Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta Mayzent 0,25 mg filmtabletta Megközelítőleg 6,1 mm átmérőjű, halványvörös, kerek, mindkét oldalán domború, metszett élű filmbevonatú tabletta, egyik oldalán vállalati logóval, és "T" jelöléssel a másik oldalon. Mayzent 1 mg filmtabletta Megközelítőleg 6,1 mm átmérőjű, lilásfehér, kerek, mindkét oldalán domború, metszett élű filmbevonatú tabletta, egyik oldalán vállalati logóval, és "L" jelöléssel a másik oldalon. Mayzent 2 mg filmtabletta Megközelítőleg 6,1 mm átmérőjű, halványsárga, kerek, mindkét oldalán domború, metszett élű filmbevonatú tabletta, egyik oldalán vállalati logóval, és "II" jelöléssel a másik oldalon. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóNovartis Europharm Limited Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Mayzent 0,25 mg filmtabletta 0,25 mg sziponimoddal egyenértékű sziponimod-fumársavat tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag 59,1 mg laktózt (laktóz-monohidrát formájában) és 0,092 mg szójalecitint tartalmaz tablettánként. Mayzent 1 mg filmtabletta 1 mg sziponimoddal egyenértékű sziponimod-fumársavat tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag 58,3 mg laktózt (laktóz-monohidrát formájában) és 0,092 mg szójalecitint tartalmaz tablettánként. Mayzent 2 mg filmtabletta 2 mg sziponimoddal egyenértékű sziponimod-fumársavat tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag 57,3 mg laktózt (laktóz-monohidrát formájában) és 0,092 mg szójalecitint tartalmaz tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Mayzent 0,25 mg filmtabletta Tabletta mag Laktóz-monohidrát Mikrokristályos cellulóz Kroszpovidon Glicerin-dibehenát Vízmentes, kolloid, szilicium-dioxid Tabletta bevonat Poli(vinil-alkohol) Titán-dioxid (E171) Vörös vas-oxid (E172) Fekete vas-oxid (E172) Talkum Szójalecitin Xantán gumi Mayzent 1 mg filmtabletta Tablettamag Laktóz-monohidrát Mikrokristályos cellulóz Kroszpovidon Glicerin dibehenát Vízmentes, kolloid szilícium-dioxid Tabletta bevonat Poli(vinil-alkohol) Titán-dioxid (E171) Vörös vas-oxid (E172) Fekete vas-oxid (E172) Talkum Szójalecitin Xantán gumi Mayzent 2 mg filmtabletta Tabletta mag Laktóz-monohidrát Mikrokristályos cellulóz Kroszpovidon Glicerin-dibehenát Vízmentes, kolloid, szilicium-dioxid Tabletta bevonat Poli(vinil-alkohol) Titán-dioxid (E171) Sárga vas-oxid (E172) Vörös vas-oxid (E172) Talkum Szójalecitin Xantán gumi Javallat4.1 Terápiás javallatok A Mayzent azon szekunder progresszív sclerosis multiplexben (SPMS) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akiknél a betegség aktivitását relapszusok vagy a gyulladásos aktivitás képalkotó eljárással való kimutatása bizonyítják (lásd 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A sziponimod-kezelést a sclerosis multiplex kezelésében jártas orvosnak kell elkezdenie és felügyelnie. A kezelés elkezdése előtt a betegek CYP2C9 metabolizáló státuszának meghatározása érdekében CYP2C9 genotipizálást kell végezni (lásd 4.4, 4.5 és 5.2 pont). A CYP2C9*3*3 genotípusú betegeknél a sziponimodot nem szabad alkalmazni (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont). Adagolás A kezelés elkezdése A kezelést egy 5 napra elegendő titrálócsomaggal kell elkezdeni. A kezelés naponta egyszer 0,25 mg-mal kezdődik az 1. és a 2. napon, amit naponta egyszer 0,5 mg-os adag követ a 3. napon, 0,75 mg a 4. napon, és 1,25 mg az 5. napon, majd a 6. napon indul a betegnek előírt fenntartó sziponimod adag (lásd 1. táblázat). A kezelés elkezdésének első 6 napja alatt a javasolt napi adagot naponta egyszer, reggel kell bevenni, étellel együtt vagy anélkül. 1. táblázat A fenntartó adag eléréséhez szükséges dózistitráló adagolási rend A dózis beállítása Titráló dózis Titráló adagolási rend Dózis 1. nap 0,25 mg 1 × 0,25 mg 2. nap 3. nap 0,25 mg 0,5 mg 1 × 0,25 mg 2 × 0,25 mg TITRÁLÁS 4. nap 0,75 mg 3 × 0,25 mg 5. nap 1,25 mg 5 × 0,25 mg 6. nap 2 mg1 1 × 2 mg1 FENNTARTÓ 1 A CYP2C9*2*3 vagy *1*3 genotípusú betegeknél a javasolt fenntartó dózis naponta egyszer 1 mg (1 × 1 mg vagy 4 × 0,25 mg) (lásd fent és 4.4 és 5.2 pont). További 0,25 mg expozíció az 5. napon nincs kedvezőtlen hatással a betegbiztonságra. Fenntartó kezelés A CYP2C9*2*3 vagy *1*3 genotípusú betegeknél a javasolt fenntartó dózis 1 mg (lásd 4.4 és 5.2 pont). A sziponimod javasolt fenntartó dózisa minden más CYP2C9 genotípusú betegnél 2 mg. A Mayzent-et naponta egyszer kell bevenni. A kezelés elkezdése alatt kihagyott adag(ok) A kezelés első 6 napja alatt, ha egy titráló dózis kimarad egy nap, akkor a kezelést újra kell kezdeni egy új titrálócsomaggal. A 6. nap után kihagyott adag Ha egy adag kimarad, akkor az előírt dózist a következő tervezett időpontban kell bevenni. A következő adagot nem szabad megduplázni. A fenntartó kezelésnek a kezelés megszakítása utáni újrakezdése Ha a fenntartó kezelés 4 vagy több, egymást követő napi adagon át megszakad, akkor a sziponimod adását egy új titrálócsomaggal újra kell kezdeni. Különleges betegcsoportok Idősek A sziponimod alkalmazását nem vizsgálták 65 éves és idősebb betegeknél. A klinikai vizsgálatokban legfeljebb 61 éves betegek vettek részt. A sziponimodot elővigyázatossággal kell alkalmazni időseknél a nem elegendő biztonságossági és hatásossági adatok miatt (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás A klinikai farmakológiai vizsgálatok alapján a vesekárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont). Májkárosodás A sziponimod nem alkalmazható súlyos (Child-Pugh C osztályú) májkárosodással érintett betegeknél (lásd 4.3 pont). Az enyhe vagy közepes mértékű májkárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítása nem szükséges, mindazonáltal a kezelés elkezdésekor ezeknél a betegeknél elővigyázatosság szükséges (lásd 4.4 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A sziponimod biztonságosságát és hatásosságát 0-18 éves gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A sziponimodot étellel vagy anélkül is be lehet venni. A filmtablettát egészben, vízzel kell lenyelni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - A készítmény hatóanyagával, illetve földimogyoróval, szójával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. - Immunhiányos szindróma. - Az anamnézisben szereplő progresszív multifocalis leukoencephalopathia vagy Cryptococcus okozta meningitis. - Aktív malignus megbetegedések. - Súlyos májkárosodás (Child-Pugh C stádium). - Olyan betegek, akiknek az előző 6 hónapban myocardialis infarctusa (MI), instabil angina pectorisa, stroke-ja/tranziens ischaemiás attackja (TIA), dekompenzált szívelégtelensége (ami kórházi kezelést igényel) vagy New York Heart Association (NYHA) III./IV. stádiumú szívelégtelensége volt (lásd 4.4 pont). - Olyan betegek, akiknek az anamnézisében másodfokú Mobitz II típusú atrioventricularis (AV) blokk, harmadfokú AV blokk, sinoatrialis blokk vagy sick sinus szindróma szerepel, amennyiben nem hordanak szívritmusszabályozót (lásd 4.4 pont). - Homozigóta CYP2C9*3 (CYP2C9*3*3) genotípusú (gyenge metabolizáló) betegek. - Terhességben és olyan fogamzóképes nők esetében, akik nem alkalmaznak hatásos fogamzásgátlást (lásd 4.4 és 4.6 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Fertőzések Fertőzések kockázata A sziponimod alapvető farmakodinámiás hatása a perifériás lymphocytaszám dózisfüggő csökkentése a kiindulási érték 20-30%-ára. Ez a lymphocyták lymphoid szövetbe történő reverzíbilis szekvesztrációjának a következménye (lásd 5.1 pont). A sziponimod immunrendszeri hatásai növelhetik a fertőzések kockázatát (lásd 4.8 pont). A kezelés megkezdése előtt friss (azaz 6 hónapon belüli vagy a korábbi kezelés abbahagyása utáni) teljes vérképnek kell rendelkezésre állnia. A teljes vérkép ellenőrzése 3-4 hónappal a kezelés megkezdése után, azt követően pedig legalább évente, valamint fertőzés jelei esetén is javasolt. Ha az abszolút limfocitaszám igazoltan <0,2 × 109/l, a dózist 1 mg-ra kell csökkenteni, ugyanis klinikai vizsgálatokban csökkentették a sziponimod dózisát azoknál a betegeknél, akiknek az abszolút limfocitaszáma <0,2 × 109/l volt. A már 1 mg sziponimodot kapó betegeknél igazoltan 0,2 × 109/l alatti limfocitaszám esetén meg kell szakítani a sziponimod-kezelést addig, amíg a limfocitaszám el nem éri a 0,6 × 109/l értéket; ekkor fontolóra lehet venni a sziponimod alkalmazásának ismételt megkezdését. A súlyos, aktív fertőzésben szenvedő betegek kezelésének elkezdését a fertőzés megszűnéséig halasztani kell. A reziduális farmakodinámiás hatások, mint például a perifériás lymphocytaszámra gyakorolt csökkentő hatások miatt, amelyek a kezelés abbahagyása után akár 3-4 hétig is perzisztálhatnak, a fertőzésekkel szembeni éberséget ezalatt az időszak alatt is mindvégig folytatni kell (lásd alább, a "Sziponimod-kezelés leállítása" részt). A betegeket utasítani kell arra, hogy azonnal jelentsék kezelőorvosuknak a fertőzésre utaló tüneteket. A kezelés ideje alatt fertőzés tüneteit mutató betegeknél hatékony diagnosztikai és terápiás stratégiákat kell alkalmazni. Ha egy betegnél súlyos fertőzés alakul ki, akkor mérlegelni kell a sziponimod-kezelés felfüggesztését. A sziponimod mellett Cryptococcus okozta meningitis (CM) eseteiről számoltak be. Azoknak a betegeknek, akiknek a jeleik és tüneteik Cryptococcus okozta meningitisre utalnak, azonnali diagnosztikus vizsgálaton kell átesniük. A Cryptococcus okozta meningitis kizárásáig a sziponimod-kezelést fel kell függeszteni. Ha Cryptococcus okozta meningitist diagnosztizálnak, megfelelő kezelést kell kezdeni. A szfingozin-1-foszfát- (S1P) receptormodulátorok- beleértve a sziponimodot - és a sclerosis multiplex egyéb terápiái esetében progresszív multifocalis leukoencephalopathia (PML) eseteiről számoltak be (lásd 4.8 pont). A kezelőorvosoknak fokozottan figyelniük kell a progresszív multifocalis leukoencephalopathiára utaló klinikai tünetekre vagy mágneses rezonancia vizsgálati (MR) leletekre. PML gyanúja esetén a sziponimod-kezelést a PML kizárásáig fel kell függeszteni. Ha a PML megerősítésre kerül, a sziponimod-kezelést abba kell hagyni. Herpesvírus-fertőzés A sziponimod-kezelés során herpesvírusfertőzés-esetekről (beleértve a varicella zoster vírusok [VZV] által okozott meningitis vagy meningoencephalitis eseteit) számoltak be. Ezek bármikor bekövetkezhettek a kezelés ideje alatt. Herpes okozta meningitis vagy meningoencephalitis esetén abba kell hagyni a sziponimod alkalmazását és megfelelő kezelést kell adni az adott fertőzés ellen. Azoknál a betegeknél, akiknél nem szerepel orvos által megerősített varicella a kórelőzményben, vagy hiányzik a varicella zoster vírus elleni, dokumentált teljes oltási sorozat, a sziponimod adásának elkezdése előtt vizsgálni kell a VZV-elleni antitesteket (lásd alább, a "Vakcináció" részt). Vakcináció Az antitest-negatív betegeknél a sziponimod-kezelés elkezdése előtt varicella vakcinával végzett teljes oltási sorozat beadása javasolt, ezt követően a kezelés elkezdését 1 hónapig halasztani kell, ami lehetővé teszi a védőoltás teljes hatásának kialakulását (lásd 4.8 pont). Az élő, attenuált kórokozókat tartalmazó védőoltások alkalmazását kerülni kell, amíg a betegek sziponimodot szednek, és még 4 hétig a kezelés leállítása után (lásd 4.5 pont). Az egyéb típusú vakcinák kevésbé lehetnek hatásosak, ha azokat a sziponimod-kezelés alatt adják (lásd 4.5 pont). A tervezett vakcináció előtt 1 héttel, és utána 4 hétig a kezelés abbahagyása javasolt. Ha a sziponimod-terápia vakcinálás miatt kerül leállításra, gondolni kell a betegségaktivitás kiújulásának lehetőségére (lásd alább az "A sziponimod-kezelés leállítása" c. részben). Daganatellenes, immunmoduláló vagy immunszuppresszív terápiákkal végzett egyidejű kezelés Az ilyen kezelések alatti additív immunrendszeri hatások kockázata miatt a daganatellenes, az immunmoduláló vagy az immunszuppresszív terápiákat (a kortikoszteroidokat is beleértve) kellő körültekintéssel kell egyidejűleg alkalmazni (lásd 4.5 pont). Macula oedema A III. fázisú klinikai vizsgálatokban vizuális tünetekkel járó vagy anélküli macula oedemáról gyakrabban számoltak be a sziponimod (1,8%), mint a placebo mellett (0,2%) (lásd 4.8 pont). Az esetek többsége a kezelés első 3-4 hónapjában fordult elő. Ezért a kezelés megkezdése után 3-4 hónappal szemészeti vizsgálat javasolt. Mivel macula oedema esetek hosszabb ideig tartó kezelés alatt is előfordultak, a betegeknek a sziponimod-kezelés alatt bármikor kialakuló látászavarokat jelenteniük kell, és a fundus - beleértve a maculat is - vizsgálata javasolt. Nem szabad sziponimod-terápiába kezdeni macula oedemás betegeknél mindaddig, amíg nem rendeződik ez az állapot. A macula oedema kockázatának potenciális növekedése miatt a sziponimodot kellő körültekintéssel kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében diabetes mellitus, uveitis vagy a háttérben lévő/egyidejűleg fennálló retinabetegség szerepel (lásd 4.8 pont). A macula oedema kimutatása érdekében javasolt, hogy ezek a betegek a kezelés megkezdése előtt és a sziponimod-kezelés alkalmazása alatt rendszeresen szemészeti vizsgálaton essenek át. A macula oedemás betegeknél a sziponimod-kezelés folytatását nem értékelték. Ha egy betegnél macula oedema alakul ki, akkor a sziponimod elhagyása javasolt. A sziponimod-kezelésnek a macula oedema megszűnését követő újrakezdésével kapcsolatos döntéskor az adott beteg esetén figyelembe kell venni a potenciális előnyöket és kockázatokat. Bradyarrhythmia A sziponimod-kezelés elkezdése a szívfrekvencia átmeneti csökkenését eredményezi és az atrioventricularis átvezetés megnyúlásával is járhat (lásd 4.8 és 5.1 pont). A kezelés elkezdésekor a fenntartó dózis 6. napon történő elérésére szolgáló titráló séma alkalmazása szükséges (lásd 4.2 pont). Az első titráló dózis után a szívfrekvencia csökkenése egy órán belül elkezdődik, és az 1. napi csökkenés a maximumát megközelítőleg a 3-4. órában éri el. A dózisemelés folytatásával további szívfrekvencia-csökkenés észlelhető a rákövetkező napokban, és az 1. napos (kiindulási) csökkenéstől számított maximum az 5-6. napon következik be. A szívfrekvenciában az adagolást követően bekövetkező, napi legmagasabb abszolút óránkénti csökkenést az 1. nap figyelték meg, ilyenkor a pulzusszám átlagos csökkenése percenként 5-6 szívverés/perc (beats per minute; bpm). Az adagolást követő csökkenés a következő napokon kevésbé kifejezett. Az adagolás folytatása mellett a szívfrekvencia 6 nap után növekedni kezd, és a kezelés elkezdése után 10 napon belül eléri a placebo melletti szintet. 40 alatti szívverés/perc szívfrekvenciát ritkán figyeltek meg. Az atrioventricularis átvezetés megnyúlása a legtöbb esetben elsőfokú atrioventricularis- (AV-) blokk formájában nyilvánult meg (megnyúlt PR-intervallum az elektrokardiogramon). A klinikai vizsgálatokban a kezelés elkezdésének időpontjában másodfokú AV-blokkot, rendszerint Mobitz I-típusú (Wenckebach) blokkot figyeltek meg a betegek kevesebb mint 1,7%-ánál. A bradyarrhythmiás események, illetve az atrioventricularis átvezetés megnyúlásával járó események többsége tünetmentes és átmeneti volt, továbbá 24 órán belül, a kezelés abbahagyása nélkül megszűnt. Amennyiben az adagolást követően tünetek (szédülés, nem szív eredetű mellkasi fájdalom vagy fejfájás) lépnek fel, meg kell kezdeni a megfelelő klinikai kezelést, és folytatni kell a monitorozást a tünetek megszűnéséig. Ha szükséges, a szívfrekvencia sziponimod által kiváltott csökkenése atropin vagy izoprenalin parenterális adagolásával visszafordítható. A kezelés elkezdésére vonatkozó javaslat bizonyos, már meglévő szívbetegségekben szenvedő betegeknél Óvintézkedésként azoknál a betegeknél, akik az alábbi szívbetegségekben szenvednek, a sziponimod első adagja után 6 órás időszakon keresztül obszerválni kell a bradycardiára utaló jeleket és tüneteket (lásd még 4.3 pont): - sinus bradycardia (szívfrekvencia < 55 szívverés/perc), - az anamnézisben szereplő első- vagy másodfokú (Mobitz I-típusú) AV-blokk, - az anamnézisben szereplő myocardialis infarctus, - az anamnézisben szereplő szívelégtelenség (NYHA I. vagy II. stádiumú betegek). Ezeknél a betegeknél javasolt, hogy egy elektrokardiogram (EKG) készüljön az adagolás előtt, és az obszervációs időszak végén. Amennyiben az adagolást követően bradyarrhythmia vagy vezetési zavarral összefüggő tünetek jelentkeznek, vagy ha az adagolást követően 6 órával az EKG újonnan megjelenő másodfokú vagy magasabb fokú AV-blokkot vagy legalább 500 msec-os QTc-t mutat, akkor megfelelő kezelést kell kezdeni, és az obszervációt a tünetek/eltérések megszűnéséig folytatni kell. Ha gyógyszeres kezelés szükséges, a monitorozást az éjszaka során is folytatni kell, majd meg kell ismételni a 6 órás monitorozást a második adagot követően. A súlyos cardialis ritmuszavarok vagy a jelentős bradycardia kockázata miatt a sziponimodot nem szabad alkalmazni az alábbi betegeknél: - az anamnaesisben szereplő, tünetekkel járó bradycardia vagy recurrens syncope, - nem beállított hypertonia vagy - súlyos, kezeletlen alvási apnoe. Az ilyen betegeknél a sziponimod-kezelés csak akkor mérlegelhető, ha a várható előnyök meghaladják a lehetséges kockázatokat, és a kezelés elkezdése előtt kardiológus tanácsát kell kérni, a legmegfelelőbb monitorozási stratégia meghatározása érdekében. Egy részletes QT-vizsgálat igazolta, hogy nincs jelentős, direkt QT-megnyúlást okozó hatása, és a sziponimod nem jár a QT-távolság megnyúlásával összefüggő arrhytmogén potenciállal. A kezelés elkezdése csökkent szívfrekvenciát és a QT-távolság indirekt megnyúlását eredményezheti a titráló fázis alatt. A sziponimodot nem vizsgálták olyan betegeknél, akiknek jelentős QT-megnyúlásuk volt (500 msec-nál hosszabb QTc), vagy akiket a QT-távolságot megnyújtó gyógyszerekkel kezeltek. Ha a sziponimod-kezelés kerül mérlegelésre az olyan betegeknél, akiknek már meglévő, jelentős QT-megnyúlásuk van, vagy akiket kezeltek már ismert arrhytmogén tulajdonságokkal rendelkező, a QT-távolságot megnyújtó gyógyszerekkel, akkor a kezelés elkezdése előtt kardiológus tanácsát kell kérni, a legmegfelelőbb monitorozási stratégia meghatározása érdekében. A sziponimodot nem vizsgálták olyan arrhythmiás betegeknél, akiknek az Ia osztályba (pl. kinidin, prokainamid) vagy a III. osztályba (pl. amiodaron, szotalol) tartozó antiarrhythmiás gyógyszerekkel végzett kezelésre volt szükségük. A bradycardiás betegeknél az Ia osztályba és a III. osztályba tartozó antiarrhythmiás gyógyszerekkel végzett kezelés torsades de pointes esetekkel társult. Mivel a kezelés elkezdése a szívfrekvencia csökkenését eredményezi, ezért a kezelés elkezdése alatt a sziponimodot nem szabad ezekkel a gyógyszerekkel egyidejűleg alkalmazni. Korlátozott mennyiségű a tapasztalat az olyan betegekkel, akik egyidejűleg pulzusszámcsökkentő kalciumcsatorna-blokkolókkal (például verapamil vagy diltiazem) vagy más, olyan hatóanyagokkal végzett kezelést kapnak, amelyek csökkenthetik a szívfrekvenciát (pl. ivabradin vagy digoxin), ugyanis ezeket a gyógyszerkészítményeket nem tanulmányozták klinikai vizsgálatban sziponimodot kapó betegeknél. Ezeknek a hatóanyagoknak a kezelés elkezdése alatt történő egyidejű alkalmazása súlyos bradycardiával és szívblokkal járhat. A szívfrekvenciára gyakorolt potenciális additív hatása miatt a sziponimod-kezelést általában nem szabad elkezdeni olyan betegeknél, akiket egyidejűleg ezekkel a hatóanyagokkal kezelnek (lásd 4.5 pont). Ilyen betegeknél csak akkor szabad megfontolni a sziponimod-kezelést, ha a várható előnyök felülmúlják a lehetséges kockázatokat. A sziponimod-kezelés elkezdése alatt a fenti hatóanyagok egyikével végzett egyidejű kezelés mérlegelésekor kardiológus tanácsát kell kérni egy, a szívfrekvenciát nem csökkentő gyógyszerre történő átállítás vagy a kezelés elkezdésének megfelelő monitorozását illetően. A bradyarrhythmiás hatások még kifejezettebbek, amikor a sziponimodot egy béta-blokkoló kezelés mellé adják. Azoknál a betegeknél, akik stabil dózisú béta-blokkolót kapnak, a kezelés elkezdése előtt a nyugalmi szívfrekvenciát kell tekintetbe venni. Ha a krónikus béta-blokkoló-kezelés alatt a nyugalmi szívfrekvencia > 50 szívverés/perc, a sziponimod adását el lehet kezdeni. Ha a nyugalmi szívfrekvencia ? 50 szívverés/perc, akkor a béta-blokkoló-kezelést meg kell szakítani, amíg a kiindulási szívfrekvencia magasabb nem lesz, mint 50 szívverés/perc. Ezt követően a sziponimod-kezelés elkezdhető, és a sziponimod kitűzött fenntartó dózisig történő dózisemelése után a béta-blokkoló-kezelés újra elkezdhető (lásd 4.5 pont). Májfunkció A sziponimod-kezelés elkezdése előtt nem túl régi (azaz 6 hónapon belüli) transzamináz- és bilirubinszint eredménynek kell rendelkezésre állnia. A III. fázisú klinikai vizsgálatban a glutamát-piruvát-transamináz (GPT) (másik nevén: az alanin-aminotranszferáz (ALT), vagy a glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT) (másik nevén aszpartát-aminotranszferáz (AST) értékeknek a normálérték felső határának háromszorosát figyelték meg a 2 mg sziponimoddal kezelt betegek 5,6%-ánál, szemben a placebót kapók 1,5%-ával (lásd 4.8 pont). A klinikai vizsgálatokban a kezelést abbahagyták, ha az emelkedés meghaladta a 3-szoros emelkedést, és a beteg a májfunkcióval összefüggő tüneteket mutatott, illetve ha az emelkedés meghaladta az 5-szörös emelkedést. A III. fázisú klinikai vizsgálatban a kezelést abbahagyó összes résztvevő 1%-a felelt meg ezeknek a kritériumoknak. Azoknál a betegeknél, akiknél májműködési zavarra utaló tünetek jelentkeznek, a májenzimek szintjét ellenőrizni kell, és a sziponimod adását abba kell hagyni, ha jelentős májkárosodás igazolódik. A kezelés újrakezdése attól függ majd, hogy van-e a májkárosodásnak más oka, vagy nincs, valamint attól, hogy a májműködési zavar visszatérésének kockázatához képest mekkora a kezelés ismételt elkezdésének a haszna. Noha nincs arra utaló adat, hogy a sziponimodot szedő, már meglévő májbetegségben szenvedő betegeknél magasabb az emelkedett májfunkciós értékek kialakulásának a kockázata, elővigyázatosság szükséges az olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében jelentős májbetegség szerepel. Bőrdaganatok Bazálsejtes carcinomáról (basal cell carcinoma, BCC) és egyéb bőrdaganatokról, köztük laphámsejtes carcinomáról (squamous cell carcinoma, SCC) számoltak be sziponimodot kapó betegeknél, különösen hosszabb ideig kezelt betegek esetén (lásd 4.8 pont). Minden betegnél javasolt a bőr vizsgálata a kezelés megkezdésekor, valamint azt követően - klinikai megítélés szerint - 6-12 havonta. A bőr gondos vizsgálatát hosszabb időtartamú kezelés esetén is folytatni kell. A beteget figyelmeztetni kell, hogy haladéktalanul jelentsen bármilyen gyanús bőrelváltozást a kezelőorvosának. A sziponimoddal kezelt betegeket óvatosságra kell inteni, hogy fényvédelem nélkül kerüljék a napsugárzást. Ezek a betegek nem kaphatnak egyidejűleg UV-B sugárzással végzett fototerápiát vagy PUVA-fotokemoterápiát. Váratlan neurológiai vagy pszichiátriai jelek/tünetek Egy másik szfingozin-1-foszfát (S1P)-receptor-modulátor esetén posterior reversibilis encephalopathia szindróma (PRES) ritka eseteiről számoltak be. A sziponimod esetén ilyen eseményekről nem számoltak be a fejlesztési programban. Ugyanakkor, ha egy sziponimod-kezelést kapó betegnél bármilyen váratlan neurológiai vagy pszichiátriai jel/tünet (pl. kognitív deficit, a viselkedés megváltozása, corticalis látászavarok vagy bármilyen más, neurológiai corticalis jel/tünet vagy az intracranialis nyomás fokozódására utaló bármilyen jel/tünet) vagy akcelerált neurológiai állapotromlás alakul ki, akkor azonnal teljes fizikális és neurológiai kivizsgálás végzendő, és MR végzése mérlegelendő. Immunszuppresszív vagy immunmoduláló terápiákkal végzett korábbi kezelés Az additív immunológiai hatás elkerülése, és egyúttal a betegség reaktiváció kockázatának minimalizálása érdekében az egyéb betegségmódosító terápiáról történő átállítás esetén figyelembe kell venni az adott gyógyszer felezési idejét és hatásmódját. A sziponimod-kezelés elkezdése előtt javasolt a perifériás lymphocytaszám vizsgálata, annak biztosítása érdekében, hogy a korábbi kezelés immunológiai hatásai (vagyis a cytopenia) elmúltak. Az alemtuzumab kísérőirataiban leírt immunszuppresszív hatásainak jellemzői és időtartama miatt a sziponimod-kezelés elkezdése az alemtuzumab után nem javasolt. A sziponimod adása általában elkezdhető közvetlenül a béta-interferon, illetve a glatiramer-acetát alkalmazásának befejezése után. A vérnyomásra gyakorolt hatások Azokat a betegeket, akiknek gyógyszeresen nem beállított hypertoniája volt, kizárták a klinikai vizsgálatokban való részvételből, és a nem beállított magas vérnyomású betegek sziponimod-kezelésekor különös elővigyázatosság szükséges. A szekunder progresszív sclerosis multiplexben szenvedő betegekkel végzett III. fázisú klinikai vizsgálatban gyakrabban számoltak be hypertoniáról a sziponimoddal kezelt betegeknél (12,6%), mint azoknál, akiknek placebót adtak (9,0%). A sziponimod-kezelés a szisztolés- és a diasztolés vérnyomás emelkedését eredményezte, ami röviddel a kezelés megkezdését követően kezdődött, a maximális hatását megközelítőleg 6 hónapos kezelés után érte el (szisztolés 3 Hgmm, diasztolés 1,2 Hgmm), és azt követően stabil maradt. A hatás a kezelés folytatása mellett is fennmaradt. A sziponimod-kezelés alatt a vérnyomást rendszeresen ellenőrizni kell. CYP2C9-genotípus A sziponimod-kezelés elkezdése előtt a betegek CYP2C9 metabolizáló státuszának meghatározása érdekében CYP2C9 genotipizálást kell végezni (lásd 4.2 pont). A homozigóta CYP2C9*3 (CYP2C9*3*3 genotípus: a populáció körülbelül 0,3-0,4%-a) betegeket nem szabad sziponimoddal kezelni. A sziponimod alkalmazása ezeknél a betegeknél jelentősen emelkedett sziponimod plazmaszintet eredményezett. Az emelkedett sziponimod-expozíció elkerülése érdekében a CYP2C9*2*3 genotípusú betegeknél (a populáció 1,4-1,7%-a) és a *1*3 genotípusú betegeknél (a populáció 9-12%-a) a javasolt fenntartó dózis napi 1 mg (lásd 4.2 és 5.2 pont). Fogamzóképes nők A magzatra gyakorolt kockázat miatt a sziponimod alkalmazása ellenjavallt terhesség alatt és azoknál a fogamzóképes nőknél, akik nem alkalmaznak hatékony fogamzásgátlást. A kezelés megkezdése előtt tájékoztatni kell a fogamzóképes nőket a magzatra gyakorolt kockázatról, negatív terhességi teszttel kell rendelkezniük, és hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés időtartama alatt, valamint a kezelés befejezését követően még legalább 10 napig (lásd 4.3 és 4.6 pont). A sziponimod-kezelés leállítása Másik S1P-receptor-modulátor abbahagyása után ritkán beszámoltak a betegség súlyos exacerbatiójáról, beleértve a betegségaktivitás visszatérését (rebound) is. A betegség sziponimod-kezelés leállítása utáni súlyos exacerbatiójának lehetőségét mérlegelni kell. A sziponimod abbahagyásakor a betegeknél figyelni kell a lehetséges súlyos exacerbatióra vagy a magas aktivitású betegség visszatérésére utaló, releváns tüneteket, és szükség szerint megfelelő kezelést kell kezdeni. A sziponimod-kezelés leállítása után a sziponimod akár 10 napig a vérben marad. Ez alatt az időszak alatt más kezelések elkezdése egyidejű sziponimod-expozíciót fog eredményezni. A szekunder progresszív sclerosis multiplexben szenvedő betegek döntő többségénél (90%) a kezelés leállítását követő 10 napon belül a lymphocytaszám visszatér a normál tartományba. Ugyanakkor a reziduális farmakodinámiás hatások, mint például a perifériás lymphocytaszám csökkentő hatás az utolsó adag után akár 3-4 hétig is fentmaradhat. Ez alatt az időszak alatt immunszuppresszánsok alkalmazása az immunrendszerre gyakorolt additív hatáshoz vezethet, ezért az utolsó adag után 3- 4 hétig elővigyázatosság szükséges. Haematologiai vizsgálatokra gyakorolt zavaró hatás Mivel a sziponimod a másodlagos lymphoid szervek felé történő redistribúció által csökkenti a vérben a lymphocytaszámot, ezért a sziponimoddal kezelt betegeknél a perifériás lymphocytaszám nem használható fel a lymphocyta altípusok státuszának meghatározására. A keringő lymphocyták számának csökkenése miatt a keringő mononuclearis sejtekkel kapcsolatos laboratóriumi vizsgálatok elvégzéséhez nagyobb mennyiségű vér szükséges. Segédanyagok A tabletta szójalecitint tartalmaz. Földimogyoróra vagy szójára túlérzékeny betegek nem szedhetik a sziponimodot (lásd 4.3 pont). A tabletta laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A sziponimod nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ezért a betegek ne vezessenek vagy ne kezeljenek gépeket a sziponimod-kezelés megkezdésének első napján (lásd 4.4 pont). 4.9 Túladagolás Egészséges vizsgálati alanyoknál az egyszeri 75 mg-os adag után megjelenő, tünetekkel járó bradycardia alapján az egyszeri maximális tolerált adagot 25 mg-ban határozták meg. Néhány vizsgálati alany véletlenül legfeljebb napi 200 mg-os adagot kapott 3-4 napig, akiknél a májfunkciós vizsgálatok eredményeinek tünetmentes, enyhe - közepesen súlyos emelkedését tapasztalták. Egy betegnél (akinek az anamnézisében depresszió szerepel), aki 84 mg sziponimodot kapott, a hepaticus transzaminázok enyhe emelkedését tapasztalták. Ha a túladagolás az első sziponimod-expozíció alkalmával történik, vagy a sziponimod dózistitráló fázisa alatt fordul elő, fontos, hogy obszerválni kell a bradycardiára utaló jeleket és tüneteket, ami lehet akár egy éjszakán át tartó monitorozás is. A pulzusszám és a vérnyomás rendszeres mérése szükséges, és elektrokardiogramot is csinálni kell (lásd 4.2 és 4.4 pont). A sziponimodnak nincs specifikus antidotuma. Sem a dialízis, sem a plazmacsere nem eredményezi a sziponimod szervezetből történő, jelentős mértékű eltávolítását. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Daganatellenes, immunmoduláló vagy immunszuppresszív kezelések A sziponimodot nem vizsgálták daganatellenes, immunmoduláló vagy immunszuppresszív kezelésekkel kombinációban. Az additív immunrendszeri hatások kockázata miatt az ilyen kezelések, valamint ezen gyógyszerek bármelyike adásának befejezését követő hetek alatti egyidejű alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges (lásd 4.4 pont). Az alemtuzumab kísérőirataiban leírt immunszuppresszív hatásainak jellemzői és időtartama miatt a sziponimod-kezelés elkezdése az alemtuzumab után nem javasolt, kivéve, ha az adott beteg esetén a kezelés előnyei egyértelműen meghaladják a kockázatokat (lásd 4.4 pont). Antiarrhythmiás gyógyszerek, QT-távolságot megnyújtó gyógyszerek, a szívfrekvenciát csökkentő gyógyszerek A szívfrekvenciára gyakorolt potenciális additív hatások miatt a sziponimod-kezelést nem szabad elkezdeni olyan betegeknél, akik az Ia osztályba (pl. kinidin, prokainamid) vagy a III. osztályba (pl. amiodaron, szotalol) tartozó antiarrhythmiás gyógyszereket, ismerten arrhytmogén tulajdonságokkal rendelkező, QT-távolságot megnyújtó gyógyszereket, a szívfrekvenciát csökkentő kalciumcsatorna-blokkolókat (pl. verapamil, diltiazem) vagy más, olyan hatóanyagokat kapnak, amelyek csökkenthetik a szívfrekvenciát (pl. ivabradin vagy digoxin) (lásd 4.4 pont). Nincsenek rendelkezésre álló adatok ezen gyógyszerkészítmények sziponimoddal egyidejű alkalmazásáról. Ezeknek a hatóanyagoknak a kezelés elkezdése alatt történő egyidejű alkalmazása súlyos bradycardiával és szívblokkal járhat. A szívfrekvenciára gyakorolt potenciális additív hatása miatt a sziponimod-kezelést általában nem szabad elkezdeni olyan betegeknél, akiket egyidejűleg ezekkel a hatóanyagokkal kezelnek (lásd 4.4 pont). A sziponimod-kezelés mérlegelésekor kardiológus tanácsát kell kérni egy, a szívfrekvenciát nem csökkentő gyógyszerre történő átállítás vagy a kezelés elkezdésének megfelelő monitorozását illetően. Béta-blokkolók A szívfrekvencia-csökkentő additív hatások miatt elővigyázatosság szükséges, amikor a sziponimodot olyan betegeknél kezdik el, akik béta-blokkolókat kapnak (lásd 4.4 pont). A sziponimod stabil dóziát kapó betegeknél elkezdhető a béta-blokkoló-kezelés. A sziponimod és a propranolol egyidejű alkalmazásának negatív chronotrop hatását egy dedikált farmakodinámiás/biztonságossági vizsgálatban értékelték. A farmakokinetikai/farmakodinámiás dinamikus egyensúlyi állapotú sziponimod mellé adott propranololnak kevésbé kifejezett negatív chronotrop hatásai voltak (kevésbé additív), mint a farmakokinetikai/farmakodinámiás dinamikus egyensúlyi állapotú propranolol mellé adott sziponimodnak (szívfrekvenciára gyakorolt additív hatás). Vakcináció Élő, attenuált kórokozókat tartalmazó vakcinák alkalmazása a fertőzések kockázatát hordozhatja, ezért azt a sziponimod-kezelés alatt és a kezelés után legfeljebb 4 hétig kerülni kell (lásd 4.4 pont). A sziponimod-kezelés ideje alatt és utána legfeljebb 4 hétig előfordulhat, hogy az oltások kevésbé hatásosak. A védőoltás hatásossága nem csökken, ha a sziponimod-kezelést az oltás előtt egy héttel, majd az oltást követően 4 hétig szüneteltetik. Egy kimondottan ezért szervezett egészséges önkénteseken végzett I. fázisú vizsgálatban az influenzavakcinával együttesen alkalmazott sziponimod-kezelés, illetve a kezelés rövidebb szüneteltetése (a vakcinálás előtt 10 naptól a vakcinálás után 14 napig) alacsonyabb responder rátát mutatott (körülbelül 15-30%-kal maradt el) a placebóval összehasonlítva, míg az együttesen alkalmazott sziponimod-kezelés nem rontotta a PPV-23-vakcinálás hatásosságát (lásd 4.4 pont). Gyógyszerek, melyek befolyásolhatják a sziponimod farmakokinetikáját A sziponimodot elsősorban a citokróm P450 2C9 (CYP2C9) (79,3%), és kisebb mértékben a citokróm P450 3A4 (CYP3A4) (18,5%) metabolizálja. A CYP2C9 egy polimorf enzim, és gyógyszerkölcsönhatás prognosztizálható a CYP3A- vagy CYP2C9-inhibitorok vagy induktorok jelenlétében, ami a CYP2C9 genotípustól függ. CYP2C9- és CYP3A4-inhibitorok A sziponimod-expozíció szignifikáns emelkedése miatt nem ajánlott a sziponimod egyidejű alkalmazása közepesen erős CYP2C9-gátlást és közepesen erős vagy erős CYP3A4-gátlást okozó gyógyszerekkel. Ez az együttesen alkalmazott gyógyszeres kezelés lehet a CYP2C9/CYP3A4 közepesen erős kettős inhibitora (pl. flukonazol) vagy egy közepesen erős CYP2C9-gátló egy önálló közepesen erős vagy erős CYP3A4-gátlóval kombinációban. Dinamikus egyensúlyi állapot mellett napi 200 mg flukonazol (közepesen erős CYP2C9/CYP3A4-inhibitor) és egyetlen adag 4 mg sziponimod, CYP2C9*1*1 genotípusú, egészséges önkénteseknek történő együttes adása a sziponimod görbe alatti terület (AUC) 2-szeres növekedéséhez vezetett. A gyógyszerkölcsönhatási potenciál élettani alapú farmakokinetikai modellezést alkalmazó értékelése szerint a sziponimod AUC maximum 2-szeres emelkedése prognosztizálható a különböző genotípusok esetén, bármilyen CYP3A4- és CYP2C9-inhibitor mellett, kivéve a CYP2C9*2*2 genotípusú betegeket. A CYP2C9*2*2 genotípusú betegeknél a közepesen erős CYP2C9/CYP3A4-inhibitorok jelenlétében a sziponimod AUC 2,7-szeres emelkedése várható. CYP2C9- és CYP3A4-induktorok A sziponimod a CYP2C9- és CYP3A4-induktor legtöbb típusával kombinálható. Ugyanakkor a sziponimod-expozíció várható csökkenése miatt a kezelés helyességét és lehetséges előnyét mérlegelni kell, amikor a sziponimodot a következőkkel kombinálják: - erős CYP3A4-/közepesen erős CYP2C9-induktorokkal (pl. karbamazepinnel) vagy közepesen erős CYP2C9-induktorral egy különálló erős CYP3A4-induktorral kombinációban minden betegnél, tekintet nélkül a genotípusra. - közepesen erős CYP3A4-induktorokkal (pl. modafinillal) vagy erős CYP3A4-induktorokkal a CYP2C9*1*3 vagy *2*3 genotípusú betegeknél. A sziponimod-expozíció jelentős csökkenése (sorrendben akár 76%-os és 51%-os) várható ilyen körülmények között, a gyógyszerkölcsönhatási potenciál élettani alapú farmakokinetikai modellezést alkalmazó értékelése szerint. Napi 2 mg sziponimod egyidejű alkalmazása napi 600 mg-os rifampin (erős CYP3A4- és közepesen erős CYP2C9-induktor) dózisok jelenléte mellett, sorrendben 57%-kal és 45%-kal csökkentette a sziponimod AUCtau,ss-t és Cmax,ss-t a CY2C9*1*1 genotípusú betegeknél. Szájon át szedhető fogamzásgátlók Sziponimoddal történő egyidejű alkalmazása nem mutatott a kombinált etinilösztradiol és levonorgesztrel orális fogamzásgátló farmakokinetikai és farmakodinámiás tulajdonságaira gyakorolt, klinikailag jelentős hatást. Ezért a vizsgált orális fogamzásgátló hatásossága fennmaradt a sziponimod-kezelés alatt. Az egyéb progesztagéneket tartalmazó orális fogamzásgátlókkal interakciós vizsgálatokat nem végeztek, azonban nem várható, hogy a sziponimod hatással lenne az orális fogamzásgátlók hatásosságára. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakoribb gyógyszer okozta mellékhatás a fejfájás (15%) és a hypertonia (12,6%). A mellékhatások táblázatos felsorolása Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a gyógyszer okozta mellékhatások gyakoriság szerint vannak felsorolva, a leggyakoribb reakció az első. Emellett minden egyes, gyógyszer okozta mellékhatás esetén a megfelelő gyakorisági kategória az alábbi megegyezés szerint kerül megadásra: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000) és nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésekre álló adatokból nem állapítható meg). 2. táblázat A mellékhatások táblázatos felsorolása Fertőző betegségek és parazitafertőzések Gyakori Herpes zoster Ritka Progresszív multifocalis leukoencephalopathia Nem ismert Cryptococcus okozta meningitis Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Gyakori Melanocytás naevus Bazálsejtes carcinoma Nem gyakori Laphámsejtes carcinoma Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Lymphopenia Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Fejfájás Gyakori Szédülés Görcsroham Tremor Szembetegségek és szemészeti tünetek Gyakori Macula oedema Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori Bradycardia Atrioventricularis blokk (első- és másodfokú) Érbetegségek és tünetek Nagyon gyakori Hypertonia Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Hányinger Hasmenés A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori Végtagfájdalom Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori Perifériás oedema Gyengeség Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nagyon gyakori Emelkedett májfunkciós vizsgálati eredmények Gyakori Csökkent légzésfunkciós vizsgálati eredmény Kiválasztott mellékhatások leírása Fertőzések A szekunder progresszív sclerosis multiplexben szenvedő betegeknél a III. fázisú klinikai vizsgálatban a fertőzések teljes aránya hasonló volt a sziponimodot és a placebót kapó betegeknél (sorrendben 49,0% versus 49,1%). Ugyanakkor a herpes zoster fertőzések arányának a növekedéséről számoltak be a sziponimod mellett (2,5%), a placebóhoz képest (0,7%). A sziponimod-kezelés során előfordultak varicella zoster vírusok okozta meningitis vagy meningoencephalitis esetei. Ezek bármikor bekövetkezhettek a kezelés ideje alatt. A sziponimod kapcsán Cryptococcus okozta meningitis (CM) esetről is beszámoltak (lásd 4.4 pont). Macula oedema Macula oedemáról gyakrabban számoltak be a sziponimodot kapó betegeknél (1,8%), mint azoknál, akiknek placebót adtak (0,2%). Bár az esetek többsége a sziponimod adásának elkezdését követő 3-4 hónapon belül fordult elő, esetekről számoltak be a több mint 6 hónapja sziponimoddal kezelt betegeknél is (lásd 4.4 pont). Néhány betegnél homályos látás vagy látásélesség csökkenés jelentkezett, de mások tünetmentesek voltak, és a betegség rutin szemészeti vizsgálaton került diagnosztizálásra. A macula oedema a kezelés abbahagyása után rendszerint spontán javult vagy megszűnt. Az ismételt alkalmazás utáni recidíva kockázatát nem értékelték. Bradyarrhythmia A sziponimod-kezelés elkezdése a szívfrekvencia átmeneti csökkenését eredményezi, és lassult atrioventricularis átvezetéssel is társulhat (lásd 4.4 pont). Bradycardiáról a sziponimoddal kezelt betegek 6,2%-ánál számoltak be, szemben a placebót kapók 3,1%-ával, és AV-blokkot a sziponimoddal kezelt betegek 1,7%-ánál jelentettek, szemben a placebo mellett észlelt 0,7%-ával (lásd 4.4 pont). A szívfrekvencia maximális csökkenését az adagolást követő első 6 órában észlelték. A szívfrekvencia átmeneti, dózisfüggő csökkenését figyelték meg a kezdeti adagolási fázis alatt, ami ? 5 mg-os dózisok mellett egy platót ért el. Bradyarrhythmiás eseményeket (AV-blokkok és sinus pauzák) magasabb előfordulási gyakorisággal mutattak ki a sziponimod-kezelés, mint a placebo esetén. A legtöbb AV-blokk és sinus pauza a terápiás 2 mg-os dózis felett fordult elő, és érzékelhetően magasabb volt az előfordulási gyakoriság a nem titrált állapot mellett, mint titrált körülmények között. A szívfrekvencia sziponimod által kiváltott csökkenése atropinnal vagy izoprenalinnal visszafordítható. Májfunkciós vizsgálatok Emelkedett májenzimszintekről (főként ALT-szint emelkedést) számoltak be a sziponimoddal kezelt, sclerosis multiplexben szenvedő betegeknél. A szekunder progresszív sclerosis multiplexben szenvedő betegekkel végzett III. fázisú vizsgálatban a májfunkciós vizsgálatok eredményeinek emelkedését gyakrabban figyelték meg a sziponimodot kapó betegeknél (11,3%), mint a placebót kapóknál (3,1%), főként a hepaticus transzaminázok (GPT/GOT) és a GGT emelkedése következtében. Az emelkedések többsége a kezelés elkezdését követő 6 hónapon belül alakult ki. Az ALT-szint a sziponimod abbahagyása után megközelítőleg 1 hónapon belül normalizálódott (lásd 4.4 pont). Vérnyomás A szekunder progresszív sclerosis multiplexben szenvedő betegekkel végzett III. fázisú klinikai vizsgálatban gyakrabban számoltak be hypertoniáról a sziponimoddal kezelt betegeknél (12,6%), mint azoknál, akiknek placebót adtak (9,0%). A sziponimod-kezelés a szisztolés- és a diasztolés vérnyomás emelkedését eredményezte, ami röviddel a kezelés megkezdését követően kezdődött, a maximális hatását megközelítőleg 6 hónapos kezelés után érte el (szisztolés 3 Hgmm, diasztolés 1,2 Hgmm), és azt követően stabil maradt. A hatás a kezelés folytatása mellett is fennmaradt. Görcsrohamok A szekunder progresszív sclerosis multiplexben szenvedő betegekkel végzett III. fázisú klinikai vizsgálatban a sziponimoddal kezelt betegek 1,7%-ánál számoltak be görcsrohamokról, szemben a placebót kapók 0,4%-ával. Légzőrendszeri hatások Az 1 másodperc alatti forszírozott exspirációs volumen (FEV1) és a tüdők szén-monoxid diffúziós kapacitási (diffusing capacity of the lung for carbon monoxide - DLCO) értékének kisfokú csökkenését figyelték meg a sziponimod-kezelés mellett. A szekunder progresszív sclerosis multiplexben szenvedő betegekkel végzett III. fázisú klinikai vizsgálatban a kezelés 3. és 6. hónapjában a FEV1 kiindulási értékhez viszonyított átlagos változása a sziponimod-csoportban - 0,1 liter volt mindegyik időpontban, és nem volt változás a placebo-csoportban. Ezek a megfigyelések kissé nagyobb mértékben (a FEV1 körülbelül 0,15 l átlagos változása a kiindulási értékhez képest) fordultak elő azoknál a sziponimoddal kezelt betegeknél, akik légúti rendellenességekben, például krónikus obstruktív tüdőbetegségben (COPD) vagy asztmában szenvedtek. Tartós kezelés mellett ez a csökkenés nem változott klinikailag jelentős nemkívánatos eseménnyé, és nem járt a köhögésről vagy a dyspnoéról szóló bejelentések növekedésével (lásd 5.1 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Immunsuppressansok, szelektív immunsuppressansok, ATC kód: L04AA42 Hatásmechanizmus A sziponimod egy szfingozin 1-foszfát (S1P)-receptor-modulátor. A sziponimod szelektív módon kötődik az öt, G-proteinhez kapcsolt receptor (GPCR) közül kettőhöz az S1P esetén, nevezetesen az S1P1-hez és az S1P5-höz. A lymphocytákon lévő S1P1-receptorok funkcionális antagonistájaként hatva, a sziponimod gátolja a lymphocyták kilépését a nyirokcsomókból. Ez csökkenti a T-sejtek központi idegrendszerbe történő recirkulációját, ami korlátozza a központi idegrendszeri gyulladást. Farmakodinámiás hatások A perifériás vérben lévő lymphocyták számának csökkenése A sziponimod a lymphocyták lymphoid szövetbe történő reverzíbilis szekvesztrációjának következtében az első dózist követő 6 órán belül a perifériás vérben lévő lymphocyták számának dózisfüggő csökkenését indukálja. A naponkénti adagolás folytatása mellett a lymphocytaszám tovább csökken, és megközelítőleg 0,560 (0,271-1,08) sejt/nl-es medián (90%-os CI) lymphocytaszámos nadírt ér el egy típusos CYP2C9*1*1 vagy *1*2 genotípusú, nem japán, szekunder progresszív sclerosis multiplexben szenvedő betegnél, ami a kiindulási érték 20%-30%-ának felel meg. Az alacsony lymphocytaszám a naponkénti adagolás mellett fennmarad. A szekunder progresszív sclerosis multiplexben szenvedő betegek döntő többségénél (90%) a kezelés leállítását követő 10 napon belül a lymphocytaszám visszatér a normál tartományba. A sziponimod-kezelés leállítása után a reziduális perifériás lymphocytaszám-csökkentő hatás az utolsó adag után akár 3-4 hétig is fentmaradhat. Szívfrekvencia és szívritmus A sziponimod a kezelés elkezdésekor a szívfrekvencia és az atrioventricularis átvezetés átmeneti csökkenését okozza (lásd 4.4 és 4.8 pont), ami mechanisztikusan a G-proteinhez kapcsolt, befelé egyenirányító káliumcsatorna (G-protein-coupled inwardly rectifying potassium channel - GIRK) S1P1-receptor stimuláción keresztüli aktivációjával függ össze, ami cellularis hyperpolarisatióhoz és csökkent excitabilitáshoz vezet. Az S1P1-receptorokon érvényesülő funkcionális antagonizmus miatt a sziponimod kezdeti titrációja a fenntartó dózis eléréséig deszenzibilizálja a GIRK-csatornákat. A QT-távolságot megnyújtó potenciál A sziponimod terápiás (2 mg) és szupraterápiás (10 mg) dózisainak a szív repolarizációjára gyakorolt hatását egy, a QT-távolság részletes értékelésére irányuló vizsgálatban vizsgálták. Az eredmények nem utalnak a sziponimod QT-távolság megnyúlásával összefüggő arrhytmogén potenciáljára. A sziponimod a placebóra korrigált, kiindulási értékre korrigált, átlagos QTcF-et (??QTcF) 3 órával az adagolást követően több mint 5 ms-mal növelte, sorrendben 7,8 ms-mal (2 mg) és 7,2 ms-mal (10 mg). A ??QTcF-re vonatkozó, egyoldalas 95%-os CI felső határa minden időpontban 10 ms alatt maradt. Egy kategorikus analízis nem jelzett a kezelés következtében kialakult, 480 ms feletti QTc-értékeket, a kiindulási értékhez viszonyított, 60 ms-nál nagyobb QTc-megnyúlást, és sem a korrigált, sem a nem korrigált QT/QTc-érték nem haladta meg az 500 ms-ot. Légzésfunkció Az egyszeri vagy többszöri dózissal 28 napig végzett sziponimod-kezelés nem járt a légúti ellenállás klinikailag jelentős emelkedésével, amit az 1 másodperc alatti forszírozott exspirációs volumennel (FEV1) és az erőltetett kilégzési áramlással (FEF) mértek a forszírozott vitálkapacitás 25%-75%-os kilégzése alatt (FEF25-75%). A csökkent FEV1-re utaló enyhe tendencia volt kimutatható a nem terápiás, egyszeri adagok mellett (> 10 mg). A sziponimod többszöri dózisai a FEV1-ben és a FEF25-75%-ben bekövetkező, enyhe - közepes mértékű változással jártak, amelyen nem voltak dózis- és napszakfüggőek, és nem jártak a fokozott légúti ellenállásra utaló, semmilyen klinikai tünettel. Klinikai hatásosság és biztonságosság A sziponimod hatásosságát egy III. fázisú vizsgálatban vizsgálták, ami a napi egyszeri, 2 mg-os dózist értékelte a szekunder progresszív sclerosis multiplexben szenvedő betegeknél. Szekunder progresszív sclerosis multiplexben végzett A2304 vizsgálat (EXPAND) Az A2304 vizsgálat egy olyan, szekunder progresszív sclerosis multiplexben szenvedő betegekkel folytatott, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, esemény- és követési időtartam által vezérelt vizsgálat volt, amelyben a betegeknél dokumentált bizonyíték volt a betegség előző 2 évben bekövetkezett progressziójára, relapszusok nélkül vagy azoktól függetlenül, nem volt relapszusra utaló bizonyíték a vizsgálatba történő beválogatás előtti 3 hónapban, és a vizsgálatba történő belépéskor a kiterjesztett rokkantsági skála (Expanded Disability Status Score - EDSS) medián pontszáma 3,0- 6,5 volt. A medián EDSS pontszám kiindulási értéke 6,0 volt. Nem választottak be 61 év feletti betegeket. A betegségaktivitást illetően a szekunder progresszív sclerosis multiplexben kialakuló gyulladásos aktivitás jellemzői a relapszussal vagy képalkotással összefüggők (vagyis Gd-dúsulást mutató T1-léziók vagy aktív [új vagy nagyobbodó] T2-léziók) lehetnek. A betegeket 2:1 arányban randomizálták napi egyszeri, 2 mg sziponimodra vagy placebóra. Fizikális vizsgálatot végeztek a szűréskor és 3 havonta, valamint a relapszus időpontjában. MR-vizsgálatot végeztek a szűréskor és 12 havonta. A vizsgálat elsődleges végpontja a 3 hónapos, megerősített, funkcióromlással járó progresszióig (confirmed disability progression - CDP) eltelt idő volt, amit a kiindulási EDSS-értékben bekövetkezett, olyan, legalább 1 pontos emelkedésként határoztak meg (0,5 pontos emelkedés azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási EDSS-érték 5,5 vagy magasabb volt), ami 3 hónapig fennmaradt. A legfontosabb másodlagos végpont a mért időre megtett, 25 láb távolságon végzett séta tesztben (timed 25-foot walk test - T25W) bekövetkezett, a kiindulási értékhez viszonyított, legalább 20%-os, 3 hónapos, megerősített romlás, valamint a T2 lézió térfogatában a kiindulási értékhez képest bekövetkezett változás volt. A további másodlagos végpontok közé tartozott a 6 hónapos, megerősített, funkcióromlással járó progresszióig eltelt idő, az agytérfogatban bekövetkező százalékos változás, valamint a gyulladásos betegségaktivitás mértéke (évenkénti relapszus ráta, MR léziók). Az információ-feldolgozás sebességét mérő Symbol Digit Modality Test pontszám alapján a kognitív feldolgozási sebességben bekövetkező változás egy feltáró jellegű végpont volt. A vizsgálat időtartama az adott betegek esetén eltérő volt (a vizsgálat medián időtartama 21 hónap, szélső értékek: 1 nap - 37 hónap). A vizsgálatba 1651 beteget randomizáltak, vagy 2 mg sziponimodra (N = 1105) vagy placebóra (N = 546). A sziponimoddal kezelt betegek 82%-a, és a placebóval kezelt betegek 78%-a fejezte be a vizsgálatot. A vizsgálat megkezdésekor a medián életkor 49 év volt, a betegség medián időtartama 16 év volt, és a medián EDSS-pontszám 6,0 volt. A betegek 64%-ánál nem voltak relapszusok a vizsgálatba történő belépést megelőző 2 évben, és 76%-uknak nem voltak gadolínium (Gd)-dúsulást mutató lézióik a vizsgálat megkezdésekor végzett MR-vizsgálaton. A betegek 78%-a kapott korábban kezelést a sclerosis multiplex miatt. A 3 hónapos és a 6 hónapos CDP-ig eltelt idő szignifikánsan hosszabb volt a sziponimod mellett, és a 3 hónapos megerősített, funkcióromlással járó progresszió kockázata 21%-kal csökkent a placebóhoz képest (relatív hazárd [HR] 0,79, p = 0,0134), míg a 6 hónapos, megerősített, funkcióromlással járó progresszió kockázata 26%-kal csökkent a placebóhoz képest (HR 0,74, p = 0,0058). 1. ábra 3 és 6 hónapos CDP a betegeknél, az EDSS Kaplan-Meier-féle görbéje alapján (teljes analízis halmaz [full analysis set, A2304 vizsgálat]) A 3 hónapos CDP-ig eltelt idő versus placebo A 6 hónapos CDP-ig eltelt idő versus placebo 0 6 12 18 24 30 36 42 0 6 12 18 24 30 36 42 Vizsgálati hónap Vizsgálati hónap A veszélyeztetett betegek A veszélyeztetett betegek Sziponimodszáma 1099 947 781 499 289 101 4 0 Sziponimodszáma 1099 960 811 525 306 106 5 0 Placebo 546 463 352 223 124 35 0 0 Placebo 546 473 361 230 128 37 1 0 Sziponimod (N = 1099) Placebo (N = 546) 3. táblázat Az A2304 vizsgálat fizikális- és MR-vizsgálati eredményei Végpontok A2304 (EXPAND) Sziponimod 2 mg (n = 1099) Placebo (n = 546) Klinikai végpont Elsődleges hatásossági végpont: Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél 3 hónapos, megerősített, funkcióromlással járó progresszió észlelhető (elsődleges végpont) 26,3% 31,7% Kockázatcsökkenés1 21% (p = 0,0134) Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél 3 hónapos, igazolt 20%-os emelkedés észlelhető a mért időre megtett, 25 láb távolságon végzett séta tesztben 39,7% 41,4% Kockázatcsökkenés1 6% (p = 0,4398) Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél 6 hónapos, megerősített, funkcióromlással járó progresszió észlelhető 19,9% 25,5% Kockázatcsökkenés1 26% [(p = 0,0058)]6 Évenkénti relapszus ráta (ARR) 0,071 0,152 Kockázatcsökkenés2 55% [(p < 0,0001)]6 MR végpontok A T2 lézió térfogatában a kiindulási értékhez képest bekövetkezett változás (mm3)3 + 184 mm3 + 879 mm3 A T2 lézió térfogatának változásában mutatkozó különbség -695 mm3 (p < 0,0001)7 Az agytérfogatban bekövetkező százalékos változás a kiindulási értékhez képest (95%-os CI)3 -0,497% -0,649% Az agytérfogatban bekövetkező százalékos változásban mutatkozó különbség 0,152% [(p = 0,0002)]6 A Gd-dúsulást mutató, súlyozott lézióik átlagos, kumulatív száma (95%-os CI)4 0,081 0,596 Aránycsökkenés 86% [(p < 0,0001)]6 Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a Symbol Digit Modality Test 4 ponttal rosszabbodott5 16,0% 20,9% Kockázatcsökkenés1 25% [(p = 0,0163)]6 1 A progresszióig eltelt idő Cox-féle modellezéséből 2 A recurrens események modelljéből 3 12 hónap és 24 hónap alatti átlag 4 Legfeljebb 24 hónap 5 Megerősítve a 6. hónapban 6 [A végpontokra vonatkozó névleges p-érték nem szerepel a hierarchikus vizsgálatban és nem korrigálták multiplicitásra] 7 Nem megerősítő p-érték; a hierarchikus vizsgálati eljárást a végpont elérése előtt megszüntették A vizsgálat eredményei a sziponimod mellett a 3 és 6 hónapos, megerősített, funkcióromlással járó progresszió egy változó, de konzisztens kockázatcsökkenését mutatták a placebóhoz képest a nemi hovatartozás, az életkor, a vizsgálat előtti relapszus-aktivitás, a kiindulási MR-n lévő betegségaktivitás, a betegség időtartama és a vizsgálat megkezdésekor észlelt mozgáskorlátozottsági szint alapján meghatározott alcsoportokban. Az aktív betegséggel érintett (meghatározása: azok a betegek, akiknél a vizsgálat előtti 2 év során relapszus következett be és/vagy akiknél a kiinduláskor Gd-dúsulást mutató T1-lézió van jelen) betegek alcsoportjában (n = 779) a kiindulási jellemzők hasonlóak voltak a teljes populációhoz. A medián életkor 47 év, a betegség medián időtartama 15 év, a medián EDSS pontszám kiindulási értéke pedig 6,0 volt. A 3 hónapos és a 6 hónapos CDP szignifikánsan később alakult ki a sziponimoddal kezelt, aktív betegséggel érintett betegeknél: a kialakulásig eltelt idő sorrendben 31%-kal (kockázatarány [HR]: 0,69; 95%-os CI: 0,53, 0,91) és 37%-kal (HR: 0,63; 95%-os CI: 0,47, 0,86) hosszabb volt, mint placebo mellett. Az ARR (megerősített relapszusok) 46%-kal csökkent a placebóhoz képest (ARR arány: 0,54; 95%-os CI: 0,39, 0,77). A Gd-dúsulást mutató T1-súlyozott léziók összesített számában mutatkozó csökkenés viszonylagos aránya 24 hónap alatt 85% volt (arányhányados: 0,155; 95%-os CI: 0,104, 0,231) placebóval összehasonlítva. A T2-lézió térfogatváltozásának és az agy százalékban kifejezett térfogatváltozásának (a 12. és a 24. hónap átlaga) változása placebóval összehasonlítva -1163 mm3 (95%-os CI: -1484, -843 mm3) és 0,141% (95%-os CI: 0,020, 0,261%) volt. 2. ábra 3 és 6 hónapos CDP a betegeknél, az EDSS Kaplan-Meier-féle görbéje alapján - Aktív szekunder progresszív sclerosis multiplexes alcsoport (teljes analízis halmaz, 6 12 Kockázatnak kitett betegek száma Sziponimod 516 439 376 Placebo 263 221 164 24 30 Vizsgálati hónap 149 48 112 68 19 36 1 0 0 6 12 A veszélyeztetett betegek száma Sziponimod 516 447 391 Placebo 263 225 171 24 30 Vizsgálati hónap 156 51 115 68 20 36 1 0 42 0 0 A2304 vizsgálat) Sziponimod (N = 516) Placebo (N = 263) A betegségaktivitás jeleivel és tüneteivel nem érintett (meghatározása: azok a betegek, akiknél a vizsgálat előtti 2 év során nem következett be relapszus és akiknél a kiinduláskor nincs jelen Gd-dúsulást mutató T1-lézió) betegek alcsoportjában (n = 827) a 3 hónapos és a 6 hónapos CDP-re kifejtett hatás csekély volt (a kockázatcsökkenés 7% illetve 13% volt). Az A2304 (EXPAND) vizsgálat post hoc elemzésében igazolták, hogy sziponimod alkalmazásakor később progrediált az EDSS értéke ?7,0 pontra (ez fennmaradt a vizsgálat végéig, vagyis mindaddig, amíg a betegnek nem kellett kerekesszéket használnia), aminek eredményeként a kockázat 38%-kal csökkent (HR a Cox-féle modell alapján: 0,62; 95%-os CI: 0,41, 0,92). A 24. hónapban EDSS ?7,0 pontértékre progrediált betegek Kaplan-Meier-féle becsléssel megállapított százalékos aránya 6,97% volt a sziponimod-csoportban, míg 8,72% volt a placebocsoportban. Az aktív SPMS-sel érintett betegek alcsoportjában a kockázatcsökkenés mértéke 51% volt (HR: 0,49; 95%-os CI: 0,27, 0,90), a 24. hónapra vonatkozó Kaplan-Meier-féle becsléssel megállapított százalékos arány pedig 6,51% volt a sziponimod-csoportban, és 8,69% volt a placebocsoportban. Mivel ezek feltáró jellegű eredmények voltak, értelmezésük során kellő körültekintés szükséges. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a sziponimod vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a sclerosis multiplex kezelése esetén (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A sziponimod többszöri per os alkalmazását követően a maximális plazmakoncentrációk (Cmax) eléréséig szükséges idő (tmax) körülbelül 4 óra (szélső értékek: 2-12 óra). A sziponimod nagymértékben felszívódik (? 70%, a vizeletben kiválasztódott radioaktivitás mennyisége és a székletben lévő metabolitok mennyisége alapján, a végtelenre extrapolálva). A sziponimod abszolút oralis biohasznosulása megközelítőleg 84%. A 10 napon át, naponta egyszer adott 2 mg sziponimod esetén 30,4 ng/ml-es átlagos Cmax-ot és 558 óra*ng/ml-es AUCtau-t figyeltek meg a 10. napon. A dinamikus egyensúlyi állapot a sziponimod többszöri, napi egyszeri alkalmazás mellett megközelítőleg 6 nap után került elérésre. Noha a tmax egyszeri adagolás után 8 órára módosult, a tápláléknak nem volt hatása a sziponimod szisztémás expozíciójára (Cmax és AUC), ezért a sziponimod étkezésektől függetlenül is bevehető (lásd 4.2 pont). Eloszlás A sziponimod a test szöveteiben 124 literes, közepes mértékű átlagos eloszlási térfogattal oszlik el. Embereknél a plazmában található sziponimod-frakció 68%. A sziponimod könnyen átjut a vér-agy gáton. A sziponimod fehérjekötődése egészséges alanyoknál és májkárosodásban vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél > 99,9%. Biotranszformáció A sziponimod nagymértékben metabolizálódik, elsősorban a citokróm P450 2C9 (CYP2C9) (79,3%), és kisebb mértékben a citokróm P450 3A4 (CYP3A4) (18,5%) által. A fő M3 és M17 metabolitok farmakológiai aktivitása embereknél várhatóan nem járul hozzá a klinikai hatáshoz és a sziponimod biztonságosságához. In vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a sziponimod és annak fő szisztémás metabolitjai, az M3 és az M17 nem mutatnak semmilyen klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatási potenciált a napi egyszeri 2 mg-os terápiás dózis mellett egyetlen, vizsgált CYP-enzimmel és transzporterrel sem, és nem teszik szükségessé a klinikai vizsgálatot. A CYP2C9 egy polimorf enzim, és a genotípus befolyásolja a két oxidatív metabolikus útvonal részleges közreműködését a teljes eliminációban. Az élettani alapú farmakokinetikai modellezés a CYP3A4 útvonalak eltérő, CYP2C9-genotípusfüggő gátlását és indukcióját jelzi. Csökkent CYP2C9 metabolikus aktivitás mellett a megfelelő genotípusoknál a CYP3A4 enzimek sziponimod-expozícióra gyakorolt, kifejezettebb hatása várható (lásd 4.5 pont). Elimináció A sclerosis multiplexben szenvedő betegeknél a becslések szerint a látszólagos szisztémás clearance (CL/F) 3,11 l/óra. A sziponimod látszólagos átlagos eliminációs felezési ideje megözelítőleg 30 óra. A sziponimod a szisztémás keringésből főként metabolizmus és az azt követő biliaris/faecalis excretio útján eliminálódik. Változatlan sziponim | 
