Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Lágy kapszulák. Csaknem fehér vagy krém színű, 6-os méretű, ovális alakú lágy kapszula A kapszula hossza kb. 13,8 mm, szélessége kb. 8,1 mm. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóLaboratoires Bailleul S.A. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 20 mg izotretinoint tartalmaz lágy kapszulánként. Ismert hatású segédanyagok: - körülbelül 294 mg szójaolajat [finomított szójaolaj, hidrogénezett szójaolaj és hidrogénezett növényi olaj (II. típusú szójaolaj)]; - legfeljebb 7 mg szorbitot (E420); - kevesebb mint 1 mg narancssárga FCF-et (E110) tartalmaz lágy kapszulánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása all-rac-alfa-tokoferil-acetát hidrogénezett növényi olaj (II. típusú) hidrogénezett szójaolaj sárga viasz finomított szójaolaj zselatin glicerin részlegesen dehidratált szorbit szirup titán-dioxid (E171) tisztított víz narancssárga FCF (E110). Javallat4.1 Terápiás javallatok Az acne súlyos formái (nodularis acne, acne conglobata vagy maradandó hegesedés veszélyével járó acne), melyek a hagyományos szisztémás antibakteriális és helyi kezelésre nem reagálnak. A gyógyszer serdülők és felnőttek (beleértve az időseket) számára javallott. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Az Isotiorga kapszula csak olyan orvos által vagy felügyelete alatt írható fel, aki jártas a súlyos acne szisztémás retinoidokkal történő kezelésében, és tisztában van az izotretinoin-terápia kockázataival, valamint a kezelés monitorozásának követelményeivel. A kapszulákat étkezés közben kell bevenni naponta egy vagy két alkalommal. Gyermekek Az Isotiorga kapszula nem alkalmazható a prepubertális acne kezelésére, és a biztonságosságra és hatásosságra vonatkozó adatok hiánya miatt nem javasolt 12 évesnél fiatalabb gyermekek számára. Serdülők és felnőttek (beleértve az időseket is): Az izotretinoin-terápia javasolt kezdő dózisa 0,5 mg/ttkg naponta. A terápiás hatás és egyes mellékhatások dózisfüggőek, és egyénenként változnak, ezért a terápia során az adagolást személyre szabottan kell beállítani. A legtöbb beteg esetében a napi dózis 0,5 és 1,0 mg/ttkg között változik. A hosszútávú javulási és visszaesési arány elsősorban nem a kezelés időtartamával vagy a napi dózissal, hanem az összdózissal áll szorosabb kapcsolatban. Kimutatták, hogy a 120150 mg/ttkg-nál magasabb kumulatív kezelési dózisok alkalmazásától további előny nem várható. A kezelés időtartama az egyéni napi dózistól függ. A 16-24 hetes kúra általában már kielégítő javulást eredményez. A betegek többségén egyetlen kúrával elérhető az acne teljes megszűnése. Abban az esetben, ha egyértelmű visszaesés következik be, egy újabb izotretinoin-kúra kezdhető ugyanazzal a napi és kumulatív dózissal. Minthogy a kezelés befejezése után 8 héten belül még további javulás következhet be, az újabb kúrát csak ezen időszak eltelte után javasolt elkezdeni. Vesekárosodásban szenvedő betegek A súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek kezelését kisebb dózissal kell kezdeni (pl. 10 mg/nap). Ezután ajánlott a dózist napi 1 mg/ttkg-ig, vagy a beteg által tolerálható legmagasabb dózis eléréséig emelni (lásd 4.4 pont). A szokásos dózist nem toleráló betegek A szokásos adagolás mellett súlyos intolarencia kialakulása esetén a betegeket kisebb dózissal lehet kezelni, ilyenkor azonban a kezelés időtartama hosszabb, és nagyobb a visszaesés kockázata. A lehetséges maximális hatásosság elérése érdekében a kezelést általános esetben a betegek által tolerálható legmagasabb dózissal kell folytatni. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok Az Isotiorga kapszula terhes vagy szoptató nőknek ellenjavallt (lásd 4.6 pont). Az Isotiorga kapszula fogamzóképes nőknek ellenjavallt, kivéve akkor, ha mindenben eleget tesznek a Terhességmegelőző programban foglaltaknak (lásd 4.4 pont). Az Isotiorga kapszula ellenjavallt azoknak a betegeknek is, akik túlérzékenyek a készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szemben. Az Isotiorga kapszula finomított szójaolajat, részlegesen hidrogénezett szójaolajat és hidrogénezett szójaolajat tartalmaz, ezért ellenjavallt a földimogyoróra vagy szójára allergiás betegeknek. Az Isotiorga kapszula ellenjavallt azoknál a betegeknél, akiknek: * májkárosodásuk van; * extrém mértékben emelkedett a vérlipidszintjük; * A-hipervitaminózisuk van; * egyidejűleg tetraciklin-kezelést kapnak (lásd 4.5 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Magzatkárosító hatások Az izotretinoin erősen teratogén, és gyakran okoz súlyos és életet veszélyeztető magzati fejlődési rendellenességeket. Az izotretinoin szigorúan ellenjavallt: - terhes nők esetében; - fogamzóképes nők esetében, kivéve azokat, akik mindenben eleget tesznek a Terhességmegelőző programban foglaltaknak. Terhességmegelőző program Ez a gyógyszer TERATOGÉN! Az Isotiorga kapszula fogamzóképes nőknek ellenjavallt, kivéve akkor, ha mindenben eleget tesznek a Terhességmegelőző programban foglaltaknak: * A betegnek súlyos acnéja van (noduláris acne, acne conglobata vagy maradandó hegesedés veszélyével járó acne), mely a hagyományos szisztémás antibakteriális és helyi kezelésre nem reagál (lásd 4.1 pont: "Terápiás javallatok"). * A terhesség lehetőségét minden nőbetegnél meg kell vizsgálni. * A beteg megérti a teratogenitás veszélyeit. * A beteg megérti, hogy szigorú, havonta végzett ellenőrzésre van szükség. * A beteg megérti és elfogadja, hogy folyamatos, hatékony fogamzásgátlásra van szükség a kezelést megelőző 1 hónapban, végig a kezelés során és a kezelés befejezése után 1 hónapig. Legalább egy nagy hatékonyságú fogamzásgátló módszert (azaz felhasználótól független forma) vagy két, egymást kiegészítő, felhasználófüggő fogamzásgátló módszert kell alkalmazni. * Az egyéni körülményeket minden esetben figyelembe kell venni a fogamzásgátló módszer kiválasztásánál, és ezt a beteggel is meg kell beszélni annak biztosítása érdekében, hogy a választott módszert a beteg is teljességgel elfogadja és együttműködően alkalmazza. * A betegnek akkor is követnie kell a hatásos fogamzásgátlásra vonatkozó összes előírást, ha amenorrheás. * A beteg ismeri és megérti a terhesség lehetséges következményeit és annak fontosságát, hogy abban az esetben, ha fennáll a terhesség kockázata, vagy lehet, hogy terhes, akkor mielőbb orvoshoz kell fordulnia. * A beteg megérti és elfogadja, hogy terhességi tesztet szükséges végeztetnie a kezelés megkezdése előtt, majd rendszeresen a kezelés alatt, ideális esetben havonta és 1 hónappal a kezelés befejezése után is. * A beteg kijelenti, hogy megértette a veszélyeket és a szükséges óvintézkedéseket, amelyek az izotretinoin alkalmazásával járnak. Ezek a feltételek azokra a nőkre is vonatkoznak, akik nem élnek nemi életet, kivéve, ha a kezelést elrendelő orvos úgy ítéli meg, hogy meggyőző érvek támasztják alá, hogy nem áll fenn a teherbe esés veszélye. A kezelést elrendelő orvosnak meg kell bizonyosodnia arról, hogy: * a beteg betartja a fenti, terhesség megelőzését szolgáló feltételeket, és valóban megértette azokat; * a beteg elfogadta a fenti feltételeket; * a beteg megérti, hogy folyamatos és megfelelő fogamzásgátlásra van szüksége, ezért vagy egy nagy hatékonyságú fogamzásgátló módszert (azaz felhasználótól független formát) vagy két, egymást kiegészítő, felhasználófüggő fogamzásgátló módszert kell alkalmaznia a kezelés megkezdése előtt legalább 1 hónapon keresztül, végig a kezelés során, valamint a kezelés befejezése után még legalább 1 hónapig; * a beteg terhességi tesztjének eredménye negatív volt a kezelés megkezdése előtt, a kezelés alatt és 1 hónappal a kezelés befejezése után. A terhességi tesztek elvégzésének dátumait és eredményeit dokumentálni kell. Amennyiben az izotretinoinnal kezelt nőbetegnél terhesség következik be, a kezelést le kell állítani, és a beteget teratológiára specializálódott vagy abban jártas szakorvoshoz kell irányítani kivizsgálás és tanácsadás céljából. Amennyiben a terhesség a kezelés befejezését követően következik be, továbbra is fennáll a komoly és súlyos magzati fejlődési rendellenesség kialakulásának kockázata. A veszély fennmarad addig, amíg a gyógyszer teljesen ki nem ürült a szervezetből, ami a kezelés befejezését követő 1 hónapban következik be. Fogamzásgátlás A nőbetegeket részletes információval kell ellátni a terhesség megelőzésével kapcsolatosan, és ha nem alkalmaznak hatásos fogamzásgátlást, javasolt őket fogamzásgátlási tanácsadásra küldeni. Amennyiben a felíró orvos nincs abban a helyzetben, hogy a beteget ilyen információkkal lássa el, a beteget megfelelő szakorvoshoz kell irányítania. Minimális követelmény, hogy a fogamzóképes nőbeteg legalább egy nagy hatékonyságú fogamzásgátló módszert (azaz felhasználótól független formát) vagy két, egymást kiegészítő, felhasználófüggő fogamzásgátló módszert alkalmazzon. A fogamzásgátlást a kezelés megkezdése előtt legalább 1 hónapon keresztül, majd a kezelés során mindvégig alkalmazni kell, valamint az izotretinoin-kezelés befejezése után még legalább 1 hónapig folytatni kell akkor is, ha a beteg amenorrheás. Az egyéni körülményeket minden esetben figyelembe kell venni a fogamzásgátló módszer kiválasztásánál, és ezt a beteggel is meg kell beszélni annak biztosítása érdekében, hogy a választott módszert a beteg is teljességgel elfogadja és együttműködően alkalmazza. Terhességi teszt Legalább 25 mNE/ml érzékenységű terhességi tesztet javasolt végezni orvosi ellenőrzés mellett, a helyi gyakorlatnak megfelelően, az alábbiak szerint. A kezelés megkezdése előtt: Legalább 1 hónappal a fogamzásgátlás megkezdése után és röviddel (lehetőleg néhány nappal) az első felírást megelőzően a betegnél orvosi ellenőrzés mellett terhességi tesztet kell végezni. A tesztnek igazolnia kell, hogy az izotretinoin-kezelés megkezdésekor a beteg nem terhes. Ellenőrzések Rendszeresen, ideális esetben havonta kell ellenőrzésre jelentkezni. Az orvosi ellenőrzés mellett havonta végzett terhességi tesztek szükségességét a helyi gyakorlat szerint kell meghatározni, figyelembe véve a beteg szexuális aktivitását, közelmúltbeli menstruációs állapotát (abnormális menses, kimaradt menstruációk vagy amenorrhea) és a fogamzásgátló módszert. Amennyiben indokolt, a gyógyszerrendelés napján vagy az azt megelőző 3 nap valamelyikén ellenőrző terhességi tesztet kell végezni. A kezelés befejezése után 1 hónappal a kezelés befejezése után a nőbetegeknél egy utolsó terhességi tesztet kell végezni. Gyógyszerfelírási és gyógyszerkiadási korlátozások Fogamzóképes nők számára ideális esetben legfeljebb 30 napra elegendő Isotiorga kapszula írható fel, biztosítva ezzel a rendszeres követést, beleértve a terhességi tesztek elvégzését és ellenőrzését. Ideális esetben a terhességi teszt elvégzése, az Isotiorga kapszula felírása és kiadása egy napon történik. A felírt izotretinoint a felírástól számított legfeljebb 7 napon belül ki kell váltani. Ezzel a havi követéssel biztosítható a terhességi teszt rendszeres elvégzése és a beteg ellenőrzése, valamint az is, hogy a betegnél nem áll fenn terhesség a következő kezelési ciklus megkezdése előtt. Férfi betegek A rendelkezésre álló adatok szerint az izotretinoinnal kezelt férfiak spermájából eredő anyai expozíciós szint nem olyan mértékű, hogy összefüggésbe lehetne hozni az izotretinoin teratogén hatásával. A férfi betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy gyógyszerüket nem adhatják át másnak, különösen nem nőknek. További óvintézkedések A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy soha ne adják oda ezt a gyógyszert másnak, és a kezelés befejezése után a fel nem használt kapszulákat vigyék vissza a gyógyszerésznek. A betegek nem adhatnak vért a kezelés alatt és az izotretinoin-kezelés befejezése után 1 hónapig, mert ez potenciális veszélyt jelent a magzat számára egy terhes nő transzfundálása esetén. Tájékoztató anyagok A forgalombahozatali engedély jogosultja tájékoztató anyagot bocsát rendelkezésre a gyógyszert felíró orvosok, a gyógyszerészek és a betegek számára a magzati izotretinoin-expozíció elkerülése céljából. Ez a tájékoztató anyag figyelmeztet az Isotiorga kapszula teratogenitására, tanácsot ad a terápia megkezdése előtt a fogamzásgátlásra vonatkozóan, és útmutatást nyújt a terhességi tesztek elvégzésének szükségességéhez. A Terhességmegelőző programban ismertetett teratogenitási kockázatról és a szigorú terhességmegelőző intézkedésekről az orvosnak részletes tájékoztatást kell adnia mind a férfi, mind a nőbetegek számára. Pszichiátriai kórképek Az izotretinoinnal kezelt betegeknél depresszió, súlyosbodott depresszió, szorongás, agresszióra való hajlam, hangulatváltozások, pszichotikus tünetek, illetve nagyon ritkán öngyilkossági gondolatok, öngyilkossági kísérletek és öngyilkosság előfordulását jelentették (lásd 4.8 pont). Különös gondot kell fordítani azokra a betegekre, akiknél korábban már előfordult depresszió, és minden beteget monitorozni kell a depresszió tüneteinek észlelése céljából, és szükség esetén megfelelő kezelésre kell őket beutalni. Nem biztos azonban, hogy az izotretinoin-kezelés abbahagyásával a tünetek enyhülnek, ezért további pszichiátriai vagy pszichológiai vizsgálat lehet szükséges. A család vagy a barátok tudatos odafigyelése hasznos lehet a mentális állapot romlásának észlelése szempontjából. A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei és tünetei Az acne akut exacerbációja esetenként előfordulhat a kezelés kezdetén, de ez a kezelés folytatása során rendszerint 7-10 napon belül csökken, és általában nincs szükség a dózis módosítására. Az intenzív napfényt és UV-sugárzást kerülni kell. Amikor szükséges, magas faktorszámú, legalább SPF15-ös napvédő készítményt kell alkalmazni (SPF = Sun Protection Factor). Nem szabad agresszív kémiai dermabráziót és kután lézerkezelést alkalmazni izotretinoinnal kezelt betegeken a kezelés befejezése után legalább 5-6 hónapig, mert atípusos területeken hipertrófiás hegesedés és ritkábban a kezelt területeken gyulladás utáni hiper- vagy hipopigmentáció alakulhat ki. Nem szabad szőreltávolítás céljából gyantázást végezni izotretinoin-kezelés során és legalább 6 hónapig a kezelés befejezése után, mert fennállhat az epidermis leválásának veszélye. Az Isotiorga kapszulát nem szabad helyi keratolitikus vagy exfoliatív acne-ellenes szerekkel együtt adni, mert a helyi irritáció fokozódhat (lásd 4.5 pont). Tanácsos a betegnek hidratáló kenőcsöt vagy krémet alkalmaznia és az ajkakat ajakbalzsammal kezelnie a kezelés kezdetétől fogva, mert az Isotiorga kapszula kiszárítja a bőrt és az ajkakat. A forgalomba hozatalt követően súlyos bőrreakciókat (pl. erythema multiforme (EM), Stevens-Johnson-szindróma (SJS) és toxicus epidermalis necrolysis (TEN)) jelentettek az izotretinoin alkalmazásával kapcsolatban. Mivel ezeket az eseteket nehéz megkülönböztetni azoktól a bőrreakcióktól, melyek még előfordulhatnak (lásd 4.8 pont), a betegeket tájékoztatni kell a jelekről és a tünetekről, továbbá szorosan monitorozni kell a súlyos bőrreakciók észlelése érdekében. Ha súlyos bőrreakció gyanúja merül fel, az izotretinoin-kezelést abba kell hagyni. Allergiás reakciók Anafilaxiás reakciót ritkán jelentettek, néhány esetben akkor, amikor a beteg előzetesen lokális retinoid kezelésben részesült. Ritkán allergiás bőrreakció is jelentkezett. Súlyos allergiás vasculitis, gyakran a végtagok purpurájával (véraláfutások, vörös foltok) és extracutan érintettséggel szintén előfordult. Súlyos allergiás reakciók esetén a kezelés megszakítása és a beteg szoros megfigyelése szükséges. Az Isotiorga kapszulában a narancssárga FCF allergiás reakciót válthat ki. Szembetegségek és szemészeti tünetek A szemszárazság, cornealis homály, csökkent éjszakai látás és a keratitis általában megszűnnek a terápia abbahagyása után. Beszámoltak olyan esetekről, amikor a szemszárazság nem múlt el a kezelés abbahagyása után. A szemszárazság nedvességet biztosító szemkenőccsel, vagy műkönnyel kezelhető. Kontaktlencse-intolerancia is előfordulhat, ebben az esetben a kezelés folyamán a betegnek szükséges lehet szemüveget viselnie. Csökkent éjszakai látás is előfordult, amely egyes betegeknél hirtelen lépett fel (lásd 4.7 pont). A látászavarral küzdő betegeket szemészeti szakorvosi vizsgálatra kell utalni. Megfontolandó az izotretinoin-kezelés abbahagyása is. A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Myalgia és arthralgia, valamint emelkedett szérum-kreatininfoszfokináz-szint fordult elő izotretinoinnal kezelt betegeknél, különösen azoknál, akik erős fizikai aktivitást fejtenek ki (lásd 4.8 pont). Néhány esetben ez potenciálisan életveszélyes rhabdomyolysishez vezethet. Keratinizációs zavarok kezelésére több éven keresztüli nagy dózisú adagolás után csontelváltozásokat, beleértve az epiphysis fugák korai záródását, hyperostosist, valamint az inak és szalagok elmeszesedését, figyeltek meg. A dózisszint, a kezelés időtartama és kumulatív dózis ezeknél a betegeknél általában messze meghaladta az acne kezelésére javasolt dózisokat. Sacroileitist jelentettek izotretinoinnal kezelt betegeknél. A sacroileitisnek a derékfájás egyéb okaitól való megkülönböztetése érdekében a sacroileitis klinikai tüneteit mutató betegeknél további kivizsgálásra lehet szükség, beleértve a képalkotó vizsgálatokat, például az MR-t. A forgalomba hozatalt követően jelentett esetekben a sacroileitis javult az izotretinoin-kezelés abbahagyása és megfelelő kezelés után. Jóindulatú intracranialis nyomásfokozódás Jóindulatú intracranialis nyomásfokozódás eseteit is jelentették, ezek egy részében a beteg egyidejűleg tetraciklin-kezelést is kapott (lásd 4.3 és 4.5 pont). A jóindulatú intracranialis nyomásfokozódás jelei és tünetei: fejfájás, émelygés és hányás, látászavarok és papilloedema. Azoknál a betegeknél, akiknél jóindulatú intracranialis nyomásfokozódás alakul ki, az izotretinoin-kezelést azonnal abba kell hagyni. Máj- és epebetegségek, illetve tünetek A májenzimeket ellenőrizni kell a kezelés előtt, 1 hónappal a kezelés megkezdése után, majd ezután 3 havonta, kivéve, ha klinikai okok miatt gyakoribb ellenőrzés szükséges. A májtranszaminázok szintjének átmeneti és reverzibilis emelkedése előfordulhat. A változások sok esetben a normális határok között maradtak, és az értékek a kezelés folyamán visszatértek a normális szintre. Ha azonban a transzaminázszintek tartósan, klinikailag jelentősen magasabbak, a dózis csökkentése vagy a kezelés abbahagyása megfontolandó. Vesekárosodás Vesekárosodás és veseelégtelenség nem befolyásolják az izotretinoin farmakokinetikáját. Ezért az Isotiorga kapszula adható vesekárosodásban szenvedő betegeknek is. Az ilyen betegek kezelését alacsony dózissal javasolt kezdeni és a dózist fokozatosan a maximális tolerált dózisig emelni (lásd 4.2 pont). Lipid-metabolizmus A szérumlipidszinteket (éhomi értékek) ellenőrizni kell a kezelés előtt, 1 hónappal a kezelés megkezdése után, majd ezután 3 havonta, kivéve, ha klinikai okok miatt gyakoribb ellenőrzés szükséges. Az emelkedett szérumlipidszintek általában visszatérnek a normális szintre a dózis csökkentése vagy a kezelés abbahagyása után, de csökkentésük diétával is elérhető lehet. Az izotretinoin emeli a plazma triglicerid szintjét. Az Isotiorga kapszula adagolását abba kell hagyni, ha a hypertriglyceridaemia nem kontrollálható a triglicerid elfogadható szintre csökkentésével, vagy ha pancreatitis tünetei lépnek fel (lásd 4.8 pont). A 800 mg/dl-nél vagy 9 mmol/l-nél magasabb szintek néha akut pancreatitist váltanak ki, mely halálos kimenetelű lehet. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Az izotretinoin gyulladásos bélbetegségeket is kiválthat (beleértve az ileitis regionalist is) olyan betegeken, akik anamnézisében bélbetegség nem szerepel. Azoknak a betegeknek, akik súlyos (véres) hasmenést észlelnek, azonnal abba kell hagyni az izotretinoin-kezelést. Fruktózintolerancia Az Isotiorga kapszula szorbitot tartalmaz. Az örökletes fruktózintoleranciában szenvedő betegek nem szedhetik ezt a gyógyszert. Magas rizikójú betegek Azoknak a betegeknek, akik diabetesben szenvednek, túlsúlyosak, alkoholbetegek, vagy lipidmetabolizmus-zavarban szenvednek, és izotretinoin-kezelést kapnak, gyakrabban lehet szükség a vér lipidszintjének és/vagy cukorszintjének ellenőrzésére. Emelkedett éhomi vércukorszintet is megfigyeltek, és friss diabetes eseteket is diagnosztizáltak izotretinoin-kezelés során. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az Isotiorga kapszula befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Isotiorga kapszulával kezelt betegeken számos esetben csökkent az éjszakai látás, és néhány esetben az állapot a terápia abbahagyása után is fennállt (lásd 4.4 és 4.8 pont). Minthogy egyes betegeken a látásromlás hirtelen következett be, ennek eshetőségét a betegekkel közölni kell, és a beteget figyelmeztetni kell, hogy legyen óvatos autóvezetés vagy gépen végzett munka során. Álmosságot, szédülést vagy látászavart nagyon ritkán jelentettek. A beteget figyelmeztetni kell arra, hogy ha ezeket tapasztalja, akkor nem vezethet gépjárművet, nem kezelhet gépeket, és nem végezhet olyan tevékenységet, amely ezen tünetek miatt önmagára vagy másokra veszélyes lehet. 4.9 Túladagolás Az izotretinoin az A-vitamin származéka. Bár az izotretinoin akut toxicitása kicsi, az A-hipervitaminózis tünetei jelenhetnek meg véletlen túladagolás esetén. Az akut A-vitamin-mérgezés tünetei a következők: súlyos fejfájás, émelygés és hányás, álmosság, ingerlékenység és pruritus. A véletlen vagy szándékos izotretinoin-túladagolás jelei és tünetei valószínűleg hasonlóak. A tünetek várhatóan reverzibilisek, és kezelés nélkül megszűnnek. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A betegek nem szedhetnek a kezeléssel egyidejűleg A-vitamint, mert A-hipervitaminózis alakulhat ki. Jóindulatú intracranialis nyomásfokozódás (pseudotumor cerebri) lépett fel tetraciklin és izotretinoin együttes alkalmazásakor, ezért az egyidejű tetraciklin-kezelést kerülni kell (lásd 4.3 és 4.4 pont). Az Isotiorga kapszulát nem szabad helyi keratolitikus vagy exfoliatív acne-ellenes szerekkel együtt adni, mert a helyi irritáció fokozódhat (lásd 4.4 pont). 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Az izotretinoin alkalmazásával összefüggő mellékhatások egy része a dózis nagyságától függ. A mellékhatások a dózis módosítását vagy a kezelés abbahagyását követően általában maguktól elmúlnak; azonban néhány mellékhatás a kezelés leállítása után továbbra is fennállhat. Izotretinoin-kezelés során a következő tünetek a leggyakrabban előforduló nemkívánatos hatások: bőrszárazság, nyálkahártya-szárazság, pl. az ajkak szárazsága (cheilitis), orrnyálkahártya-szárazság (orrvérzés), szemszárazság (conjunctivitis). A mellékhatások táblázatos összefoglalása A mellékhatások előfordulási gyakoriságát az alábbi táblázat mutatja az összesített, 824 betegen végzett klinikai vizsgálati adatok és a forgalomba hozatal utáni adatok alapján. A mellékhatások MedDRA szervrendszer (SOC), ill. gyakorisági kategória szerint kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1 000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1 000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági, illetve MedDRA szervrendszeri (SOC) kategóriákon belül a mellékhatások a csökkenő súlyosság sorrendjében kerülnek felsorolásra. Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert* Fertőző betegségek és parazitafertőzések Gram-pozitív (mucocutan) bakteriális fertőzés Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Thrombocytopenia, anaemia, thrombocytosis, fokozott vörösvértest-ülepedési sebesség Neutropenia Lymphadenopathia Immunrendszeri betegségek és tünetek Anafilaxiás reakciók, túlérzékenység, allergiás bőrreakciók Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Diabetes mellitus, hyperuricaemia Pszichiátriai kórképek Depresszió, súlyosbodott depresszió, szorongás, agresszióra való hajlam, hangulatváltozások Öngyilkosság, öngyilkossági kísérlet, öngyilkossági gondolatok, pszichózis, rendellenes viselkedés Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Jóindulatú intracranialis nyomásfokozódás, görcsök, álmosság, szédülés Szembetegségek és szemészeti tünetek Blepharitis, conjunctivitis szemszáraz-ság, szemirritáció Papilloedema (mint a jóindulatú intracranialis nyomásfokozódás jele), cataracta, színvakság, (színlátási zavar), kontaktlencse intolerancia, corneahomály, csökkent éjszakai látás, keratitis, photophobia, látászavarok, homályos látás A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Halláskárosodás Érbetegségek és tünetek Vasculitis (pl. Wegener-granulomatosis, allergiás vasculitis) Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nasopharyngitis, orrvérzés, orrszárazság Bronchospasmus (különösen asztmás betegeknél), rekedtség Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyulladásos bélbetegség, colitis, ileitis, pancreatitis, emésztőrendszeri vérzés, véres hasmenés, émelygés, torokszárazság (lásd 4.4 pont) Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Transzaminázok emelkedett szintje (lásd 4.4 pont) Hepatitis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Viszketés, erythemato-sus bőrkiütés, dermatitis, cheilitis, száraz bőr, helyi hámlás, repedezett bőr (dörzsölés okozta sérülés veszélye) Alopecia Fulminans acne, súlyosbodó acne (az acne fellángolása), erythema (facialis), exanthema, a haj és testszőrzet elváltozásai, hirsutismus, köröm-dystrophia, paronychia, fényérzékenységi reakció, pyogen granuloma, a bőr hyperpigmentatioja, fokozott verejtékezés Erythema multiforme, Stevens-Johnson-szindróma, toxicus epidermalis necrolysis A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Arthralgia, myalgia, hátfájás (különösen gyermekek-nél és serdülőknél) Arthritis, calcinosis (szalagok és inak elmeszesedése), az epiphysisek korai záródása, exostosis, (hyperostosis), csökkent csontsűrűség, tendonitis Rhabdomyolysis, sacroileitis Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Glomerulo-nephritis Urethritis A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Szexuális zavarok, beleértve az erectilis dysfunctiót és a csökkent libidót, gynaeco-mastia, vulvovagi-nalis szárazság Általános tünetek és az alkalmazás helyén fellépő reakciók Granulációs szövet (kialakulása fokozott), rossz közérzet Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Vér triglicerid-szintjének emelkedése, nagy sűrűségű lipoprotein szintjének csökkenése Vér koleszterin-szintjének emelkedése, vércukorszint emelkedése, haematuria, proteinuria Vér-kreatininfoszfoki-náz-szint emelkedése * a gyakoriság a rendelkezésre álló adatok alapján nem állapítható meg Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: retinoidok az acne kezeléséhez. ATC-kód: D10BA01 Hatásmechanizmus Az izotretinoin a csupa-transz retinsav (tretinoin) sztereoizomerje. Az izotretinoin pontos hatásmechanizmusa még nem ismert részleteiben, de azt tudjuk, hogy a súlyos acnéban megfigyelhető klinikai javulás együtt jár a faggyúmirigyek működésének csökkenésével és - szövettanilag igazoltan - a faggyúmirigyek méretének csökkenésével. Továbbá igazolták, hogy az izotretinoinnak dermalis gyulladásgátló hatása van. Klinikai hatásosság és biztonságosság A faggyúmirigy epithel bélésének hiperkornifikációja miatt a corneocyták leválnak, és bekerülnek a kivezető csőbe, így a keratin, illetve a túlzott mennyiségű faggyú eltömítik a kivezető csövet. Ezután comedo és végül gyulladásos lézió keletkezik. Az izotretinoin gátolja a sebocyták proliferációját, és valószínűleg úgy hat az acnéra, hogy újrarendezi a differenciálódás rendes programját. A faggyú a Propionibacterium acnes növekedésének egy fő szubsztrátja, ezért a csökkent faggyúszekréció gátolja a baktérium kolonizációját a kivezető csőben. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Az izotretinoinnak a gastrointestinális rendszerből való felszívódása változó, és a terápiás tartományban a dózissal lineáris. Az izotretinoin abszolút biológiai hasznosulását nem határozták meg, mert az anyagnak nincs humán célra szolgáló intravénás formája, de kutyákon végzett vizsgálatok alapján történő extrapoláció arra utal, hogy a szisztémás biológiai hasznosulás meglehetősen alacsony szintű és változó. Ha az izotretinoint étkezés közben veszik be, a biológiai hasznosulás megkétszereződik az éhomihoz képest. Eloszlás Az izotretinoin nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez, főleg albuminhoz (99,9%). Az izotretinoin megoszlási térfogatát emberen nem határozták meg, mert nincs humán használatra szánt intravénás készítmény. Emberen kevés információ van az izotretinoin szöveti megoszlására vonatkozóan. Az izotretinoin koncentrációja az epidermisben csak fele a szérumban lévő koncentrációnak. Az izotretinoin plazmakoncentrációja kb. 1,7szerese a vérkoncentrációnak, mert az izotretinoin rosszul penetrál a vörösvértestekbe. Biotranszformáció Per os adagolás után három fő metabolitot azonosítottak a plazmában: 4-oxo-izotretinoin, tretinoin, (csupa-transz retinsav) és 4-oxo-tretinoin. Ezek a metabolitok biológiai aktivitást mutattak számos in vitro tesztben. Egy klinikai vizsgálatban kimutatták, hogy a 4-oxo-izotretinoin jelentősen hozzájárul az izotretinoin hatásához (a faggyúkiválasztás csökken annak ellenére, hogy nem hat az izotretinoin és a tretionin plazmaszintjére). Más, kisebb jelentőségű metabolitokat is észleltek, pl. glükuronid-konjugátumokat. A fő metabolit a 4-oxo-izotretinoin, melynek egyensúlyi plazmakoncentrációja 2,5-szer magasabb, mint az anyavegyületé. Az izotretinoin és a tretinoin (csupa-transz retinsav), reverzibilisen metabolizálódnak (interkonverzió), ezért a tretinoin metabolizmusa az izotretinoinéhez kapcsolódik. Becslések szerint egy izotretinoin-dózis 20-30%-a metabolizálódik izomerizációval. Az enterohepatikus körforgás szignifikáns szerepet játszhat az izotretinoin metabolizmusában embernél. In vitro metabolizmus vizsgálatok azt mutatták, hogy számos CYP enzim részt vesz az izotretinoin 4-oxo-izotretinoinná és tretinoinná történő átalakításában. Úgy látszik, hogy nincs egyetlen kitüntetett izoenzim sem. Az izotretinoin és metabolitjai nem fejtenek ki szignifikáns hatást a CYP-aktivitásra. Elimináció Per os adagolás után a radioaktívan jelzett izotretinoin körülbelül egyforma arányban volt visszanyerhető a vizeletből és a székletből. Izotretinoin per os adagolása után a változatlan gyógyszer terminális eliminációs felezési ideje acnés betegeknél átlagosan 19 óra volt. A 4-oxo-izotretinoin terminális eliminációs felezési ideje hosszabb, átlagosan 29 óra. Az izotretinoin fiziológiás retinoid, az endogén retinoid-koncentráció mintegy két héten belül érhető el az izotretinoin-terápia abbahagyása után. Májkárosodás Minthogy az izotretinoin ellenjavallt májkárosodott betegeknek, ebben a populációban nincs elegendő adat az izotretinoin farmakokinetikájáról. Vesekárosodás Veseelégtelenség esetén nem csökken jelentősen sem az izotretinoin, sem a 4-oxo-izotretinoin plazma-clearance-e. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Akut toxicitás A per os adott izotretinoin akut toxicitását különböző állatfajokon vizsgálták. Az LD50 kb. 2000 mg/ttkg nyúlnál, kb. 3000 mg/ttkg egérnél és 4000 mg/ttkg feletti patkánynál. Krónikus toxicitás Egy patkányokon végzett, kétéves krónikus toxicitási vizsgálatban (izotretinoin-dózisok: 2, 8 és 32 mg/ttkg/nap) részleges kopaszodást és emelkedett plazmatriglicerid-értékeket figyeltek meg a magasabb dózisokat kapó csoportokban. Tehát az izotretinoin mellékhatásspektruma a rágcsálóknál nagyon emlékeztet az A-vitaminéra, kivéve a nagyon erős szöveti és szervi elmeszesedést, melyet az A-vitamin vált ki patkánynál. A májsejt elváltozások, melyeket A-vitamin vált ki, nem figyelhetők meg izotretinoinnal. Az A-hipervitaminózis-szindróma minden megfigyelhető mellékhatása spontán reverzibilis volt az izotretinoin abbahagyása után. Még a rossz általános állapotban lévő kísérleti állatok is nagyrészt regenerálódtak mintegy 1-2 héten belül. Teratogenitás Hasonlóan a többi A-vitamin-származékhoz, az izotretinoin állatkísérletekben teratogén és embriotoxikus volt. Az izotretinoin teratogén tulajdonsága miatt fogamzóképes korú nőkön történő alkalmazása terápiás következményekkel jár (lásd 4.3 pont, 4.4 pont és 4.6 pont). Mutagenitás Az izotretinoin nem volt mutagén hatású sem in vitro, sem in vivo állatkísérletekben. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Kapszulák narancssárga PVC/TE/PVdC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. Kiszerelések: 30, 50, 60 vagy 100 db kapszula Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani Megjegyzés: ?? (két kereszt) Osztályozás: II./2 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó, tartsa a buborékcsomagolást a dobozában. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Laboratoires Bailleul S.A. 10-12 Avenue Pasteur L-2310 Luxembourg Luxemburg 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-24042/01 30× PVC/TE/PVdC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-24042/02 50× PVC/TE/PVdC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-24042/03 60× PVC/TE/PVdC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-24042/04 100× PVC/TE/PVdC//Al buborékcsomagolás 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2022. április 7. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2024. január 23. 14 1 NNGYK/GYSZ/5809/2024 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség: A terhesség abszolút ellenjavallt izotretinoin-kezelés esetén (lásd 4.3 pont). Fogamzóképes nőknél hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazni a kezelés során és még 1 hónapig a kezelést követően. Ha ezen óvintézkedések ellenére mégis terhesség következik be az izotretinoin-kezelés során vagy a kezelést követő egy hónapon belül, rendkívül nagy a súlyos magzatkárosodás veszélye. Az izotretinoin-kezelés által kiváltott magzatkárosodások a következők: központi idegrendszeri zavarok (hydrocephalus, kisagyi fejlődési rendellenesség / abnormalitás, microcephalus), facialis dysmorphia, szájpadhasadék, külsőfül-abnormalitás (a külsőfül hiánya, kicsi vagy hiányzó külső hallójárat), szem-abnormalitások (microphtalmia), cardiovascularis abnormalitások (conotruncalis fejlődési rendellenesség, pl. Fallot-tetralogia, a nagy erek transzpozíciója, septalis defektusok), thymus-elváltozások és mellékpajzsmirigy-elváltozások. Fokozódik a spontán abortus incidenciája is. Amennyiben az Isotiorga kapszula készítménnyel kezelt nőbetegnél terhesség következik be, a kezelést le kell állítani, és a beteget teratológiára specializálódott vagy abban jártas szakorvoshoz kell irányítani kivizsgálás és tanácsadás céljából. Szoptatás: Az izotretinoin erősen lipofil, ezért nagyon valószínű, hogy bejut az anyatejbe. Az anyatejen keresztül gyógyszerhatásnak kitett gyermeken jelentkező nemkívánatos események miatt az izotretinoin alkalmazása a szoptatás ideje alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Termékenység: Terápiás dózisokban az izotretinoin nem befolyásolja a spermiumok számát, motilitását és morfológiáját, és az izotretinoinnal kezelt férfi részéről nem veszélyezteti az embrió kialakulását és fejlődését. | 
