Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz. Fehér vagy törtfehér liofilizált por. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóAstellas Pharma Europe BV Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Padcev 20 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz 20 mg enfortumab vedotint tartalmaz a por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz injekciós üvegenként. Padcev 30 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz 30 mg enfortumab vedotint tartalmaz a por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz injekciós üvegenként. 10 mg enfortumab vedotint tartalmaz az elkészített oldat milliliterenként. Az enfortumab vedotin egy teljesen humán IgG1-kappa antitestet tartalmaz, amelyet egy proteolitikusan hasítható maleimido-kaproil-valin-citrullin linkerrel konjugáltak a monometilaurisztatin E (MMAE) nevű mikrotubulus-bontó szerhez. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Hisztidin Hisztidin-hidroklorid-monohidrát Trehalóz-dihidrát Poliszorbát 20 Javallat4.1 Terápiás javallatok A Padcev monoterápiaként olyan lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus urotheliális karcinómában szenvedő felnőttek kezelésére javallott, akik korábban platina-alapú kemoterápiában részesültek, és programozott sejthalál receptor-1- vagy programozott sejthalál ligand-1-gátlót kaptak (lásd 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A Padcev-kezelés daganatellenes terápiák alkalmazásában jártas orvos javaslata alapján és felügyelete mellett alkalmazandó. A kezelés megkezdése előtt a megfelelő vénás hozzáférés biztosítása szükséges (lásd 4.4 pont). Adagolás Az enfortumab vedotin ajánlott dózisa 1,25 mg/ttkg (legfeljebb maximum 125 mg a ? 100 kg testtömegű betegek esetében) intravénás infúzióként 30 perc alatt beadva, 28 napos ciklusok 1., 8. és 15. napján, a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitásig. 1. táblázat - Javasolt dóziscsökkentések mellékhatások esetén Dózisszint Kezdő dózis 1,25 mg/ttkg, legfeljebb 125 mg Első dóziscsökkentés 1,0 mg/ttkg, legfeljebb 100 mg Második dóziscsökkentés 0,75 mg/ttkg, legfeljebb 75 mg Harmadik dóziscsökkentés 0,5 mg/ttkg, legfeljebb 50 mg Dózismódosítások 2. táblázat - Dózis felfüggesztése, csökkentése és leállítása lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus urotheliális karcinómában szenvedő betegekre vonatkozóan Mellékhatás Súlyosság* Dózismódosítás* Bőrreakciók Gyanított Stevens-Johnsonszindróma (SJS) vagy toxikus epidermalis nekrolízis (TEN) vagy bullosus léziók A kezelést azonnal fel kell függeszteni, és a beteget megfelelő szakorvoshoz kell beutalni. Igazolt SJS vagy TEN; 4-es vagy rekurrens 3-as fokozatú A kezelést véglegesen le kell állítani. Romló 2-es fokozatú Lázzal társult 2-es fokozatú 3-as fokozatú • A kezelést fel kell függeszteni a ? 1es fokozat eléréséig. • Megfontolandó a megfelelő szakorvoshoz történő beutalás. • Azonos dózisszinten folytatható a kezelés, vagy megfontolandó a dózis egy dózisszinttel való csökkentése (lásd 1. táblázat). Hyperglykaemia Vércukorszint > 13,9 mmol/l (> 250 mg/dl) • Fel kell függeszteni, amíg az emelkedett vércukorszint el nem éri a ? 13,9 mmol/l (? 250 mg/dl) értéket. • A kezelést azonos dózisszinten kell folytatni. Pneumonitis vagy interstitialis tüdőbetegség (ILD) 2-es fokozatú • Fel kell függeszteni a ? 1-es fokozat eléréséig, majd azonos dózisszinten folytatható a kezelés, vagy megfontolandó a dózis egy dózisszinttel való csökkentése (lásd 1. táblázat). ? 3-as fokozatú A kezelést véglegesen le kell állítani. Perifériás neuropathia 2-es fokozatú • Fel kell függeszteni a ? 1-es fokozat eléréséig. • Első előfordulás esetén a kezelést azonos dózisszinten kell folytatni. • Ismétlődő előfordulás esetén a kezelést fel kell függeszteni a ? 1-es fokozat eléréséig, majd egy dózisszinttel csökkentett dózissal kell folytatni (lásd 1. táblázat). ? 3-as fokozatú A kezelést véglegesen le kell állítani. *A toxicitás besorolása a National Cancer Institute (Nemzeti Rákkutató Intézet) Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0 (NCI-CTCAE v5.0) (a nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai) szerint történt, ahol az 1-es fokozat enyhe, a 2-es fokozat mérsékelt, a 3-as fokozat súlyos, a 4-es fokozat pedig életveszélyes. Különleges betegcsoportok Idősek Nincs szükség dózismódosításra 65 éves és idősebb betegeknél (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Nincs szükség dózismódosításra az enyhe (kreatinin clearance [CrCL] > 60-90 ml/perc), közepesen súlyos (CrCL 30-60 ml/perc) vagy súlyos (CrCL 15-<30 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Az enfortumab vedotint nem vizsgálták végstádiumú (CrCL < 15 ml/perc) vesebetegségben szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Nincs szükség dózismódosításra az enyhe májkárosodásban (összbilirubin 1-1,5 × a normálérték felső határa (ULN) és glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT) bármennyi, vagy az összbilirubin ? ULN és GOT > ULN) szenvedő betegeknél. Az enfortumab vedotint mindössze néhány közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő beteg esetében vizsgálták, illetve egyáltalán nem vizsgálták súlyos májkárosodás esetén (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők Az enfortumab vedotinnak gyermekeknél és serdülőknél a lokálisan előrehaladott vagy a metasztatikus urotheliális karcinóma javallat tekintetében nincs releváns alkalmazása. Az alkalmazás módja A Padcev intravénásan alkalmazandó. Az ajánlott dózist intravénás infúzió formájában kell beadni 30 perc alatt. Az enfortumab vedotint tilos intravénás lökés vagy bólus injekció formájában beadni. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Bőrreakciók Az enfortumab vedotin alkalmazásával összefüggő bőrreakciókat az enfortumab vedotin bőrben expresszált nektin-4-hez való kötődése eredményezi. A láz vagy az influenzaszerű tünetek súlyos bőrreakció első jelei lehetnek, ezért ha ezek fennálnak, a betegeket megfigyelés alatt kell tartani. Enyhétől közepesen súlyos fokig terjedő bőrreakciók, elsősorban maculopapulosus kiütés kialakulásáról számoltak be (lásd 4.8 pont). Az enfortumab vedotinnal kezelt betegeknél halálos kimenetelű súlyos bőrt érintő mellékhatások, többek között SJS és TEN is jelentkeztek, jellemzően a kezelés első ciklusában. Klinikai vizsgálatokban a súlyos bőrreakciók kialakulásáig eltelt medián idő 0,6 hónap volt (tartomány: 0,1-6,4 hónap). A bőrreakciók észlelése érdekében a betegeket az első ciklustól kezdve a kezelés teljes ideje alatt megfigyelés alatt kell tartani. Az enyhe-közepesen súlyos bőrreakciók esetén megfontolható megfelelő kezelés, például lokális kortikoszteroidok és antihisztaminok alkalmazása. Gyanított SJS, TEN, vagy bullosus léziók kialakulása esetén azonnal függessze fel a kezelést, és utalja be a beteget a megfelelő szakorvoshoz; a szövettani megerősítés - beleértve a többszöri biopszia megfontolását - kritikus a korai felismeréshez, mivel a diagnózis és a beavatkozás javíthatja a prognózist. Igazolt SJS vagy TEN, 4-es fokozatú vagy rekurrens súlyos bőrreakciók esetén véglegesen állítsa le a Padcev alkalmazását. Amennyiben romló 2-es fokozatú, lázzal társult 2-es fokozatú vagy 3-as fokozatú bőrreakciók alakulnak ki, a kezelést fel kell függeszteni a ? 1-es fokozat eléréséig és megfontolandó a megfelelő szakorvoshoz történő beutalás. A kezelés azonos dózisszinten folytatható, vagy megfontolandó a dózis egy dózisszinttel való csökkentése (lásd 4.2 pont). Pneumonitis vagy ILD Súlyos, életveszélyes vagy halálos pneumonitisről vagy ILD-ről számoltak be az enfortumab vedotinnal kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). Monitorizza a betegeket, hogy nem mutatják-e a pneumonitis vagy ILD jeleit vagy tüneteit, pl. hipoxiát, köhögést, nehézlégzést vagy interstitialis infiltrátumokat a radiológiai vizsgálatokon. ? 2-es fokozatú események esetén kortikoszteroidokat szükséges adni (pl. 1-2 mg/ttkg/nap prednizolon vagy azzal egyenértékű kezdődózis, majd a dózist fokozatosan kell csökkenteni). 2-es fokozatú pneumonitis vagy ILD esetén függessze fel a Padcev alkalmazását, és fontolja meg a dózis csökkentését. ? 3-as fokozatú pneumonitis vagy ILD esetén véglegesen állítsa le a Padcev alkalmazását (lásd 4.2 pont). Hyperglykaemia Hyperglykaemia és diabeteses ketoacidózis (DKA) előfordulásáról (néhány halálos kimenetelű esetet is beleértve) számoltak be az enfortumab vedotinnal kezelt betegeknél, már fennálló és nem fennálló diabetes mellitus esetén (lásd 4.8 pont). Hyperglykaemia gyakrabban fordult elő azoknál, akiknél már korábban fennállt hyperglykaemia, illetve magas testtömegindexű (? 30 kg/m2) betegeknél. Azokat a betegeket, akiknél a kiindulási HbA1c-szint ? 8% volt, kizárták a klinikai vizsgálatokból. Az adagolás megkezdése előtt, továbbá - ha az klinikailag indokolt - a kezelés teljes időtartama alatt ellenőrizni kell a vércukorszintet azon betegek esetén, akiknél kialakult vagy fennáll a diabetes mellitus vagy a hyperglykaemia kialakulásának kockázata. Ha a vér glükózszintje > 13,9 mmol/l (> 250 mg/dl) érték fölé emelkedett, a Padcev alkalmazását fel kell függeszteni addig, amíg el nem éri a ? 13,9 mmol/l (? 250 mg/dl) értéket és megfelelő kezelést kell alkalmazni (lásd 4.2 pont). Perifériás neuropathia Az enfortumab vedotinnal kezelt betegeknél perifériás neuropathia, elsősorban perifériás szenzoros neuropathia előfordulásáról számoltak be, többek között ? 3-as fokozatú reakciókról is (lásd 4.8 pont). Azokat a betegeket, akiknél már fennállt ? 2-es fokozatú perifériás neuropathia, kizárták a klinikai vizsgálatokból. A betegeket megfigyelés alatt kell tartani az újonnan kialakuló vagy rosszabbodó perifériás neuropathia észlelése céljából, mivel ezeknél a betegeknél az enfortumab vedotin alkalmazásának késleltetésére, dózisának csökkentésére vagy a kezelés leállítására lehet szükség (lásd 1. táblázat). A Padcev alkalmazását véglegesen le kell állítani ? 3-as fokozatú perifériás neuropathia esetén (lásd 4.2 pont). Szembetegségek Az enfortumab vedotinnal kezelt betegeknél szembetegségek, elsősorban szemszárazság kialakulásáról számoltak be (lásd 4.8 pont). A betegeket a szembetegségek észlelése érdekében megfigyelés alatt kell tartani. A szemszárazság profilaxisa érdekében megfontolandó műkönny alkalmazása, a szemtünetek hosszan tartó fennállása vagy rosszabbodása esetén pedig a beteg szemészeti kivizsgálásra való beutalása. Extravasatio az infúzió beadásának helyén Az enfortumab vedotin beadását követően bőr- és lágyrészsérülésről számoltak be, amikor extravasatio történt (lásd 4.8 pont). A Padcev beadásának megkezdése előtt a megfelelő vénás hozzáférés biztosítása szükséges, és az infúzió beadási helyén kialakuló potenciális extravasatio észlelése érdekében a beadás ideje alatt tartsa megfigyelés alatt a beteget. Extravasatio esetén állítsa le az infúziót, és tartsa megfigyelés alatt a beteget a mellékhatások észlelése céljából. Embriofötális toxicitás és fogamzásgátlás A terhes nőket tájékoztatni kell a magzatot érintő potenciális kockázatokról (lásd 4.6 és 5.3 pont). Fogamzóképes nők számára javasolni kell terhességi teszt elvégezését az enfortumab vedotinnal való kezelés megkezdése előtti 7 napon belül, továbbá hatékony fogamzásgátló módszer alkalmazását a kezelés teljes időtartama alatt és annak befejezését követően még legalább további 12 hónapig. Az enfortumab vedotinnal kezelt férfiak számára nem ajánlott a gyermeknemzés a kezelés ideje alatt, valamint a Padcev utolsó dózisát követően legalább 9 hónapig. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Padcev nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás Az enfortumab vedotin túladagolásának nincs ismert ellenszere. Túladagolás esetén a beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani a mellékhatások észlelése céljából, és megfelelő támogató kezelést kell alkalmazni, figyelembe véve a 3,6 napos (ADC), illetve a 2,6 napos (MMAE) felezési időt. Kölcsönhatás6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Az enfortumab vedotin alkalmazásával összefüggő leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: alopecia (48,8%), kimerültség (46,8%), csökkent étvágy (44,9%), perifériás szenzoros neuropathia (38,7%), hasmenés (37,6%), émelygés (36%), viszketés (33,4%), dysgeusia (29,9%), anaemia (26,5%), testtömegcsökkenés (23,4%), maculopapulosus kiütés (22,9%), száraz bőr (21,6%), hányás (18,4%), glutamát-oxálacetát-transzamináz (aszpartát-aminotranszferáz) szintjének emelkedése (15,3%), hyperglykaemia (13,1%), szemszárazság (12,8%), glutamát-piruvát-transzamináz (alaninaminotranszferáz) szintjének emelkedése (12,1%) és kiütés (10,4%). A leggyakrabban előforduló súlyos mellékhatások a hasmenés (2%) és a hyperglykaemia (2%) voltak. Mellékhatások következtében a betegek 9%-a hagyta abba véglegesen az enfortumab vedotin alkalmazását; a dózisleállításhoz vezető leggyakoribb (? 2%) mellékhatás a perifériás szenzoros neuropathia (4%) volt. A dózis felfüggesztéséhez vezető mellékhatások a betegek 44%-ánál jelentkeztek; a dózis felfüggesztéséhez vezető leggyakoribb (? 2%) mellékhatás a perifériás szenzoros neuropathia (15%), a kimerültség (7%), a maculopapulosus kiütés (4%), a glutamát-oxálacetáttranszamináz szintjének emelkedése (4%), a glutamát-piruvát-transzamináz szintjének emelkedése (4%), az anaemia (3%), a hasmenés (3%) és a hyperglykaemia (3%) volt. A betegek 30%-ánál volt szükség dóziscsökkentésre mellékhatás következtében; a dóziscsökkentéshez vezető leggyakoribb mellékhatások a perifériás szenzoros neuropathia (10%), a kimerültség (5%), a maculopapulosus kiütés (4%) és a csökkent étvágy (2%) voltak. Mellékhatások táblázatos összefoglalása A monoterápiaként alkalmazott enfortumab vedotin biztonságosságát 680, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus urotheliális karcinómában szenvedő betegnél vizsgálták, akik a klinikai vizsgálatok keretében 28 napos ciklusok 1., 8. és 15. napján 1,25 mg/ttkg készítményt kaptak (lásd 3. táblázat). A betegek enfortumab vedotin kezelési idejének mediánja 4,7 hónap volt (tartomány: 0,3-34,8 hónap). A klinikai vizsgálatok során megfigyelt mellékhatások felsorolása alább található gyakorisági kategóriák szerint. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1 000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1 000), nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági csoportokon belül a mellékhatások súlyosság szerinti csökkenő sorrendben szerepelnek. 3. táblázat - Mellékhatások Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Anaemia Nem ismert1 Neutropenia, lázas neutropenia, csökkent neutrofilszám Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori Hyperglykaemia, csökkent étvágy Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Perifériás szenzoros neuropathia, dysgeusia Gyakori Perifériás neuropathia, perifériás motoros neuropathia, perifériás szenzomotoros neuropathia, paraesthesia, hypaesthesia, járászavar, izomgyengeség Nem gyakori Demielinizációs polyneuropathia, polyneuropathia, neurotoxicitás, motoros diszfunkció, dysaesthesia, izom atrófiája, neuralgia, nervus peroneus bénulás, szenzoros kiesés, bőr égő érzése, égő érzés Szembetegségek és szemészeti tünetek Nagyon gyakori Szemszárazság Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori Pneumonitis Nem gyakori Interstitialis tüdőbetegség Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Hasmenés, hányás, émelygés A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori Alopecia, viszketés, kiütés, maculopapulosus kiütés, bőrszárazság Gyakori Gyógyszer okozta kiütés, bőr exfoliatio, conjunctivitis, dermatitis bullosa, felhólyagosodás, stomatitis, palmo-plantáris erythrodysesthesia, ekcéma, erythema, erythemás kiütés, maculosus kiütés, papulosus kiütés, viszkető kiütés, vesiculosus kiütés Nem gyakori Exfoliativ generalizált dermatitis, erythema multiforme, exfoliativ kiütés, pemphigoid, maculovesiculosus kiütés, dermatitis, allergiás dermatitis, kontakt dermatitis, intertrigo, bőrirritáció, sztázis dermatitis, vérhólyag Nem ismert1 Toxikus epidermalis nekrolízis, Stevens-Johnsonszindróma, epidermalis nekrózis, gyógyszerrel kapcsolatos szimmetrikus intertriginosus és flexuralis exanthema Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori Kimerültség Gyakori Extravasatio az infúzió helyén Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nagyon gyakori Emelkedett glutamát-piruvát-transzaminázszint, emelkedett glutamát-oxálacetát-transzaminázszint, testtömegcsökkenés Kiválasztott mellékhatások leírása Immunogenitás Összesen 590 betegnél vizsgálták az immunogenitást 1,25 mg/ttkg enfortumab vedotin esetében; 15 betegnél igazolták kiinduláskor gyógyszerelleni antitestek (anti-drug antibodies - ADA) jelenlétét, a kiinduláskor negatív eredményt mutató betegek közül (n = 575) összesen 16 (2,8%) lett utólag pozitív (13 átmenetileg, 3 tartósan). A Padcev-vel szemben antitesttel rendelkező betegek korlátozott száma miatt nem vonhatók le következtetések az immunogenitás hatásosságra, biztonságosságra vagy farmakokinetikai tulajdonságokra gyakorolt potenciális hatásáról. Bőrreakciók Klinikai vizsgálatokban az 1,25 mg/ttkg enfortumab vedotinnal kezelt 680 beteg 55%-ánál (375) fordult elő bőrreakció. Súlyos lefolyású (3-as vagy 4-es fokozatú) bőrreakció a betegek 13%-ánál (85) jelentkezett, és ezek többsége maculopapulosus kiütés, erythemás kiütés, kiütés vagy gyógyszer okozta kiütés volt. A súlyos bőrreakciók kialakulásáig eltelt medián idő 0,62 hónap volt (tartomány: 0,1- 6,4 hónap). Súlyos kimenetelű bőrreakciók a betegek 3,8%-ánál (26) jelentkeztek. Az EV-201 (n = 214) klinikai vizsgálatban azon betegek körében, akik bőrreakciót tapasztaltak, a teljes gyógyulási arány 75% volt, 14%-nál pedig részleges javulás mutatkozott (lásd 4.4 pont). Pneumonitis vagy ILD Klinikai vizsgálatokban az 1,25 mg/ttkg enfortumab vedotinnal kezelt 680 beteg közül 15 betegnél (2,2%) pneumonitis, 2 betegnél (0,3%) pedig ILD fordult elő. A betegek kevesebb mint 1%-ánál fordult elő súlyos (3-4-es fokozatú) pneumonitis vagy ILD. A betegek 0,1%-ánál a pneumonitis, a betegek 0,3%-ánál az ILD az enfortumab vedotin-kezelés felfüggesztéséhez vezetett. Nem volt haláleset ILD vagy pneumonitis következtében. Bármely fokozatú pneumonitis vagy ILD kialakulásáig eltelt medián idő 3,6 hónap volt (tartomány: 0,8-6,0 hónap), és a kezelés időtartamának mediánja 1,4 hónap volt (tartomány: 0,2-27,5 hónap). A 17 beteg közül, akik penumonitist vagy ILD-t tapasztaltak, 6 betegnél (35,3%) megszűntek a tünetek. Hyperglykaemia Klinikai vizsgálatokban az 1,25 mg/ttkg enfortumab vedotinnal kezelt 680 beteg 14%-ánál (98) fordult elő hyperglykaemia (vér glükózszintje > 13,9 mmol/l). A betegek 2,2%-ánál alakult ki súlyos kimenetelű hyperglykaemia, 7%-ánál súlyos lefolyású (3-4-es fokozatú) hyperglykaemia, 0,3%-uknál pedig halálos kimenetelű esemény következett be, egy hyperglykaemia, egy pedig diabeteses ketoacidosis miatt. A 3-4-es fokozatú hyperglykaemia előfordulási aránya következetesen emelkedett magasabb testtömegindexszel, illetve magasabb kiindulási hemoglobin A1C (HbA1c-) szinttel rendelkező betegek körében. A hyperglykaemia kialakulásáig eltelt medián idő 0,6 hónap volt (tartomány: 0,1-20,3 hónap). Az EV-201 (n = 214) klinikai vizsgálatban a legutóbbi értékeléskor a teljes gyógyulási arány 61% volt, 19%-nál pedig részleges javulás mutatkozott (lásd 4.4 pont). Perifériás neuropathia Klinikai vizsgálatokban az 1,25 mg/ttkg enfortumab vedotinnal kezelt 680 beteg 52%-ánál (352) fordult elő perifériás neuropathia. A betegek 4%-ánál alakult ki súlyos (3-4-es fokozatú) perifériás, többek között szenzoros és motoros neuropathia. A legalább 2-es fokozatú esemény kialakulásáig eltelt medián idő 4,6 hónap volt (tartomány: 0,1-15,8 hónap). Az EV-201 (n = 214) klinikai vizsgálatban a legutóbbi értékeléskor a teljes gyógyulási arány 19% volt, 39%-nál pedig részleges javulás mutatkozott (lásd 4.4 pont). Szembetegségek Klinikai vizsgálatokban a betegek 30%-a tapasztalta szemszárazság előfordulását az 1,25 mg/ttkg enfortumab vedotinnal történő kezelés ideje alatt. A szemszárazság kialakulásának következtében a betegek 1,3%-ánál szakították félbe, illetőleg 0,1%-ánál állították le véglegesen a kezelést. Súlyos (3as fokozatú) szemszárazság mindössze 3 betegnél (0,4%) jelentkezett. A szemszárazság kialakulásáig eltelt medián idő 1,7 hónap volt (tartomány: 0-19,1 hónap) (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, egyéb daganatellenes szerek, monoklonális antitestek, ATC kód: L01FX13 Hatásmechanizmus Az enfortumab vedotin egy antitest-gyógyszer konjugátum (ADC), amelynek célpontja a nektin-4, ami egy az urotheliális daganatsejtek felületén található adhéziós fehérje. Egy teljesen humán IgG1-kappa antitestet tartalmaz, amelyet az MMAE nevű mikrotubulus-bontó szerhez konjugáltak proteolitikusan hasítható maleimido-kaproil-valin-citrullin linkerrel. Nem klinikai adatok arra utalnak, hogy az enfortumab vedotin daganatellenes aktivitása az ADC nektin-4-et expresszáló sejtekhez való kötődésén alapul, melyet az ADC-nektin-4-komplex internalizációja, majd az MMAE proteolitikus hasítás révén történő felszabadulása követ. Az MMAE felszabadulása széttördeli a sejten belüli mikrotubulus-hálózatot, melynek hatására leáll a sejtciklus, és apoptózis következik be. Az enfortumab vedotin által célzott sejtekből felszabaduló MMAE át tud terjedni a közelben lévő, nektin-4-et alacsony szinten expresszáló sejtekre, és citotoxikus sejthalált eredményez. Szív-elektrofiziológia Egy előrehaladott urotheliális karcinómában szenvedő betegek körében végzett vizsgálat EKG-adatai alapján az enfortumab vedotin 1,25 mg/ttkg ajánlott dózis melletti alkalmazása nem nyújtotta meg klinikailag releváns mértékben az átlag QTc-intervallumot. Klinikai hatásosság és biztonságosság Metasztatikus urotheliális karcinoma EV-301 A Padcev hatásosságát a nyílt elrendezésű, randomizált, III. fázisú, multicentrikus EV-301 vizsgálatban értékelték, melybe 608 olyan, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus urotheliális karcinomában szenvedő beteget vontak be, akiket korábban platina-alapú kemoterápiával és programozott sejthalál receptor-1- (PD-1) vagy programozott sejthalál ligand-1- (PD-L1) gátlóval kezeltek. A vizsgálat elsődleges végpontja a teljes túlélés (overall survival, OS) volt, a másodlagos végpontok pedig a progressziómentes túlélés (progression free survival, PFS) és az objektív válaszarány (objective response rate, ORR) voltak (a PFS-t és az ORR-t vizsgálói értékelés alapján, a RECIST v1.1 használatával értékelték ki). A betegeket 1:1 arányban randomizálták, vagy 28 napos ciklusok 1., 8. és 15. napján alkalmazott 1,25 mg/ttkg enfortumab vedotin-kezelésre, vagy az alábbi kemoterápiák egyikének alkalmazására (a vizsgálóorvosa döntésétől függően): docetaxel 75 mg/m2 (38%), paclitaxel 175 mg/m2 (36%) vagy vinflunin 320 mg/m2 (25%) 21 napos ciklusok 1. napján. A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknél aktív központi idegrendszert érintő (CNS) metasztázisok voltak jelen, vagy legalább 2-es fokozatú szenzoros vagy motoros neuropathiájuk volt, akiknél az anamnézisben humán immundeficiencia-vírus- (HIV) fertőzés (HIV 1 vagy 2) szerepelt, valamint akiknél aktív hepatitis B- vagy C-fertőzés, illetőleg nem kontrollált diabetes állt fenn (definíció szerint HbA1c ? 8% vagy HbA1c ? 7 társuló diabeteses tünetekkel). A medián életkor 68 év volt (tartomány: 30-88 év), 77% volt férfi, és a betegek többsége fehér (52%) vagy ázsiai (33%) volt. Valamennyi beteg esetében az ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) teljesítménystátusz 0 (40%) vagy 1 (60%) volt. A betegek 95%-ánál metasztatikus, 5%-ánál pedig lokálisan előrehaladott betegség állt fenn. A betegek 80%-ánál voltak jelen visceralis metasztázisok, 31%-nál máj metasztázisok. A betegek 76%-a urotheliális karcinóma/tranzicionális sejtes karcinóma (TCC) szövettannal rendelkezett, 14%-nál kevert urothelialis karcinóma állt fenn, 10%-nál pedig egyéb hisztológiai variánsok. Összesen 76 beteg (13%) részesült a beválasztást megelőzően legalább három vonalbeli szisztémás terápiában. A betegek 52%-a (314) kapott korábban PD-1-inhibitort, 47%a (284) PD-L1-inhibitort, 1% (9) pedig mindkettőt. A betegek mindössze 18%-ánál (111) jelentkezett terápiás válasz a korábbi PD-1- vagy PD-L1-gátló-kezelésre. A betegek 63%-a (383) kapott korábban ciszplatin-alapú kezelést, 26% (159) karboplatin-alapú kezelést, 11% (65) pedig mindkettőt. A 4. táblázat az EV-301 vizsgálat hatásossági eredményeit foglalja össze 11,1 hónapos medián utánkövetési idő elteltével (95%-os CI: 10,6-11,6). 4. táblázat - Hatásossági eredmények az EV-301 vizsgálatban Végpont Padcev n = 301 Kemoterápia n = 307 Teljes túlélés Eseményeket tapasztaló betegek száma (%) 134 (44,5) 167 (54,4) Medián idő hónapokban (95%-os CI) 12,9 (10,6; 15,2) 9,0 (8,1; 10,7) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,702 (0,556; 0,886) Egyoldali p-érték 0,00142* Progressziómentes túlélés† Eseménynek kitett betegek száma (%) 201 (66,8) 231 (75,2) Medián idő hónapokban (95%-os CI) 5,6 (5,3; 5,8) 3,7 (3,5; 3,9) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,615 (0,505; 0,748) Egyoldali p-érték < 0,00001‡ Objektív válaszarány (CR + PR)† ORR (%) (95%-os CI) 40,6 (35,0; 46,5) 17,9 (13,7; 22,8) Egyoldali p-érték < 0,001§ Teljes válasz (CR) aránya (%) 4,9 2,7 Részleges válasz (PR) aránya (%) 35,8 15,2 Terápiás válasz időtartama (DOR) Medián idő hónapokban (95%-os CI) 7,4 (5,6; 9,5) 8,1 (5,7; 9,6) *előre meghatározott hatásossági határérték = 0,00679; egyoldali (korrigálva a 301 megfigyelt halálozás alapján) †RECIST v1.1 szerinti vizsgálói értékelés alapján megállapítva ‡előre meghatározott hatásossági határérték = 0,02189; egyoldali (korrigálva a 432 megfigyelt PFS1-esemény alapján) §előre meghatározott hatásossági határérték = 0,025; egyoldali (korrigálva a 100%-os információhányad alapján) 1. ábra: Kaplan-Meier teljes túlélési görbe Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korcsoportnál eltekint az enfortumab vedotin vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől urotheliális karcinóma indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekekre és serdülőkre vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Eloszlás Az ADC átlagos becsült dinamikus egyensúlyi megoszlási térfogata 12,8 l volt 1,25 mg/ttkg enfortumab vedotin alkalmazása után. In vitro vizsgálatokban az MMAE humán plazmafehérjékhez való kötödésének aránya 68-82% közötti volt. Az MMAE és a plazmafehérjékhez jelentős mértékben kötődő gyógyszerek vonatkozásában nem várható kiszorítás. Kemoterápia In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy az MMAE a P-glikoprotein szubsztrátja. Biotranszformáció Az enfortumab vedotinból felszabaduló MMAE kis hányada metabolizálódik. In vitro adatok alapján az MMAE metabolizációja elsődlegesen a CYP3A4 általi oxidáció révén történik. Elimináció Az ADC és a nem konjugált MMAE átlagos clearance-e a betegeknél 0,11 l/óra, illetőleg 2,11 l/óra volt. Az ADC eliminációjának multiexponenciális csökkenése mutatkozott 3,6 napos felezési idővel. Az MMAE eliminációja az enfortumab vedotinból való felszabadulási arány által korlátozottnak bizonyult. Az MMAE eliminációjának multiexponenciális csökkenése mutatkozott 2,6 napos felezési idővel. Kiválasztás Az MMAE főként a székletben, míg kisebb arányban a vizeletben választódik ki. Egy MMAE-t tartalmazó másik ADC egyszeri dózisa után az összesen beadott MMAE körülbelül 24%-át nyerték vissza székletből és vizeletből változatlan MMAE formájában egy egyhetes időszak során. A visszanyert MMAE jelentős része a székletben (72%) választódott ki. Az MMAE esetében hasonló kiválasztási profil várható az enfortumab vedotin alkalmazását követően. Különleges betegcsoportok Idősek A populációs farmakokinetikai elemzés eredményei alapján a kor (tartomány: 24-90 év; 60% [450/748] > 65 éves, 19% [143/748] > 75 éves) nincs klinikailag jelentős hatással az enfortumab vedotin farmakokinetikájára. Faj és nem A populációs farmakokinetikai elemzés eredményei alapján a faj (69% [519/748] fehér, 21% [158/748] ázsiai, 1% [10/748] fekete és 8% [61/748] egyéb vagy ismeretlen) és a nem (73% [544/748] férfi) nincs klinikailag jelentős hatással az enfortumab vedotin farmakokinetikájára. Vesekárosodás Az ADC és a nem konjugált MMAE farmakokinetikáját enyhe (CrCL > 60-90 ml/perc; n = 272), közepesen súlyos (CrCL 30-60 ml/perc, n = 315) vagy súlyos (CrCL 15-<30 ml/perc; n = 25) vesekárosodásban szenvedő betegeknél is vizsgálták 1,25 mg/ttkg enfortumab vedotin alkalmazását követően. Sem az ADC, sem a nem konjugált MMAE esetében nem figyeltek meg jelentős különbségeket az AUC-expozícióban enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedőknél a normál vesefunkciójú betegekhez képest. Az enfortumab vedotint nem vizsgálták végstádiumú (CrCL < 15 ml/perc) vesebetegségben szenvedő betegeknél. Májkárosodás A metasztatikus urotheliális karcinomában (UC) szenvedő betegeknél végzett klinikai vizsgálatok adatain alapuló populációs farmakokinetikai elemzés eredményei szerint nem volt jelentős különbség az ADC expozíciójában, a nem konjugált MMAE AUC-értékében azonban 37%-os növekedést figyeltek meg az enyhe májkárosodásban (összbilirubin 1-1,5 × ULN és GOT bármennyi, vagy összbilirubin ? ULN és GOT > ULN, n = 65) szenvedő betegeknél a normál májfunkcióval rendelkezőkhöz képest. Az enfortumab vedotint mindössze néhány olyan betegnél vizsgálták (n = 3), akiknél közepesen súlyos fokú májkárosodás volt jelen, illetve egyáltalán nem vizsgálták súlyos májkárosodás esetén. A közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásnak (összbilirubin > 1,5 × ULN és GOT bármennyi), illetve a májtranszplantációnak az ADC vagy nem konjugált MMAE farmakokinetikájára kifejtett hatása nem ismert. Fiziológiai alapú farmakokinetikai modellezés előrejelzései Az enfortumab vedotin ketokonazollal (ami egy kombinált P-gp- és erős CYP3A-inhibitor) való együttes alkalmazása várhatóan kismértékben növeli a nem konjugált MMAE Cmax- és az AUCexpozíciót, miközben az ADC-expozíció változatlan marad. Az enfortumab vedotin rifampicinnel (ami egy kombinált P-gp- és erős CYP3A-induktor) való együttes alkalmazása várhatóan mérsékelten csökkenti a nem konjugált MMAE Cmax-, illetve az AUCexpozíciót, miközben az ADC-expozíció változatlan marad. Előfordulhat, hogy a PBPK modell a rifampicin MMAE Cmax-értékére gyakorolt teljes hatását alábecsüli. Az enfortumab vedotin együttes alkalmazása várhatóan nem befolyásolja a midazolám (szenzitív CYP3A-szubsztrát) expozícióját. Humán májmikroszómákkal végzett in vitro vizsgálatok eredményei alapján az MMAE gátolja a CYP3A4/5 proteint, de a CYP450 egyéb izoformáit nem. Az MMAE nem eredményezett nagyfokú CYP450-enzimindukciót humán hepatocitákban. In vitro vizsgálatok In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy az MMAE a P-glikoprotein (P-gp) efflux transzporter szubsztrátja és nem inhibitora. In vitro vizsgálatok megállapították, hogy az MMAE nem szubsztrátja az emlőrák-rezisztencia-fehérjének (BCRP), a multidrog rezisztencia fehérje 2-nek (MRP2), az organikus aniontranszporter polipeptid 1B1 vagy 1B3-nak (OATP1B1 vagy OATP1B3), az organikus kationtranszporter 2-nek (OCT2) vagy az organikus aniontranszporter 1 vagy 3-nak (OAT1 vagy OAT3). Az MMAE klinikailag releváns koncentráció mellett nem gátolta az epesó-exportáló pumpát (BSEP), valamint a P-gp-t, BCRP-t, MRP2-t, OCT1-et, OCT2-t, OAT1-et, OAT3-at, OATP1B1-et vagy OATP1B3-at. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Genotoxicitási vizsgálatok kimutatták, hogy az MMAE nem fejt ki észlelhető genotoxikus hatást bakteriális reverz mutációs teszt (Ames teszt) vagy L5178Y TK+/- egér lymphoma mutációs teszt során. Az MMAE nem indukált kromoszóma-aberrációkat a patkányokkal végzett mikronukleusz teszt során, ami összhangban van a mikrotubulus-roncsoló ágens farmakológiai hatásával. Patkányokkal (4 és 13 hetes), illetve majmokkal (4 hetes) végzett ismételt adagolású vizsgálatokban bőrléziókról számoltak be. A bőrelváltozások teljes mértékben visszafordíthatók voltak a felépülési időszak 6. hetére. A klinikai vizsgálatokban észlelt hyperglykaemia nem volt jelen patkányokkal és majmokkal végzett toxicitási vizsgálatokban, továbbá egyik faj esetében sem figyeltek meg a hasnyálmirigyre kifejtett hisztopatológiai hatásokat. Magzati toxicitást (csökkent alomméretet vagy teljes alomelhullást) figyeltek meg, az alomméret csökkenése a korai reszorpció megnövekedett számában tükröződött. A magzati átlagtömeg a túlélő magzatok esetében 2 mg/ttkg dózisszint mellett alacsonyabb volt, mint a kontrollcsoportban. Az enfortumab vedotinnal összefüggő magzati csontrendszeri eltéréseket fejlődési visszamaradásnak tekintették. A 2 mg/ttkg dózisban történő alkalmazás (ami hozzávetőlegesen megfelel a javasolt humán dózisszint szerinti expozíciónak) anyai toxicitást, embriofötális halálozást és strukturális malformációkat, többek között gastroschisist, a hátsó végtag malrotációját, hiányzó mellső lábakat, a belső szervek malpozícióját és összeforrt cervicalis ívet eredményezett. Ezenfelül csontrendszeri anomáliákat (aszimmetrikus, összeforrt, részlegesen csontosodott és eldeformált sternebrae, eldeformált cervicalis ív és egyoldalúan csontosodott centrum thoracicum), illetve csökkent magzati testtömeget figyeltek meg. Testicularis toxicitást kizárólag patkányoknál figyeltek meg, ami részben visszafordítható volt a felépülési időszak 24. hetére. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Padcev 20 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz injekciós üvegben 10 ml-es, I. típusú injekciós üveg szürke brómbutil gumidugóval, 20 mm-es alumíniumzár zöld gyűrűvel és zöld kupakkal. Dobozonként egy injekciós üveget tartalmaz. Padcev 30 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz injekciós üvegben 10 ml-es, I. típusú injekciós üveg szürke brómbutil gumidugóval, 20 mm-es alumíniumzár ezüst gyűrűvel és sárga kupakkal. Dobozonként egy injekciós üveget tartalmaz. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Elkészítésre és alkalmazásra vonatkozó utasítások Feloldás egyadagos injekciós üvegben 1. Kövesse a daganatellenes gyógyszerek megfelelő kezelésére és megsemmisítésére vonatkozó eljárásokat. 2. A dózis beadásához szükséges infúziós oldat feloldásához és elkészítéséhez használjon megfelelő aszeptikus technikát. 3. Számolja ki az ajánlott dózist a beteg testtömege alapján, és állapítsa meg a szükséges injekciós üvegek számát és hatáserősségét (20 mg vagy 30 mg). 4. Oldja fel az egyes injekciós üvegek tartalmát az alábbiak szerint, és az injekciókhoz való steril vizet lehetőleg az injekciós üveg falára irányítsa, ne közvetlenül a liofilizált porra: a. 20 mg-os injekciós üveg: Adjon hozzá 2,3 ml injekciókhoz való steril vizet, hogy 10 mg/ml enfortumab vedotint kapjon. b. 30 mg-os injekciós üveg: Adjon hozzá 3,3 ml injekciókhoz való steril vizet, hogy 10 mg/ml enfortumab vedotint kapjon. 5. Lassan forgassa meg körkörösen az injekciós üveget, míg annak tartalma teljesen fel nem oldódik. Hagyja állni legalább egy percig a feloldott oldatot tartalmazó injekciós üvege(ke)t, amíg a buborékok el nem tűnnek. Ne rázza fel az injekciós üveget! 6. Nézze meg, hogy az oldatban nem láthatók-e részecskék, illetve elszíneződés. A feloldott oldatnak áttetsző-enyhén opálosnak, színtelen-halványsárgának kell lennie, látható részecskék nélkül. Ha látható részecskéket vagy elszíneződést észlel, semmisítse meg az injekciós üveget. Hígítás infúziós zsákban 7. Szívja fel a feloldott oldatból a számított dózisnak megfelelő mennyiséget az injekciós üveg(ek)ből, és töltse át az infúziós zsákba. 8. Az enfortumab vedotint 50 mg/ml-es (5%-os) dextróz, 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid vagy Ringer-laktát injekciós oldószerrel hígítsa. Az infúziós zsák mérete elegendő kell legyen annyi oldószer hozzáadásához, hogy 0,3-4 mg/ml végső koncentrációjú enfortumab vedotint kapjunk. A dózis beadásához szükséges hígított enfortumab vedotin-oldat a következőkkel kompatibilis: polivinil-kloridból (PVC), etilén-vinil-acetátból vagy poliolefinből, például polipropilénből (PP) készült intravénás infúziós zsákok, illetőleg polietilénből (PE) vagy glikol-módosított polietiléntereftalátból készült iv. tasakok, és vagy di-2-etil-hexil-ftalát (DEHP), vagy tri-2-etil-hexil-trimellitát (TOTM) lágyítót tartalmazó PVC, PE, poliéterszulfonból, polivinilidén-difluoridból vagy cellulózvegyesészterből készült szűrőmembránokkal rendelkező (pórusméret: 0,2-1,2 µm) infúziós szerelékkel. 9. Óvatos felfordítással elegyítse el a hígított oldatot. Ne rázza fel az infúziós zsákot! 10. Felhasználás előtt nézze meg, hogy az infúziós zsákban nem láthatók-e részecskék, illetve elszíneződés. A feloldott oldatnak áttetsző-enyhén opálosnak, színtelen-halványsárgának kell lennie, látható részecskék nélkül. Ne használja az infúziós zsákot, ha látható részecskéket vagy elszíneződést észlel. 11. Az egyadagos injekciós üvegekben megmaradt, fel nem használt mennyiséget meg kell semmisíteni. Alkalmazás 12. Infúziós szereléken keresztül adja be az infúziót 30 perc alatt. Ne adja be intravénás lökés vagy bólus injekció formájában! A feloldott oldat esetében nem figyeltek meg inkompatibilitást akrilnitril-butadién-sztirolból (ABS), akrilból, aktív szénből, etilén-propilén-dién-monomerből, metakrilát ABS-ből, polikarbonátból, poliizoprénből, polioximetilénből, PP-ből, szilikonból, rozsdamentes acélból vagy termoplasztikus elasztomerből készült zárt rendszerű gyógyszertovábbító eszközök használatával összefüggésben. 13. Ne alkalmazza más gyógyszerekkel együtt ugyanazon az infúziós szereléken keresztül. 14. Az alkalmazás során in-line szűrők vagy fecskendőszűrők (pórusméret: 0,2-1,2 µm, javasolt anyagok: poliéterszulfon, polivinilidén-difluorid, cellulóz-vegyesészter) használata javasolt. Megsemmisítés Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Bontatlan injekciós üvegek Hűtőszekrényben (2 °C - 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A gyógyszer feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Bontatlan injekciós üveg 3 év. Feloldott oldat az injekciós üvegben Mikrobiológiai szempontból a feloldott oldatot az injekciós üveg(ek)ből azonnal át kell tölteni az infúziós zsákba. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig a feloldott oldatot tartalmazó injekciós üvegek tárolási ideje és az eltartási körülmények a felhasználó felelőssége, és általános esetben nem haladhatja meg a 24 órát hűtőben, 2 °C - 8 °C-on tárolva. Nem fagyasztható! A dózis beadásához szükséges hígított oldat infúziós zsákban Mikrobiológiai szempontból az infúziós zsákban történő hígítást követően az infúziós zsákban található hígított oldatot azonnal be kell adni a betegnek. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig a dózis beadásához szükséges hígított oldat tárolási ideje és az eltartási körülmények a felhasználó felelőssége, és általános esetben nem haladhatja meg a 16 órát hűtőben, 2 °C - 8 °C-on tárolva, beleszámítva az infúzió beadásának idejét is. Nem fagyasztható! 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Astellas Pharma Europe B.V. Sylviusweg 62 2333 BE Leiden Hollandia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI EU/1/21/1615/001 EU/1/21/1615/002 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2022. április 13. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 és 5.3 pont). Fogamzóképes nők számára javasolni kell terhességi teszt elvégezését az enfortumab vedotinnal való kezelés megkezdése előtti 7 napon belül, továbbá hatékony fogamzásgátló módszer alkalmazását a kezelés teljes időtartama alatt és annak befejezését követően még legalább további 12 hónapig. Az enfortumab vedotinnal kezelt férfiak számára nem ajánlott a gyermeknemzés a kezelés ideje alatt, valamint a Padcev utolsó dózisát követően legalább 9 hónapig. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Hivatalos gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokat az enfortumab vedotin esetében nem végeztek. Az enfortumab vedotin és a CYP3A4 (szubsztrátok) által metabolizált gyógyszerek együttes alkalmazása esetén nem áll fenn farmakokinetikai kölcsönhatások kialakulásának klinikailag releváns kockázata (lásd 5.2 pont). Egyéb gyógyszerek hatása az enfortumab vedotinra CYP3A4-inhibitorok, -szubsztrátok és -induktorok Fiziológiai alapú farmakokinetikai modellezés (PBPK) alapján az enfortumab vedotin ketokonazollal (ami egy kombinált P-gp- és erős CYP3A-inhibitor) történő együttes alkalmazása várhatóan kismértékben növeli a nem konjugált MMAE Cmax-, illetve az AUC-expozíciót, miközben az ADCexpozíció változatlan marad. CYP3A4-inhibitorokkal történő együttes alkalmazás esetén elővigyázatosság szükséges. Az egyidejűleg erős CYP3A4-inhibitorokat (úgymint boceprevir, klaritromicin, kobicisztat, indinavir, itrakonazol, nefazodon, nelfinavir, pozakonazol, ritonavir, szakvinavir, telaprevir, telitromicin, vorikonazol) kapó betegeknél szorosabb megfigyelés szükséges a toxicitás jeleinek észlelése érdekében. A nem konjugált MMAE várhatóan nem módosítja azon egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek AUCértékét, amelyek CYP3A4-szubsztrátok (úgymint midazolám). Az erős CYP3A4-induktorok (úgymint rifampicin, karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin, közönséges orbáncfű [Hypericum perforatum]) mérsékelten csökkenthetik a nem konjugált MMAE expozícióját (lásd 5.2 pont). 4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél Fogamzóképes nők számára javasolt terhességi tesztet végezni a kezelés megkezdése előtti 7 napon belül. Fogamzóképes nők számára javasolni kell hatékony fogamzásgátló módszer alkalmazását a kezelés teljes időtartama alatt, valamint a kezelés befejezését követően még legalább további 12 hónapig. Az enfortumab vedotinnal kezelt férfiak számára nem ajánlott a gyermeknemzés a kezelés ideje alatt, valamint a Padcev utolsó dózisát követően legalább 9 hónapig. Terhesség Állatokkal végzett vizsgálatok eredményei alapján a Padcev terhes nőknél történő alkalmazása magzatkárosodást okozhat. Nőstény patkányokkal végzett embriofötális fejlődésvizsgálatokban kimutatták, hogy az enfortumab vedotin intravénás alkalmazása az életképes magzatok számának csökkenését, csökkent alomméretet és a korai reszorpció megnövekedett számát eredményezte (lásd 5.3 pont). A Padcev alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és olyan fogamzóképes nők esetében, akik nem alkalmaznak hatékony fogamzásgátlást. Szoptatás Nem ismert, hogy az enfortumab vedotin kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A szoptatást fel kell függeszteni a Padcev-kezelés teljes időtartama alatt, valamint az utolsó dózist követően még legalább további 6 hónapig. Termékenység Patkányoknál az enfortumab vedotin ismételt adagolása testicularis toxicitást eredményezett, és befolyásolhatja a hímek termékenységét. Kimutatták, hogy az MMAE aneugén tulajdonságokkal rendelkezik (lásd 5.3 pont). Ezért az ezzel a készítménnyel kezelt férfiak számára javasolt az ondó fagyasztása és tárolása a kezelés megkezdése előtt. A Padcev humán termékenységre gyakorolt hatására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. | 
