Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: adrenerg és dopaminerg készítmények, ATC: C01CA07

A dobutamin közvetlen inotrop hatást kifejtő vegyület, elsődleges hatása a cardialis ß1-receptorok és ?1- receptorok stimulálásának eredménye. Közvetett kronotrop hatással is rendelkezik a perifériás vasodilatatio révén.

A dobutamin
- növeli a szívizom kontraktilitását, a verővolument és a perctérfogatot;
- agonista hatást fejt ki a perifériás ß2-, kisebb mértékben az ?2-receptorokra, így pozitív kronotrop hatást képes gyakorolni a perifériás erekre, de ez a hatás kevésbé kifejezett, mint más katekolaminok esetében;
- dózisfüggő haemodinamikai hatást fejt ki: növeli a perctérfogatot, főként a verővolumen emelése révén; különösen nagyobb dózisoknál növeli a szívfrekvenciát; csökkenti a bal kamrai töltőnyomást, a szisztémás érellenállást és - nagy dózisok mellett - a pulmonalis érellenállást;
- csökkenti a sinuscsomó-visszatérési időt és az AV átvezetési időt;
- átmenetileg csökkenti a thrombocytaaggregatiót;
- növeli a myocardialis oxigénigényt, de a perctérfogat növekedése és a coronariaátáramlás ezt követő növekedése rendszerint kompenzálják ezeket a hatásokat, és a többi pozitív inotrop szerrel összehasonlítva kedvezőbb oxigénegyensúly jöhet létre;
- nem hat a dopaminreceptorokon, és - pl. a dopaminnal ellentétben - nem befolyásolja az endogén noradrenalinfelszabadulást;
- nem fejt ki közvetlen dopaminerg hatást a vese vérátáramlására;
- arrhythmiákat válthat ki.

Szívelégtelenségben és konkurens akut vagy krónikus myocardialis ischaemia esetén a dobutamint csak olyan adózisban szabad alkalmazni, ami nem váltja ki a szívfrekvencia és/vagy a vérnyomás kifejezett növekedését, különben (főként viszonylag jó kamrai funkció esetén) nem zárható ki az ischaemia fokozódása.

Farmakológiai tolerancia 72 órás folyamatos infúzió után léphet fel, valószínűleg az adenil-cikláz rendszer aktivációs kapacitásának csökkenése következtében.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A hatás az infúzió megkezdése után 1-2 perccel kialakul, folyamatos infúzió során a steady state plazmaszintet 10-12 perc múlva éri el. A steady state plazmaszint dózisfüggően, az infúzió sebességével lineárisan növekszik. A felezési idő 2-3 perc, a megoszlási térfogat 0,2 l/ttkg.

A plazma-clearance értéke 2,4 l/perc/m2 és független a perctérfogattól. A dobutamin főként a szövetekben és a májban metabolizálódik. A metabolizáció során elsősorban konjugált glükuronidok keletkeznek, valamint farmakológiailag inaktív 3-O-metil-dobutamin. A kiválasztás a vesén keresztül és az epével történik. A dózisnak több mint 2/3-a glükuronidok és 3-O-metil-dobutamin formájában ürül a vizelettel.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Akut toxicitás:
Intravénás alkalmazást követően az LD50 értéke megközelítőleg 100 mg/ttkg egerek és patkányok és >40 mg/ttkg kutyák esetében. A hatás azonnal fellép rövid távú collapsus formájában. A túlélő állatok az első órákban hiperaktivitást mutatnak emelkedett szív- és légzési frekvenciával, pupillatágulattal és fokozott nyálelválasztással.

Ismételt adagok toxicitása:
Szubkrónikus (14 napon túli) toxicitási vizsgálatok során patkányok a 10 mg/ttkg/nap-os intravénás dózist tolerálták, kutyák pedig a napi 4-szeri 15 mg/ttkg dózist vagy folyamatos infúzióban az 50 ľg/ttkg/perc-es dózist. Kutyáknál a cardiotoxikus hatás azonnal kialakuló EKG-eltérésekben manifesztálódott. Dobutamin 30 napos intravénás alkalmazása nem váltott ki toxikus hatást patkányoknál 2 mg/ttkg dózis, illetve kutyáknál 1,4 mg/ttkg dózis esetén. Kutyáknál 24 mg/ttkg-ig, patkányoknál 80 mg/ttkg-ig terjedő napi dózisok esetén dózisfüggő szívizom-károsodást és a fültőmirigy acinussejtjeinek hypertrophiáját észlelték. Patkányoknál a legnagyobb dózis 19 napon belül idézett elő 100%-os mortalitást. Egy, kutyáknál 6 mg/ttkg intravénás dózisig növelt dózissal végzett, 6 hónapos vizsgálat nem mutatott ki toxicitást a farmakológiai hatásokon (tachycardia emelkedett amplitúdóval, bőrkipirulás, kimerültség, hányinger, tremor és nyáladzás) túlmenően.
Mutagenitási, ill. karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek.

Reprodukciós toxicitás:
Patkányok, ill. nyulak esetében nem találtak teratogenitásra utaló jeleket. Patkányoknál beágyazódási zavarokat, valamint visszamaradást az utódok prae- és postnatalis fejlődésében csak az anyára nézve toxikus dózisok esetében tapasztaltak. A dobutamin nem befolyásolta sem a hím, sem a nőstény patkányok fertilitását.

Lokális tolerancia:
Nyulak esetében nem mutatkozott nemkívánatos hatás az intravénás injekció beadását követően a beadás helyén.