartó csoportban 18 eset/1000 betegév (p = 0,01). A TECOS egy randomizált vizsgálat volt, amelynek beválasztás szerinti populációjába 14 671, ? 6,5-8,0% közötti HbA1c-értékkel rendelkező, igazolt cardiovascularis (CV) betegségben szenvedő beteg került bevonásra, akik napi 100 mg (vagy napi 50 mg ? 30 - < 50 ml/perc/1,73 m2 értékű kiindulási eGFR esetén) szitagliptint (7332) vagy placebót (7339) kaptak a HbA1c és CV kockázati tényezőkre vonatkozó regionális standardokat célzó általános kezelés mellé. A < 30 ml/perc/1,73 m2 eGFR-értékkel rendelkező betegek nem voltak bevonhatóak a vizsgálatba. A vizsgálati populációba 2004, ? 75 éves beteg és 3324, vesekárosodásban szenvedő beteg (eGFR < 60 ml/perc/1,73 m2) tartozott. A HbA1c-re vonatkozóan a vizsgálat folyamán a szitagliptin- és placebocsoportok közötti becsült átlagos összkülönbség (standard deviáció) 0,29% (0,01), 95%-os CI (-0,32, -0,27); p < 0,001 volt. Az elsődleges cardiovascularis végpont az alábbi események első előfordulására vonatkozó összetett végpont volt: cardiovascularis halálozás, nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus, nem halálos kimenetelű stroke, illetve instabil angina miatti hospitalizáció. A másodlagos cardiovascularis végpontok közé tartozott a cardiovascularis halálozás, nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus vagy nem halálos kimenetelű stroke; az elsődleges összetett végpont egyes összetevőinek első előfordulása; az összhalálozás; valamint a pangásos szívelégtelenség miatti hospitalizáció. A 3 éves medián időtartamú követés után az általános kezeléssel együtt adott szitagliptin nem növelte a jelentősebb cardiovascularis nemkívánatos események kockázatát vagy a szívelégtelenség miatti hospitalizáció kockázatát a 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél a szitagliptin nélkül adott általános kezeléssel összehasonlítva (3. táblázat). 3. táblázat Az összetett cardiovascularis végpontok és a főbb másodlagos végpontok arányai Szitagliptin 100 mg Placebo Kockázati arány (95%-os CI) p-érték† N (%) 100 betegévre vonatkozó előfordulási arány* N (%) 100 betegévre vonatkozó előfordulási arány* A beválasztás szerinti populáció elemzése A betegek száma 7332 7339 0,98 (0,89-1,08) < 0,001 Elsődleges összetett végpont (Cardiovascularis halálozás, nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus, nem halálos kimenetelű stroke, illetve instabil angina miatti hospitalizáció) 839 (11,4) 4,1 851 (11,6) 4,2 Másodlagos összetett végpont (Cardiovascularis halálozás, nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus vagy nem halálos kimenetelű stroke) 745 (10,2) 3,6 746 (10,2) 3,6 0,99 (0,89-1,10) < 0,001 Másodlagos végpont Cardiovascularis halálozás 380 (5,2) 1,7 366 (5,0) 1,7 1,03 (0,89-1,19) 0,711 Összes myocardialis infarctus (halálos és nem halálos) 300 (4,1) 1,4 316 (4,3) 1,5 0,95 (0,81-1,11) 0,487 Összes stroke (halálos és nem halálos) 178 (2,4) 0,8 183 (2,5) 0,9 0,97 (0,79-1,19) 0,760 Instabil angina miatti hospitalizáció 116 (1,6) 0,5 129 (1,8) 0,6 0,90 (0,70-1,16) 0,419 Összhalálozás 547 (7,5) 2,5 537 (7,3) 2,5 1,01 (0,90-1,14) 0,875 Szívelégtelenség miatti hospitalizáció‡ 228 (3,1) 1,1 229 (3,1) 1,1 1,00 (0,83-1,20) 0,983 * A 100 betegévre vonatkozó előfordulási arány kiszámítása: 100 × (a beszámítható expozíciós időszak során ? 1 eseményt elérő betegek összesített száma elosztva a követés összes betegévének számával). † Egy régióra stratifikált Cox-modell alapján. Az összetett végpontoknál a p-értékek egy non-inferioritási tesztnek felelnek meg, mely azt volt hivatott kimutatni, hogy a relatív hazárd 1,3-nél alacsonyabb. Az összes többi végpontnál a p-értékek a relatív hazárdok közötti különbségek tesztjének felelnek meg. ‡ A szívelégtelenség miatti hospitalizáció elemzését a kiinduláskor a kórelőzményben fennálló szívelégtelenségre korrigálva végezték el. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a szitagliptint és metformin-hidrokloridot tartalmazó referencia készítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a 2-es típusú diabetes mellitusban (lásd 4.2 pont, gyermekekre és serdülőkre vonatkozó információk). A szitagliptin hatásosságát és biztonságosságát két vizsgálatban, 54 héten át vizsgálták 10 és betöltött 18. életév közötti, 2-es típusú diabetesben szenvedő és inzulinnal vagy anélkül alkalmazott metformin-terápia mellett nem megfelelő glykaemiás kontrollal rendelkező gyermekeknél és serdülőknél. A szitagliptin (szitagliptin + metformin vagy szitagliptin + nyújtott hatóanyag-leadású metformin [XR, extended release] formájában) hozzáadását hasonlították össze a metforminhoz vagy metformin XR-hez adott placebóval. Bár a két vizsgálat összesített elemzésében a 20. héten a HbA1c csökkentése terén jobbnak bizonyult a szitagliptin + metformin vagy a szitagliptin + metformin XR a metforminhoz képest, az egyes, különálló vizsgálatokból származó eredmények ellentmondásosak voltak. Továbbá, az 54. héten a szitagliptin + metformin vagy a szitagliptin + metformin XR esetében nem figyeltek meg nagyobb hatásosságot, összehasonlítva a metforminnal. Ezért a Lonamo Duo 10 és betöltött 18. életév közötti életkorú gyermekeknél és serdülőknél nem alkalmazható az elégtelen hatásosság miatt (a gyermekeknél és serdülőknél történő alkalmazást lásd 4.2 pontban). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Szitagliptin/metformin Egy egészséges önkéntesekkel végzett bioekvivalencia vizsgálat kimutatta, hogy a szitagliptin/metformin-hidroklorid kombinációs készítmény bioekvivalens a szitagliptin-hidroklorid-monohidrát és a metformin-hidroklorid különálló tabletták együttes alkalmazásával. Az alábbiak a Lonamo Duo különálló hatóanyagainak farmakokinetikai tulajdonságait írják le. Szitagliptin Felszívódás A szitagliptin 100 mg-os dózisa egészséges alanyoknál a per os alkalmazást követően gyorsan felszívódott és a dózis bevételét követő 1-4 órán belül érte el a plazma csúcskoncentrációt (medián tmax), a szitagliptin átlagos plazma AUC-értéke 8,52 mikroM×óra, a Cmax-értéke 950 nM volt. A szitagliptin abszolút biohasznosulása hozzávetőleg 87%. Mivel a szitagliptin egyidejű bevétele magas zsírtartalmú ételekkel nincs hatással a farmakokinetikára, a szitagliptin étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető. A szitagliptin plazma AUC-értéke dózisarányosan növekedett. A dózisarányosságot a Cmax és C24h vonatkozásában nem állapították meg (a Cmax a dózisarányosságnál nagyobb mértékben nőtt, a C24h a dózisarányosságnál kisebb mértékben nőtt). Eloszlás Egészséges alanyoknál a szitagliptin egyszeri 100 mg-os dózisának intravénás beadását követően az átlagos eloszlási térfogat egyensúlyi állapotban hozzávetőleg 198 liter. A szitagliptin plazmafehérjékhez reverzibilisen kötődő része alacsony (38%). Biotranszformáció A szitagliptin elsősorban változatlan formában a vizelettel ürül, a metabolizmus kevésbé jellemző. A szitagliptin hozzávetőleg 79%-a ürül változatlan formában a vizelettel. Egy 14C-izótóppal jelölt szitagliptin dózis per os bevételét követően a radioaktivitás hozzávetőleg 16%-a ürült a szitagliptin metabolitjaként. Hat metabolitot tudtak nyomokban kimutatni, amelyek várhatóan nem járulnak hozzá a szitagliptin plazma DPP-4-gátló tevékenységéhez. Az in vitro vizsgálatok szerint a szitagliptin limitált metabolizmusáért felelős fő enzim a CYP3A4 volt a CYP2C8 közreműködésével. In vitro adatok alapján a szitagliptin nem gátolja a CYP izoenzimeket (CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 vagy 2B6), és nem indukálja a CYP3A4-et, valamint a CYP1A2-t. Elimináció Egy 14C-izótóppal jelölt szitagliptin dózis egészséges résztvevőknek történő per os beadását követően az alkalmazott radioaktivitás megközelítőleg 100%-a ürült a széklettel (13%) vagy vizelettel (87%) a dózis beadását követő egy héten belül. A szitagliptin 100 mg-os per os dózisát követő látszólagos terminális felezési idő (t1/2) hozzávetőleg 12,4 óra volt. A többszöri dózisok esetén a szitagliptin csak minimális mértékben halmozódik fel. A renális clearance megközelítőleg 350 ml/perc volt. A szitagliptin elsősorban a vesén keresztül ürül, aktív tubuláris szekrécióval. A szitagliptin a humán organikus aniontranszporter-3 (hOAT-3) szubsztrátja, ami a szitagliptin renális kiválasztódásában játszhat szerepet. A hOAT-3 klinikai jelentőségét a szitagliptin-transzport terén még nem állapították meg. A szitagliptin egyben a p-glikoprotein szubsztrátja is, ami a renalis kiválasztódásában esetlegesen közvetítő szerepet játszhat. A p-glikoprotein-inhibitornak minősülő ciklosporin azonban nem csökkentette a szitagliptin renalis clearance-ét. A szitagliptin nem szubsztrátja az OCT2 vagy OAT1, illetve a PEPT1/2 transzportereknek. A szitagliptin in vitro nem gátolta az OAT3 (IC50 = 160 mikroM) vagy a p-glikoprotein (legfeljebb 250 mikroM) által közvetített transzportot a kezelés szempontjából releváns plazmakoncentrációban. Egy klinikai vizsgálatban a szitagliptin csekély mértékben befolyásolta a plazma digoxin koncentrációját, ami azt jelzi, hogy a szitagliptin a p-glikoproteint enyhén gátolhatja. Különleges betegcsoportok A szitagliptin farmakokinetikája általában véve hasonló volt az egészséges alanyok és a 2-es típusú diabetesben szenvedő betegek esetében. Vesekárosodás Egy nyílt elrendezésű, egyszeri dózist alkalmazó vizsgálatot folytattak a csökkentett dózisú szitagliptin (50 mg) farmakokinetikájának értékelése céljából, különböző fokú krónikus vesekárosodásban szenvedő betegek és egészséges kontrollalanyok összehasonlításával. A vizsgálatot enyhe, közepesen súlyos és súlyos fokú vesekárosodásban, valamint végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő, hemodialízisre szoruló betegekkel folytatták. Ezen kívül populációs farmakokinetikai elemzésekkel értékelték a vesekárosodás szitagliptin farmakokinetikájára gyakorolt hatását 2-es típusú diabetesben és enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos fokú vesekárosodásban (beleértve az ESRD-t is) szenvedő betegeknél. Az egészséges kontrollalanyokhoz képest az enyhe fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (GFR ? 60 - < 90 ml/perc) a szitagliptin plazma AUC-értéke hozzávetőleg 1,2-szeresére, míg a közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (GFR ? 45 - < 60 ml/perc) hozzávetőleg 1,6-szeresére emelkedett. Mivel az ilyen mértékű emelkedés klinikailag nem jelentős, ezeknél a betegeknél nincs szükség a dózis módosítására. A közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (GFR ? 30 - < 45 ml/perc) a szitagliptin plazma AUC-értéke hozzávetőleg 2-szeresére, míg a súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (GFR < 30 ml/perc), beleértve az ESRD-ben szenvedő, hemodialízisre szoruló betegeket is, hozzávetőleg 4-szeresére emelkedett. A szitagliptin közepes mértékben volt hemodialízis útján eltávolítható (13,5% egy 3-4 órás, 4 órával a bevételt követően megkezdett hemodialízis kezelés során). Májkárosodás Az enyhe vagy közepesen súlyos fokú májkárosodásban (Child-Pugh érték ? 9) szenvedő betegek esetében nincs szükség a szitagliptin dózismódosítására. Súlyos májkárosodásban (Child-Pugh érték > 9) szenvedő betegeket illetően nem áll rendelkezésre klinikai tapasztalat. Mivel a szitagliptin elsősorban a vesén keresztül ürül ki, a súlyos májkárosodás várhatóan nem befolyásolja a szitagliptin farmakokinetikáját. Idősek Nincs szükség az életkor függvényében történő dózismódosításra. Az I. és II. fázisú vizsgálatok adatainak populációs farmakokinetikai analízise alapján a szitagliptin farmakokinetikáját az életkor nem befolyásolta jelentős mértékben. A fiatalabb korú résztvevőkkel összehasonlítva, az idős (65-80 éves) résztvevők szitagliptin plazmakoncentrációja hozzávetőleg 19%-kal volt magasabb. Gyermekek és serdülők A szitagliptin (50 mg, 100 mg vagy 200 mg egyszeri dózis) farmakokinetikáját 2-es típusú diabetesben szenvedő 10 és betöltött 18. életév közötti életkorú gyermekeknél és serdülőknél vizsgálták. Ebben a betegcsoportban a szitagliptin dózismódosított AUC-értéke a plazmában hozzávetőleg 18%-kal volt alacsonyabb, mint a 2-es típusú diabetesben szenvedő felnőtteknél a 100 mg-os dózisra vonatkoztatva. A szitagliptinnel 10 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem végeztek vizsgálatokat. Egyéb betegcsoportok Nincs szükség a nem, rassz vagy testtömegindex (BMI) szerinti dózismódosításra. Az I. fázisú farmakokinetikai adatok összesített analízise, valamint az I. és II. fázisú adatok populációs farmakokinetikai analízise alapján a szitagliptin farmakokinetikájára ezen tényezők nem voltak klinikailag jelentős hatással. Metformin Felszívódás A metformin per os dózisának alkalmazását követően a tmax 2,5 órán belül alakul ki. Az 500 mg metformin tabletta abszolút biohasznosulása egészséges embereknél hozzávetőleg 50-60%. A per os dózis alkalmazását követően a székletben fellelhető fel nem szívódott rész 20-30% volt. A per os alkalmazást követően a metformin felszívódása telíthető és nem teljes. Feltételezhető, hogy a metformin felszívódásának farmakokinetikája nem lineáris. A szokásos metformin dózisok és adagolási terv esetén a dinamikus egyensúlyi állapotú (steady state) plazmakoncentráció 24-48 órán belül érhető el és általában kevesebb, mint 1 mikrogramm/ml. A kontrollos klinikai vizsgálatok során a legmagasabb metformin plazmaszintek (Cmax) még maximális dózisok esetén sem haladták meg az 5 mikrogramm/ml szintet. A táplálékbevitel kismértékben késlelteti a metformin felszívódását és csökkenti a felszívódás mértékét. 850 mg-os dózis alkalmazását követően 40%-kal alacsonyabb plazma csúcskoncentrációt, 25%-os AUC-csökkenést, és a plazma csúcskoncentráció eléréséhez szükséges idő 35 perccel történő meghosszabbodását figyelték meg. Ennek a csökkenésnek a klinikai jelentősége nem ismert. Eloszlás A plazmafehérje-kötődés elhanyagolható. A metformin bejut az erythrocytákba. A vér csúcskoncentrációja alacsonyabb, mint a plazma csúcskoncentráció és hozzávetőleg ugyanabban az időben jelentkezik. A vörösvérsejtek valószínűleg másodlagos eloszlási teret jelentenek. Az átlagos megoszlási térfogat (Vd) 63-276 l. Biotranszformáció A metformin a vizelettel változatlan formában ürül. Emberek esetén metabolitokat nem mutattak ki. Elimináció A metformin vese-clearance értéke > 400 ml/perc, ami jelzi, hogy a metformin glomerulusfiltráció és tubuláris szekréció útján ürül ki. A per os dózist követően a látszólagos terminális eliminációs felezési idő hozzávetőleg 6,5 óra. Vesekárosodás esetén a vese-clearance a kreatininnel arányosan csökken, így meghosszabbodik az eliminációs felezési idő, mely megnövekedett plazma metformin-szintet eredményez. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A Lonamo Duo-val nem végeztek állatkísérleteket. 16 hetes vizsgálatok során, amelyekben kutyáknak adtak metformint önmagában vagy metformint és szitagliptint kombinációban, az együttes alkalmazás során további toxicitást nem figyeltek meg. Ezekben a vizsgálatokban a megfigyelhető hatást nem okozó dózisszint (no observed effect level, NOEL) szitagliptin esetén a humán expozíciós szint hozzávetőleg 6-szorosánál, míg metformin esetén a humán expozíciós szint hozzávetőleg 2,5-szeresénél volt megfigyelhető. Az alábbi adatok a szitagliptinnel és metforminnal külön-külön végzett vizsgálatok eredményeit tükrözik. Szitagliptin Rágcsálóknál a humán szisztémás expozíciós szint 58-szorosánál vese- és májtoxicitást figyeltek meg, míg a hatással nem rendelkező dózisszint a humán expozíciós szint 19-szerese volt. Patkányoknál a klinikai expozíciós szint 67-szerese mellett metszőfog-rendellenességeket figyeltek meg. A patkányokkal végzett 14 hetes vizsgálat alapján ezen megfigyelés esetében a hatással nem rendelkező dózisszint 58-szoros volt. Nem ismert, hogy ezek a megfigyelések milyen mértékben vonatkoznak az emberre. Kutyáknál a klinikai expozíciós szint hozzávetőleg 23-szorosánál a kezeléssel összefüggő, múló fizikai tüneteket - például nyitott szájjal történő lélegzést, nyálzást, fehér habszerű hányást, ataxiát, remegést, csökkent aktivitást és/vagy összegömbölyödött testtartást - figyeltek meg, amelyek közül néhány neurológiai toxicitásra utal. Továbbá olyan dózisok mellett, amelyek a humán expozíciós szint hozzávetőleg 23-szorosának megfelelő szisztémás expozíciós szintet eredményeztek, szövettanilag minimális vagy enyhe mértékű vázizom-degenerációt észleltek. Az ilyen hatással már nem rendelkező dózisszint a klinikai expozíciós szint 6-szorosa volt. A szitagliptin a preklinikai vizsgálatok során nem bizonyult genotoxikusnak. A szitagliptin egereknél nem volt karcinogén. Patkányoknál a humán expozíciós szint 58-szorosa mellett megnövekedett a májadenoma és a májkarcinoma előfordulási gyakorisága. Mivel kimutatták, hogy a hepatotoxicitás a patkányok esetében korrelációt mutat a hepatikus neopláziák kialakulásával, a májtumorok ezen megnövekedett előfordulási aránya nagy valószínűséggel az ilyen magas dózisnál fellépő krónikus hepatotoxicitás következménye. A magas biztonságossági küszöb (ennek a hatással nem rendelkező dózisszintnek a 19-szerese) miatt ezek a neoplasztikus elváltozások emberek vonatkozásában nem tekintendők relevánsnak. Nem figyeltek meg a kezeléssel összefüggő, termékenységre gyakorolt hatásokat, ha a hím és nőstény patkányoknak a párzási időszak előtt és közben adtak szitagliptint. Egy a patkányok pre- és posztnatális fejlődésére irányuló vizsgálatban a szitagliptin nem okozott nemkívánatos hatásokat. A reprodukcióra kifejtett toxicitási vizsgálatok a kezeléssel összefüggő magzati borda-rendellenességek (hiányzó, hypoplasiás és lengőbordák) előfordulásának enyhe növekedését mutatták patkányok utódainál, a humán expozíciós szint 29-szeresét meghaladó szisztémás expozíciós szintnél. Nyulaknál anyai toxicitást figyeltek meg a humán expozíciós szint több mint 29-szeresénél. A magas biztonságossági határértékek miatt ezek a megfigyelések nem utalnak hasonló kockázatra az emberi reprodukció terén. A szitagliptin a laktáló patkányok tejébe jelentős mértékben kiválasztódott (tej/plazma arány: 4:1). Metformin A hagyományos - farmakológiai, biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, és reprodukcióra kifejtett toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 28, 30, 56, 60, 84, 90, 112, 120, 140, 150, 168 vagy 180 darab filmtabletta PVC/PVDC//Alumínium buborékcsomagolásban és dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II./1 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 30 °C-on tárolandó 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Egis Gyógyszergyár Zrt. 1106 Budapest, Keresztúri út 30-38. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGED | 
