Mediris

Csomagolás

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Nagy sűrűségű polietilén (high-density polyethylene, HDPE) tartály gyermekbiztos zárókupakkal, melyet nedvszívó kapszulával (szilikagél) láttak el.

Minden tartály 30 vagy 120 oldható tablettát tartalmaz.
Dobozonként 1 tartály.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Megsemmisítés

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Kezelés

A használati utasítást lásd a 4.2 pontban.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.
A nedvességtől való védelem érdekében az üveget tartsa szorosan lezárva.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Dipharma Arzneimittel GmbH
Offheimer Weg 33
65549 Limburg a. d. Lahn Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/21/1620/001
EU/1/21/1620/002

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 16/02/2022

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Sapropterin Dipharma 100 mg por belsőleges oldathoz
Sapropterin Dipharma 500 mg por belsőleges oldathoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Sapropterin Dipharma 100 mg por belsőleges oldathoz

100 mg szapropterin-dihidrokloridot tartalmaz (sapropterin dihydrochloride) tasakonként, ami 77 mg szapropterinnek felel meg.

Ismert hatású segédanyag(ok)
0,3 mmol (11,7 mg) kálium tasakonként.

Sapropterin Dipharma 500 mg por belsőleges oldathoz

500 mg szapropterin-dihidrokloridot tartalmaz (sapropterin dihydrochloride) tasakonként, ami 384 mg szapropterinnek felel meg.

Ismert hatású segédanyag(ok)
1,6 mmol (62,6 mg) kálium tasakonként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por belsőleges oldathoz.

Fehér-sárgásszínű por.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Sapropterin Dipharma a hyperphenylalaninaemia (HPA) kezelésére javallott phenylketonuriában (PKU) szenvedő felnőttek és bármilyen életkorú gyermekek számára, akik bizonyítottan reagálnak erre a kezelésre (lásd 4.2 pont).

A Sapropterin Dipharma alkalmazása azoknál a tetrahidrobiopterin (BH4) hiányban szenvedő felnőtteknél és bármely korcsoportba tartozó gyermeknél is javallott a hyperphenylalaninaemia (HPA) kezelésére, akik bizonyítottan reagálnak erre a kezelésre (lásd 4.2 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A szapropterin-dihidroklorid-kezelést a PKU- és a BH4-hiány kezelésében gyakorlott orvosnak kell elkezdeni és felügyelni.

A gyógyszer szedése során a vér fenilalaninszintjének megfelelő beállítása és a kiegyensúlyozott tápanyagbevitel biztosítása érdekében az étrend fenilalanin-tartalmára és a teljes fehérjebevitelre tudatosan oda kell figyelni.

Mivel a PKU- vagy BH4-hiány miatt bekövetkező HPA krónikus állapot, a Sapropterin Dipharma tartós használatra való (lásd 5.1 pont).

Adagolás

PKU
PKU-ban szenvedő felnőttek és gyermekek számára a szapropterin-dihidroklorid kezdő adagja naponta egyszer 10 mg/ttkg. Az orvos által meghatározott adag a megfelelő fenilalanin-vérszint elérése és fenntartása érdekében módosulhat; általában 5 és 20 mg/ttkg/nap között mozog.

BH4-hiány
A szapropterin-dihidroklorid kezdő adagja BH4-hiányban szenvedő felnőtt és gyermekgyógyászati betegeknél 2-5 mg/ttkg teljes napi adag. Az adagok legfeljebb napi 20 mg/ttkg-ig emelhetők.

A 20 kg-ot meghaladó testtömegű betegeknél a testtömeg alapján számított napi adagot 100 mg legközelebbi többszörösére kell kerekíteni.

Adag beállítása
A szaptropterinnel végzett kezelés a vér fenilalaninszintjét a kívánt terápiás szint alá csökkentheti. A vér fenilalaninszintjének a kívánt terápiás tartományba kerülése és ott tartása érdekében a szapropterin adagjának a beállítására vagy az étrendi fenilalanin-bevitel módosítására lehet szükség.

Különösen gyermekeknél a kezelőorvos útmutatásai szerint a vér fenilalanin- és tirozinszintjét minden egyes dózismódosítás után egy-két héttel ellenőrizni, majd azt követően rendszeresen monitorozni kell.

Amennyiben a szapropterin-dihidroklorid-kezelés során a vér fenilalaninszintjének nem megfelelő szabályozása figyelhető meg, akkor a szapropterin adag módosításának mérlegelése előtt ellenőrizni kell, hogy a beteg mennyire tartotta be az előírt kezelést és a diétát.

A gyógyszeres kezelést csak orvosi ellenőrzés mellett szabad megszakítani. Gyakoribb ellenőrzésre lehet szükség, mivel a vér fenilalaninszintje emelkedhet. A vér fenilalaninszintjének a kívánt terápiás tartományban történő tartása érdekében az étrend módosítására lehet szükség.

A terápiás válasz meghatározása
Gyermekeknél a kezelés lehető legkorábban történő elkezdése alapvető fontosságú az idegrendszeri betegségek irreverzibilis klinikai manifesztációinak, felnőtteknél a kognitív deficitek és a pszichiátriai betegségek tartósan emelkedett fenilalanin-vérszintek következtében kialakuló megjelenésének elkerülése érdekében.

A gyógyszerre adott választ a vér fenilalaninszintjének csökkenése határozza meg. A vér
fenilalaninszintjét ellenőrizni kell a szapropterin-dihidroklorid beadása előtt, és az ajánlott kezdő adag 1 hetes alkalmazása után. Amennyiben a vér fenilalaninszintje nem csökken megfelelően, akkor az adag legfeljebb napi 20 mg/ttkg-os adagig hetente emelhető a vér fenilalaninszintjének egy hónapon át tovább folytatott hetenkénti ellenőrzése mellett. Ebben az időszakban az étrendből származó fenilalanin-bevitelt állandó szinten kell tartani.

A kielégítő terápiás válasz definíciója, hogy a vér fenilalaninszintje ?30 százalékkal csökken vagy az adott betegben elérik a kezelőorvos által meghatározott terápiás fenilalanin- vérszint célértéket. Nem reagálóknak tekintendők azok a betegek, akik a leírt egyhónapos tesztperiódus alatt ezt a válaszszintet nem érik el. Ezek a betegek nem kezelhetők a szapropterin-dihidrokloriddal és a szapropterindihidroklorid alkalmazását pedig fel kell függeszteni.

Amennyiben megállapították, hogy a beteg a gyógyszerre reagál, akkor az adag a terápiára adott válasz alapján a napi 5 - 20 mg/ttkg közötti dózistartományban változtatható.

Minden dózismódosítás után egy vagy két héttel, majd azt követően gyakorta a vér fenilalanin- és tirozinszintjének mérése javasolt a kezelőorvos irányítása mellett.
A szapropterin-dihidrokloriddal kezelt betegeknek korlátozott fenilalanin tartalmú étrendet kell betartaniuk és klinikai állapotukat rendszeresen értékelni kell (így monitorozni kell a vér fenilalanin- és tirozinszintjét, a tápanyagbevitelt és a pszichomotoros fejlődést).

Különleges betegcsoport

Idősek
A szapropterin-dihidroklorid biztonságosságát és hatásosságát 65 év feletti betegeknél nem igazolták. Körültekintően kell eljárni, ha a gyógyszert idős betegeknek írják fel.

Vese- vagy májkárosodás
A szapropterin-dihidroklorid hatásosságát és biztonságosságát vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél nem igazolták. Körültekintően kell eljárni, ha a gyógyszert ilyen betegeknek írják fel.

Gyermekek és serdülők
Az adagolás mind a felnőttek, mind a gyermekek és serdülők esetében megegyező.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazás, feloldás után.

A Sapropterin Dipharma tablettát étkezés közben kell bevenni a felszívódás elősegítése érdekében.

PKU-ban szenvedő betegeknél a Sapropterin Dipharma-t napi egyszeri adagként kell alkalmazni, minden egyes nap ugyanabban az időpontban, lehetőleg reggel.

BH4-hiányban szenvedő betegek esetén a napi teljes adagot 2-3 kisebb dózisra osztva kell bevenni a nap folyamán.

Az oldatot a kezdeti feloldódást követő 30 percen belül meg kell inni. A fel nem használt oldatot az alkalmazás után ki kell dobni.

20 kg-nál nagyobb testtömegű betegek
A tasak(ok) tartalmát 120-240 ml vízbe kell helyezni, és feloldódásig kevergetni kell.

Legfeljebb 20 kg-os testtömegű gyermekek (csak 100 mg port tartalmazó tasakok használhatók)
A legfeljebb20 kg testtömegű gyermekek számára történő adagolásához szükséges mérőeszközöket
(azaz 20, 40, 60, 80 ml-es beosztásokkal ellátott adagolópoharat; 1 milliliteres beosztásokkal ellátott 10 ml-es és 20 ml-es szájfecskendőt) nem tartalmazza a Sapropterin Dipharma csomag. Ezekkel az eszközökkel ellátják a veleszületett anyagcsere-rendellenességekre szakosodott gyermekgyógyászati központokat, így ők biztosítani tudják azokat a betegek gondozói számára.

A megfelelő számú 100 mg-os tasakot az 1-4. táblázatban feltüntetett mennyiségű vízben kell feloldani, az előírt napi teljes adag alapján.

Amennyiben ennek az oldatnak csak egy részét kell beadni, szájfecskendőt kell alkalmazni a beadandó oldat térfogatának felszívásához. Az oldatot ezután a gyógyszer beadásához használt másik adagolópohárba lehet átadagolni. Csecsemőknél szájfecskendő is használható. Legfeljebb 10 ml-es mennyiség beadásához 10 ml-es szájfecskendőt, 10 ml-nél nagyobb mennyiség beadásához pedig 20 ml-es szájfecskendőt kell használni.

1. táblázat: A napi 2 mg/ttkg-os adagra vonatkozó adagolási táblázat legfeljebb 20 kg testtömegű gyermekek esetében

Testtömeg (kg)
Teljes adag (mg/nap)
A feloldandó tasakok száma (csak 100 mg-os hatáserősség)
Oldódási térfogat (ml)
Az alkalmazandó oldat térfogata (ml)*
2
4
1
80
3
3
6
1
80
5
4
8
1
80
6
5
10
1
80
8
6
12
1
80
10
7
14
1
80
11
8
16
1
80
13
9
18
1
80
14
10
20
1
80
16
11
22
1
80
18
12
24
1
80
19
13
26
1
80
21
14
28
1
80
22
15
30
1
80
24
16
32
1
80
26
17
34
1
80
27
18
36
1
80
29
19
38
1
80
30
20
40
1
80
32
*A napi teljes dózis mennyiségét jelöli.
Öntse ki a fel nem használt oldatot a por feloldását követő 30 percen belül.

2. táblázat: A napi 5 mg/ttkg-os adagra vonatkozó adagolási táblázat legfeljebb 20 kg testtömegű gyermekek esetében

Testtömeg (kg)
Teljes adag (mg/nap)
A feloldandó tasakok száma (csak 100 mg-os hatáserősség)
Oldódási térfogat (ml)
Az alkalmazandó oldat térfogata (ml)*
2
10
1
40
4
3
15
1
40
6
4
20
1
40
8
5
25
1
40
10
6
30
1
40
12
7
35
1
40
14
8
40
1
40
16
9
45
1
40
18
10
50
1
40
20
11
55
1
40
22
12
60
1
40
24
13
65
1
40
26
14
70
1
40
28
15
75
1
40
30
16
80
1
40
32
17
85
1
40
34
18
90
1
40
36
19
95
1
40
38
20
100
1
40
40
*A napi teljes dózis mennyiségét jelöli.
Öntse ki a fel nem használt oldatot a por feloldását követő 30 percen belül.

3. táblázat: A napi 10 mg/ttkg-os adagra vonatkozó adagolási táblázat legfeljebb 20 kg testtömegű gyermekek esetében

Testtömeg (kg)
Teljes adag (mg/nap)
A feloldandó tasakok száma (csak 100 mg-os hatáserősség)
Oldódási térfogat *
(ml)
Az alkalmazandó oldat térfogata (ml) *
2
20
1
20
4
3
30
1
20
6
4
40
1
20
8
5
50
1
20
10
6
60
1
20
12
7
70
1
20
14
8
80
1
20
16
9
90
1
20
18
10
100
1
20
20
11
110
2
40
22
12
120
2
40
24
13
130
2
40
26
14
140
2
40
28
15
150
2
40
30
16
160
2
40
32
17
170
2
40
34
18
180
2
40
36
19
190
2
40
38
20
200
2
40
40
*A napi teljes dózis mennyiségét jelöli.
Öntse ki a fel nem használt oldatot a por feloldását követő 30 percen belül.

4. táblázat: A napi 20 mg/ttkg-os adagra vonatkozó adagolási táblázat legfeljebb 20 kg testtömegű gyermekek esetében
Testtömeg (kg)
Teljes adag (mg/nap)
A feloldandó tasakok száma
(csak 100 mg-os hatáserősség)
Oldódási térfogat (ml)
Az alkalmazandó oldat térfogata (ml)*
2
40
1
20
8
3
60
1
20
12
4
80
1
20
16
5
100
1
20
20
6
120
2
40
24
7
140
2
40
28
8
160
2
40
32
9
180
2
40
36
10
200
2
40
40
11
220
3
60
44
12
240
3
60
48
13
260
3
60
52
14
280
3
60
56
15
300
3
60
60
16
320
4
80
64
17
340
4
80
68
18
360
4
80
72
19
380
4
80
76
20
400
4
80
80
*A napi teljes dózis mennyiségét jelöli.
Öntse ki a fel nem használt oldatot a por feloldását követő 30 percen belül.

A tisztításhoz ki kell venni a dugattyút a szájfecskendő hengeréből. Meleg vízzel el kell mosni a szájfecskendő mindkét részét és az adagolópoharat, és hagyni kell a levegőn megszáradni. Miután a szájfecskendő megszáradt, vissza kell tenni a dugattyút a hengerbe. A szájfecskendőt és az adagolópoharat a következő használatig el kell tenni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A táplálékkal történő fenilalanin-bevitel

A szapropterin-dihidrokloriddal kezelt betegeknek korlátozott fenilalanin tartalmú étrendet kell betartaniuk és klinikai állapotukat rendszeresen értékelni kell (így monitorozni kell a vér fenilalanin- és tirozinszintjét, a tápanyagbevitelt és a pszichomotoros fejlődést).

A vér alacsony fenilalanin- és tirozinszintje

A fenilalanin-tirozin-dihidroxi-L-fenilalanin (DOPA) anyagcsere-útvonal tartósan fennálló vagy ismétlődő diszfunkciója a szervezetben hiányos fehérje- és neurotranszmitter-szintézishez vezethet. Az idegrendszer fejlődési zavaraival társult, ha a csecsemő tartósan alacsony vér fenilalanin- és tirozinszintnek volt kitéve. A vér fenilalanin- és tirozinszintjének, valamint a tápanyagegyensúly megfelelő kontrolljának biztosítása érdekében a szapropterin-dihidroklorid szedésének ideje alatt a táplálékkal bevitt fenilalanin és összfehérje mennyiségére oda kell figyelni.

Egészségügyi problémák

Megbetegedések esetén javasolt az orvossal való konzultáció, mivel a vér fenilalaninszintje emelkedhet.

Görcsökkel járó betegségek

Körültekintően kell eljárni, amennyiben szapropterin-dihidrokloridot írnak fel levodopával kezelt betegek számára. BH4-hiányban szenvedő betegeknél a levodopa és szapropterin együttes alkalmazásakor görcsöket, a görcsök exacerbatióját, fokozott izgatottságot és ingerlékenységet figyeltek meg (lásd 4.5 pont).

A kezelés megszakítása

A kezelés megszakítása után előfordulhat rebound jelenség, azaz a vér fenilalaninszintjének kezelés előtti értéket meghaladó szintre történő emelkedése.

Káliumtartalom

Sapropterin Dipharma 100 mg por belsőleges oldathoz
Ez a gyógyszer tasakonként 0,3 mmol (11,7 mg) káliumot tartalmaz. Ezt figyelembe kell venni csökkent vesefunkcióval vagy kontrollált káliumdiétával rendelkező betegek esetén.

Sapropterin Dipharma 500 mg por belsőleges oldathoz
Ez a gyógyszer tasakonként 1,6 mmol (62,6 mg) káliumot tartalmaz. Ezt figyelembe kell venni csökkent vesefunkcióval vagy kontrollált káliumdiétával rendelkező betegek esetén.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Bár a dihidrofolsav-reduktáz gátlók (pl. metotrexát, trimetoprim) egyidejű alkalmazását nem vizsgálták, ezek a gyógyszerek befolyásolhatják a BH4 metabolizmust. Óvatosság javasolt, amennyiben a szapropterin-dihidroklorid szedése alatt ilyen gyógyszereket használnak.
A BH4 a nitrogén-monoxid szintetáz enzim egyik kofaktora. Óvatosság javasolt minden olyan esetben, amikor a szapropterin-dihidrokloridot egyidejűleg adják olyan gyógyszerekkel, beleértve a lokálisan alkalmazott készítményeket is, melyek értágulatot okoznak a nitrogén-monoxid (NO) metabolizmusának vagy hatásának befolyásolásával. Ide tartoznak a klasszikus NO-donorok (pl.
glicerin-trinitrát (GTN), izoszorbid-dinitrát (ISDN), nitroprusszid-nátrium (SNP), molszidomin), az 5ös típusú foszfodiészteráz (PDE-5) gátlók és a minoxidil.

Körültekintően kell eljárni, amennyiben szapropterin-dihidrokloridot írnak fel levodopával kezelt betegek számára. BH4-hiányban szenvedő betegeknél a levodopa és szapropterin együttes alkalmazásakor görcsrohamokat, a görcsrohamok kiújulását, fokozott izgatottságot és ingerlékenységet figyeltek meg.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre a szapropterin-dihidroklorid terhes nőkön történő alkalmazása tekintetében. Állatkísérletek nem igazoltak közvetlen vagy közvetett káros hatásokat a terhesség, az embrionális/magzati fejlődés, a szülés vagy a szülés utáni fejlődés tekintetében.

A betegséghez társuló anyai és/vagy embrionális/magzati kockázati adatok, amelyek a phenylketonuriában (PKU) szenvedő anyáknál bekövetkezett közepes mennyiségű terhességen és élveszületésen (300-1000 között) alapuló Anyai Phenylketonuria Kollaborációs Vizsgálatból (Maternal Phenylketonuria Collaborative Study) állnak rendelkezésre, azt igazolták, hogy a kontrollálatlan, 600 ľmol/l feletti fenilalaninszint az idegrendszeri, szív-, valamint növekedési rendellenességek és az arc dysmorphia nagyon magas incidenciájával jár.

Az anyai vér fenilalaninszintjét ezért a terhesség előtt és alatt szorosan ellenőrizni kell. Káros hatással lehet az anyára és a magzatra, amennyiben a terhesség előtt és alatt nem ellenőrzik szorosan az anya fenilalaninszintjét. Ennél a betegcsoportnál az elsőként választandó kezelés orvosi felügyelet mellett a táplálékkal történő fenilalanin-bevitel korlátozása a terhesség előtt és alatt.

A szapropterin-dihidroklorid adását csak abban az esetben szabad mérlegelni, ha a szigorú étrendi kezelés nem csökkenti kielégítően a vér fenilalaninszintjét. Terhes nőknek csak gondos mérlegelést követően rendelhető.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a szapropterin vagy metabolitjai kiválasztódnak-e az emberi anyatejbe. A szapropterin-dihidroklorid nem alkalmazható szoptatás alatt.

Termékenység

Preklinikai vizsgálatok során nem észlelték a szapropterin hím vagy nőstény termékenységre gyakorolt hatását.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Sapropterin Dipharma nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonsági profil összefoglalása

A klinikai vizsgálatok során a szapropterin-dihidrokloriddal (5 - 20 mg/ttkg/nap adagban) kezelt 579, 4 éves és idősebb beteg körülbelül 35%-ánál észleltek mellékhatásokat. A leggyakrabban fejfájásról és orrfolyásról számoltak be.

Egy további klinikai vizsgálatban szapropterin-dihidrokloriddal (10 vagy 20 mg/ttkg/nap) kezelt 27, 4 év alatti gyermek körülbelül 30%-ánál tapasztaltak mellékhatásokat. A leggyakrabban jelentett mellékhatás a "csökkent aminosavszint" (hypophenylalaninaemia), a hányás, valamint a rhinitis volt.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A kulcsfontosságú klinikai vizsgálatok során és a szapropterin forgalomba hozatalát követő tapasztalatok során a következő mellékhatásokat azonosították.

A következőkben használt gyakorisági terminológiára az alábbi definíciók érvényesek: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1 000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1 000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem becsülhető meg).

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Immunrendszeri betegségek és tünetek
Nem ismert: Túlérzékenységi reakciók (a súlyos allergiás reakciókat is beleértve) és kiütések

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Gyakori: Hypophenylalaninaemia

Idegrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori: Fejfájás

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Nagyon gyakori: Orrfolyás
Gyakori: Garat- és gégefájdalom, orrdugulás, köhögés

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori: Hasmenés, hányás, hasi fájdalom, dyspepsia, hányinger
Nem ismert: Gastritis, oesophagitis

Gyermekek és serdülők

Gyermekek esetében a mellékhatások gyakorisága, típusa és súlyossága lényegében hasonló volt a felnőtteknél tapasztaltakhoz.

A feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A szapropterin-dihidroklorid javasolt maximális 20 mg/ttkg/nap adagot meghaladó dózisban való alkalmazása után fejfájásról és szédülésről számoltak be. A túladagolás kezelésének a tünetekre kell irányulnia. A QT-intervallum rövidülését (-8,32 ms) mutatták ki egy 100 mg/ttkg-os, egyszeri, terápiás dózis felett végzett vizsgálatban (az ajánlott dózis 5-szöröse). Ezt olyan betegek kezelésénél kell figyelembe venni, akik korábban megrövidült QT-intervallummal rendelkeztek (például familiáris rövid QT-szindrómás betegek esetében).

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Tápcsatorna és anyagcsere egyéb gyógyszerei, tápcsatorna és anyagcsere egyéb gyógyszerei, ATC kód: A16AX07

Hatásmechanizmus

A hyperphenylalaninaemiát (HPA) a vér fenilalaninszint kóros emelkedése alapján diagnosztizálják, és általában a fenilalanin-hidroxiláz enzimet (fenilketonuria, PKU) vagy a (BH4 hiány esetén) 6Rtetrahidrobiopterin (6R-BH4) enzimet kódoló gének autoszomális recesszív mutációi okozzák bioszintézis vagy regeneráció során. A BH4-hiány olyan betegségek csoportja, melyeket a BH4 bioszintézisében vagy újrahasznosításában részt vevő öt enzimet kódoló gének közül az egyiket érintő mutációk vagy deléciók okoznak. A fenilalanin egyik esetben sem alakítható át hatékonyan tirozin aminosavvá, melynek következtében a vérben a fenilalaninszint megemelkedik.

A szapropterin a fenilalanin-, tirozin- és triptofán-hidroxilázok egyik természetesen előforduló kofaktorának, a 6R-BH4-nek szintetikus változata.

A szapropterin-dihidroklorid alkalmazásának elméleti alapja BH4-re reagáló PKU-ban szenvedő betegeknél a hibás fenilalanin-hidroxiláz csökkent aktivitásának fokozása és így a fenilalanin oxidatív anyagcseréjének fokozása vagy helyreállítása olyan mértékben, ami elégséges ahhoz, hogy a vér fenilalaninszintje csökkenjen vagy ne változzon; illetve a fenilalanin további felhalmozódásának megakadályozása vagy csökkentése; valamint az étrendben lévő fenilalanin iránti tolerancia fokozása. BH4-hiányos betegeknél a szapropterin-dihidroklorid alkalmazásának elméleti alapja a csökkent BH4szintek helyreállítása és így a fenilalanin-hidroxiláz aktivitásának helyreállítása.

Klinikai hatásosság

A szapropterin esetében végzett III. fázisú klinikai fejlesztési program részeként két randomizált placebokontrollos vizsgálatot végeztek PKU-ban szenvedő betegek bevonásával. Ezen vizsgálatok eredménye kimutatta, hogy a szapropterin hatékonyan csökkenti a vér fenilalaninszintjét és javítja az étkezéssel bevitt fenilalanin iránti toleranciát.

A 10 mg/ttkg/nap adagban adott szapropterin-dihidroklorid a placebóhoz képest szignifikánsan csökkentette a vér fenilalaninszintjét 88 olyan, nem megfelelően beállított PKU-s személynél, akiknél a szűréskor emelkedett volt a vér fenilalaninszintje. A vér kiindulási fenilalanin szintje a szapropterinnel kezelt csoportban és a placebóval kezelt csoportban hasonló volt, az átlagos ą SD kiindulási vér-fenilalanin-szint 843 ą 300 ľmol/l, illetve 888 ą 323 ľmol/l volt. A vér fenilalaninszintjének átlagos ą SD csökkenése a kiindulási értékhez képest a 6 hetes vizsgálati időszak végén 236 ą 257 ľmol/l volt a szapropterinnel kezelt csoportban (n= 41), szemben a 2,9 ą 240 ľmol/les növekedéssel a placebocsoportban (n=47) (p<0,001). Azoknál a betegeknél, akiknél a vér kiindulási fenilalaninszintje nagyobb volt mint 600 ľmol/l, a szapropterinnel kezeltek 41,9%-ánál (13/31) és a placebóval kezeltek 13,2%-ánál (5/38) csökkent a vér fenilalaninszintje 600 ľmol/l alá a 6 hetes vizsgálati időszak végére (p= 0,012).

Egy másik, 10 hetes placebokontrollos vizsgálatban 45 olyan PKU-s beteg vett részt, akiknél a vér fenilalaninszintjét tartósan fenilalaninban szegény étrenddel állították be (a beválasztáskor a vér fenilalaninszintje ? 480 ľmol/l). A betegeket 3:1 arányban randomizálták napi 20 mg/ttkg szapropterin-hidrokloriddal (n=33) vagy placebóval (n=12) kezelt csoportokba. Három hétig tartó, napi 20 mg/ttkg szapropterinnel végzett kezelést követően a vér fenilalaninszintje szignifikánsan csökkent. Ebben a csoportban a vér kiindulási fenilalaninszintjéhez képest a csökkenés mértéke (átlagąszórás) 149 ą 134 ľmol/l volt (p < 0,001). Három hét után a szapropterinnel és a placebóval kezelt csoportok egyaránt korlátozott fenilalanin tartalmú étrenden maradtak és az étrendi fenilalaninbevitelt standardizált fenilalanin tartalmú kiegészítőkkel fokozták vagy csökkentették, azzal a céllal, hogy a vér fenilalaninszintje 360 ľmol/l alatt legyen. A szapropterinnel kezelt csoportban a táplálékkal bevitt fenilalaninnal szembeni tolerancia lényegesen eltérő volt a placebocsoportban észlelthez képest. Az étrendi fenilalanin tolerancia növekedése a napi 20 mg/ttkg szapropterin-hidrokloriddal kezelt csoportban (átlagąszórás) 17,5 ą 13,3 mg/ttkg/nap volt, szemben a placebóval kezelt csoportban észlelt 3,3 ą 5,3 mg/ttkg/nap (p=0,006) értékkel. A szapropterinnel kezelt csoportban az átlagos ą SD teljes étrendi fenilalanin tolerancia 38,4 ą 21,6 mg/ttkg/nap volt a 20 mg/ttkg/nap szapropterindihidrokloriddal végzett kezelés alatt, szemben a kezelés előtti 15,7 ą 7,2 mg/ttkg/nap értékkel.

Gyermekek és serdülők
A szapropterin biztonságosságát, hatásosságát és populációs farmakokinetikáját 7 év alatti gyermekeknél két nyílt elrendezésű vizsgálat során értékelték.

Az első vizsgálat egy többközpontú, nyílt elrendezésű, randomizált, kontrollos vizsgálat volt, amelybe olyan 4 év alatti gyermekeket vontak be, akiknél igazolták a PKU diagnózisát.
Az 56, 4 év alatti PKU-s gyermeket 1:1 arányban randomizálták napi 10 mg/ttkg/nap szapropterin és mellette csökkentett fenilalanin-tartalmú étrend (n=27) alkalmazására, illetve csökkentett fenilalanintartalmú étrend önmagában történő alkalmazására (n=29) a 26 hetes vizsgálati időszak alatt.

Az volt a cél, hogy a 26 hetes vizsgálati időszak során az étrenddel bevitt mennyiség ellenőrzésével minden betegnél a 120