Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Kemény kapszula. Fehér vagy csaknem fehér por vagy kompakt por 0-s méretű keményzselatin kapszulába töltve. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóPharmacenter Europe Kft. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 500 mg hidroxikarbamidot tartalmaz kemény kapszulánként. Ismert hatású segédanyagok: 23,6 mg laktózt tartalmaz (laktóz-monohidrát formájában) kemény kapszulánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Kapszulatöltet: laktóz-monohidrát, vízmentes trikalcium-citrát, dinátrium-citrát, magnézium-sztearát. Kapszulahéj: zselatin, titán-dioxid (E171). Javallat4.1 Terápiás javallatok A hidroxikarbamid a krónikus myeloid leukaemia kezelésére javallt: * előkezelési szakaszként a tirozin-kináz kezelés megkezdése és a BCR-ABL fúzió megerősítése előtt, azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés azonnali megkezdése szükséges magas leukocyta- és thrombocytaszámok miatt. * palliatív terápiaként, leukocytosissal és thrombocytosissal járó blasztos fázisban. Fej-nyaki terület (kivéve ajkak) pikkelysejtes carcinomájának kezelésére, sugárterápiával kombinálva. Thromboemboliás szövődmények kialakulása szempontjából nagy rizikójú polycythaemia vera kezelésére. Thromboemboliás szövődmények kialakulása szempontjából nagy rizikójú essentialis thrombocythaemia kezelésére. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Az adagolást a beteg tényleges vagy ideális testtömege alapján kell megállapítani, attól függően, melyik kisebb. Hidroxikarbamid egyidejű adása egyéb mieloszuppresszív gyógyszerekkel adagolásmódosítást igényelhet. Szolid tumorok Intermittáló terápia 80 mg/ttkg per os, harmadnaponta, egy adagban bevéve. Folyamatos terápia 20-30 mg/ttkg, per os, naponta egy adagban bevéve. Az intermittáló adagolási séma előnyösebb lehet a csökkent toxicitás miatt (csontvelő-depresszió). Egyidejű sugárkezelés (Fej-nyaki carcinoma) 80 mg/ttkg per os, harmadnaponta, egy adagban bevéve. A gyógyszer adását legalább 7 nappal a sugárkezelés előtt el kell kezdeni, folytatni kell a radioterápia során, majd azt követően korlátlan ideig, feltéve, ha a beteg megfelelő megfigyelés alatt marad és szokatlan vagy súlyos toxicitás nem jelentkezik. Krónikus myeloid leukaemia Folyamatos terápia 20-30 mg/ttkg, per os, naponta egy adagban bevéve. A kezelés hatásosságát 6 hetes adagolás után lehet megállapítani. Megfelelő klinikai válasz esetén a terápiát korlátlan ideig tovább kell folytatni. A kezelést meg kell szakítani, ha a fehérvérsejtszám 2500 sejt/mm3 vagy a thrombocytaszám 100 000 sejt/mm3 alá süllyed. Ilyen esetben a sejtszámot 3 nap után újra meg kell határozni. Ha a sejtszám elfogadható szintre emelkedik, a terápia újraindítható. A haematopoesis rendeződése általában gyors. Ha a kombinált Hydroxycarbamide Pharmacenter + sugárkezeléskor a rendeződés elhúzódik, a sugárkezelés is felfüggeszthető. Az anaemia - még ha súlyos is - rendezhető a Hydroxycarbamide Pharmacenter-kezelés megszakítása nélkül. Essentialis thrombocythaemia 15 mg/ttkg, per os, naponta egy adagban bevéve. A dózist úgy kell beállítani, hogy a thrombocytaszám 600×109/l alatt maradjon, anélkül, hogy a fehérvérsejtszám 4×109/l alá süllyedne. A Hydroxycarbamide Pharmacenter-kezelés folytatható, kivéve ha a thrombocyta- és/vagy fehérvérsejtszámot nem lehet megfelelően beállítani, vagy nyilvánvaló rezisztencia vagy intolerancia áll fenn. Polycythaemia vera 15-20 mg/ttkg, per os, naponta egy adagban bevéve. A dózist úgy kell beállítani, hogy a hematokritérték 45% alatt és a thrombocytaszám 400×109/l alatt maradjon. A legtöbb beteg esetében ez a napi 500 mg-1000 mg-os dózis alkalmazásával érhető el. A Hydroxycarbamide Pharmacenter-kezelés folytatható, kivéve ha a hematokritértéket és a thrombocytaszámot nem lehet megfelelően beállítani, vagy nyilvánvaló rezisztencia vagy intolerancia áll fenn. A fentebb leírt adagolásnak megfelelő kapszulaszámot a kezelőorvos határozza meg. Adagolás módosítása Egyidejű mieloszuppresszív, ill. sugárkezelés A hidroxikarbamid és egyéb mieloszuppreszív gyógyszerek egyidejű alkalmazása a dózisok módosítását igényelheti. A készítmény elővigyázatossággal adandó azoknak a betegeknek, akik előzőleg nagy felületű sugárkezelésben vagy egyéb citotoxikus gyógyszert tartalmazó kemoterápiában részesültek. Kombinált kezelés miatt fellépő, súlyos gyomorműködési zavarok pl. hányinger, hányás vagy anorexia az adagolás felfüggesztésével általában kezelhető. A besugárzás helyén a nyálkahártya-gyulladásból származó fájdalom vagy diszkomfortérzés (mucositis) helyi érzéstelenítőkkel vagy per os adott fájdalomcsillapítókkal rendszerint kezelhető. Ha a reakció súlyos, a kezelés átmenetileg felfüggeszthető. Ha a reakció igen súlyos, akkor az adott dózisú besugárzás átmenetileg el is halasztható. Gyermekek és serdülők A Hydroxycarbamide Pharmacenter biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Idősek Mivel az idősek érzékenyebbek lehetnek a Hydroxycarbamide Pharmacenter hatásával szemben, csökkentett dózisra lehet szükség. Vesekárosodás Minthogy a készítmény renálisan eliminálódik, vesekárosodás esetén a dózis csökkentése megfontolandó. A hematológiai paraméterek szoros ellenőrzése javasolt. Májkárosodás Nem állnak rendelkezésre olyan speciális adatok, melyek útmutatást nyújtanának a májkárosodásban szenvedő betegek esetében történő dózismódosításhoz. A hematológiai paraméterek szoros ellenőrzése javasolt. Alkalmazás módja A kapszulákat összerágás nélkül, folyadékkal kell bevenni. A beteg kívánságára vagy nyelési nehézség esetén a kapszula tartalma egy pohár vízbe szórható, de a dózist azonnal be kell venni (lásd 6.6 pont). Fel kell hívni a beteg figyelmét arra, hogy a gyógyszer méreg, amelyet elővigyázatosan kell kezelni, hogy a por nem kerülhet bőrre és nyálkahártyára, a kapszula felnyitása során ügyelni kell, hogy a beteg a port ne lélegezze be. A kiömlött anyagokat azonnal le kell törölni. A kapszula semleges vivőanyagokat is tartalmaz, melyek vízben esetleg nem oldódnak fel, ezért az oldat felszínén úsznak. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. - Fennálló csontvelő-depresszió (pl. leukopenia: fehérvérsejtszám < 2500/mm3; thrombocytopenia: thrombocytaszám < 100 000/mm3) vagy súlyos anaemia. - Szoptatás és terhesség alatt a Hydroxycarbamide Pharmacenter alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.6 pont). - Gyermekek és serdülők: a Hydroxycarbamide Pharmacenter biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A teljes vérképet, beleértve a csontvelő vizsgálatát, ha szükséges, illetve a vese- és májfunkciót meg kell határozni a kezelés előtt és ismételten a kezelés során. Csontvelő-depresszió fennállása esetén a terápiát nem szabad elkezdeni. A hemoglobinszintet, a teljes fehérvérsejt- és thrombocytaszámot legalább hetente egyszer meg kell határozni a teljes hidroxikarbamid-kezelés során. Amennyiben a fehérvérsejtszám 2,5?109/liter alá csökken, vagy a thrombocytaszám 100?109/liter alá csökken, a kezelést meg kell szakítani. A fehérvérsejtszámot 3 nap múlva ellenőrizni kell, és a kezelést újra kell folytatni, amikor az értékek szignifikánsan a normál szint fölé emelkednek. Csontvelő-depresszió Csontvelő-depresszió fennállása esetén a terápiát nem szabad elkezdeni (lásd 4.3 pont). A Hydroxycarbamide Pharmacenter csontvelő-depressziót okozhat, melynek leukopenia általában az első és leggyakoribb tünete. Thrombocytopenia és anaemia kevésbé gyakori és ritkán figyelhető meg előzetes leukopenia nélkül. A csontvelő-depresszió valószínűbb azon betegeknél, akik korábban sugárkezelésben vagy citotoxikus kemoterápiában részesültek. A gyógyszer ilyen betegeknek csak elővigyázatossággal adható. A mieloszuppresszió rendeződése gyors, ha a Hydroxycarbamide Pharmacenter-kezelést felfüggesztik. Posztirradiációs erythema Hydroxycarbamide Pharmacenter adásakor a korábban sugárterápiában részesült betegeknél a posztirradiációs erythema fellángolhat. Anaemia A súlyos anaemiát vér pótlásával rendezni kell a hidroxikarbamid-kezelés megkezdése előtt. Ha a kezelés során anaemia lép fel, akkor azt a kezelés megszakítása nélkül korrigálni kell. Myeloproliferatív betegségben szenvedő, Hydroxycarbamide Pharmacenter-rel kezelt betegeknél haemolyticus anaemia előfordulását jelentették (lásd 4.8 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél súlyos anaemia alakul ki, a haemolízis igazolására laboratóriumi vizsgálatokat kell végezni. Amennyiben a haemolyticus anaemia diagnózisa megerősítésre kerül a Hydroxycarbamide Pharmacenter-rel történő kezelést abba kell hagyni. A súlyos anaemiát rendezni kell a kezelés megkezdése előtt. Erythrocyta-rendellenességek: megaloblastos erytropoesis, mely önkorlátozó, gyakran megfigyelhető a hidroxikarbamid-terápia kezdetén. A morfológiai elváltozás hasonlít az anaemia perniciosához, de nincs összefüggésben B12-vitamin- vagy folsavhiánnyal. A macrocytosis elfedheti az esetleg kialakuló folsavhiányt, ezért a szérum folsavszint rendszeres meghatározása ajánlott. A hidroxikarbamid késleltetheti a vas plazmaclearance-ét és csökkentheti az erythrocyták vas utilizációjának mértékét, de az erythrocyták élettartamát nem befolyásolja. Bőrerek toxikus eredetű gyulladása A bőrerek toxikus eredetű gyulladása - beleértve a vascularis ulceratiót és gangraenát - a myeloproliferatív betegségekben szenvedők hidroxikarbamid-kezelése során fordult elő. A bőrerek toxikus eredetű gyulladásáról azoknál a betegeknél számoltak be leggyakrabban, akiknek az anamnézisében interferonnal történő kezelés szerepelt, vagy akik aktuálisan kaptak interferon-kezelést. Ezen vascularis ulceratiók eloszlása és a távoli infarktushoz vagy a gangraena kialakulásához vezető perifériás vaszkuláris betegség egyértelműen különbözőek a tipikus bőrfekélyektől, amelyeket a hidroxikarbamid-terápiához társítanak. Myeloproliferatív betegségben szenvedő betegeknél, akiknél a bőr vascularis ulceratiója kialakul, - a potenciálisan súlyos klinikai kimenetel miatt - a hidroxikarbamid adását fel kell függeszteni és a javallatnak megfelelően egy másik sejtredukciós gyógyszer adását kell kezdeményezni. Másodlagos rosszindulatú daganatok Myeloproliferatív betegségek - mint polycytaemia vera és thrombocytaemia - miatt hosszú távú hidroxikarbamid-kezelésben részesülő betegeknél másodlagos leukaemiát jelentettek. Nem ismert, hogy a másodlagos leukaemiát kiváltó hatás a hidroxikarbamidnak vagy a beteg alapbetegségének tulajdonítható. Hosszú távú hidroxikarbamid-kezelésben részesülő betegeknél bőrdaganatokról számoltak be. A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy védjék bőrüket a napsugárzástól. Ezenkívül a hidroxikarbamid-kezelés során és annak leállítása után is rendszeresen vizsgálják át saját bőrfelületüket, a rutinszerű kontrollvizsgálatok során pedig szűrésszerűen keresni kell a másodlagos rosszindulatú daganatok jeleit. Légzőrendszeri betegségek A myeloproliferatív daganat miatt kezelt betegeknél interstitialis tüdőbetegségről, például tüdőfibrózisról, tüdőinfiltrációról, pneumonitisről, és alveolitisről/allergiás alveolitisről számoltak be, és ezek halálos kimenetelűek lehetnek. Azoknál a betegeknél, akiknél láz, köhögés, légszomj vagy más légzőszervi tünet jelentkezik, szoros monitorozásra, kivizsgálásra és kezelésre van szükség. Úgy tűnik, hogy a hidroxikarbamid-kezelés azonnali leállítása és kortikoszteroid-kezelés alkalmazása megszünteti a légzőszervi eseményeket (lásd 4.8 pont). HIV-fertőzés Végzetes és nem végzetes hasnyálmirigy-gyulladás egyaránt előfordult olyan HIV-fertőzött betegeknél, akiket didanozinnal vagy didanozinnal és sztavudinnal kezeltek hidroxikarbamiddal kombinálva. Hidroxikarbamiddal és antiretrovirális gyógyszerekkel kezelt, HIV-fertőzött betegek körében végzett forgalmazás utáni vizsgálatokban májtoxicitást és halálhoz vezető májelégtelenséget jelentettek. Végzetes májbetegségeket gyakrabban jelentettek olyan betegek esetén, akiket hidroxikarbamid, didanozin és sztavudin kombinációjával kezeltek. Ezt a kombinációt kerülni kell. Perifériás neuropathia Perifériás neuropathiat - mely néhány esetben súlyos volt - jelentettek olyan HIV-fertőzött betegeknél, akiket antiretrovirális gyógyszerekkel, köztük didanozinnal vagy didanozinnal és sztavudinnal kezeltek hidroxikarbamiddal kombinálva (lásd 4.8 pont). Élő kórokozót tartalmazó védőoltások A Hydroxycarbamide Pharmacenter és élő vírust tartalmazó vakcinák egyidejű alkalmazása lehetővé teheti a vakcinában lévő vírus szaporodását, és/vagy felerősítheti a vakcinában lévő vírus okozta mellékhatásokat, mert a normál védekező mechanizmusokat a Hydroxycarbamide Pharmacenter legyengítheti. A Hydroxycarbamide Pharmacenter-kezelés alatt álló beteg élővírus-vakcinával történő oltása súlyos fertőzést eredményezhet. A beteg vakcinára adott antitestválasza gyengülhet. Az élő kórokozót tartalmazó vakcinák alkalmazását kerülni kell és egyénre szabott szakorvosi tanácsot kell kérni (lásd 4.5 pont). Folyadékbevitel A beteget tájékoztatni kell a megfelelő folyadékbevitel fenntartásáról. A hidroxikarbamiddal kezelt betegeknél figyelembe kell venni, hogy megnövekedhet a szérum húgysavszintje, amely köszvény vagy akár húgysav-nephropathia kialakulását eredményezheti, különösen más citotoxikus gyógyszerekkel együtt alkalmazva. Ennélfogva fontos a húgysavszint rendszeres ellenőrzése és a magas folyadékbevitel a kezelés során. Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegeknek a készítmény elővigyázatossággal adandó, a dózis csökkentése megfontolandó. A hematológiai paraméterek szoros ellenőrzése javasolt. Májkárosodás A hematológiai paraméterek szoros ellenőrzése javasolt. Idősek Mivel az idősek érzékenyebbek lehetnek a Hydroxycarbamide Pharmacenter hatásával szemben, csökkentett dózisra lehet szükség. Gyermekek és serdülők A Hydroxycarbamide Pharmacenter biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében nem igazolták (lásd 4.3 pont). Fogamzásgátlás A DNS-szintézist befolyásoló gyógyszerek (mint a Hydroxycarbamide Pharmacenter) potenciálisan mutagének lehetnek. Ezt a lehetőséget figyelembe kell venni, mielőtt gyermekvállalást tervező férfiaknál és nőknél alkalmazzák. Ezért a kezelés alatt álló férfiaknak a gyermeknemzés elkerülése és biztonságos fogamzásgátlás alkalmazása javasolt a terápia alatt és egy évig azt követően. Tájékoztatni kell a betegeket a terápia megkezdése előtti spermakonzerválás lehetőségéről. Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a hidroxikarbamid-kezelés alatt (lásd 4.6 pont). A készítmény alkalmazásával kapcsolatos információk (lásd 6.6 pontot is) Ha a beteg a kapszula tartalmát vízbe öntve veszi be (lásd 4.2 pont), fel kell hívni a figyelmét, hogy a gyógyszer méreg, amelyet elővigyázatosan kell kezelni. Fel kell hívni a figyelmét, hogy a por nem kerülhet bőrre és nyálkahártyára és a kapszula felnyitása során ügyelni kell, hogy a beteg a port ne lélegezze be. A Hydroxycarbamid Pharmacenter-t nem szedőket nem szabad kitenni a készítménnyel való érintkezés miatti károsodásnak. Az érintkezés rizikójának csökkentése érdekében eldobható kesztyűt kell használni a Hydroxycarbamid Pharmacenter kapszulákkal vagy a kapszulákat tartalmazó üveggel való érintkezés esetén. Bárkinek, aki a Hydroxycarbamid Pharmacenter-rel érintkezik, kezet kell mosnia az üveggel és a kapszulákkal való érintkezés előtt és után. Ha a por kiszóródik, azonnal fel kell törölni egy eldobható nedves ronggyal, és az üres kapszulahéjjal együtt lezárt csomagolásban, pl. nylonzacskóban kell a szemétbe dobni. A bőrrel való érintkezés rizikójának minimalizálására mindig megfelelő védelmet nyújtó kesztyűt kell felvenni, amikor valaki a Hydroxycarbamid Pharmacenter kapszulákat tartalmazó üveggel foglalkozik. Ez magába foglalja a klinikai gyakorlat során, a gyógyszertárakban és raktárhelyiségekben, valamint az otthoni ápolási gyakorlat során a kicsomagolást és ellenőrzést is, a szállítást a létesítményen belül, valamint a dózis előkészítését és beadását. Laktóz Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Gépjárművezetésre vagy a gépek kezelésére gyakorolt hatásait még nem vizsgálták. Mivel a gyógyszer álmosságot okozhat és más neurológiai hatással is rendelkezik (lásd 4.8 pont), hátrányosan befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás Az azonnali kezelés gyomormosásból, majd azt követően - amennyiben szükséges - keringés- és légzéstámogatásból áll. Hosszú távon követni kell a vérképző rendszert, és amennyiben szükséges transzfúziót kell végezni. A terápiás dózis többszörösével kezelt betegeknél akut mucocutan toxicitást figyeltek meg. Fájdalmat, ibolyaszín erythemát, tenyér- és talpödémát, melyet hámlás követ, a bőr súlyos generalizált hiperpigmentációját, és súlyos, akut stomatitist észleltek. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Egyéb mieloszuppresszív gyógyszerek, ill. sugárterápia Hidroxikarbamid és egyéb mieloszuppresszív gyógyszerek vagy sugárterápia egyidejű alkalmazása a csontvelő-depresszió, gyomorirritáció, mucositis és más mellékhatások valószínűségét fokozza (lásd 4.4 és 4.8 pont). Előzetes vagy egyidejű sugárkezelés hatására erythema súlyosbodása jelentkezhet. Húgysavürítők Mivel a hidroxikarbamid fokozhatja a szérum húgysavszintet, a húgysavürítő dózisát esetleg módosítani kell. A vizsgálatokban a hidroxikarbamid, valamint a karbamid, húgysav és tejsav meghatározásánál használt enzimek (ureáz, urikáz, laktát-dehidrogenáz) között analitikai interferencia mutatkozott, ami tévesen emelkedett értékeket mutatott a fentiek meghatározásakor a hidroxikarbamiddal kezelt betegek esetében. Citarabin In vitro vizsgálatokban hidroxikarbamiddal kezelt sejtekben a citarabin és a fluoropirimidinek citotoxicitása fokozódott. Még nem ismert, hogy ezen interakció a klinikumban szinergikus toxicitáshoz vezetne, illetve a citarabin dózisának módosítását igényelné. HIV-fertőzés - antivirális gyógyszerek (pl. didanozin, sztavudin stb.) Végzetes és nem végzetes hasnyálmirigy-gyulladás egyaránt előfordult olyan HIV-fertőzött betegeknél, akiket didanozinnal és sztavudinnal kezeltek a hidroxikarbamiddal kombinálva. A hidroxikarbamiddal és antiretrovirális gyógyszerekkel kezelt HIV-fertőzött betegek körében végzett forgalmazás utáni vizsgálatokban májtoxicitást és halálhoz vezető májelégtelenséget jelentettek. Végzetes májbetegségeket gyakrabban jelentettek olyan betegek esetén, akiket hidroxikarbamid, didanozin és sztavudin kombinációjával kezeltek. Ezt a kombinációt kerülni kell. Perifériás neuropathiát - mely néhány esetben súlyos volt - jelentettek olyan HIV-fertőzött betegeknél, akiket antiretrovirális gyógyszerekkel, köztük didanozinnal vagy didanozinnal és sztavudinnal kezeltek a hidroxikarbamiddal kombinálva (lásd 4.4 pont). Interferon Megnőtt a toxikus vasculitis kockázata azoknál a betegeknél, akik előzetes vagy egyidejű interferon-kezelésben részesültek. Myeloproliferatív betegségben szenvedő betegeknél, akiknél a bőr vascularis ulceratiója kialakul - a potenciálisan súlyos klinikai kimenetel miatt - a hidroxikarbamid adását fel kell függeszteni és a javallatnak megfelelően egy másik sejtredukciós gyógyszer adását kell kezdeményezni. Élő vírust tartalmazó védőoltások Fokozott a fatális szisztémás vakcinációs betegség kockázata élő kórokozót tartalmazó vakcinák egyidejű alkalmazása esetén. Az élő kórokozókat tartalmazó védőoltások alkalmazása immunszupprimált betegeknél nem ajánlott (lásd 4.4 pont). 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A hidroxikarbamid fő toxikus mellékhatása a csontvelő szuppressziója. A bőrerek toxikus eredetű gyulladása - beleértve a vascularis ulceratiót és gangraenát - a myeloproliferatív betegségekben szenvedők hidroxikarbamid-kezelése során fordult elő. A bőrerek toxikus eredetű gyulladásáról azoknál a betegeknél számoltak be leggyakrabban, akiknek az anamnézisében interferonnal történő kezelés szerepelt, vagy akik aktuálisan kaptak interferon-kezelést. Néhány betegnél a hidroxikarbamiddal történő többéves, hosszú távú napi fenntartó terápia esetében hiperpigmentációt, bőr- és körömsorvadást, hámlást, ibolyaszín papulákat és alopeciát figyeltek meg. Végzetes és nem végzetes hasnyálmirigy-gyulladást, hepatotoxicitást és súlyos perifériás neuropathiát figyeltek meg olyan HIV-fertőzött betegeknél, akik hidroxikarbamid-kezelést antiretrovirális gyógyszerrel - főleg didanozinnal + sztavudinnal - kaptak kombinációban. A didanozinnal, sztavudinnal és indinavirral kombinált hidroxikarbamid-kezelést kapó betegeknél a CD4-sejtszám medián csökkenése kb. 100/mm3 volt (lásd 4.4 és 4.5 pont). Hydroxycarbamide Pharmacenter és sugárterápia egyidejű alkalmazásakor megfigyelt mellékhatások hasonlóak voltak a Hydroxycarbamide Pharmacenter-monoterápiánál megfigyeltekhez, elsősorban csontvelő-depresszió (leukopenia és anaemia) és gyomorirritáció fordult elő. A thrombocytaszám csökkenése (<100,000/mm3) ritkán fordult elő és általában jelentős leukopenia esetén volt megfigyelhető. A Hydroxycarbamide Pharmacenter potencírozhat bizonyos mellékhatásokat (pl. gyomorpanaszok vagy mucositis), melyek általában besugárzás esetén jelentkeznek. Az alábbi táblázat a mellékhatásokat szervrendszerenként és előfordulási gyakoriság szerint sorolja fel, a következő gyakorisági kategóriák alkalmazásával: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - <10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Szervrendszer (MedDRA kifejezések) Gyakoriság MedDRA kifejezés A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nagyon gyakori Azoospermia, oligospermia Fertőző betegségek és parazitafertőzések Ritka Gangraena1 Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Gyakori Bőrdaganat2 , (pikkelysejtes carcinoma, bazálsejtes carcinoma) Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Csontvelő-elégtelenség4, leukopenia, thrombocytopenia5, anaemia, CD4 lymphocytaszám-csökkenés Nem ismert Megaloblastosis3, Haemolyticus anaemia Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori Anorexia6 Ritka Tumorlízis-szindróma Pszichiátriai kórképek Gyakori Hallucináció, dezorientáció Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Görcsrohamok, szédülés, perifériás neuropathia, aluszékonyság, fejfájás Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori Pulmonális infiltráció, pulmonális oedema, pulmonális fibrosis, nehézlégzés Nem ismert Pneumonitis, alveolitis, allergiás alveolitis, interstitialis tüdőbetegség, köhögés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Hasmenés, székrekedés, hányinger6, hányás6, stomatitis, hasnyálmirigy-gyulladás7, mucositis, hasi diszkomfortérzés, dispepsia Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Gyakori Hepatotoxicitás7, emelkedett májenzimszint, cholestasis, hepatitis Nem ismert Emelkedett bilirubinszint (hyperbilirubinaemia) A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nagyon ritka Szisztémás lupus erythematosus A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori Maculopapulosus kiütések, facialis erythema2, acralis erythema2, alopecia2, dermatomyositis2, bőr hiperpigmentáció2, bőratrófia2, körömbetegségek2, bőrfekély2, bőrhámlás2, papulosus kiütések2, vasculitis (a bőr ereinek gyulladása) Nagyon ritka Cutan lupus erythematosus Nem ismert Actinicus keratosis2, viszketés2, köröm pigmentáció Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nagyon gyakori Dysuria, emelkedett szérum-kreatininszint, emelkedett szérum-karbamidszint és emelkedett húgysavszint Nem ismert Vesekárosodás Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori Láz, gyengeség, hidegrázás, rossz közérzet Nem ismert Gyógyszer okozta láz, didergés, túlérzékenységi reakciók 1 A bőrerek toxikus eredetű gyulladása - beleértve a vascularis ulceratiót és gangraenát - a myeloproliferatív betegségekben szenvedőknél fordult elő hidroxikarbamid-kezelés esetén. A bőrerek toxikus eredetű gyulladásának kockázata fokozott azoknál a betegeknél, akik előzőleg vagy egyidejűleg interferon-kezelésben részesülnek. 2 Előzetes sugárterápiát követő hidroxikarbamid-kezelés súlyosbíthatja a mucositist. Az előzőleg besugárzott szöveteknél az erythema és hiperpigmentáció kiújulását okozhatja. Erythema, bőr- és körömatrófia, bőrhámlás, lila színű papulák, alopecia, dermatomyositis-szerű bőrelváltozások, actinicus keratosis, bőrdaganat (pikkelysejtes carcinoma, bazálsejtes carcinoma) bőrfekélyek (főleg lábszárfekély), viszketés, valamint a bőr és a köröm hiperpigmentációja volt megfigyelhető néhány izolált esetben, részben évekkel a hosszú távú hidroxikarbamid-kezelés után. 3 A hidroxikarbamid-kezelés alatt megaloblastosis fordulhat elő, mely nem reagál folsav- és B12-vitamin-kezelésre. 4 A csontvelő-depresszió a kezelés abbahagyásakor megszűnik; a hidroxikarbamid dózislimitáló toxicitása a csontvelő-depresszió. 5 Myeloproliferatív betegségek, úgy mint polycytaemia vera és thrombocytaemia esetén, hosszú távú hidroxikarbamid-kezelésben részesülő betegeknél másodlagos leukaemiát jelentettek. Jelenleg nem ismert, hogy a másodlagos leukaemiát kiváltó hatás a hidroxikarbamidnak vagy a beteg alapbetegségének tulajdonítható. A hidroxikarbamid késleltetheti a vas plazmaclearance-ét és csökkentheti az erythrocytákban a vas utilizációjának mértékét, de az erythrocyták élettartamát nem befolyásolja. 6 A hidroxikarbamid és együttes sugárkezelés miatt okozott súlyos gastricus stressz tünetei (hányinger, hányás, anorexia) kontrollálhatók a hidroxikarbamid-kezelés ideiglenes megszakításával. A gastrointestinalis mellékhatások gyakoriak, de ritkán igényelnek dóziscsökkentést vagy a terápia felfüggesztését. 7 Fatális és nem fatális hasnyálmirigy-gyulladást, hepatotoxicitást és súlyos perifériás neuropathiát jelentettek azoknál a HIV-fertőzött betegeknél, akik hidroxikarbamid-kezelést antiretrovirális gyógyszerrel - főleg didanozinnal + sztavudinnal - kaptak kombinációban. 8 A didanozinnal, sztavudinnal és indinavirral kombinált hidroxikarbamid-kezelést kapó betegeknél a CD4-sejtszám medián csökkenése kb. 100/mm3 volt. Hiperszenzitivitás Gyógyszer okozta láz Számos esetben jelentettek kórházi kezelést igénylő magas lázat (> 39°C) gasztrointesztinális, tüdő, vázizomrendszeri, hepatobiliáris, dermatológiai vagy kardiovaszkuláris tünetekkel egyidejűleg. A tünet jellemzően a gyógyszer alkalmazásának kezdetét követő 6 héten belül jelentkezett, és a hidroxikarbamid-kezelés abbahagyása után azonnal megszűnt. Az ismételt alkalmazást követően a láz 24 órán belül újra megjelent. Egyéb Maculopapuláris kiütés, arc erythema, perifériás erythema, bőrfekélyesedés és dermatomyositis-szerű bőrelváltozások. Néhány betegnél a hidroxikarbamiddal történő többéves, hosszú távú napi fenntartó terápia esetében hiperpigmentációt, bőr- és körömsorvadást, hámlást, ibolyaszín papulákat és alopeciát figyeltek meg. Kombinált Hydroxycarbamide Pharmacenter + sugárkezelés Hydroxycarbamide Pharmacenter és sugárterápia egyidejű alkalmazásakor megfigyelt mellékhatások hasonlóak voltak a Hydroxycarbamide Pharmacenter-monoterápiánál megfigyeltekhez, elsősorban csontvelő-depresszió (leukopenia és anaemia) és gyomorirritáció fordult elő. Szinte minden adekvát kombinált Hydroxycarbamide Pharmacenter + sugárterápiában részesülő betegnél kialakul leukopenia. Csökkent thrombocytaszám (< 100 000/mm3) ritkán fordult elő, leggyakrabban kifejezett leukopeniával együtt jelentkezett. A Hydroxycarbamide Pharmacenter hajlamosíthat bizonyos mellékhatásokra (pl. gyomorpanaszok vagy mucositis), melyek általában besugárzás esetén jelentkeznek. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Egyéb daganatellenes szerek, hidroxikarbamid, ATC kód: L01XX05 A hidroxikarbamid szájon át alkalmazott, aktív daganatellenes gyógyszer. Daganatos megbetegedések Bár a hidroxikarbamid pontos hatásmechanizmusa nem ismert, úgy tűnik, hogy a DNS-szintézis gátlásával hat. Patkány és humán szövetkultúrán végzett vizsgálatok támasztják alá azt az elméletet, mely szerint a hidroxikarbamid a DNS-szintézis azonnali gátlását eredményezi azáltal, hogy ribonukleotid-reduktáz-gátlóként hat, de nem interferál sem a fehérje-, sem a ribonukleinsav-szintézissel. Sugárterápia potenciálása Három feltételezés létezik a sugárterápia potenciálás hatásmechanizmusára vonatkozóan fej-nyaki, laphámsejtes (epidermoid) karcinomában. Kínai hörcsög sejten végzett in vitro vizsgálatok szerint a hidroxikarbamid letális a normálisan radiorezisztens S-fázisú sejtekre, és a sejtciklus más sejteit is G1 vagy pre-DNS-szintézis stádiumban tartja, melyben a sejtek a legérzékenyebbek a sugárzásra. A harmadik hatásmechanizmus-teória HeLa sejteken végzett in vitro vizsgálatokon alapszik. Úgy tűnik, a hidroxikarbamid a DNS-szintézis gátlásával gátolja a sugárterápiával károsított, de el nem pusztított sejtek normál reparációját, így csökkenti túlélési arányukat. Az RNS- és fehérjeszintézisben nincs változás. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Per os adagolás után gyorsan felszívódik a gyomor-bélrendszerből. A csúcskoncentráció a plazmában beadás után 2 óra alatt alakul ki, 24 óra elteltével a szérum koncentráció gyakorlatilag nulla. Eloszlás A hidroxikarbamid gyorsan és széleskörűen megoszlik a testben, a feltételezett megoszlási térfogata a teljes víztérhez hasonló. A plazma/ascites folyadékarány 2:1-7,5:1 között változik. A hidroxikarbamid leukocytákban és erythrocytákban feldúsul, átjut a vér-agy gáton is. Biotranszformáció A per os dózis legalább 50%-a metabolikus utakon konvertálódik, de ezeket nem írták le pontosan. Az egyik út valószínűleg a telíthető májmetabolizmus. Egy másik, mellékes folyamatban egy bélbaktérium-eredetű ureáz a hidroxiureát acetohidroxaminsavvá bontja. Elimináció A hidroxikarbamid vesekiürülési sebességét embernél nagy valószínűséggel elsőrendű kinetika jellemzi. Tumoros betegeknél a veseelimináció a beadott dózis 30-55%-át tette ki. Különleges betegcsoportok Nincs adat arra vonatkozóan, hogy a gyermek- és serdülőkor, az időskor, a nemek vagy rasszok különbséget okoznak a farmakokinetikai adatokban. Vesekárosodás Mivel az elimináció útja renális, vesebetegek esetében a dóziscsökkentés megfontolandó. Májkárosodás Nem állnak rendelkezésre olyan speciális adatok, melyek útmutatást nyújtanának a májkárosodásban szenvedő betegek esetében történő dózismódosításhoz. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Toxikológia Akut toxikológiai vizsgálatokban a hidroxikarbamid orális LD50 értéke egérnél 7330 mg/ttkg, patkányoknál 5780 mg/ttkg volt. Szubakut és krónikus patkány toxicitási vizsgálatokban a legegyértelműbb patológiai eltérés a látszólag dózisfüggő enyhe-közepesen súlyos csontvelő-hypoplasia, tüdőpangás és tüdőinfiltrátumok voltak. A legmagasabb dózisszinteknél (1260 mg/ttkg/nap 37 napig majd 2520 mg/ttkg/nap 40 napig) hereatrófia jelentkezett, miközben a spermatogenesis megszűnt. Számos állatban májsejtkárosodást észleltek zsíros elfajulással. Kutyánál, az alacsonyabb dózisszinteket kivéve, általában enyhe-kifejezett csontvelő-depresszió volt jellemző. Magasabb dózisszinteknél (140-420 mg vagy 140-1260 mg/ttkg/hét hetente 3 vagy 7 napig 12 héten keresztül) növekedési retardációt, enyhén emelkedett vércukorszintet, máj- és lép-hemosiderosist találtak. Reverzibilis spermatogenesis-gátlást is feljegyeztek. Majmoknál csontvelő-depressziót, a lép limfoid atrófiáját, valamint a vékony- és vastagbél epithelium degeneratív elváltozásait találták. Magasabb, gyakran letális dózisoknál (400-800 mg/ttkg/nap 7-15 napig) vérzés és pangás volt megfigyelhető a tüdőben, agyban és a húgyútakban. A klinikumban alkalmazottnál nagyobb dózissal kezelt néhány laboratóriumi állatfajban szívfrekvencia- és vérnyomásváltozást, orthostaticus hypotensiót, elektrokardiogram-változásokat, enyhe haemolysist és/vagy methemoglobinaemiát figyeltek meg. Carcinogenesis, mutagenesis, fertilitáscsökkenés A hidroxikarbamid karcinogén potenciáljának értékelésére hosszú távú állatkísérleteket nem végeztek. A DNS-szintézist befolyásoló gyógyszerek, mint a hidroxikarbamid potenciálisan mutagének lehetnek, és ezt a lehetőséget figyelembe kell venni mielőtt gyermekvállalást tervező férfiaknál és nőknél alkalmazzák. Patkányoknál a hidroxikarbamid, nagy dózisokban adva, aspermatogenesist okozott. Kutyáknál nagy dózisszinteknél a spermatogenesis reverzibilis leállását figyelték meg. A hidroxikarbamid kétséget kizáróan genotoxikus és feltételezhetően több fajra nézve is karcinogén, ami a karcinogenitás kockázatával jár az emberre nézve is. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 100 db kapszula, indukciós zárógyűrűvel, gyermek- és dézsmabiztos polipropilén kupakkal lezárt borostyánszínű üveg, dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A tumorellenes készítmények kezelésére és megsemmisítésére vonatkozó irányelveket kell figyelembe venni. Ha a beteg a kapszula tartalmát vízbe öntve veszi be (lásd 4.2 pont), fel kell hívni a figyelmét arra, hogy a gyógyszer méreg, amelyet elővigyázatosan kell kezelni. Fel kell hívni a figyelmét, hogy a por nem kerülhet bőrre és nyálkahártyára, a kapszula felnyitása során ügyelni kell, hogy a beteg a port ne lélegezze be. A Hydroxycarbamide Pharmacenter-t nem szedőket nem szabad kitenni a készítménnyel való érintkezés miatti károsodásnak. Az érintkezés rizikójának csökkentése érdekében eldobható kesztyűt kell használni a hidroxikarbamiddal, a Hydroxycarbamide Pharmacenter kemény kapszulákkal vagy a Hydroxycarbamide Pharmacenter kemény kapszulákat tartalmazó üveggel való érintkezés esetén. Bárkinek, aki a Hydroxycarbamide Pharmacenter-rel érintkezik, kezet kell mosnia a kapszulákkal való érintkezés előtt és után. Ha a por kiszóródik, azonnal fel kell törölni egy eldobható nedves ronggyal, és az üres kapszulahéjjal együtt lezárt csomagolásban, pl. nylonzacskóban kell a szemétbe dobni. A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó. Terhes nők nem kerülhetnek érintkezésbe hidroxikarbamidot tartalmazó kapszulákkal. A bőrrel való érintkezés rizikójának minimalizálására mindig megfelelő védelmet nyújtó kesztyűt kell felvenni, amikor valaki a hidroxikarbamid-tartalmú kemény kapszulákkal, vagy a Hydroxycarbamide Pharmacenter kemény kapszulákat tartalmazó üveggel foglalkozik. Ez magába foglalja a klinikai gyakorlat során, a gyógyszertárakban és raktárhelyiségekben, valamint az otthoni ápolási gyakorlat során a kicsomagolást és ellenőrzést is, a szállítást a létesítményen belül, valamint a dózis előkészítését és beadását. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ?? (két kereszt) Osztályozás: II./2 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. A nedvességtől való védelem érdekében az üveg jól lezárva tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Pharmacenter Europe Kft. 2089 Telki, Zápor utca 1. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-24061/01 100× borostyánszínű üveg. 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2022. május 23. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2022. május 23. 13 OGYÉI/75279/2020 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A Hydroxycarbamide Pharmacenter terhes nőknél történő alkalmazása magzatkárosodást okozhat, és sok állatfaj kísérleti modelljén ismerten teratogén. Terhes nőkkel jól kontrollált vizsgálatokat még nem végeztek. Ha a beteg terhessége során Hydroxycarbamide Pharmacenter-t kap, vagy a Hydroxycarbamide Pharmacenter szedése során esik teherbe, a magzatot fenyegető veszélyre figyelmeztetni kell. Szakmai konzultációra van szükség, és fontolóra kell venni a gondos nyomonkövetést a megfelelő klinikai és ultrahangvizsgálatokkal. Fogamzóképes nőknek tanácsolni kell, hogy a gyógyszerszedés során ne essenek teherbe. Szoptatás A hidroxikarbamid kiválasztódik az emberi anyatejbe. Mivel az anyatejjel táplált csecsemőnél súlyos mellékhatásokat okozhat, a szoptatást vagy a gyógyszerszedést fel kell függeszteni, figyelembe véve a gyógyszer fontosságát az anya számára. Termékenység Hidroxikarbamid-terápiában részesülő férfiaknál ritkán azoo- vagy oligospermiát figyeltek meg. A férfiakat tájékoztatni kell a terápia megkezdése előtti spermakonzerválás lehetőségéről. A hidroxikarbamid genotoxikus lehet. Ezért, ha egy nő a hidroxikarbamiddal való kezelés után gyermeket szeretne, szakmai konzultáció ajánlott. Férfiaknak hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és egy évig azt követően. | 
