Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Világosvörös, mandulaalakú filmtabletta (11 mm [hosszúság] × 8 mm [szélesség]), egyik oldalán "R", másik oldalán "120" jelzéssel ellátva. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóAccord Healthcare S.L.U. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 120 mg relugolixot tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása mannit (E421) karboximetilkeményítő-nátrium (E468) hidroxipropilcellulóz (E463) magnézium-sztearát (E572) hipromellóz (E464) titán-dioxid (E171) vörös vas-oxid (E172) karnaubaviasz (E903) Javallat4.1 Terápiás javallatok Az Orgovyx előrehaladott hormonszenzitív prosztatarákban szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallt. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Az Orgovyx-kezelést a prosztatarák gyógyszeres kezelésében jártas szakorvosnak kell bevezetnie és felügyelnie. Adagolás Az Orgovyx-kezelést az első napon 360 mg-os (három tabletta) telítőadaggal kell kezdeni, amelyet naponta egyszer, körülbelül ugyanabban az időpontban bevett 120 mg-os (egy tabletta) adag követ. Mivel a relugolix nem idézi elő a tesztoszteronkoncentráció emelkedését, a terápia megkezdésekor nem szükséges antiandrogént adni a hirtelen androgénszint-emelkedés elleni védelemként. Dózismódosítás P-gp-gátlókkal való alkalmazása esetén Az Orgovyx és a szájon át alkalmazott P-glikoprotein- (P-gp-) gátlók együttes alkalmazását el kell kerülni. Ha az együttes alkalmazás elkerülhetetlen, az Orgovyx tablettát kell először bevenni, és a másik gyógyszer bevételéig legalább 6 órának kell eltelnie (lásd 4.5 pont). Az Orgovyx-kezelés legfeljebb 2 hétre megszakítható, ha rövid távú, P-gp-gátlóval történő kezelésre van szükség. Dózismódosítás kombinált P-gp- és erős CYP3A-induktorok alkalmazása esetén Az Orgovyx együttes alkalmazását kombinált P-gp- és erős citokróm P450 (CYP) 3A-induktorokkal el kell kerülni. Ha az együttes alkalmazás elkerülhetetlen, az Orgovyx adagját napi egyszeri 240 mg-ra kell emelni. A kombinált P-gp- és erős CYP3A-induktor alkalmazásának abbahagyása után vissza kell térni az Orgovyx javasolt napi egyszeri 120 mg-os adagjára (lásd 4.5 pont). Kihagyott adagok Amennyiben a beteg nem vesz be egy adag Orgovyx-ot, azonnal pótolnia kell, amint eszébe jut. Ha az adag bevétele több mint 12 órája maradt ki, a kihagyott adagot nem szabad bevenni, és a szokásos adagolási rendet kell követni a következő napon. Ha az Orgovyx-kezelés 7 napnál hosszabb ideig szünetel, az Orgovyx-ot az első napon 360 mg-os telítőadaggal kell újrakezdeni, amelyet napi egyszeri 120 mg-os adag követ. Különleges betegcsoportok Idősek Idős betegeknél nincs szükség az adag módosítására (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Enyhe vagy közepes fokú vesekárosodás esetén nincs szükség a dózis módosítására. Súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél óvatosan kell eljárni (lásd 4.4 és 5.2 pont). Májkárosodás Enyhe vagy közepes fokú májkárosodás esetén nincs szükség a dózis módosítására (lásd 4.4 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők Az Orgovyx-nak nincs releváns alkalmazása előrehaladott hormonszenzitív prosztatarák indikációban 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők kezelésére. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazás. Az Orgovyx étkezés közben, vagy attól függetlenül is bevehető (lásd 5.2 pont). A tablettákat szükség szerint kevés folyadékkal kell bevenni, és egészben kell lenyelni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A QT/QTc-szakasz megnyúlásával összefüggő hatás Az androgéndeprivációs terápia meghosszabbíthatja a QT-szakaszt. Olyan betegeknél, akiknél korábban már előfordult QT-szakasz-meghosszabbodás vagy fennállnak náluk annak kockázati tényezői, valamint olyan betegeknél, akik egyidejűleg olyan gyógyszereket kapnak, amelyek meghosszabbíthatják a QT-szakaszt (lásd 4.5 pont), az orvosoknak az Orgovyx alkalmazása előtt értékelniük kell az előny-kockázat arányt, beleértve a torsade de pointes kialakulásának lehetőségét is. Egy alapos QT/QTc-vizsgálat kimutatta, hogy a relugolix önmagában nincs hatással a QTc-intervallum megnyúlására (lásd 4.8 pont). Cardiovascularis betegség Az orvosi szakirodalomban androgéndeprivációs terápiában részesülő betegekkel kapcsolatban cardiovascularis betegségekről, például myocardialis infarctusról és stroke-ról számoltak be. Ezért minden cardiovascularis kockázati tényezőt figyelembe kell venni. A csontsűrűség változásai A tesztoszteron hosszú távú szuppressziója az orchiectomián átesett vagy GnRH-receptor-agonistával vagy GnRH-antagonistával kezelt férfiaknál a csontsűrűség csökkenésével jár. A csökkent csontsűrűség - további kockázati tényezőkkel rendelkező betegeknél - csontritkuláshoz és a csonttörés fokozott kockázatához vezethet. Májkárosodás Azokat a betegeket, akiknél a májkárosodás ismert vagy feltételezett, nem vonták be a relugolixszal végzett hosszú távú klinikai vizsgálatokba. A glutamát-piruvát-transzamináz (GPT vagy ALAT) és a glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT vagy ASAT) szintek enyhe, átmeneti emelkedését figyelték meg, de ez nem járt együtt a bilirubinszint emelkedésével, és nem társult klinikai tünetekkel (lásd 4.8 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél a májbetegség ismert vagy feltételezett, a kezelés alatt javasolt a májfunkció ellenőrzése. A relugolix farmakokinetikáját súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem értékelték (lásd 5.2 pont). Súlyos vesekárosodás A relugolix expozíciója súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél a 2-szeresére nőhet (lásd 5.2 pont). Mivel a relugolixból nem áll rendelkezésre kisebb hatáserősségű tabletta, súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél óvatosan kell eljárni napi egyszeri 120 mg relugolix alkalmazásakor. A haemodialysissel eltávolítható relugolix mennyisége nem ismert. Prosztataspecifikus antigén (PSA) monitorozása Az Orgovyx hatásának monitorozása során a klinikai paramétereket és a prosztataspecifikus antigén (PSA) szérumszintjeit kell ellenőrizni. Nátrium Ez a gyógyszer filmtablettánként kevesebb mint 1 mmol nátriumot (23 mg) tartalmaz, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az Orgovyx nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A kimerültség és a szédülés nagyon gyakori (kimerültség), illetve gyakori (szédülés) mellékhatások, amelyek befolyásolhatják a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Gyógyszerek, amelyek befolyásolhatják a relugolix expozícióját P-gp-gátlók Az Orgovyx és a szájon át alkalmazott P-gp-gátlók együttes alkalmazását kerülni kell. A relugolix egy P-gp-szubsztrát (lásd 5.2 pont). Napi négyszeri 500 mg eritromicin, egy közepesen erős P-gp- és közepesen erős CYP3A-gátló, 8 napon át történő bevételét követően egy 120 mg-os relugolix adag együttes alkalmazása esetén a relugolix plazmakoncentráció-idő görbe alatti területe (AUC) a 3,5szeresére, a maximális plazmakoncentrációja (Cmax) pedig 2,9-szeresére nőtt az eritromicin által okozott bélrendszeri P-gp-gátlás miatt, ami a relugolix oralis biohasznosulásának növekedését eredményezte. Egy adag 120 mg relugolix és egyetlen 500 mg-os adag azitromicin (egy gyenge P-gp-gátló) együttes alkalmazásakor a relugolix AUC-értéke 1,5-szeresére, Cmax-értéke 1,6-szeresére nőtt, noha a medián koncentráció-idő görbén a relugolix-expozíció az 5-szörösére nőtt 1-3 órával az adagolást követően. Ha az azitromicin egyszeri adagját 6 órával a 120 mg relugolix után adták, a relugolix AUC-értéke 1,4-szeresére, Cmax-értéke 1,3-szeresére nőtt (lásd 1. táblázat); a relugolix-expozíció a medián koncentráció-idő görbén max. 1,6-szeresére nőtt az adagolást követő 1-3 órás időablakban. A korlátozott számú alany (n = 18) és magas PK-variábilitás miatt ezek konfidenciaintervalluma széles volt (AUC esetén 1,0-2,1-szeres). Az Orgovyx más oralis P-gp-gátlókkal történő együttes alkalmazása szintén növelheti a relugolix AUC- és Cmax-értékét, ezért növelheti az Orgovyx-szel összefüggő mellékhatások kockázatát. Az oralis P-gp-gátló gyógyszerek közé tartoznak bizonyos fertőzés elleni szerek (pl. azitromicin, eritromicin, klaritromicin, gentamicin, tetraciklin), antifungális szerek (ketokonazol, itrakonazol), vérnyomáscsökkentők (pl. karvedilol, verapamil), arrhythmia elleni szerek (pl. amiodaron, dronedaron, propafenon, kinidin), angina elleni szerek (pl. ranolazin), ciklosporin, humán immundeficiencia-vírus (HIV) vagy hepatitis C-vírus (HCV) elleni proteázgátlók (pl. ritonavir, telaprevir). Ha a naponta egyszer vagy kétszer szájon át szedett P-gp-gátlókkal való együttes alkalmazás elkerülhetetlen, először az Orgovyx-ot kell bevenni, majd 6 óra elteltével a szájon át alkalmazott P-gpgátlót, a betegeket pedig a mellékhatások miatt gyakrabban kell monitorozni. Alternatív megoldásként, egy P-gp-gátlóval (pl. bizonyos makrolid antibiotikumokkal) történő rövid távú kezelés idejére az Orgovyx-kezelést legfeljebb 2 hétre meg lehet szakítani. Ha az Orgovyx-kezelést 7 napnál hosszabb időre szakítják meg, az Orgovyx adagolását az első napon 360 mg-os telítőadaggal, majd napi egyszeri 120 mg-os adaggal kell folytatni (lásd 4.2 pont). P-gp- és erős CYP3A-induktorok egyidejű alkalmazása Az Orgovyx és kombinált P-gp- és erős CYP3A-induktorok egyidejű alkalmazása kerülendő. Napi egyszeri 600 mg rifampicin, egy P-gp- és erős CYP3A-induktor, 13 napon át történő alkalmazását követően egy 40 mg-os relugolix adag együttes alkalmazása esetén a relugolix AUC-értéke 55%-kal, Cmax-értéke pedig 23%-kal csökkent, mivel a rifampicin indukálta a bélrendszeri P-gp-t (és CYP3A-t), ami a relugolix oralis biohasznosulásának csökkenését eredményezte. Az Orgovyx más kombinált P-gp- és erős CYP3A-induktorokkal történő egyidejű alkalmazása szintén csökkentheti a relugolix AUC- és Cmax-értékét, ezért csökkentheti az Orgovyx terápiás hatását. A kombinált P-gp- és erős CYP3A4-induktorok közé tartozik többek között az androgénreceptor-gátló apalutamid, bizonyos antikonvulzív szerek (pl. karbamazepin, fenitoin, fenobarbitál), fertőzés elleni szerek (pl. rifampicin, rifabutin), a közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum), HIV- vagy HCV-elleni proteázgátlók (pl. ritonavir) és nem nukleozid reverztranszkriptáz-gátlók (pl. efavirenz). Ha az egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, az Orgovyx adagját meg kell növelni (lásd 4.2 pont). A kombinált P-gp- és erős CYP3A-induktor abbahagyása után az Orgovyx ajánlott napi egyszeri adagjának alkalmazását kell folytatni. Egyéb gyógyszerek A relugolix farmakokinetikájában nem észleltek klinikailag jelentős különbségeket a relugolix vorikonazollal (erős CYP3A-gátló, naponta kétszer 400 mg az első napon, majd azt követően naponta kétszer 200 mg 8 napig), atorvasztatinnal (naponta egyszer 80 mg 10 napig) vagy savcsökkentő szerekkel való együttes alkalmazása során. Az egyszeri 5 mg midazolám (érzékeny CYP3Aszubsztrát) vagy az egyszeri 10 mg rozuvasztatin (emlőrák-rezisztenciafehérje- [breast cancer resistance protein, BCRP-] szubsztrát) farmakokinetikájában nem észleltek klinikailag jelentős különbségeket a relugolixszal való egyidejű alkalmazásukkor. Azon korlátozott mennyiségű (n = 20) adat alapján, amit olyan férfiaktól gyűjtöttek, akik 120 mg relugolixot és 80-160 mg enzalutamidot (egy androgénreceptorjelátvitel-gátló, amely erős CYP3A-induktor és P-gp-gátló) kaptak egyidejűleg legfeljebb 266 napig egy III. fázisú vizsgálatban, elmondható, hogy a relugolix mélyponti plazmakoncentrációja és a tesztoszteron szérumkoncentrációja klinikailag jelentős mértékben nem változott, miután enzalutamiddal egészítették ki a relugolix-monoterápiát. Ezért ugynazat a relugolix dózist meg lehet tartani a kombinációs kezelés során is. Mivel az androgéndeprivációs terápia meghosszabbíthatja a QT-szakaszt, az Orgovyx egyidejű alkalmazása olyan gyógyszerekkel, amelyekről ismert, hogy meghosszabbítják a QT-szakaszt, vagy képesek torsade de pointes-et kiváltani, mint például az IA. osztályú (pl. kinidin, dizopiramid) vagy III. osztályú (pl. amiodaron, szotalol, dofetilid, ibutilid) antiarrhythmiás gyógyszerek, a metadon, a moxifloxacin, az antipszichotikumok, stb., ilyen gyógyszerek esetén gondos mérlegelés szükséges (lásd 4.4 pont). Az együttesen alkalmazott gyógyszerek hatását a relugolix-expozícióra klinikai vizsgálatok alapján, valamint a ennek megfelelő vonatkozó adagolási ajánlásokat az 1. táblázat összesíti. 1. táblázat: Az együttesen alkalmazott gyógyszerek hatása a relugolix-expozícióra (Cmax, AUC0-inf) klinikai vizsgálatok alapján, valamint az ennek megfelelő adagolási ajánlások A kölcsönhatásba lépő gyógyszer adagolási rendje Relugolix adagolási rendje Relugolix AUC0-infértékének változása Relugolix Cmaxértékének változása Ajánlás eritromicin 500 mg naponta négyszer, többszöri adag 120 mg egyszeri adag 3,5-szeres ^ 2,9-szeres^ Az Orgovyx és az eritromicin, valamint más orálisan alkalmazott P-gp-gátlók együttes alkalmazása nem ajánlott. Ha elkerülhetetlen az együttes alkalmazása naponta egyszer vagy kétszer, orálisan alkalmazott P-gpgátlókkal (pl. azitromicinnel), először az Orgovyx-et alkalmazza, majd legalább 6 óra eltével adagolja a P-gp-gátlót, és gyakrabban monitorozza a beteget nemkívánatos események vonatkozásában. azitromicin 500 mg egyszeri adag 120 mg egyszeri adag 1,5-szeres ^ 1,6-szeres ^ Ha elkerülhetetlen az együttes alkalmazása naponta egyszer vagy kétszer, orálisan alkalmazott P-gpgátlókkal (pl. azitromicinnel), először az Orgovyx-et alkalmazza, majd legalább 6 óra eltével adagolja a P-gp-gátlót, és gyakrabban monitorozza a beteget nemkívánatos események vonatkozásában. azitromicin 500 mg egyszeri adag 6 órával a relugolix beadása után 1,4-szeres ^ 1,3-szeres ^ vorikonazol 200 mg naponta kétszer, többszöri adag 120 mg egyszeri adag 12% ^ 18% ˇ Relugolix és CYP3A4gátlók (amelyeknek nincs P-gp-gátló hatása) együttes alkalmazása esetén nem ajánlott az adagolás módosítása flukonazol 200 mg naponta egyszer, többszöri adag 40 mg egyszeri adag 19%^ 44% ^ atorvasztatin 80 mg naponta egyszer, többszöri adag 40 mg egyszeri adag 5%ˇ 22%ˇ rifampicin 600 mg naponta egyszer, többszöri adag 40 mg egyszeri adag 55%ˇ 23%ˇ Orgovyx és rifampicin és más erős CYP3A4- és/vagy P-gp-induktorok együttes alkalmazása nem ajánlott. Gyógyszerek, amelyeknek az expozíciójára a relugolix hatással lehet A relugolix a CYP3A által mediált metabolizmus gyenge induktora. Az Orgovyx napi egyszeri 120 mg-os adagjának a dinamikus egyensúlyi állapot eléréséig történő alkalmazását követően, egy egyszeri 5 mg-os midazolám (érzékeny CYP3A-szubsztrát) adag hozzáadása a midazolám AUC0-infértékét 22%-kal, Cmax-értékét pedig 14%-kal csökkentette, ami klinikailag nem tekinthető jelentősnek. Más CYP3A4-szubsztrátokra várhatóan nem fejt ki klinikailag jelentős hatást; azonban, ha a terápiás hatások csökkenése következik be, a gyógyszerek (pl. sztatinok) a kívánt terápiás hatások elérése érdekében titrálhatók. A relugolix a BCRP gátlója in vitro. A relugolix napi egyszeri 120 mg-os adagjának a dinamikus egyensúlyi állapot eléréséig történő alkalmazását követően, egy egyszeri 10 mg-os rozuvasztatin (egy BCRP- és OATP1B1-szubsztrát) adag hozzáadása a rozuvasztatin AUC0-inf-értékét 27%-kal, Cmaxértékét pedig 34%-kal csökkentette. A rozuvasztatin-expozíció csökkenése klinikailag nem tekinthető jelentősnek; a rozuvasztatint azonban a kívánt terápiás hatás elérése érdekében titrálni lehet. A relugolix más BCRP-szubsztrátokra gyakorolt hatását nem értékelték, és ennek relevanciája más BCRP-szubsztrátokra vonatkozóan nem ismert. A relugolix a P-gp gátlója in vitro. Azonban a debigatran-etexilát (egy P-gp-szubsztrát) egyszeri, 150 mg-os adagjának és egyszeri 120 mg-os relugolix-adag együttes alkalmazásakor az AUC0-inf-érték 17%-kal, az Cmax-érték 18%-kal növekedett, ami nem számít klinikailag jelentősnek. Így nem várható egyéb Pgp-szubsztrátokra gyakorolt klinikailag jelentős hatás 120 mg-os relugolix-adag esetén. Figyelembe véve, hogy a relugolix 360 mg-os telítő dózisát nem vizsgálták, a relugolix telítő dózisának és egyéb P-gp-szubsztrátoknak az elkülönített adagolása javasolt. In vitro vizsgálatok Citokróm P450 (CYP) enzimek: A relugolix klinikailag releváns plazmakoncentrációban nem gátolja a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 vagy CYP3A4 enzimeket, és nem indukálja a CYP1A2 vagy CYP2B6 enzimeket. Transzporterrendszerek: A relugolix klinikailag releváns plazmakoncentrációban nem gátolja az OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MATE2-K vagy BSEP transzportfehérjéket. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A relugolix-kezelés során leggyakrabban megfigyelt mellékhatások a tesztoszteronszuppresszió fiziológiai hatásai, beleértve a hőhullámokat (54%), az izom- és csontrendszeri fájdalmat (30%) és a fáradtságot (26%). További nagyon gyakori mellékhatás a hasmenés és a székrekedés (mindkettő 12%). A mellékhatások táblázatos felsorolása A 2. táblázatban felsorolt mellékhatásokat gyakoriság és szervrendszer szerint osztályoztuk. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A gyakoriságok meghatározása az alábbiak szerint történt: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); ritka (? 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 2. táblázat A HERO vizsgálatban jelentett mellékhatások Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Anaemia Endokrin betegségek és tünetek Gyakori Gynaecomastia Pszichiátriai kórképek Gyakori Insomnia Depresszió Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Szédülés Fejfájás Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Ritka Myocardialis infarctus Nem ismert QT-megnyúlás (lásd 4.4 és 4.5 pont) Érbetegségek és tünetek Nagyon gyakori Hőhullámok Gyakori Hypertonia Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Hasmenésa Székrekedés Gyakori Hányinger A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori Hyperhidrosis Kiütés Nem gyakori Urticaria Angiooedema A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori Izom- és csontrendszeri fájdalomb Nem gyakori Osteoporosis/osteopenia A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Gyakori Csökkent libido Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori Kimerültségc Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori Testtömeg-gyarapodás Emelkedett glükózszintd Emelkedett trigliceridszintd A vér emelkedett koleszterinszintjee Nem gyakori Emelkedett glutamát-oxálacetát-transzaminázszint Emelkedett glutamát-piruvát-transzaminázszintd a Idetartozik a hasmenés és a colitis b Idetartozik az arthralgia, hátfájás, végtagfájdalom, izom- és csontrendszeri fájdalom, myalgia, csontfájdalom, nyaki fájdalom, arthritis, izom- és csontrendszeri merevség, nem szív eredetű mellkasi fájdalom, gerincfájdalom és izom- és csontrendszeri diszkomfort érzés c Idetartozik a kimerültség és az asthenia d A klinikai laboratóriumi vizsgálatok ellenőrzésével azonosított 3/4-es fokozatú emelkedés (lásd alább) e Nem jelentettek > 2 fokozatot meghaladó koleszterinszint-emelkedést Egyes kiválasztott mellékhatások leírása A laboratóriumi paraméterek változásai A laboratóriumi értékek változásai, amelyeket a III. fázisú vizsgálatban (N = 622) a kezelés legfeljebb 1 éve alatt megfigyeltek, az Orgovyx és az aktív komparátorként alkalmazott GnRH-agonista (leuprorelin) esetében azonos tartományban voltak. A kezelés előtt normális értékeket mutató betegek 1,4%-ánál jelentették az Orgovyx-kezelés után a GPT- és/vagy GOT-koncentráció normálérték felső határának 3-szorosát meghaladó értékeit. Az Orgovyx-szal kezelt betegek 0,3%-ánál figyeltek meg 3/4-es fokozatú GPT-, illetve 0%-ánál 3/4-es fokozatú GOT-szint emelkedést. Az emelkedett bilirubinszinthez nem társult esemény. A hemoglobinkoncentráció 10 g/l-rel csökkent a kezelés legfeljebb 1 éve alatt. Az Orgovyx-kezelést követően a hemoglobinszint jelentős csökkenése (? 105 g/l) 4,8%-ban volt megfigyelhető, 0,5%-ban 3/4-es fokozatú csökkenés volt megfigyelhető. A glükózszint a megfigyelt betegek 2,9%-ánál 3/4-es fokozatú emelkedést mutatott, a trigliceridszintek pedig a betegek 2,0%-ánál mutattak 3/4-es fokozatú emelkedést. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5.3 pont). A farmakológiai hatások alapján nem zárható ki a terhességre gyakorolt káros hatás. Szoptatás A nem klinikai vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy a relugolix kiválasztódik a szoptató patkányok tejébe (lásd 5.3 pont). Nincsenek adatok a relugolix vagy metabolitjainak az anyatejben való jelenlétéről vagy a szoptatott csecsemőre gyakorolt hatásáról. Az anyatejjel táplált újszülöttekre/csecsemőkre gyakorolt hatást nem lehet kizárni. Termékenység Az állatoknál kapott eredmények és a hatásmechanizmus alapján az Orgovyx káros hatással lehet a termékenységre a reproduktív képességű férfiaknál (lásd 5.3 pont). 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az Orgovyx nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A kimerültség és a szédülés nagyon gyakori (kimerültség), illetve gyakori (szédülés) mellékhatások, amelyek befolyásolhatják a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A relugolix-kezelés során leggyakrabban megfigyelt mellékhatások a tesztoszteronszuppresszió fiziológiai hatásai, beleértve a hőhullámokat (54%), az izom- és csontrendszeri fájdalmat (30%) és a fáradtságot (26%). További nagyon gyakori mellékhatás a hasmenés és a székrekedés (mindkettő 12%). A mellékhatások táblázatos felsorolása A 2. táblázatban felsorolt mellékhatásokat gyakoriság és szervrendszer szerint osztályoztuk. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A gyakoriságok meghatározása az alábbiak szerint történt: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); ritka (? 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 2. táblázat A HERO vizsgálatban jelentett mellékhatások Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Anaemia Endokrin betegségek és tünetek Gyakori Gynaecomastia Pszichiátriai kórképek Gyakori Insomnia Depresszió Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Szédülés Fejfájás Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Ritka Myocardialis infarctus Nem ismert QT-megnyúlás (lásd 4.4 és 4.5 pont) Érbetegségek és tünetek Nagyon gyakori Hőhullámok Gyakori Hypertonia Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Hasmenésa Székrekedés Gyakori Hányinger A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori Hyperhidrosis Kiütés Nem gyakori Urticaria Angiooedema A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori Izom- és csontrendszeri fájdalomb Nem gyakori Osteoporosis/osteopenia A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Gyakori Csökkent libido Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori Kimerültségc Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori Testtömeg-gyarapodás Emelkedett glükózszintd Emelkedett trigliceridszintd A vér emelkedett koleszterinszintjee Nem gyakori Emelkedett glutamát-oxálacetát-transzaminázszint Emelkedett glutamát-piruvát-transzaminázszintd a Idetartozik a hasmenés és a colitis b Idetartozik az arthralgia, hátfájás, végtagfájdalom, izom- és csontrendszeri fájdalom, myalgia, csontfájdalom, nyaki fájdalom, arthritis, izom- és csontrendszeri merevség, nem szív eredetű mellkasi fájdalom, gerincfájdalom és izom- és csontrendszeri diszkomfort érzés c Idetartozik a kimerültség és az asthenia d A klinikai laboratóriumi vizsgálatok ellenőrzésével azonosított 3/4-es fokozatú emelkedés (lásd alább) e Nem jelentettek > 2 fokozatot meghaladó koleszterinszint-emelkedést Egyes kiválasztott mellékhatások leírása A laboratóriumi paraméterek változásai A laboratóriumi értékek változásai, amelyeket a III. fázisú vizsgálatban (N = 622) a kezelés legfeljebb 1 éve alatt megfigyeltek, az Orgovyx és az aktív komparátorként alkalmazott GnRH-agonista (leuprorelin) esetében azonos tartományban voltak. A kezelés előtt normális értékeket mutató betegek 1,4%-ánál jelentették az Orgovyx-kezelés után a GPT- és/vagy GOT-koncentráció normálérték felső határának 3-szorosát meghaladó értékeit. Az Orgovyx-szal kezelt betegek 0,3%-ánál figyeltek meg 3/4-es fokozatú GPT-, illetve 0%-ánál 3/4-es fokozatú GOT-szint emelkedést. Az emelkedett bilirubinszinthez nem társult esemény. A hemoglobinkoncentráció 10 g/l-rel csökkent a kezelés legfeljebb 1 éve alatt. Az Orgovyx-kezelést követően a hemoglobinszint jelentős csökkenése (? 105 g/l) 4,8%-ban volt megfigyelhető, 0,5%-ban 3/4-es fokozatú csökkenés volt megfigyelhető. A glükózszint a megfigyelt betegek 2,9%-ánál 3/4-es fokozatú emelkedést mutatott, a trigliceridszintek pedig a betegek 2,0%-ánál mutattak 3/4-es fokozatú emelkedést. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. 4.9 Túladagolás Az Orgovyx túladagolására nincs ismert specifikus antidotum. Túladagolás esetén az Orgovyx alkalmazását le kell állítani és általános támogató intézkedéseket kell tenni, amíg a klinikai toxicitás nem csökken vagy meg nem szűnik, figyelembe véve a 61,5 órás felezési időt. Túladagolás esetén még nem figyeltek meg mellékhatásokat; várhatóan ezek a reakciók hasonlítanak a 4.8 pontban felsorolt mellékhatásokhoz. Nem ismert, hogy a relugolix eltávolítható-e haemodialysissel. 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Endokrin terápia, egyéb hormonantagonisták és rokon anyagok, ATC kód: L02BX04 Hatásmechanizmus A relugolix egy nem peptid GnRH-receptor-antagonista, amely kompetitíven kötődik az elülső agyalapi mirigy GnRH-receptoraihoz, megakadályozva a natív GnRH kötődését és a jeltovábbítást a luteinizáló hormon (LH) és a follikulusstimuláló hormon (FSH) szekréciójához. Következésképpen a herék tesztoszterontermelése csökken. Embereknél az FSH és az LH koncentrációja gyorsan csökken az Orgovyx-kezelés megkezdésekor, a tesztoszteronkoncentráció pedig a fiziológiás koncentráció alá csökken. A kezelés nem jár a GnRH-analóggal történő kezelés megkezdésekor megfigyelhető FSH- és LH-koncentráció, majd a tesztoszteron kezdeti emelkedésével ("a tünetek potenciális fellángolása"). A kezelés abbahagyását követően az agyalapi mirigy által termelt és a gonadális hormonok koncentrációja visszatér a fiziológiás koncentrációhoz. Klinikai hatásosság és biztonságosság Az Orgovyx biztonságosságát és hatásosságát a HERO vizsgálatban, egy randomizált, nyílt vizsgálatban értékelték androgénszenzitív, előrehaladott prosztatarákban szenvedő felnőtt férfiaknál, akiknél legalább 1 éves androgéndeprivációs terápiára volt szükség, és akik nem voltak alkalmasak kuratív sebészeti beavatkozásra vagy sugárkezelésre. A részvételre alkalmas betegeknél vagy biokémiai (PSA) vagy klinikai relapszusra utaló bizonyíték állt rendelkezésre helyi elsődleges kuratív beavatkozást követően, és nem voltak alkalmasak mentőműtétre, vagy újonnan diagnosztizált androgénszenzitív metasztatikus betegségben vagy olyan előrehaladott, lokalizált betegségben szenvedtek, amely valószínűleg nem volt gyógyítható elsődleges műtéti vagy sugárterápiás beavatkozással. Az alkalmas betegek Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG, Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport) szerinti teljesítménystátuszának 0-nak vagy 1-nek kellett lennie. A kezelési időszak alatt a betegség progresszióját mutató betegeket arra ösztönözték, hogy maradjanak a vizsgálatban, és amennyiben indokolt volt, a vizsgáló által előírt sugárkezelésben részesülhettek. Ha a PSA-szint emelkedett, a betegek a PSA-progresszió megerősítése után enzalutamidot vagy docetaxelt kaphattak a vizsgálat ideje alatt. Az elsődleges hatásossági hatásmutató az orvosi kasztrációs ráta volt, amely definíció szerint a 29. napra a szérum tesztoszteronszuppresszió kasztrációs szintre (< 50 ng/dl) történő változása és annak fenntartása a kezelés 48 hete alatt, valamint értékelték a relugolix leuprorelinnel szembeni noninferioritását (lásd 3. táblázat). Az egyéb kulcsfontosságú másodlagos végpontok közé tartozott a kasztrációs arány a 4. és a 15. napon, a kasztrációs arány a 15. napon < 20 ng/dl tesztoszteron mellett, és a PSA-válasz aránya a 15. napon (lásd 4. táblázat). Összesen 934 beteget randomizáltak 2:1 arányban, akik 48 héten keresztül Orgovyx-ot vagy leuprorelint kaptak: a) Orgovyx 360 mg-os telítő dózisban az első napon, majd napi 120 mg-os szájon át alkalmazott adagban. b) Leuprorelin 22,5 mg injekció (vagy 11,25 mg Japánban, Tajvanon és Kínában) subcutan 3 havonta. A 3 havonta adott 11,25 mg leuprorelin-acetát olyan adagolási séma, amely az Európai Unióban nem ajánlott ebben az indikációban. A populáció (N = 930) életkorának mediánja mindkét kezelési csoportban 71 év volt (47 és 97 év közötti tartományban). A résztvevők etnikai/rasszbeli megoszlása a következő volt: 68% fehér, 21% ázsiai, 4,9% fekete és 5% egyéb. A betegség stádiuma a következőképpen oszlott meg: 32% áttétes (M1), 31% lokálisan előrehaladott (T3/4 NX M0 vagy bármely T N1 M0), 28% lokalizált (T1 vagy T2 N0 M0), és 10% nem besorolható. Az Orgovyx leuprorelinnel szembeni, a tesztoszteron kasztrációs szérumszintjének elérésére és fenntartására (T < 50 ng/dl) vonatkozó elsődleges hatásossági eredményeit a 2. táblázat és az 1. ábra mutatja. A kiindulási tesztoszteronszinteket és az Orgovyx és a leuprorelin által a 48 hetes kezelési időszak alatt végzett tesztoszteronszuppresszió időbeli alakulását a 3. ábra mutatja be. 3. táblázat Orvosi kasztrációs arányok (tesztoszteronkoncentráció < 50 ng/dl) az 5. hét 1. napjától (29. nap) a 49. hét 1. napjáig (337. nap) a HERO vizsgálatban 22,5 mg-os adag Európában és Észak-Amerikában; 11,25 mg-os adag Ázsiában. A 22,5 mg leuprorelint kapó betegek alcsoportjában (n = 264) a kasztrációs arány 88,0% (95%-os CI: 83,4%; 91,4%). b Mindkét karon két beteg nem kapta meg a vizsgálati kezelést, és nem kerültek bevonásra. c Kaplan-Meier-becslések a csoporton belül. d A noninferioritást -10%-os határértékkel tesztelték. 1. ábra: Az < 50 ng/dl tesztoszteronkoncentráció kumulatív incidenciája a HERO vizsgálatban 2. ábra: Tesztoszteronkoncentrációk a kiindulási értéktől a 49. hétig (átlag és 95%-os CI) a HERO vizsgálatban A legfontosabb másodlagos végpontok eredményeinek összefoglalása a 4. táblázatban látható. 4. táblázat: A legfontosabb másodlagos végpontok összefoglalása Másodlagos végpont Orgovyx (N = 622) Leuprorelin (N = 308) p-érték A tesztoszteronszint 50 ng/dl alá történő szuppressziójának kumulatív valószínűsége a 4. napi adagolást megelőzően 56,0 0,0 < 0,0001 A tesztoszteronszint 50 ng/dl alá történő szuppressziójának kumulatív valószínűsége a 15. napi adagolást megelőzően 98,7 12,1 < 0,0001 A 15. napon PSA-választ mutató betegek aránya, amelyet a 29. napon megerősítés követett 79,4 19,8 < 0,0001 A tesztoszteronszint 20 ng/dl alá történő szuppressziójának kumulatív valószínűsége a 15. napi adagolást megelőzően 78,4 1,0 < 0,0001 Rövidítések: PSA = prosztataspecifikus antigén. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint az Orgovyx vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől az előrehaladott hormonérzékeny prosztatarák kezelése indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Egyszeri 360 mg-os telítőadag szájon át történő alkalmazása után a relugolix AUC0-24 és Cmax értékének átlaga (± szórás [± SD]) 985 (± 742) ng × óra/ml, illetve 215 (± 184) ng/ml volt. A napi egyszeri 120 mg-os adag beadása után a relugolix Cmax-, Cavg (a 24 órás adagolási intervallumban mért átlagos plazmakoncentráció) és Cmélyponti értékek átlaga (± SD) dinamikus egyensúlyi állapotban 70 (± 65) ng/ml, 17,0 (± 7) ng/ml és 10,7 (± 4) ng/ml volt. A relugolix-expozíció akkumulációja 120 mg relugolix napi egyszeri adagolása esetén körülbelül 2szeres. Az első napon adott 360 mg-os telítő dózis után a napi egyszeri 120 mg-os adagra való áttérést követően a relugolix dinamikus egyensúlyi állapota a 7. napra alakult ki. Felszívódás A relugolix szájon át történő bevételét követő felszívódását elsősorban a bélrendszeri P-gp mediálja, amelynek a relugolix szubsztrátja. A relugolix szájon át történő bevételét követően gyorsan felszívódik, az adagolást követő 0,5 órára éri el a számszerűsíthető koncentrációt, amelyet egy vagy több későbbi felszívódási csúcs követ. A relugolix Cmax-értékének eléréséhez szükséges idő (tmax) mediánja (időtartomány) 2,25 óra (0,5-5,0 óra). A relugolix abszolút biohasznosulása 11,6%. A relugolix egyszeri 120 mg-os adagjának alkalmazása után, magas kalóriatartalmú, magas zsírtartalmú étkezés (kb. 800-1000 kalória, amelyből 500 kalória zsírból, 220 szénhidrátból és 124 kalória fehérjéből származik) elfogyasztását követően az AUC0-?-érték 19%-kal, a Cmax-érték pedig 21%-kal csökkent. A relugolix-expozíció étkezés hatására történő csökkenése nem tekinthető klinikailag jelentősnek, ezért az Orgovyx étkezéstől függetlenül bármikor bevehető (lásd 4.2 pont). Eloszlás A relugolix 68-71%-ban kötődik a plazmafehérjékhez, elsősorban az albuminhoz és kisebb mértékben az ?1-savas glikoproteinhez. Az átlagos vér-plazma arány 0,78. A látszólagos eloszlási térfogat (Vz) alapján a relugolix nagymértékben a szövetekben oszlik el. A becsült eloszlási térfogat dinamikus egyensúlyi állapotban (Vss) 3900 l. Biotranszformáció In vitro vizsgálatok alapján a relugolix teljes hepatikus oxidatív metabolizmusához elsődlegesen a CYP3A4/5 (45%) > CYP2C8 (37%) > CYP2C19 (< 1%) enzimek járultak hozzá; az oxidatív metabolitok, az A metabolit és a B metabolit CYP3A4/5, illetve CYP2C8 izoenzimek általi létrejötte mellett. Elimináció A felszívódást követően a relugolix kb. 19%-a változatlan hatóanyagként a vizelettel ürül, és kb. 80%-a több biotranszformációs útvonalon keresztül (beleértve a CYP3A és CYP2C8 és több más kevésbé jelentős metabolikus útvonalat) ürül, amelyhez a változatlan gyógyszer és/vagy metabolitok kis mértékű epeúti kiválasztása társul. A beadott adag kb. 38%-a metabolitokként (a C metabolit kivételével) ürül ki a széklettel és a vizelettel. A bélmikroflóra által létrehozott C metabolit az elsődleges metabolit a székletben (51%), és a fel nem szívódott hatóanyagot jelzi. Linearitás/nonlinearitás A relugolix összefüggésbe hozható az expozíció dózisarányosnál nagyobb mértékű növekedésével kb. 80 mg alatti dózisoknál, ami összhangban van a bélrendszeri P-gp dózisfüggő telítődésével és azzal, hogy a dózis növelésével a bélrendszeri P-gp efflux csökkenő mértékben járul hozzá a relugolix oralis biohasznosulásához. A bélrendszeri P-gp telítődését követően a relugolix felszívódásának nagyobb részét a passzív diffúzió szabályozza, és a relugolix-expozíció a dózissal arányosan nő a 80-360 mg-os dózistartományban. A bélrendszeri P-gp telítődését a relugolix nagyobb dózisai esetén a relugolixexpozíció dózisfüggő növekedése mutatja az eritromicinhez, egy erős P-gp-gátlóhoz (és közepesen erős CYP3A-gátlóhoz) kapcsolódóan, ahol az expozíció növekedése kisebb volt 120 mg-os dózis esetén, mint a relugolix alacsonyabb dózisai (20 vagy 40 mg) esetén (lásd 4.5 pont). Különleges betegcsoportok A populációs farmakokinetikai (PopPK) és populációs farmakokinetikai/farmakodinámiás (PopPK/PD) elemzések arra utalnak, hogy nincsenek klinikailag jelentős különbségek a relugolix expozíciójában vagy a tesztoszteron-koncentrációban az életkor, a rasszbeli vagy etnikai hovatartozás, a testméret (testtömeg vagy testtömegindex) vagy a daganat stádiuma alapján. Vesekárosodás A 40 mg relugolixszal vesekárosodás esetén végzett célzott vizsgálatok alapján a relugolix expozíciója (AUC0-t) 1,5-szeresére nőtt közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél és akár 2-szeresére is nőtt súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél a normál vesefunkcióval rendelkező alanyokhoz képest. A közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél a növekedés nem tekinthető klinikailag jelentősnek. A súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegek tekintetében óvatosan kell eljárni a naponta egyszeri 120 mg relugolix alkalmazása során (lásd 4.4 pont). Nem vizsgálták a haemodialysissel kezelt vagy kezeletlen végstádiumú vesebetegség relugolix farmakokinetikájára gyakorolt hatását. A haemodialysis során eltávolított relugolix mennyisége nem ismert. Májkárosodás A relugolix egyszeri 40 mg-os adagjának enyhe vagy közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknek történő beadását követően a relugolix teljes expozíciója (AUC0-?) 31%-kal csökkent (enyhe vagy közepes fokú májkárosodás esetén) vagy hasonló volt a normál májfunkcióval rendelkező alanyokéhoz képest. A relugolix átlagos eliminációs felezési ideje az enyhe vagy közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél és az egészséges kontrollszemélyeknél hasonló volt. Enyhe vagy közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges az Orgovyx adagjának módosítása (lásd 4.2 pont). A súlyosfokú májkárosodás relugolix farmakokinetikájára gyakorolt hatását nem értékelték. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási és karcinogenitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban az alábbiakban tárgyaltakon kívül különleges kockázat nem várható. Humán GnRH-receptor knock-in hím egereknél a relugolix oralis adagolása csökkentette a prosztata és az ondóhólyagok tömegét 28 napon keresztül naponta kétszer ? 3 mg/ttkg dózisban alkalmazva. A relugolix hatásai reverzibilisek voltak, kivéve a here tömegét, amely a gyógyszer megvonását követő 28 napon belül nem állt helyre teljesen. A knock-in hím egereknél jelentkező hatások valószínűleg a relugolix farmakodinámiás tulajdonságaival állnak összefüggésben; azonban ezeknek az eredményeknek az emberre vonatkozó relevanciája nem ismert. Egy 39 hetes, majmokkal végzett ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatban a szájon át alkalmazott relugolix 50 mg/ttkg/nap dózisig (az AUC alapján a napi 120 mg-os ajánlott dózis mellett a humán expozíció kb. 36-szorosa) nem volt jelentős hatással a szaporítószervekre. A relugolix (? 1 mg/ttkg dózisban) elnyomta az LHkoncentrációt kasztrált hím cynomolgus majmoknál; azonban a relugolix LH-ra és nemi hormonokra gyakorolt szuppressziós hatását nem értékelték a 39 hetes toxicitási vizsgálatban ép majmokban. Ezért az egészséges hím majmoknál a reproduktív szervekre gyakorolt hatás hiányának az emberre vonatkozó relevanciája nem ismert. Vemhes nyulaknál, amelyeknek az organogenezis időszakában szájon át adagoltak relugolixot, spontán vetélést és teljes alomvesztést figyeltek meg az ajánlott 120 mg/nap humán dózis mellett elértnél alacsonyabb expozíciós szintek (AUC) esetén. Patkányoknál nem figyeltek meg az embryofoetalis fejlődésre gyakorolt hatást; a relugolix azonban nem lép kölcsönhatásba szignifikánsan a faj GnRHreceptorával. Szoptató patkányoknál, akiknek az ellés utáni 14. napon egyszeri, 30 mg/ttkg radioaktívan jelölt relugolix dózist adtak oralisan, a relugolix és/vagy metabolitjai a dózis beadását követő 2 óra elteltével tízszer nagyobb koncentrációban voltak jelen a tejben, mint a plazmában, és a beadást követő 48 óra elteltével csökkentek alacsonyabb szintekre. Az anyatej relugolix-eredetű radioaktivitása nagyrészt a változatlan relugolixból adódott. A környezeti kockázatot értékelő vizsgálatok szerint a relugolix kockázatot jelenthet a vízi élőlényekre (lásd 6.6 pont). Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Az Orgovyx filmtabletta gyógyszeres tartályban kerül forgalomba. Minden egyes nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartály 30 db filmtablettát és egy nedvességmegkötő tasakot tartalmaz, és indukciós záróbetéttel ellátott gyermekbiztos polipropilén (PP) kupakkal van lezárva. Kiszerelés: 30 db filmtabletta, illetve 90 db filmtabletta (3 × 30 db). Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések Ez a gyógyszer kockázatot jelenthet a környezetre (lásd 5.3 pont). Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6a planta, 08039 Barcelona, Spanyolország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/22/1642/001 EU/1/22/1642/002 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2022. április 29. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Ez a gyógyszer nem javallott fogamzóképes nők számára. Nem alkalmazható olyan nőknél, akik terhesek vagy szoptatnak, illetve terhesek lehetnek (lásd 4.1 pont). Fogamzásgátlás Nem ismert, hogy a relugolix vagy metabolitjai jelen vannak-e az ondóban. Az állatoknál kapott eredmények és a hatásmechanizmus alapján, ha a beteg fogamzóképes nővel létesít szexuális kapcsolatot, a kezelés alatt és az Orgovyx utolsó adagját követő 2 hétig hatékony fogamzásgátlást kell alkalmaznia. Terhesség A relugolix terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek során igazolták, hogy a terhesség korai időszakában a relugolixexpozíció növelheti a korai vetélés kockázatát (lásd 5.3 pont). A farmakológiai hatások alapján nem zárható ki a terhességre gyakorolt káros hatás. Szoptatás A nem klinikai vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy a relugolix kiválasztódik a szoptató patkányok tejébe (lásd 5.3 pont). Nincsenek adatok a relugolix vagy metabolitjainak az anyatejben való jelenlétéről vagy a szoptatott csecsemőre gyakorolt hatásáról. Az anyatejjel táplált újszülöttekre/csecsemőkre gyakorolt hatást nem lehet kizárni. Termékenység Az állatoknál kapott eredmények és a hatásmechanizmus alapján az Orgovyx káros hatással lehet a termékenységre a reproduktív képességű férfiaknál (lásd 5.3 pont). | 
