Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz. Fehér vagy halványsárga liofilizált por. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 100 mg alfa-avalglükozidázt tartalmaz injekciós üvegenként. Feloldás után, 10 mg/ml koncentrációjú alfa-avalglükozidázt* tartalmaz 10,0 ml teljes felszívható mennyiséget tartalmazó injekciós üvegenként. *Az alfa-avalglükozidáz egy humán savas ?-glükozidáz, amelyet rekombináns DNS technológiával állítanak elő kínai hörcsög ováriumsejtekben (CHO). Ezt követően, a bisz-mannóz-6-foszfát szintjének növelése érdekében, a molekula oxidált sziálsav maradékaihoz körülbelül 7 (egyenként 2 terminális mannóz 6-foszfátot [M6P] tartalmazó) hexamannóz egységet kapcsolnak. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása hisztidin; hisztidin-hidroklorid-monohidrát; glicin; mannit; poliszorbát 80. Javallat4.1 Terápiás javallatok A Nexviadyme (alfa-avalglükozidáz) a Pompe-kórban (savas ?-glükozidáz-hiányban) szenvedő betegek hosszú távú enzimpótló kezelésére javallott. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A Nexviadyme alkalmazását Pompe-kór vagy más örökletes anyagcsere-, illetve neuromuscularis betegségek kezelésében jártas orvosnak kell felügyelnie. Adagolás A kezelés előtt a betegek antihisztamin-, lázcsillapító-, és/vagy kortikoszteroid-kezelésben részesülhetnek az allergiás reakciók megelőzése vagy csökkentése érdekében. Az alfa-avalglükozidáz ajánlott dózisa 20 mg/testtömegkilogramm, kéthetente egyszer beadva. Dózismódosítás csecsemőkorban kialakuló Pompe-kórban (infantile-onset Pompe disease, IOPD) szenvedő betegeknél Azoknál az IOPD-ben szenvedő betegeknél, akiknél a 20 mg/ttkg dózis mellett nincs javulás vagy elégtelen választ mutatnak a szívműködés, a légzésfunkció, és/vagy a motoros működések tekintetében, meg kell fontolni a dózis kéthetente 40 mg/ttkg-ra történő emelését, ha gyógyszerbiztonsági aggály (pl. súlyos túlérzékenység, anafilaxiás reakciók jelentkezése, vagy folyadéktúlterhelés kockázata) nem áll fenn. Azoknál a betegeknél, akik nem tolerálják (pl. súlyos túlérzékenység, anafilaxiás reakciók jelentkezése, vagy folyadéktúlterhelés kockázata miatt) a kéthetente 40 mg/ttkg dózisban alkalmazott alfa-avalglükozidázt, meg kell fontolni a dózis csökkentését kéthetente 20 mg/ttkg-ra (lásd 4.4 pont). Különleges betegcsoportok Idősek Nincs szükség a dózis módosítására 65 évesnél idősebb betegeknél. Májkárosodás Az alfa-avalglükozidáz biztonságosságát és hatásosságát májkárosodásban szenvedő betegeknél nem értékelték, így ezen betegcsoport esetén nincs specifikus ajánlott gyógyszeradagolási rend sem. Vesekárosodás Nincs szükség a dózis módosítására enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Az alfa-avalglükozidáz biztonságosságát és hatásosságát közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem értékelték, így ezen betegcsoport esetén nincs specifikus ajánlott gyógyszeradagolási rend sem (lásd 5.2 pont). Gyermekek (6 hónapos vagy fiatalabb betegek) Az alfa-avalglükozidáz biztonságosságát és hatásosságát 6 hónapos vagy fiatalabb gyermekek esetében még nem igazolták. 6 hónapos vagy fiatalabb gyermekekkel kapcsolatban nincsnek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A Nexviadyme injekciós üveg kizárólag egyszeri alkalmazásra való és a gyógyszert intravénás infúzióként kell alkalmazni. Az infúzió dózisát fokozatosan kell növelni, a beteg terápiás válaszának és kényelmének figyelembevétele mellett. Az infúzió ajánlott kezdeti sebessége 1 mg/ttkg/óra, amit az 1. táblázatnak megfelelően, fokozatosan 30 percenként ajánlott emelni, amennyiben nem alakulnak ki infúzióval kapcsolatos reakciók jelei. A vitális jeleket az infúzió sebességének növelése előtt, minden lépésnél ellenőrizni kell. 1. táblázat - Az infúzió sebességének ütemezése Ajánlott dózis Az infúzió sebessége (mg/ttkg/óra) Hozzávetőleges időtartam (óra) 1. lépés 2. lépés 3. lépés 4. lépés 5. lépés 20 mg/ttkg 1 3 5a 7a NA 4-5 40 mg/tt kg 4 lépésben 1 3 5 7 NA 7 5 lépésben b 1 3 6 8 10b 5 a Azoknál a betegeknél, akiknél az ajánlott dózis 20 mg/ttkg és a testtömegük 1,25-5 ttkg, az infúzió maximális sebessége 4,8 mg/ttkg/óra lehet. b Azoknál az IOPD-ben szenvedő betegeknél, akiknél nem tapasztalható javulás, dózisemelés javasolt kéthetente beadott 40 mg/ttkg-ra. Az 1,25-5 ttkg testtömegű betegeknél az infúzió maximális sebessége 9,6 mg/ttkg/óra lehet. Anafilaxiás reakció, súlyos túlérzékenységi reakció, vagy súlyos infúziós reakció jelentkezése esetén a Nexviadyme alkalmazását azonnal le kell állítani és megfelelő kezelést kell indítani. Enyhe vagy közepesen súlyos túlérzékenységi vagy infúziós reakció jelentkezése esetén, az infúzió beadási sebessége csökkenthető vagy a beadás átmenetileg felfüggeszthető és/vagy megfelelő kezelés indítható (lásd 4.4 pont). Az infúzió átmeneti felfüggesztése ellenére a tünetek továbbra is fennállhatnak, ezért a kezelőorvosnak legalább 30 percet várnia kell a reakció tüneteinek megszűnésére, mielőtt végleg felfüggesztené a kezelést a nap hátralévő részére. Ha a tünetek elmúltak, a kezelést újra kell indítani, az első 30 percben legfeljebb fele olyan gyors beadási sebességgel (vagy még lassabban), mint amelynél a reakció jelentkezett. Ezt követően a sebesség 50%-kal emelhető 15-30 percig. Ha a tünetek nem térnek vissza, akkor az infúzió sebességét a reakció jelentkezésekor beállított szintre kell emelni és meg kell fontolni a további, lépésenként történő emelést a maximális sebesség eléréséig. Otthoni infúzió A Nexviadyme infúzió otthoni beadását olyan betegek esetén lehet mérlegelni, akik az infúziót jól tolerálják és nem jelentkeztek náluk közepesen súlyos vagy súlyos infúziós reakciók a megelőző néhány hónapban. A beteg otthoni infúziójára vonatkozó döntést a kezelőorvos mérlegelését követően, annak javaslatára kell meghozni. Az otthoni infúzióra való váltás mérlegelésekor figyelembe kell venni a társbetegségeket és azt, hogy a beteg képes-e betartani az infúzió otthoni beadására vonatkozó követelményeket. A következőket kell figyelembe venni: • A betegnél nem állhat fenn egyidejűleg olyan betegség vagy állapot, amely a kezelőorvos véleménye szerint hatással lehet arra, hogyan tolerálja a beteg az infúziót. • A beteg állapota orvosi szempontból stabil kell, hogy legyen. Az otthoni infúzióra való áttérés előtt átfogó értékelést kell végezni. • A betegnek néhány hónapja Nexviadyme-kezelés alatt kell állnia egy Pompe-kórban szenvedő betegek kezelésében tapasztalt orvos felügyelete mellett, kórházi körülmények között vagy egyéb, megfelelő, járóbeteg-ellátás keretében. Az otthoni infúzió kezdeményezésének előfeltétele a dokumentált, jól tolerált infúziós kezelés, mely során nem jelentkeztek infúziós reakciók, vagy csak enyhe infúziós reakciók jelentkeztek, amelyek premedikációval kontrollálhatók. • A betegnek hajlandónak és képesnek kell lennie betartani az infúzió otthoni beadására vonatkozó utasításokat. • Az otthoni infúzióhoz biztosítani kell az infrastruktúrát, erőforrásokat és eljárásrendeket, ideértve a gyakorlati felkészítést is, és ezeknek a kezelőorvos rendelkezésére kell állnia. A kezelőorvosnak mindig elérhetőnek kell lennie az otthoni infúziós kezelés alatt és egy bizonyos ideig utána, a beteg otthoni infúziós kezelésének megkezdése előtti toleranciájától függően. Ha a betegnél az infúzió otthoni beadásakor mellékhatás jelentkezik, az infúziós kezelést azonnal le kell állítani, és megfelelő orvosi kezelést kell kezdeni (lásd 4.4 pont). Előfordulhat, hogy az ezt követő kezelések során kórházi körülmények között vagy megfelelő járóbeteg-ellátás keretében kell beadni az infúziót addig, amíg már nem jelentkezik mellékhatás a kezelés során. A dózist és az infúzió sebességét kizárólag a kezelőorvossal történt egyeztetés után szabad módosítani. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni életveszélyes túlérzékenység, amikor a kezelés újraindítása sikertelen volt (lásd 4.4 és 4.8 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Túlérzékenységi reakciók (ideértve az anafilaxiát) Túlérzékenységi reakciókat, köztük anafilaxiát jelentettek Nexviadyme-kezelést kapó betegeknél (lásd 4.8 pont). A Nexviadyme beadása alatt megfelelő orvosi beavatkozási lehetőségnek, így cardiopulmonalis újraélesztéshez szükséges felszerelésnek is rendelkezésre kell állnia, különösen szívizomhypertrophiában szenvedő és jelentősen károsodott légzésfunkciójú betegeknél. Súlyos túlérzékenység vagy anafilaxia jelentkezésekor a Nexviadyme beadását azonnal abba kell hagyni és megfelelő orvosi kezelést kell kezdeni. Az anafilaxia vagy a súlyos túlérzékenységi reakció után mérlegelni kell a Nexviadyme újbóli alkalmazásának kockázatait és előnyeit. Néhány betegnél alacsonyabb infúziós sebességgel és az ajánlottnál kisebb dózisban újból alkalmazták a kezelést. Azoknál a betegeknél, akiknél súlyos túlérzékenység jelentkezett, megfontolandó a Nexviadyme-mal szembeni deszenzibilizációs eljárás alkalmazása. Rendkívüli elővigyázatossággal kell eljárni és újraélesztéshez szükséges felszerelésnek is rendelkezésre kell állnia, ha a kezelőorvos a gyógyszer ismételt beadása mellett döntött. Ha a beteg tolerálja az infúziót, akkor a dózis az ajánlott dózis eléréséig növelhető. Enyhe vagy közepesen súlyos túlérzékenységi reakció jelentkezése esetén, az infúzió beadási sebessége csökkenthető vagy a beadás átmenetileg felfüggeszthető. Infúziós reakciók Klinikai vizsgálatokból származó bejelentések alapján a Nexviadyme-infúzió alatt vagy az azt követő néhány órán belül bármikor jelentkezhetnek infúziós reakciók, különösen, ha az infúziót nagyobb sebességgel adják be (lásd 4.8 pont). Az akut társbetegségben szenvedő betegeknél a Nexviadyme-infúzió adása alatt nagyobb az infúziós reakciók jelentkezésének kockázata. Előrehaladott Pompe-kórban szenvedő betegeknél előfordulhat szívműködési zavar, illetve légzészavar, aminek következtében esetükben az infúziós reakciókból adódó súlyos szövődmények nagyobb kockázatával kell számolni. Az infúziós reakciók megelőzése vagy csökkentése érdekében antihisztamin-, lázcsillapító-, vagy kortikoszteroid-kezelés alkalmazható. Infúziós reakciók azonban premedikáció mellett is jelentkezhetnek. Súlyos infúziós reakció jelentkezésekor fontolóra kell venni a Nexviadyme adásának azonnali abbahagyását és megfelelő orvosi kezelést kell kezdeni. A Nexviadyme, súlyos infúziós reakciók utáni, újbóli alkalmazásakor fontolóra kell venni a kezelés előnyeit és kockázatait. Néhány betegnél alacsonyabb infúziós sebességgel és az ajánlottnál kisebb dózisban újból alkalmazták a kezelést. Ha a beteg tolerálja az infúziót, akkor a dózis növelhető az ajánlott dózis eléréséig. Enyhe vagy közepesen súlyos infúziós reakciók jelentkezése esetén, a premedikációtól függetlenül, az infúzió beadási sebességének csökkentése vagy az infúzió átmeneti felfüggesztése enyhítheti a tüneteket (lásd 4.8 pont). Immunogenitás Kezeléssel összefüggő, gyógyszer elleni antitestek (anti-drug antibody, ADA) megjelenéséről számoltak be a korábban kezelésben még nem részesült (95%) és a már kezelt (62%) betegeknél is (lásd 4.8 pont). Infúziós reakciók és túlérzékenységi reakciók az ADA termelődésétől függetlenül is jelentkezhetnek. Az infúziós reakciók és túlérzékenységi reakciók többsége enyhe vagy közepesen súlyos volt és kezelhető volt a szokásos klinikai gyakorlatnak megfelelően. A klinikai vizsgálatokban az ADA termelődés nem volt hatással a klinikai hatásosságra (lásd 4.8 pont). Kezelésre nem reagáló betegeknél megfontolható az ADA szintek ellenőrzése. A nemkívánatos eseményekkel kapcsolatos immunológiai vizsgálatok, köztük az IgG és IgE ADA szintek ellenőrzése megfontolható azoknál a betegeknél, akiknél fennáll az allergiás reakció jelentkezésének kockázata, vagy akiknél korábban már fordult elő anafilaxiás reakció alfa-alglükozidáz alkalmazásakor. A Sanofi "Speciality Care" vizsgálati szolgáltatással kapcsolatos további információkért vegye fel a kapcsolatot a Sanofi helyi képviseletével vagy a Sanofi Európai Orvosi Szolgáltatások Osztályával (Sanofi EU Medical Services). Akut szív- és légzési elégtelenség kockázata A Nexviadyme alkalmazásakor elővigyázatossággal kell eljárni folyadéktúlterhelésre hajlamos, vagy akut légzőszervi betegségben szenvedő, vagy szív és/vagy légzőszervi károsodásban szenvedő betegeknél, akiknél korlátozott folyadékbevitel indokolt. Ezeknél a betegeknél fennáll a szív és légzőszervi állapot súlyos romlásának kockázata az infúziós kezelés során. Megfelelő orvosi háttér és megfigyelés szükséges a Nexviadyme infúzió beadása során. Egyedi igény szerint egyes betegeknél hosszabb megfigyelésre is szükség lehet. Szívritmuszavar és hirtelen halál altatásban végzett centrális vénás katéterbehelyezés során Elővigyázatossággal kell eljárni az altatásban végzett centrális vénás katéterbehelyezés vagy egyéb műtéti beavatkozások során, a szívizom hyperthrophiában szenvedő IOPD-s betegeknél. Szívritmuszavart, közte szívmegálláshoz vagy halálhoz vezető, vagy újraélesztést vagy defibrillatiót igénylő kamrafibrillációt, kamrai tachycardiát és bradycardiát írtak le az altatással kapcsolatban szívizom-hyperthrophiában szenvedő IOPD-s betegeknél. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Nexviadyme kismértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Mivel infúziós reakcióként szédülésről, hypotensióról és aluszékonyságról számoltak be, ez a beadás napján befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket (lásd 4.8 pont). 4.9 Túladagolás Hőhullámok jelentkezhetnek, ha a Nexviadyme infúziót rendkívül nagy sebességgel adják be. Egy klinikai vizsgálatban gyermekeknél és serdülőknél legfeljebb 40 mg/testtömegkilogramm dózist alkalmaztak kéthetente egyszer és nem jelentkeztek specifikus jelek és tünetek a nagyobb dózisok után. A mellékhatások kezelésére vonatkozó információkat lásd a 4.4 és 4.8 pontban. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Rekombináns humán protein lévén az alfa-avalglükozidáz valószínűleg nem vesz részt a citokróm P450 enzimrendszer által közvetített gyógyszerkölcsönhatásokban. 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A Nexviadyme-mal kezelt betegeknél jelentett súlyos mellékhatások a következők voltak: légzési distressz és hidegrázás a betegek 1,4%-ánál, 0,7%-uknál pedig fejfájás, nehézlégzés, hypoxia, nyelvoedema, hányinger, pruritus, urticaria, bőrelszíneződés, mellkasi diszkomfort, láz, vérnyomásemelkedés vagy vérnyomáscsökkenés, testhőmérséklet-emelkedés, pulzusszám-emelkedés, és csökkent oxigénszaturáció. Túlérzékenységi reakciót a betegek 60,6%-ánál, anafilaxiát 2,8%-uknál, infúziós reakciókat pedig 39,4%-uknál jelentettek. A klinikai vizsgálatok során a Nexviadyme-kezelésben részesülő betegek összesen 4,9%-ánál került sor a kezelés végleges abbahagyására; 2,8%-nál a kezelés abbahagyása Nexviadyme-mal összefüggő alábbi események miatt történt: légzési distressz, mellkasi diszkomfort, szédülés, köhögés, hányinger, kipirulás, ocularis hyperaemia, urticaria és erythema. A leggyakrabban (>5%) jelentett mellékhatások a pruritus (13,4%), a hányinger (12%), a fejfájás (10,6%), a bőrkiütés (10,6%), az urticaria (8,5%), a hidegrázás (7,7%), a fáradékonyság (7,7%), és az erythema (5,6%) voltak. Négy klinikai vizsgálat (EFC14028/COMET, ACT14132/mini-COMET, TDR12857/NEO, és LTS13769/NEO-EXT) összesített biztonságossági elemzése 142 (118 felnőtt és 24 gyermek vagy serdülő [1 gyermek közvetlenül az 1. számú vizsgálat nyílt, kiterjesztett fázisában vett részt]), Nexviadyme-mal kezelt beteg adatait tartalmazza. A Nexviadyme-mal kezelt betegeknél jelentett, összesített klinikai vizsgálati elemzésekből származó mellékhatásokat a 2. táblázat tartalmazza. A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások szervrendszerenkénti csoportosításban, gyakorisági kategóriák szerint: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 - <1/100), ritka (?1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A kis betegszám miatt a 2 betegnél jelentkező mellékhatásokat a gyakori kategóriába sorolták be. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint szerepelnek. 2. táblázat - A Nexviadyme-mal kezelt betegeknél jelentett, összesített klinikai vizsgálati elemzésekből származó mellékhatások (N=142). Szervrendszer Gyakoriság Preferált kifejezés Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nem gyakori Conjunctivitis Immunrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Gyakori Túlérzékenység Anafilaxia Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Gyakori Gyakori Gyakori Gyakori Nem gyakori Fejfájás Szédülés Tremor Somnolentia Égő érzés Paraesthesia Szembetegségek és szemészeti tünetek Gyakori Gyakori Gyakori Gyakori Nem gyakori Ocularis hyperaemia Conjunctiva hyperaemia Szemviszketés Szemhéjoedema Fokozott könnytermelés Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori Nem gyakori Tachycardia Kamrai extrasystolék Érbetegségek és tünetek Gyakori Gyakori Gyakori Gyakori Gyakori Gyakori Hypertensio Kipirulás Hypotensio Cyanosis Hőhullám Sápadtság Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori Gyakori Gyakori Gyakori Gyakori Nem gyakori Nem gyakori Köhögés Nehézlégzés Légzési distressz Torokirritáció Oropharyngealis fájdalom Tachypnoea Gége-oedema Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Gyakori Gyakori Gyakori Gyakori Gyakori Gyakori Gyakori Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori Hányinger Hasmenés Hányás Ajakduzzanat Duzzadt nyelv Hasi fájdalom Fájdalom a has felső részében Dyspepsia Oralis hypaesthesia Oralis paraesthesia Dysphagia A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori Nagyon gyakori Gyakori Gyakori Gyakori Gyakori Gyakori Gyakori Gyakori Nem gyakori Nem gyakori Pruritus Bőrkiütés Urticaria Erythema Palmaris erythema Hyperhidrosis Erythemás bőrkiütés Viszkető bőrkiütés Plakkos bőrelváltozás Angiooedema Bőrelszíneződés A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori Gyakori Gyakori Gyakori Izomgörcsök Myalgia Végtagfájdalom A bordaívtől a medencéig terjedő hasiháti régió fájdalma Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori Gyakori Gyakori Gyakori Gyakori Gyakori Gyakori Gyakori Gyakori Gyakori Gyakori Gyakori Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori Kimerültség Hidegrázás Mellkasi diszkomfort Fájdalom Influenzaszerű megbetegedés Fájdalom az infúzió beadásának helyén Láz Asthenia Arcoedema Hidegérzet Melegérzet Lelassultság Arcfájdalom Hyperthermia Extravasatio az infúzió beadásának helyén Izületi fájdalom az infúzió beadásának helyén Bőrkiütés az infúzió beadásának helyén Reakció az infúzió beadásának helyén Urticaria az infúzió beadásának helyén Helyi oedema Perifériás duzzanat Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori Gyakori Gyakori Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori Vérnyomás-emelkedés Csökkent oxigénszaturáció Testhőmérséklet-emelkedés Pulzusszám-emelkedés Kóros légzési hangok Emelkedett komplement faktor szint Emelkedett immunkomplex szint A 2. táblázat azokat a kezeléssel összefüggő mellékhatásokat tartalmazza, amelyeknél az alfa-alglükozidáz alkalmazási előírása alapján fennáll az összefüggés biológiai valószínűsége az alfa-avalglükozidázzal. Az EFC14028/COMET összehasonlító vizsgálatban 100, LOPD-ben (late-onset Pompe disease, késői megjelenésű Pompe-kór) szenvedő, 16-78 éves, korábban enzimpótló terápiában nem részesült beteget kezeltek 20 mg/ttkg Nexviadyme-mal (n=51) vagy 20 mg/ttkg alfa-alglükozidázzal (n=49). A 49 hétig tartó, kettős vak, aktív kontrollos időszakban, súlyos mellékhatásokat a Nexviadyme-mal kezelt betegek 2%-ánál, és az alfa-alglükozidázzal kezelt betegek 6,1%-ánál jelentettek. Az alfaalglükozidázzal kezelt betegek 8,2%-ánál került sor a kezelés végleges abbahagyására mellékhatások miatt. A Nexviadyme csoportban egy betegnél sem hagyták abba véglegesen a kezelést. A Nexviadyme-mal kezelt betegeknél a leggyakrabban (>5%) jelentett mellékhatások a fejfájás, a hányinger, a pruritus, az urticaria, és a fáradékonyság voltak. Az EFC14028/COMET vizsgálat nyílt elrendezésű, kiterjesztett fázisában részt vevő 95 betegből 51 folyatta a megkezdett Nexviadyme-kezelést, 44 beteget pedig alfa-alglükozidázról állítottak át Nexviadyme-ra. A legalább 145 hétig tartó, nyílt elrendezésű, kiterjesztett időszakban, súlyos mellékhatásokat a Nexviadyme-kezelést folytató betegek közül 3-nál (5,8%) az alfa-alglükozidázról Nexviadyme-ra átállított betegek közül pedig 2-nél (4,5%) jelentettek. A leggyakrabban (>5%) jelentett mellékhatások a Nexviadyme-kezelést folytató betegeknél a hányinger, a hidegrázás, az erythema, a pruritus, és az urticaria voltak. A leggyakrabban (>5%) jelentett mellékhatások az alfa-alglükozidázról Nexviadymera átállított betegeknél pedig a fejfájás, a hányinger, a hidegrázás, a kimerültség, a pruritus, az uricaria, és a bőrkiütés voltak. A közvetlenül a vizsgálat nyílt, kiterjesztett periódusába bevont egyetlen gyermeknél nem jelentettek mellékhatást vagy infúziós reakciót. A kiválasztott mellékhatások leírása Túlérzékenység (ideértve az anafilaxiát) Egy összesített biztonságossági elemzésben a betegek 60,6%-ánál (86/142) jelentkeztek túlérzékenységi reakciók, köztük a súlyos túlérzékenységi reakciók 4,9%-nál (7/142) és anafilaxia 2,8%-nál (4/142). Néhány túlérzékenységi reakció IgE-mediált volt. Az anafilaxia jelei és tünetei közé tartozott a nyelvoedema, a hypotensio, a hypoxia, a légzési distressz, a mellkasi nyomásérzés, a generalizált oedema, a generalizált kipirulás, a melegérzet, a köhögés, a szédülés, a dysarthria, a szorító érzés a torokban, a dysphagia, a hányinger, a tenyér bőrének kivörösödése, az alsó ajak duzzanata, gyengült légzési hangok, a talp bőrének kivörösödése, a duzzadt nyelv, a tenyér és a talp viszketése, és a csökkent oxigénszaturáció. A súlyos túlérzékenységi reakció tünetei közé tartozott a nyelvoedema, a légzési elégtelenség, a légzési distressz, a generalizált oedema, az erythema, az urticaria és a bőrkiütés. Infúziós reakciók Egy összesített biztonsági elemzés alapján, az alfa-avalglükozidázzal kezelt 142 betegből 56-nál (39,4%) jelentettek infúziós reakciókat a klinikai vizsgálatokban. Súlyos infúziós reakciókat, köztük légzési distresszt, hypoxiát, mellkasi diszkomfortot, generalizált oedemát, nyelvoedemát, dysphagiát, hányingert, erythemát, urticariát, és emelkedett vagy csökkent vérnyomást a 142 betegből 6-nál (4,2%) jelentettek. A több mint 1 betegnél jelentett infúziós reakciók tünetei közé tartozott a légzési distressz, a mellkasi diszkomfort, a dyspnoea, a köhögés, a csökkent oxigénszaturáció, a torokirritáció, a dyspepsia, a hányinger, a hányás, a hasmenés, az ajakduzzanat, a duzzadt nyelv, az erythema, a palmaris erythema, a bőrkiütés, az erythemás bőrkiütés, a pruritus, az urticaria, a hyperhidrosis, a plakkos bőrelváltozás, az ocularis hyperaemia, a szemhéjoedema, az arcoedema, a vérnyomásemelkedés vagy vérnyomásesés, a tachycardia, a fejfájás, a szédülés, a tremor, az égő érzés, a fájdalom (ideértve a végtagfájdalmat, a fájdalmat a has felső részében, az oropharyngealis fájdalmat, és az a bordaívtől a medencéig terjedő hasi-háti régió fájdalmat), a somnolentia, a lelassultság, a kimerültség, a láz, az influenzaszerű megbetegedés, a hidegrázás, a kipirulás, a hideg- vagy melegérzet, a cyanosis, és a sápadtság. Az infúziós reakciók többségét enyhének vagy közepesen súlyosnak értékelték. Az EFC14028/COMET összehasonlító vizsgálatban az alfa-avalglükozidázzal kezelt LOPD-ben szenvedő betegek közül kevesebbnél jelentettek legalább 1 infúziós reakciót (13/51 [25,5%]), az alfaalglükozidáz-csoporttal összehasonlítva (16/49 [32,7%]). Súlyos infúziós reakciókat (szédülés, látásromlás, hypotensio, nehézlégzés, hideg verejtékezés és hidegrázás) az alfa-avalglükozidáz-csoport betegeinél nem, míg az alfa-alglükozidáz-csoportban 2 betegnél jelentettek. A leggyakrabban (több mint 2 betegnél) jelentett kezeléssel összefüggő infúziós reakciók az alfa-avalglükozidáz-csoportban a pruritus (7,8%) és az urticaria (5,9%), míg a az alfa-alglükozidáz-csoportban a hányinger (8,2%), a pruritus (8,2%), és a kipirulás (6,1%) voltak. Az infúziós reakciók többsége enyhe volt és az alfa-avalglükozidáz-csoportban 7 betegnél (13,7%), míg az alfa-alglükozidáz-csoportban 10 betegnél (20,4%) jelentkeztek. A legalább 145 hétig tartó, nyílt elrendezésű, kiterjesztett időszakban, a Nexviadyme-kezelést folyató betegek közül 12-nél (23,5%) jelentettek infúziós reakciókat. A több mint 1 betegnél jelentett. infúziós reakciók tünetei a hányinger, a hidegrázás, a láz, az erythema, a pruritus, az urticaria, a bőrkiütés és az ocularis hyperaemia voltak. A Nexviadyme-ra átállított betegek közül 21-nél (47,7%) jelentettek infúziós reakciókat. A több mint 1 betegnél jelentett infúziós reakciók tünetei a fejfájás, a hányinger, a hidegrázás, a hidegérzet, a kimerültség, a légzési distressz, a mellkasi diszkomfort, az erythema, a pruritus, az urticaria, a bőrkiütés, az erythemás bőrkiütés, a plakkos bőrelváltozás, és az égő érzés voltak. Az infúziós reakciók száma idővel csökkent mindkét csoportban. Immunogenitás Az alfa-avalglükozidázra adott gyógyszer elleni antitestválaszok (anti-drugs antibody, ADA) incidenciáját a Nexviadyme-mal kezelt, Pompe-kórban szenvedő betegeknél a 3. táblázat mutatja. A szerokonverzióig eltelt medián idő 8,3 hét volt. Infúziós reakciókat a gyógyszer elleni antitestválaszt mutató (ADA pozitív) és választ nem mutató (ADA negatív), kezelésben még nem részesült betegnél is megfigyeltek. Az infúziós reakciók és a túlérzékenység incidenciájának emelkedését figyelték meg a magasabb IgG ADA-titert mutató csoportban. A kezelésben még nem részesült betegnél az infúziós reakciók előfordulási gyakoriságának emelkedését figyelték meg emelkedő ADA-titerek mellett; az infúziós reakciók legmagasabb incidenciáját (69,3%) a ?12 800 ADA csúcstitert mutató csoportban jelentették, míg ez az incidencia 33,3% volt a közepes, 1600-6400 érték közötti ADA-titert mutató; 14,3% volt az alacsony, 100-800 érték közötti ADA-titert mutató; és 33,3% az ADA-negatív betegeknél. Az enzimpótló kezelésben már részesült felnőtt betegeknél az infúziós reakciók és a túlérzékenység előfordulása magasabb volt azoknál, akiknél a kezelés hatására megjelentek gyógyszer elleni antitestek, az ADA-negatív betegekkel összehasonlítva. Anafilaxia 1, kezelésben még nem részesült és 1, kezelésben már részesült betegnél jelentkezett. Gyermekeknél és serdülőknél az infúziós reakciók előfordulása megegyezett az ADA-pozitív és az ADA-negatív betegek között. Egy, enzimpótló kezelésben már részesült gyermeknél jelentkezett anafilaxia (lásd 4.4 pont). Az EFC14028/COMET klinikai vizsgálatban 2 betegnél jelentettek tartósan magas Nexviadyme elleni antitesttitereket (High Sustained Antibody Titers, HSAT), de ez nem járt a hatásosság csökkenésével. Az ADA keresztreakciót értékelő vizsgálatok azt mutatták, hogy a betegek többségénél termelődnek antitestek, amik az alfa-alglükozidázzal keresztreakciót mutatnak. A 49. héten, a keresztreaktivitáson felül, 3 betegnél (5,9%) Nexviadyme specifikus antitesteket mutattak ki. Az ADA nem befolyásolta a hatásosság mértékét, míg a farmakokinetikára és a farmakodinámiára csekély hatást figyeltek meg elsősorban magas titerű betegeknél (lásd 5.2 pont). 3. táblázat - Kezeléssel összefüggő ADA incidencia az LOPD-ben és IOPD-ben szenvedő betegeknél Nexviadyme ADA értékek korábban alfa-avalglükozidáz -kezelésben nem részesült betegeknéla ADA értékek korábban alfa-avalglükozidázkezelésben már részesült betegeknélb Felnőttek kéthetente 20 mg/ttkg (N=62) N (%) Felnőttek kéthetente 20 mg/ttkg (N=58) N (%) Gyermekek és serdülők kéthetente 20 mg/ttkg (N=6) N (%) Gyermekek és serdülők kéthetente 40 mg/ttkg (N=16) N (%) Kiindulási ADA érték 2 (3,3) 43 (74,1) 1 (16,7) 2 (12,5) Kezeléssel összefüggő ADA 59 (95,2) 36 (62,1) 1 (16,6) 9 (56,3) Neutralizáló antitest Mindkét neutralizáló antitesttípus 14 (22,6) 5 (8,6) 0 0 Kizárólag enzimaktivitás -gátlás 5 (8,1) 6 (10,3) 0 0 Kizárólag enzimfelvételgátlás 12 (19,4) 15 (25,9) 0 2 (12,5%) a Ideértve 2, gyermek vagy serdülő beteget b A korábban kezelésben már részesült felnőtt betegeket 0,9-9,9 évvel a vizsgálat előtt, míg a gyermekeket és serdülőket 0,6-11,8 évvel a vizsgálat előtt vagy alatt kezelték alfa-alglükozidázzal. c Nem határozták meg Gyermekek és serdülők A klinikai vizsgálatokban a gyermekeknél és serdülőknél (19, IOPD-ben szenvedő 1-12 éves [átlagéletkor: 6,8 év] és 2, 9-16 éves, LOPD-s beteg) jelentett mellékhatások megegyeztek a felnőtteknél jelentett mellékhatásokkal. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: tápcsatorna és anyagcsere egyéb gyógyszerei ATC kód: A16AB22 Hatásmechanizmus Az alfa-avalglükozidáz egy rekombináns humán savas-?-glükozidáz (rhGAA), amely külső ?glükozidáz enzimforrást biztosít. Az alfa-avalglükozidáz az alfa-alglükozidáz módosított változata, melyben körülbelül 7 db (egyenként 2-2 terminális mannóz 6-foszfát- [bisz-M6P] csoportot tartalmazó) hexamannóz egység kapcsolódik az alfa-alglükozidázon található oxidált sziálsav maradványokhoz. Az alfa-avalglükozidáz molekula 15-ször több mannóz-6-foszfát- (M6P) csoportot tartalmaz az alfa-alglükozidázhoz képest. Kimutatták, hogy a GAA-molekula a szénhidrátcsoportjain keresztül kötődik a sejtfelszíni M6P-receptorokhoz, majd ezután internalizálódik és a lizoszómákba szállítódik, ahol proteolitikus hasításon megy keresztül, amely fokozza a glikogén lebontását célzó enzimatikus aktivitást. Klinikai hatásosság és biztonságosság LOPD-ben szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatok Az 1. számú EFC14028/COMET vizsgálat egy nemzetközi, multicentrikus, randomizált, kettős vak vizsgálat volt, amelyben a Nexviadyme és az alfa-alglükozidáz hatásosságát és biztonságosságát hasonlították össze, 100, korábban kezelésben még nem részesült, a kezelés megkezdésekor 16- 78 éves, LOPD-ben szenvedő betegnél. A betegeket a kiindulási forszírozott vitálkapacitás (forced vital capacity, FVC), a nem, az életkor, és a származási ország alapján 1:1 arányban randomizálták 12 hónapig (49 hétig) kéthetente egyszer alkalmazott 20 mg/ttkg Nexviadyme-ra vagy alfaalglükozidázra. Az 1. számú vizsgálat része volt egy nyílt elrendezésű kiterjesztett kezelési periódus, amelyben az alfa-alglükozidáz-kezelési kar összes betegét Nexviadyme-re állították át, és a kezelést legalább 145 hétig folytatták. Összesen 95 beteg lépett be a nyílt elrendezésű vizsgálati időszakba (51 a Nexviadyme-karról és 44 az alfa-alglükozidáz-kezelési karról). Egy további gyermekkorú beteget közvetlenül vontak be a Nexviadyme-mal folytatott kiterjesztett fázisba. Az 1. számú vizsgálat elsődleges végpontja a függőleges testhelyzetben vizsgált, előre jelzett FVC% érték változása volt a kiindulástól a 12. hónap (49. hét) végéig. A 49. héten az előre jelzett FVC% érték legkisebb négyzet (least square, LS) átlagának változása (SE) 2,89% (0,88) volt a Nexviadymemal kezelt és 0,46% (0,93) volt az alfa-alglükozidázzal kezelt betegeknél. A klinikailag szignifikáns LS átlag változásának különbsége 2,43% (95%-os CI: -0,13; 4,99) volt a Nexviadyme és az alfaalglükozidáz között. Az előre jelzett FVC% meghaladta ez előre meghatározott, -1,1 értékű non-inferioritási határértéket és statisztikailag szignifikáns non-inferioritást mutatott (p=0,0074). A vizsgálat nem igazolt statisztikailag szignifikáns szuperioritást (p=0,0626) és a másodlagos végpontok vizsgálata multiplicitás korrekció nélkül történt. Az elsődleges végpontra vonatkozó eredmények részletei a 4. táblázatban találhatóak. A 49. héttől alfa-alglükozidázról Nexviadyme-ra átállított betegeknél az előre jelzett FVC% LS átlagának változása a 145. héten a 49. héthez képest 0,7 (1,1) volt (95%-os CI: -1,4; 2,8). Az előre jelzett FVC% tartósan stabilizálódott a 145. héten az alfa-alglükozidáz csoportban a Nexviadyme-ra történt átállítás után. Az értékek megegyeztek a Nexviadyme csoport értékeivel. A Nexviadyme karon lévő betegeknél az előre jelzett FVC% tartósan javult a kiinduláshoz képest. 4. táblázat - A függőleges testhelyzetben vizsgált, előre jelzett FVC% LS átlag változása a kiinduláshoz képest a 49. héten Nexviadyme (n=51) Alfa-alglükozidáz (n=49) Függőleges testhelyzetben meghatározott, előre jelzett forszírozott vitálkapacitás % Kezelést megelőző kiindulási érték Átlag (SD) 62,55 (14,39) 61,56 (12,40) 13. hét LS átlag (SE) változása a kiinduláshoz képest 3,05 (0,78) 0,65 (0,81) 25. hét LS átlag (SE) változása a kiinduláshoz képest 3,21 (0,80) 0,57 (0,84) 37. hét LS átlag (SE) változása a kiinduláshoz képest 2,21 (1,00) 0,55 (1,05) 49. hét Becsült változás a kiinduláshoz képest a 49. hétig (MMRM) Átlag (SD) 65,49 (17,42) 61,16 (13,49) LS átlag (SE) változása a kiinduláshoz képest 2,89a (0,88) 0,46a (0,93) Becsült változás a LS átlag (95%-os 2,43a (-0,13; 4,99) csoportok között a kiinduláshoz képest a 49. hétig (MMRM) CI) p-értékb p-érték c 0,0074 0,0626 MMRM: ismételt méréses, kevert modell (mixed model repeated measure) a Az MMRM alapú modell alapján; a modell magában foglalja az előre jelzett kiindulási FVC% értéket (folytonos változóként), és fix változóként pedig a nemet, a (kiinduláskori, években megadott) életkort, a kezelési csoportot, a vizitet, továbbá a kezelési csoport és a vizit közötti kölcsönhatást. b -1,1%-os non-inferioritási határérték c Szuperioritást nem értek el Az 1. számú vizsgálat másodlagos fő végpontja a 6 perces járáspróbán (6-Minute Walk Test, 6MWT) megtett teljes távolság változása volt a kiindulástól a 12. hónap (49. hét) végéig. A kiinduláshoz képest a 49. héten a 6 perces járáspróbán megtett teljes távolság LS átlagának változása (SE) 32,21 m (9,93) volt a Nexviadyme-mal kezelt és 2,19 m (10,40) volt az alfa-alglükozidázzal kezelt betegeknél. Az LS átlag változásának különbsége 30,01 m volt (95%-os CI: 1,33; 58,69;), mely számszerű javulást mutatott a Nexviadyme esetében az alfa-alglükozidázhoz képest. A 6 perces járáspróbára vonatkozó eredmények részletei az 5. táblázatban találhatóak. A 49. héttől alfa-alglükozidázról Nexviadyme-ra átállított betegeknél a 6 perces járáspróba (megtett távolság méterben) LS átlagának változása a 145. héten a 49. héthez képest -2,3 m volt (10,6) (95%-os CI: -23,2; 18,7). A 6 perces járáspróba eredménye tartósan stabilizálódott a 145. héten az alfaalglükozidáz csoportban a Nexviadyme-ra történt átállítás után. A Nexviadyme karon lévő betegeknél a kiinduláshoz képest mért javulás tartósan fennállt. A vizsgálat további másodlagos végpontjai a maximális belégzési nyomás (maximum inspiratory pressure, MIP), a maximális kilégzési nyomás (maximum expiratory pressure, MEP), a kézi dinamometria (hand-held dynamometry, HHD) összeadott pontszáma, a gyors motoros funkció teszt (Quick Motor Function Test, QMFT) összpontszáma, és az SF-12 eredménye (12 pontos életminőségi kérdőív, fizikális és mentális állapotra vonatkozó pontszámokkal). Ezen végpontok eredményei az 5. táblázatban találhatóak. A korábban kezelésben még nem részesült, 16-78 éves, LOPD-ben szenvedő betegeknél, akiknél a Nexviadyme-kezelést kéthetente 20 mg/kg dózissal kezdték meg, a vizeletben mért hexóztetraszacharid mennyiségének átlagos, százalékos (SD) változása a 49. héten a kiinduláshoz képest 53,90% (24,03) volt, amely tartósan fennállt és -53,35% (72,73) volt a 145. héten a Nexviadymekezelést folytató betegeknél. Azoknál a betegeknél, akiknél kéthetente 20 mg/kg alfa-alglükozidáz dózissal kezdték meg a kezelést, a vizeletben mért hexóz-tetraszacharidok mennyiségének átlagos, százalékos (SD) változása a 49. héten a kiinduláshoz képest -10,8% (32,33) volt, amely az alfaalglükozidázról Nexviadyme-ra történt átállítás után tovább csökkent -48,04%-ra (41,97) a 145. héten. 5. táblázat - A további másodlagos végpontokra vonatkozó LS átlag változása a kiinduláshoz képest a 49. héten Végpont Nexviadyme LS átlag változása (SE) Alfa-alglükozidáz LS átlag változása (SE) LS átlag különbsége (95%-os CI) 6 perces járáspróbán megtett távolság (méter)a,b 32,21 (9,93) 2,19 (10,40) 30,01 (1,33; 58,69) Maximális belégzési nyomás (MIP) (előre jelzett)c 8,70 (2,09) 4,29 (2,19) 4,40 (-1,63; 10,44) Maximális kilégzési nyomás (előre jelzett)c 10,89 (2,84) 8,38 (2,96) 2,51 (-5,70; 10,73) Kézi dinamometria (HHD) összpontszám 260,69 (46,07) 153,72 (48,54) 106,97 (-26,56; 240,5) Gyors motoros funkció teszt (Quick Motor Function Test, QMFT) összpontszám 3,98 (0,63) 1,89 (0,69) 2,08 (0,22; 3,95) Egészségre vonatkozó 12 pontos életminőségi kérdőív (SF-12) PCSd pontszám: 2,37 (0,99) MCSe pontszám: 2,88 (1,22) 1,60 (1,07) 0,76 (1,32) 0,77 (-2,13; 3,67) 2.,2 (-1,46; 5,69) a A 6 perces járáspróbán megtett távolság esetében alkalmazott MMRM modell, a kiinduláskor meghatározott, előre jelzett FVC%, és a (méterben megadott) 6 perces járáspróbán megtett távolság esetében fix hatásként veszi figyelembe a (kiinduláskori, években megadott) életkort, a kezelési csoportot, a vizitet, és a kezelési csoport és a vizit közötti kölcsönhatást. b LS átlag változása a kiinduláshoz képest 18,02 (8,79) volt a 13. héten, 27,26 (9,98) volt a 25. héten és 28,43 (9,06) volt a 37. héten az alfa-avalglükozidáz-csoportban, és 15,11 (9,16) volt a 13. héten, 9,58 (10,41) volt a 25. héten és 15,49 (9,48) volt a 37. héten az alfa-alglükozidáz-csoportban. c Post-hoc érzékenységi elemzés, melynél a fiziológiásnál magasabb MIP és MEP értékek miatt 4 (kezelési karonként 2) beteget kizártak. d A fizikai összetevő összegzése (Physical Component Summary, PCS) e A mentális összetevő összegzése (Mental Component Summary, MCS) Egy, LOPD-ben szenvedő betegeknél végzett, nyílt elrendezésű, nem kontrollos vizsgálatban az előre jelzett FVC% érték és a 6 perces járáspróba eredménye tartós hatást mutatott az alfa-avalglükozidáz hosszú távú, akár 6 éven keresztüli adagolása mellett is, kéthetente 20 mg/ttkg dózisban adva. Klinikai vizsgálat IOPD-ben szenvedő betegeknél A 2. számú ACT14132/mini-COMET vizsgálat egy többlépcsős, 2. fázisú, nyílt elrendezésű, multicentrikus, nemzetközi vizsgálat volt, melyet klinikai állapotromlást vagy szuboptimális klinikai választ mutató, alfa-alglükozidáz-kezelésben részesülő, IOPD-ben szenvedő (1-12 éves) gyermekeknél végeztek, a Nexviadyme ismételt emelkedő dózisait alkalmazó kohorszokkal. A vizsgálatba összesen 22 beteget vontak be. Az 1. kohorszba 6, klinikai állapotromlást mutató beteg tartozott, náluk kéthetente 20 mg/ttkg dózist alkalmaztak 25 héten keresztül. A 2. kohorszba 5, klinikai állapotromlást mutató beteg tartozott, akiknél kéthetente 40 mg/ttkg dózist alkalmaztak 25 héten keresztül. A 3. kohorszba 11, szuboptimális választ mutató beteg tartozott, akiknél vagy kéthetente 40 mg/ttkg Nexviadyme-ot alkalmaztak 25 hétig (5 beteg), vagy alfa-alglükozidázt kaptak a vizsgálat előtti stabil dózisukkal (minden második héten 20 mg/ttkg és heti 40 mg/ttkg közötti dózisban) 25 héten át (6 beteg). A 2. számú vizsgálat elsődleges célkitűzése a Nexviadyme alkalmazás biztonságosságának és tolerálhatóságának értékelése volt. A másodlagos célkitűzés a Nexviadyme hatásosságának meghatározása volt. Alfa-alglükozidáz mellett korábban romló állapotú, vagy nem megfelelően kontrollált betegeknél az adatok a hatásossági mutatók tartós fennállását vagy javulását mutatták a nagymotoros funkciók vizsgálatára vonatkozó 88 tételből álló klasszifikációs mérésekben (gross motor function measure-88, GMFM-88); a gyors motoros funkció tesztnél (quick motor function test, QMFT); a rokkantságra vonatkozó adatok nyilvántartásában Pompe-kórban szenvedő gyermekeknél (Pompe-PEDI); a bal karma tömegére vonatkozó Z-értékben és a szemhéj mozgásának mérése során. A kezelés hatása kifejezettebb volt a kéthetente alkalmazott 40 mg/ttkg dózis esetében, a kéthetente alkalmazott 20 mg/ttkg-mal összehasonlítva. A kéthetente 20 mg/ttkg Nexviadyme-mal kezelt 6 betegből 2 mutatott további klinikai állapotromlást (1. kohorsz). Esetükben a kéthetente 20 mg/ttkgról kéthetente 40 mg/ttkg-ra emelték a dózist, az egyiküknél az 55. a másikuknál pedig a 61. héten. Minden beteg, aki kéthetente 40 mg/ttkg dózist kapott, ezt a dózist kapta a klinikai vizsgálat teljes időtartama során, további klinikai állapotromlás nélkül. Az alfa-alglükozidáz-kezelés alatt klinikai állapotromlást (2. kohorsz) vagy szuboptimális választ mutató (3. kohorsz), kéthetente 40 mg/ttkg Nexviadyme-ra átállított, IOPD-ben szenvedő (18 év alatti) gyermekeknél és serdülőknél, a vizeletben mért hexóz-tetraszacharid érték átlagos, százalékos (SD) változása a 6. hónap után a kiinduláshoz képest -40,97% (16,72) volt a 2. és -37,48% (17,16) a 3. kohorsz estetében. A korábban állapotromlást mutató, kéthetente 20 mg/ttkg Nexviadyme-ot kapó betegeknél, az átlagos (SD) százalékos változás 0,34% (42,09) volt. A Nexviadyme hosszú távú hatásait 10 betegnél a 49. héten, 8 betegnél a 73. héten, és 3 betegnél a 97. héten értékelték. A korábban alfa-alglükozidáz-kezelés mellett állapotromlást mutató IOPD-ben szenvedő betegeknél, a romlást mérő specifikus paraméterekre (köztük a motoros funkciókra, a bal kamra tömegére, és a szemhéjpozíció mérés értékeire) vonatkozó hatásosság 2 évig fennállt. Gyermekek és serdülők 19, korábban alfa-alglükozidázzal kezelt, 1-12 éves, IOPD-ben szenvedő gyermek (lásd 4.2 és 4.8 pont) és 2, LOPD-ben szenvedő gyermek vagy serdülő (egy 9 éves és egy 16 éves) részesült Nexviadyme-kezelésben. Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál halasztást engedélyez a Nexviadyme vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően Pompe-kór indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekekre és serdülőkre vonatkozó információk). Pompe-nyilvántartás Az orvosi és egészségügyi ellátásában tevékenykedő szakembereket arra biztatjuk, hogy a Pompekórral diagnosztizált betegeket regisztrálják a www.registrynxt.com oldalon. Ebben a nyilvántartásban a betegek adatait név nélkül gyűjtik. A "Pompe-nyilvántartás" célkitűzései közé tartozik a Pompe-kór megértése és a betegeknek, valamint az enzimpótló terápiára adott időbeli válaszaiknak a megfigyelése, melynek végső célja az adott betegekre vonatkozó klinikai eredmények javítása. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Késői megjelenésű Pompe-kórban (late-onset Pompe disease, LOPD) szenvedő betegek LOPD-ben az alfa-avalglükozidáz farmakokinetikáját populációs elemzés során értékelték 75, 16-78 éves, kéthetente 5-20 mg/ttkg dózisú alfa-avalglükozidáz-kezelést kapó betegnél. Csecsemőkorban kialakuló Pompe-kór (infantile-onset Pompe disease, IOPD) IOPD-ben az alfa-avalglükozidáz farmakokinetikáját 16, 1-12 éves betegnél vizsgálták. Közülük 6-an kéthetente 20 mg/ttkg, 10-en pedig kéthetente 40 mg/ttkg dózisú alfa-avalglükozidáz-kezelést kaptak. Mindegyik beteg kapott már korábban kezelést. Felszívódás Az LOPD-ben szenvedő betegeknél a 4 órás iv. infúzióban kéthetente alkalmazott 20 mg/ttkg dózis esetén a Cmax értékek átlaga 273 µg/ml (24%), a kéthetes AUC értékek átlaga pedig 1220 µg×h/ml (29%) volt. Az IOPD-ben szenvedő betegeknél a 4 órás iv. infúzióban kéthetente alkalmazott 20 mg/ttkg dózis és a 7 órás iv. infúzióban alkalmazott kéthetente 40 mg/ttkg dózis esetén a Cmax értékek átlaga 175-189 µg/ml volt a 20 mg/ttkg dózis, és 205-403 µg/ml a 40 mg/ttkg dózis esetében. A kéthetes AUC értékek átlaga 805-923 µg×h/ml volt a 20 mg/ttkg dózis, és 1720-2630 µg×h/ml a 40 mg/ttkg dózis esetében. Eloszlás Az LOPD-ben szenvedő betegeknél, a klasszikus populációs farmakokinetikai modell az alfa-avalglükozidáz megoszlási térfogatát a centrális kompartmentben 3,4 l-re becsülte. A kéthetente 20 mg/ttkg és 40 mg/ttkg dózisú alfa-avalglükozidázzal kezelt, IOPD-ben szenvedő betegeknél, az eloszlási térfogat átlaga steady state állapotban 3,5 és 5,4 l között volt. Elimináció Az LOPD-ben szenvedő betegeknél, a klasszikus populációs farmakokinetikai modellnél várt lineáris clearance 0,87 l/óra volt. Kéthetente 20 mg/ttkg dózis adagolása után az átlagos plazma eliminációs felezési idő 1,55 óra volt. A kéthetente 20 mg/ttkg és 40 mg/ttkg dózisú alfa-avalglükozidázzal kezelt, IOPD-ben szenvedő betegeknél az átlagos plazma-clearance 0,53-0,70 l/óra, az átlagos plazma eliminációs felezési idő pedig 0,60-1,19 óra volt. Linearitás/nonlinearitás Az alfa-avalglükozidáz expozíciója dózisarányos módon emelkedett 5-20 mg/ttkg között az LOPDben szenvedő, 20 és 40 mg/ttkg között pedig az IOPD-ben szenvedő betegeknél. Nem figyeltek meg akkumulációt a kéthetente történő adagolás esetében. Immunogenitás A 1. számú, EFC14028/COMET vizsgálatban, a Nexviadyme-kezelést kapó betegek 95,2%-ánál (62ből 59-nél) jelentek meg kezelésből eredő gyógyszer elleni antitestek (anti-drug antibodies, ADA). Nem figyeltek meg egyértelmű trendet a gyógyszer elleni antitestek farmakokinetikára gyakorolt hatására vonatkozóan. Különleges betegcsoportok Az LOPD-ben szenvedő betegeknél végzett populációs farmakokinetikai elemzések azt mutatták, hogy a testtömegnek, az életkornak és a nemnek nincs jelentős hatása az alfa-avalglükozidáz farmakinetikájára. Májkárosodás Az alfa-avalglükozidáz farmakokinetikáját nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegeknél. Vesekárosodás Nem végeztek hivatalos vizsgálatokat a vesekárosodás alfa-avalglükozidáz farmakokinetikájára gyakorolt hatásáról. 20 mg/ttkg dózissal kezelt, 75, LOPD-ben szenvedő beteg - ideértve 6, enyhe vesekárosodásban szenvedő beteget (glomerulusfiltrációs ráta: 60-89 ml/perc a kiinduláskor) - adataival végzett populációs farmakokinetikai elemzés alapján, a vesekárosodásnak nincs releváns hatása az alfa-avalglükozidázra. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - biztonságossági farmakológiai végpontokat is tartalmazó ismételt adagolású dózistoxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A hím és a nőstény egerekkel végzett fertilitásvizsgálatban nem volt káros hatása a kéthetente legfeljebb 50 mg/ttkg dózisban iv. adagolt alfa-avalglükozidáznak (amely az LOPD-ben szenvedő betegeknél javasolt kéthetente 20 mg/ttkg dózisnál mért humán steady state AUC érték 9,4-szerese) (lásd 4.6 pont). Egy, egerekkel végzett, embriofötális toxicitási vizsgálatban, az avalglükozidáz nagyobb, 50 mg/ttkg/nap dózisa (amely az LOPD-ben szenvedő betegeknél javasolt kéthetente 20 mg/ttkg dózisnál mért humán steady state AUC érték 17-szerese) esetén a beágyazódás utáni vetélések számának, és a késői felszívódások átlagos számának emelkedését figyelték meg. A 20 mg/ttkg/nap dózisoknál (amely az LOPD-ben szenvedő betegeknél javasolt kéthetente 20 mg/ttkg dózisnál mért humán steady state AUC érték 4,8-szorosa) nem figyeltek meg hatást. Az alfa-avalglükozidáz egerek esetében nem jutott át a placentán, amely arra utal, hogy az 50 mg/ttkg/nap dózisnál megfigyelt embriofötális hatás az immunválaszból adódó anyai toxicitásnak tulajdonítható. Nem figyeltek meg malformációt és fejlődésre gyakorolt hatást. Nem figyeltek meg káros hatásokat nyulakkal végzett embriofötális toxicitási vizsgálatokban 100 mg/ttkg/nap alfa-avalglükozidáz (amely az LOPD-ben szenvedő betegeknél javasolt kéthetente 20 mg/ttkg dózisnál mért humán steady state AUC érték 91-szeresének felel meg) iv. alkalmazása esetén. Egy, egerekkel végzett pre- és postnatalis fejlődési toxicitási vizsgálatban, kétnaponta alkalmazott alfa-avalglükozidáz esetében, nem figyeltek meg káros hatásokat Az anyaállatok reprodukciójára és az utódok életképességére és növekedésére vonatkozó nem észlelhető kedvezőtlen hatás szintje (noobserved-adverse-effect level/ NOAEL) a kétnaponta 50 mg/ttkg iv. adagolás volt. Fiatal egereknél a kéthetente legfeljebb 100 mg/ttkg dózisban 9 hétig iv. alkalmazott alfa-avalglükozidáz (amely az LOPD-ben szenvedő betegeknél javasolt kéthetente 40 mg/ttkg dózisnál mért humán steady state AUC érték körülbelül 2-5-szöröse) általában jól tolerálható volt. Ugyanakkor, a fiatal állatoknál vizsgált legnagyobb dózisok nem elegendőek az IOPD-ben szenvedő betegeknél alkalmazott 40 mg/ttkg dózis esetén fennálló lehetséges kockázat kizárására az expozíciós határ alapján. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 100 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz (elasztomer gumi) dugóval és (alumínium) védőkoronggal ellátott, műanyag lepattintható kupakos injekciós üvegben (1-es típusú üveg). Kiszerelésenként 1, 5, 10, vagy 25 injekciós üveget tartalmaz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Az injekciós üvegek kizárólag egyszer használhatóak. Feloldás A feloldást aszeptikus körülmények között kell végezni. 1. A feloldáshoz használt injekciós üvegek számát a beteg testtömege és az ajánlott, 20mg/ttkg vagy 40 mg/ttkg dózis alapján egyénileg kell meghatározni. A beteg testtömege (ttkg) × dózis (mg/ttkg) = a beteg dózisa (mg-ban). A beteg dózisa (mgban) osztva a 100 mg/injekciós üveggel = a feloldáshoz használt injekciós üvegek száma. Ha az így kapott injekciós üvegek száma nem egész szám, akkor az értéket a következő egész számra kell felkerekíteni. Példa: A beteg testtömege (16 ttkg) × dózis (20 mg/ttkg) = a beteg dózisa (320 mg). 320 mg osztva 100 mg/injekciós üveggel = 3,2 injekciós üveg; ezért 4 db injekciós üveg tartalmát kell feloldani. Példa: A beteg testtömege (16 ttkg) × dózis (40 mg/ttkg) = a beteg dózisa (640 mg). 640 mg osztva 100 mg/injekciós üveggel = 6,4 injekciós üveg; ezért 7 db injekciós üveg tartalmát kell feloldani. 2. Az infúzióhoz szükséges számú injekciós üveget ki kell venni a hűtőszekrényből és hagyni kell, hogy körülbelül 30 perc alatt szobahőmérsékletűre melegedjen. 3. Az injekciós üvegekben lévő port, 10,0 ml injekcióhoz való víz injekciós üvegbe történő lassú befecskendezésével kell feloldani. Az injekciós üvegek tartalma egyenként 100 mg/10 ml (10 mg/ml) lesz. Az injekcióhoz való vizet óvatosan kell a porhoz fecskendezni és ügyelni kell, hogy ne képződjön hab. Ehhez az injekcióhoz való vizet lassan kell az injekciós üveg belső oldalán csepegtetve adagolni, nem pedig közvetlenül a liofilizált porra fecskendezni. A liofilizált por feloldásához az injekciós üvegeket óvatosan meg kell dönteni és kézben tartva finoman kell görgetni. Nem szabad őket fejre állítani, forgatni vagy rázni. 4. Az elkészített oldatokat azonnal ellenőrizni kell, hogy nem látható-e bennük részecske vagy elszíneződés. Az oldat nem használható fel, ha részecskéket tartalmaz vagy elszíneződött. Hagyni kell, hogy az oldat feloldódjon. Hígítás 5. Feloldás után az oldatot tovább kell hígítani 5%-os glükóz-oldattal, a 0,5 mg/ml-4 mg/ml közötti végkoncentráció eléréséig. A beteg testtömege alapján ajánlott teljes infúziós térfogatot a 6. táblázat mutatja. 6. Az injekciós üvegekből lassan kell kiszívni a (beteg testtömege alapján kiszámított mennyiségű) feloldott oldatot. 7. A feloldott oldatot lassan és közvetlenül az 5%-os glükóz-oldatba kell fecskendezni. Kerülni kell az infúziós zsák tartalmának habosodását vagy felrázódását. Ügyelni kell, hogy ne jusson levegő az infúziós zsákba. 8. Az infúziós zsák tartalmának elegyedéséhez, óvatosan forgassa vagy két tenyere között mozgassa az infúziós zsákot. Nem szabad rázni. 9. Az iv. adagolás során bizonyos részecskék akaratlan bejuttatásának elkerülése érdekében, a Nexviadyme alkalmazásakor ajánlott sorba kötött, alacsony proteinmegkötő tulajdonságú, 0,2 µm-es szűrőt használni. Az infúzió beadásának befejezése után az intravénás szereléket 5%-os glükóz-oldattal át kell mosni. 10. A Nexviadyme nem adható be más gyógyszerekkel együtt, ugyanabban az intravénás infúziós szerelékben. 6. táblázat - A Nexviadyme infúzió alkalmazásakor várható teljes beadott mennyiség a beteg testtömege alapján, 20 mg/ttkg és 40 mg/ttkg dózisok esetében. A betegek testtömegtartománya (ttkg) Az infúzió teljes mennyisége 20 mg/ttkg (ml) dózisnál Az infúzió teljes mennyisége 40 mg/ttkg (ml) dózisnál 1,25-5 50 50 5,1-10 50 100 10,1-20 100 200 20,1-30 150 300 30,1-35 200 400 35,1-50 250 500 50,1-60 300 600 60,1-100 500 1000 100,1-120 600 1200 120,1-140 700 1400 140,1-160 800 1600 160,1-180 900 1800 180,1-200 1000 2000 Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2°C - 8°C) tárolandó. A gyógyszer feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Bontatlan injekciós üveg: 4 év. Feloldott gyógyszer Feloldás után az oldat 24 órán keresztül megőrzi kémiai, fizikai és mikrobiológiai stabilitását, 2°C - 8°C-on. Mikrobiológiai szempontból a feloldott gyógyszert azonnal fel kell használni. Amennyiben nem hígítják azonnal, a hígítás előtti tárolás idejéért és annak körülményeiért a felhasználó a felelős, amely legfeljebb 24 óra lehet 2°C - 8°C-on. Hígított gyógyszer Hígítás után az elkészített infúzió alkalmazás közben, kémiai, fizikai és mikrobiológiai szempontból 0,5-4 mg/ml koncentrációtartományban 24 óráig 2°C - 8°C-on, majd 9 órán keresztül, szobahőmérsékleten (legfeljebb 25°C) történő tárolás során stabilnak bizonyult, lehetővé téve az infúzió beadását. A hígításnak aszeptikus körülmények között kell történnie. Mikrobiológiai szempontból a gyógyszert azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a tárolás idejéért és annak körülményeiért a felhasználó a felelős, amely legfeljebb 24 óra lehet 2°C - 8°C-on, ezt követően pedig az infúzió 9 órán át tárolható szobahőmérsékleten (legfeljebb 25°C-on). 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Sanofi B.V. Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam Hollandia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/21/1579/001 EU/1/21/1579/002 EU/1/21/1579/003 EU/1/21/1579/004 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2022. június 24. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA Részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség honlapján http://www.ema.europa.eu/ érhető el. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A Nexviadyme várandós nőknél történő alkalmazásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre információ. Állatkísérletek nem igazoltak direkt káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében. Az egereknél megfigyelt indirekt magzati hatásokat az alfa-avalglükozidázra adott anafilaxiás válasznak tulajdonították (lásd 5.3 pont). Embernél a lehetséges kockázat nem ismert. Nem lehet következtetéseket levonni a Nexviadyme terhesség alatti biztonságos alkalmazására vonatkozóan. A Nexviadyme kizárólag akkor alkalmazható terhesség alatt, ha az anyára vonatkozó potenciális előny felülmúlja a lehetséges kockázatokat, ideértve a magzatra gyakorolt kockázatokat is. Szoptatás A Nexviadyme anyatejbe történő kiválasztódására, az anyatejtermelésre vagy a szoptatott csecsemőre gyakorolt hatása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Nem lehet következtetéseket levonni a Nexviadyme biztonságos alkalmazására vonatkozóan szoptatás során. A Nexviadyme kizárólag akkor alkalmazható szoptatás során, ha az anyára vonatkozó potenciális előny felülmúlja a lehetséges kockázatokat, ideértve a szoptatott csecsemőre gyakorolt kockázatokat is (lásd 5.3 pont). Termékenység A Nexviadyme humán termékenységre gyakorolt hatásával kapcsolatban nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. Egerekkel végzett állatkísérletek nem igazoltak a hím és a nőstény állatok termékenységére gyakorolt káros hatást (lásd 5.3 pont). | 
