Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antiepileptikumok, karboxamid származékok ATC-kód: N03AF04

Hatásmechanizmus
Az eszlikarbazepin-acetát pontos hatásmechanizmusa ismeretlen. Az in vitro elektrofiziológiai vizsgálatok azonban azt mutatják, hogy az eszlikarbazepin-acetát és metabolitjai egyaránt stabilizálják a feszültségfüggő nátriumcsatornák inaktivált állapotát, megelőzve, hogy ismét aktivált állapotba kerüljenek, és ennek következtében megakadályozzák a neuronok ismétlődő kisülését.

Farmakodinámiás hatások
Embernél az antikonvulzív hatásosságot előrejelző nem klinikai modellben az eszlikarbazepin-acetát és aktív metabolitjai megakadályozták a rohamok kialakulását. Az eszlikarbazepin-acetát farmakológiai aktivitását embernél elsősorban az eszlikarbazepin aktív metabolitján keresztül fejti ki.

Klinikai hatásosság

Felnőttek
Az adjuváns terápiaként alkalmazott eszlikarbazepin-acetát hatásosságát négy, III. fázisú, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat bizonyítja, amelybe 1703 felnőtt beteget randomizáltak, akiknek a parciális epilepsziája nem reagált az 1-3 féle, egyidejűleg alkalmazott antiepileptikus kezelésre. Az oxkarbazepint és a felbamátot tilos volt együttesen alkalmazott gyógyszerkészítményként alkalmazni ezekben a vizsgálatokban. Az eszlikarbazepin-acetátot 400 mg (csak a 301-es és 302-es vizsgálatokban), 800 mg és 1200 mg napi egyszeri dózisként vizsgálták. A napi egyszeri 800 mg és 1200 mg eszlikarbazepin-acetát szignifikánsan hatékonyabb volt, mint a placebo a rohamgyakoriság csökkentése vonatkozásában 12 hetes fenntartó kezelési periódus alatt. A III. fázisú vizsgálat során, azoknak az alanyoknak az aránya, akiknél a rohamok gyakorisága legalább 50%-kal csökkent (1581 elemzett adat), 19,3% volt a placebokontrollos, 20,8% volt a napi 400 mg eszlikarbazepin-acetát adagot, 30,5% volt a napi 800 mg eszlikarbazepin-acetát adagot, és 35,3% volt a napi eszlikarbazepin-acetát 1200 mg adagot kapó alanyok esetében.

A monoterápiaként alkalmazott eszlikarbazepin-acetát hatásosságát egy kettős vak, aktív kontrollos (szabályozott hatóanyag-leadású karbamazepin) vizsgálat bizonyítja, amelybe 815, újonnan diagnosztizált parciális epilepsziában szenvedő felnőtt beteget randomizáltak. Az eszlikarbazepin-acetátot 800 mg-os, 1200 mg-os és 1600 mg-os napi egyszeri dózisként vizsgálták. Az aktív komparátort (szabályozott hatóanyag-leadású karbamazepin) napi kétszeri 200 mg-os, 400 mg-os és 600 mg-os dózisban alkalmazták. A betegeket a legalacsonyabb dózissal történő kezelésre randomizálták, és csak abban az esetben tértek át a következő dózisra, ha a betegnél roham fordult elő. A 815, randomizált betegből 401 beteget napi egyszeri eszlikarbazepin-acetáttal kezeltek [271 beteg (67,6%) 800 mg-os, 70 beteg (17,5%) 1200 mg-os, míg 60 beteg (15,0%) 1600 mg-os dózison maradt]. Az elsődleges elemzésben, amelyben a vizsgálatot idő előtt megszakító betegeket nem reagálóknak tekintették, az eszlikarbazepin-acetáttal kezelt betegek 71,1%-át, míg a szabályozott hatóanyag-leadású karbamazepinnel kezelt betegek 75,6%-át tekintették rohammentesnek a 26 hetes értékelési periódusban (átlagos kockázat különbség: -4,28%, 95%-os konfidencia-intervallum: [-10,30; 1,74]. Az ebben az időszakban megfigyelt terápiás hatás a rohammentesnek tekintett, eszlikarbazepin-acetáttal kezelt betegek 64,7%-ánál, míg a szabályozott hatóanyag-leadású karbamazepinnel kezelt betegek 70,3%-ánál a kezeléstől számított egy éven keresztül fennmaradt (átlagos kockázat különbség: -5,46%, 95%-os konfidencia-intervallum: [-11,88; 0,97]. A kezelés sikertelenségének (a roham kockázatának) az esemény megjelenéséig eltelt idő alapján végzett elemzésében (Kaplan-Meier analízis és Cox-regresszió) a roham kialakulásának Kaplan-Meier-féle kockázatbecslése az értékelési idő végén 0,06 volt a karbamazepinnel, és 0,12 volt az eszlikarbazepinnel kezelt betegeknél, míg az egyéves időszak végén a kockázat 0,11-re nőtt a karbamazepin esetén, és 0,19-re nőtt az eszlikarbazepin-acetát esetén (p = 0,0002).

Egy év után annak valószínűsége, hogy a betegek mellékhatások vagy a kezelés hatástalansága miatt idő előtt megszakítsák a vizsgálatot, az eszlikarbazepin-acetáttal kezelt csoportban 0,26, míg a szabályozott hatóanyag-leadású karbamazepinnel kezelt csoportban 0,21 volt.
A monoterápiára való áttéréshez alkalmazott eszlikarbazepin-acetát hatásosságát két kettős vak, randomizált, kontrollos vizsgálatban értékelték 365, parciális epilepsziában szenvedő felnőtt betegnél. Az eszlikarbazepin-acetátot 1200 mg-os és 1600 mg-os napi egyszeri dózisokban vizsgálták. A teljes 10 hetes monoterápiás periódusban a rohammentes betegek aránya az egyik vizsgálatban 7,6% (1600 mg), illetve 8,3% (1200 mg), míg a másik vizsgálatban 10,0% (1600 mg), illetve 7,4% (1200 mg) volt.

Idősek
Az eszlikarbazepin-acetát parciális epilepsziás rohamok adjuváns kezelésére való alkalmazásának biztonságosságát és hatásosságát egy 26 hetes, nem kontrollos vizsgálatban értékelték 72 időskorúnál (65 éves vagy idősebb).
Az adatok azt mutatják, hogy a mellékhatások incidenciája ebben a populációban (65,3%) hasonló az epilepsziában végzett kettős vak klinikai vizsgálatok során az átlagpopulációban megfigyelt arányhoz (66,8%). A kezelés következtében kialakuló leggyakoribb individuális mellékhatások a következők voltak: szédülés (a betegek 12,5%-ánál), aluszékonyság (9,7%), fáradtság, convulsio és hyponatraemia (mindegyik 8,3%-os gyakorisággal), nasopharyngitis (6,9%) és felső légúti fertőzés (5,6%). A vizsgálatot elkezdő 72 beteg közül 50 fejezte be a 26 hetes kezelési időszakot, ami 69,4%-os, a vizsgálatban való bentmaradási aránynak felel meg (lásd 4.2 pont, időskorúaknál való alkalmazásra vonatkozó információk). Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a monoterápia időseknél történő alkalmazására vonatkozóan. A monoterápiás alkalmazással kapcsolatos vizsgálatban csupán néhány, 65 évnél idősebb beteget (N = 27) kezeltek eszlikarbazepin-acetáttal.

Gyermekek és serdülők
Az eszlikarbazepin-acetát parciális epilepsziás rohamok adjuváns kezelésére való alkalmazásának biztonságosságát és hatásosságát egy 6-16 éves gyermekeken végzett II. fázisú vizsgálatban (N = 123) és egy 2-18 éves gyermekeken végzett III. fázisú vizsgálatban értékelték (N = 304). Mindkét vizsgálat kettős vak és placebokontrollos volt; a fenntartó fázis 8 hétig (208-as vizsgálat), illetve 12 hétig (305-ös vizsgálat) tartott. A 208-as vizsgálat 2 további kiegészítő hosszú távú, nyílt elrendezésű kiterjesztett vizsgálatot tartalmazott (a II. részben: 1 év és a III. részben: 2 év). A 305-ös vizsgálat 4 további kiegészítő hosszú távú, nyílt elrendezésű kiterjesztett vizsgálati időszakot tartalmazott (II., III. és IV. részben: 1 év és az V. részben: 2 év). Az eszlikarbazepin-acetátot 20 mg és 30 mg napi egyszeri dózisként vizsgálták napi 1200 mg-os maximális dózisig terjedően. A céldózis a 208-as vizsgálatban napi 30 mg/ttkg, míg a 305-ös vizsgálatban napi 20 mg/ttkg volt. A dózisok a tolerálhatóság és a kezelésre adott válasz alapján módosíthatók.

A II. fázisú vizsgálat kettős vak időszakában a hatásosság értékelése másodlagos célkitűzés volt. A rohamok standardizált frekvenciájának a kiindulás és a fenntartó periódus közötti átlagos (legkisebb négyzet) csökkenése jelentősen (p<0,001) nagyobb volt az eszlikarbazepin-acetát csoportban (-34,8%), mint a placebo csoportban (-13,8%). Az eszlikarbazepin-acetát csoportban 42 beteg (50,6%) reagált a placebo csoport 10 betegéhez (25,0%) képest (a rohamok standardizált frekvenciájának legalább 50%-os csökkenése), ami szignifikáns különbséget jelent (p=0,009).

A III. fázisú vizsgálat kettős vak időszakában az eszlikarbazepin-acetát kezelés mellett a rohamok standardizált frekvenciájának átlagos (legkisebb négyzet) csökkenése (-18,1% a kiinduláshoz képest) eltért a placebo csoportban kapottól (-8,6% a kiinduláshoz képest), de statisztikailag nem volt szignifikáns (p=0,2490). Az eszlikarbazepin-acetát csoportban 41 beteg (30,6%) reagált a placebo
csoport 40 betegéhez (31,0%) képest (a rohamok standardizált frekvenciájának legalább 50%-os csökkenése), ami nem szignifikáns különbség (p=0,9017). A III. fázisú vizsgálat esetében post-hoc alcsoport elemzéseket végeztek az életkor szerinti és 6 év feletti csoportosítással, illetve dózis szerinti csoportosítással. A 6 évesnél idősebb gyermekeknél az eszlikarbazepin-acetát csoport 36 betege (35,0%) reagált a placebo csoport 29 betegéhez (30,2%) képest (p=0,4759), és a rohamok standardizált frekvenciájának átlagos (legkisebb négyzet) csökkenése nagyobb volt az eszlikarbazepin-acetát csoportban, mint a placebo csoportban (-24,4%, illetve -10,5%); a 13,9%-os különbség azonban nem volt statisztikailag jelentős (p=0,1040). A 305-ös vizsgálatban a betegek összesen 39%-át a maximális lehetséges dózisra titrálták (30 mg/ttkg/nap). A 6 éves és ennél fiatalabb gyermekek kizárása után az említett betegek közül az eszlikarbazepin-acetát csoportban 14 (48,3%), míg a placebo csoportban 11 (30,6%) beteg reagált (p=0,1514). Bár az említett post-hoc alcsoport elemzések megbízhatósága korlátozott, az adatok a hatás nagyságának kor- és dózisfüggő növekedésére utalnak.

A III. fázisú vizsgálat (a kezelni szándékozott [intention to treat, ITT] halmaz: N = 225) további 1 éves, nyílt elrendezésű kiterjesztésében (II. rész) az összválaszarány 46,7% volt (egyenletesen növekedett 44,9%-ról (1-4. hét) 57,5%-ra (> 40 hét). A medián standardizált teljes rohamgyakoriság 6,1 volt (7,0-ről csökkent (1-4. hét) 4,0-re (> 40 hét), amely így -46,7%-os medián relatív változást eredményezett a kiindulási időszakhoz képest). A medián relatív változás nagyobb volt az előző placebo csoportban (-51,4%), mint az előző eszlikarbazepin (ESL)-csoportban (-40,4%). Az exacerbációt mutató betegek aránya ( ? 25%-os növekedés) a kiindulási időszakhoz képest 14,2% volt.

A további 3 nyílt elrendezésű kiterjesztett vizsgálatban (ITT halmaz: N = 148), az összválaszarány 26,6% volt a kiindulási III-V. részekhez képest (azaz a II. rész utolsó 4 hete). A medián standardizált teljes rohamgyakoriság 2,4 volt (amely -22,9%-os medián relatív változást eredményezett a kiindulási III-V. részekhez képest). Az I. részben a teljes medián relatív csökkenés nagyobb volt az ESL-lel kezelt betegek csoportjában (-25,8%), mint a placebóval kezelt betegek esetén (-16,4%). Az exacerbációt mutató betegek összaránya ( ? 25%-os növekedés) a III-V. kiindulási részekhez képest 25,7% volt.

Azon 183 beteg közül, akik befejezték a vizsgálat I. és II. részét, 152 beteget vontak be a III. részbe.
Ezen bevont betegek közül 65 beteg kapott ESL-t, és 87 beteg kapott placebót a vizsgálat kettős vak részében. 14 beteg (9,2%) fejezte be a nyílt elrendezésű ESL-kezelési időszakot az V. részig. A vizsgálat bármely szakaszában történt kivonás oka leggyakrabban szponzori kérés volt (30 beteg a III. részben [a III. részt megkezdő betegek 19,7%-a], 9 beteg a IV. részben [a IV. részt megkezdő betegek 9,6%-a], és 43 az V. részben [a V. részt megkezdő betegek 64,2%-a]).

A nyílt elrendezésű nem kontrollos vizsgálatok adatainak korlátozottságát figyelembe véve, az eszlikarbazepin-acetátra adott hosszú távú válasz a vizsgálat nyílt elrendezésű részeiben teljesen fennmaradt.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az Eslicarbazepine MEDITOP vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a parciális rohamokban jelentkező epilepszia kezelésére (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Az eszlikarbazepin-acetát nagymértékben eszlikarbazepinné alakul. Orális alkalmazás után az eszlikarbazepin-acetát szintje a plazmában általában a mennyiségi meghatározás szintje alatt marad. Az eszlikarbazepin a Cmax értékét 2-3 órával az adag bevétele után (tmax) éri el. A biológiai hasznosulási érték magasnak feltételezhető, mivel a vizeletből kinyerhető anyagcseretermék az eszlikarbazepin-acetát dózis több, mint 90%-ának felel meg.

Biohasznosulása (AUC és Cmax) az eszlikarbazepinnel összehasonlítható, amennyiben szájon át, összetört tabletta formájában alkalmazzák, amelyet almaszósszal kevertek össze, és vízzel alkalmaztak, az egész tabletta alkalmazásához képest.

Eloszlás

Az eszlikarbazepin viszonylag kevésbé kötődik a plazmafehérjékhez (<40%), és nem koncentrációfüggő módon. In vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a warfarin, a diazepám, a digoxin, a fenitoin és a tolbutamid jelenléte nem befolyásolta számottevően az eszlikarbazepin kötődését a plazmafehérjékhez. Az eszlikarbazepin jelenléte nem befolyásolta jelentős mértékben a warfarin, a diazepám, a digoxin, a fenitoin és a tolbutamid kötődést.

Biotranszformáció

Az eszlikarbazepin-acetát biotranszformáció útján gyorsan és széles körűen fő aktív metabolitjává, az eszlikarbazepinné alakul át hidrolitikus first-pass metabolizmus útján. A steady state plazmakoncentráció napi egyszeri adagolás mellett 4-5 nap után alakul ki, amely egybevág a tényleges 20-24 órás felezési idővel. Egészséges alanyon és epilepsziás felnőtt betegen végzett vizsgálatok során az eszlikarbazepin látszólagos felezési ideje 10-20 óra, illetve 13-20 óra volt. A plazmában jelenlevő kevésbé jelentős metabolit az R-likarbazepin és az oxkarbazepin, amelyek aktívnak bizonyultak, valamint az eszlikarbazepin-acetátnak, az eszlikarbazepinnek, az R-likarbazepinnek és az oxkarbazepinnek a glükuronsavval képezett konjugátumai.

Az eszlikarbazepin-acetát nem hat a saját metabolizmusára, illetve clearance-ére.

Az eszlikarbazepin a CYP3A4 gyenge induktora és gátló hatást fejt ki a CYP2C19 enzimre (a 4.5 pontban leírtak szerint).

Az eszlikarbazepinnek friss humán hepatocitákon végzett vizsgálatakor az UGT1A1-mediált glükuronidáció mérsékelt indukcióját észlelték.

Elimináció

Az eszlikarbazepin-acetát metabolitjai főként a vesén keresztül választódnak ki a szisztémás keringésből, változatlan és glükuronid konjugátum formában. Összességében az eszlikarbazepin és glükuronidja az összes vizeletbe kiválasztott metabolit több mint 90%-ának felel meg, körülbelül kétharmada változatlan formában, egyharmada pedig glükuronid konjugátumként.

Linearitás/nem-linearitás

Az eszlikarbazepin-acetát farmakokinetikája linearitást és dózisarányosságot mutat a 400-1200 mg-os dózistartományban egészséges alanyokban és betegekben egyaránt.

Idősek (65 éves kor felett)

Az eszlikarbazepin-acetát farmakokinetikai profilja nem érintett azoknál az idősebb betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance >60 ml/perc (lásd 4.2 pont).

Vesekárosodás

Az eszlikarbazepin-acetát metabolitok főként a vesén keresztül választódnak ki a szisztémás keringésből. Az enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő felnőtt betegeknél végzett vizsgálat azt mutatta, hogy a clearance a veseműködéstől függ. Eszlikarbazepin-acetát-kezelés során dózismódosításra van szükség azoknál a betegeknél (felnőttek és 6 évesnél idősebb gyermekek), akiknél a kreatinin-clearance <60 ml/perc (lásd 4.2 pont).
A 2-6 éves gyermekeknél az eszlikarbazepin-acetát alkalmazása nem javasolt. Ebben az életkorban a kiválasztási folyamat intrinsic aktivitása még nem érte el az érettséget.

Az eszlikarbazepin-acetát metabolitjai hemodialízissel távolíthatók el a plazmából.

Májkárosodás

Az eszlikarbazepin-acetát farmakokinetikáját és metabolizmusát többszöri, oralis dózist követően értékelték egészséges személyeknél és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedőknél. A közepesen súlyos májkárosodás nem befolyásolta az eszlikarbazepin-acetát farmakokinetikáját. Nincs szükség dózismódosítására enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodással rendelkező betegnél (lásd 4.2 pont).
Az eszlikarbazepin-acetát farmakokinetikáját nem értékelték súlyos májkárosodásban szenvedő betegnél.

Nem
Egészséges alanyokkal és betegekkel végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy a vizsgált személyek neme nem befolyásolta az eszlikarbazepin-acetát farmakokinetikáját.

Gyermekek és serdülők

A gyermekeknél alkalmazott eszlikarbazepin-acetát, a felnőtteknél megfigyeltekhez hasonlóan, nagymértékben eszlikarbazepinná alakul. Orális alkalmazás után az eszlikarbazepin-acetát szintje a plazmában általában a mennyiségi meghatározás szintje alatt marad. Az eszlikarbazepin a Cmax értékét 2-3 órával az adag bevétele után (tmax) éri el. Kimutatták, hogy a testtömeg hatással van a megoszlási térfogatra és a clearance-ra. Ezenkívül nem zárható ki, hogy az életkor - a testsúlytól függetlenül - szerepet játszik az eszlikarbazepin-acetát clearance-ében, főként a legkisebb korcsoportban (2-6 év).

6 éves és ennél fiatalabb gyermekek

A populációs farmakokinetikai adatok arra utalnak, hogy a 2-6 éves gyermekek alcsoportjában napi 27,5 mg/ttkg-os, illetve napi 40 mg/ttkg-os dózisokra van szükség olyan expozíció eléréséhez, amely egyenértékű a 6 évesnél idősebb gyermekeknél alkalmazott, napi 20, illetve 30 mg/ttkg-os terápiás dózissal.

6 évesnél idősebb gyermekek

A populációs farmakokinetikai adatok arra utalnak, hogy a napi 20, illetve 30 mg/ttkg-os dózissal kezelt, 6 évesnél idősebb gyermekeknél, illetve a naponta egyszer 800 mg-os és 1200 mg-os eszlikarbazepin-acetáttal kezelt felnőtteknél hasonló eszlikarbazepin expozíció figyelhető meg (lásd 4.2 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az állatkísérletekben észlelt mellékhatások a klinikai expozíciós szinthez képest jóval alacsonyabb expozíciós szint esetében fordultak elő az eszlikarbazepin (az eszlikarbazepin-acetát legfőbb és farmakológiailag aktív metabolitja) esetében. Az expozíció összehasonlításán alapuló biztonságossági határértékeket így nem állapítottak meg.

Patkányokkal végzett ismételt dózistoxicitási vizsgálatoknál bizonyítható volt a nefrotoxicitás, de ugyanezt nem észlelték egérnél és kutyánál, és egybevág a spontán krónikus súlyosbodó nephropathia excaerbációjával ennél a fajnál.

A máj centrolobularis hipertrophiája volt megfigyelhető egeren és patkányon végzett ismételt dózisú toxicitási vizsgálatnál és egéren végzett karcinogenitási vizsgálatokban a májdaganatok fokozott előfordulási gyakoriságát figyelték meg; ezek a megfigyelések egybevágnak a máj mikroszomális enzimeinek indukciójával, ezt a hatást nem észlelték azoknál a betegeknél, akik eszlikarbazepin-acetátot kaptak.

Fiatal állatokkal végzett vizsgálatok

Az ismételt adagokkal, kölyökkutyákkal végzett vizsgálatokban a toxicitási profil hasonló volt a kifejlett állatoknál megfigyelthez. A 10 hónapos vizsgálatban a nagy dózissal kezelt nőstényeknél az ágyékcsigolya és/vagy a femur esetében a csontok ásványianyag-tartalma, a csontterület és/vagy a csontsűrűség csökkenését figyelték meg kisebb expozíciós szinteknél, mint a gyermekeknél értékelt klinikai eszlikarbazepin expozíciós szinteknél.

Az eszlikarbazepinnel végzett genotoxicitási vizsgálatok azt mutatják, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

A nősténypatkányoknál fertilitáskárosodást figyeltek meg; az egerekkel végzett fertilitási vizsgálatban megfigyelt implantációk és élő embriók számának csökkenése a nőstény fertilitásra kifejtett hatásokra is utalhat; a corpus luteum számot azonban nem értékelték. Az eszlikarbazepin-acetát nem bizonyult teratogénnek patkányoknál vagy nyulaknál, de csontvázrendellenességeket okozott egereknél. Az egerekkal patkányokkal és nyulakkal végzett embriotoxicitás vizsgálatokban az anyára nézve toxikus dózisoknál a csontosodás megkésése, alacsony magzati súly, a kisebb csontvázbeli és viszceráis rendellenességek gyakoriságának növekedése volt megfigyelhető. A patkányokkal és egerekkel végzett peri/posztnatális vizsgálatokban az F1 generáció szexuális fejlődésének megkésését figyelték meg.