Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, egyéb növényi alkaloidák és természetes készítmények ATC kód: L01CX01.

Hatásmechanizmus
A trabektedin a dezoxiribonukleinsav (DNS) kis árkához kötődik, ezáltal a hélixet a nagy árok irányában hajlítja. A DNS-hez történő kötődés olyan események sorozatát indítja el, amelyek számos transzkripciós faktort, DNS-kötő fehérjéket, és DNS javító mechanizmusokat érintenek, és ez a sejtciklus zavarát eredményezi.

Farmakodinámiás hatások

A trabektedinről kimutatták, hogy in vitro és in vivo antiproliferatív hatást fejt ki számos emberi tumorsejtvonal és kísérleti tumor ellen, beleértve a rosszindulatú daganatokat, mint a sarcoma, a mell-, a nem kissejtes tüdő, és az ovárium-daganat, valamint a melanoma.

Elektrokardiogram (EKG) vizsgálatok

Egy placebokontrollos QT/QTc vizsgálatban a trabektedin nem nyújtotta meg a QTc-intervallumot előrehaladott szolid rosszindulatú daganatos betegeknél.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A trabektedin hatásosságát és biztonságosságát lágyrész sarcomában randomizált klinikai vizsgálatokban határozták meg, olyan betegek bevonásával, akik lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló lipo- vagy leiomyosarcomában szenvedtek, és akiknek a betegsége rosszabbodott vagy visszaesett a legalább antraciklinekkel vagy ifoszfamiddal végzett kezelést követően. Ebben a vizsgálatban a trabektedint vagy 1,5 mg/m2-es dózisban 24 órás intravénás infúzióként adagolták háromhetente (24-h q3wk), vagy 0,58 mg/m2-es dózisban 3 órás intravénás infúzióként heti egyszer, három héten keresztül egy négy hetes ciklusban (3-h qwk). A protokollban meghatározott végső időpontban a progresszió analízise (TTP) 26,6%-os csökkenést mutatott a progresszió relatív kockázatában a 24-h q3wk csoportban kezelt betegek esetében (relatív hazárd [HR] = 0,734, a konfidenciaintervallum [CI]: 0,554-0,974). A TTP medián értéke 3,7 hónap (CI: 2,1-5,4 hónap) volt a 24-h q3wk csoportban és 2,3 hónap (CI: 2,0-3,5 hónap) a 3-h qwk csoportban (p = 0,0302). Nem mértek szignifikáns különbséget a teljes túlélésben ("overall survival" OS). A medián OS a 24-h q3wk adagolási rendben kezelt csoportban 13,9 hónap volt (CI: 12,5-18,6) és 1 év után a betegek 60,2%-a volt életben (CI: 52,0-68,5%).

További hatásosságra vonatkozó adatok elérhetők 3 egykarú, II. fázisú vizsgálatból, melyekben hasonló populációkat ugyanilyen adagolási rendben kezeltek. Ezek a vizsgálatok összesen 100, lipo- és leiomyosarcomában szenvedő beteg és 83, más sarcoma típusokban szenvedő beteg adatait értékelték.

Az STS-ben szenvedő betegek részére kiterjesztett vizsgálat (ET743-SAR-3002 vizsgálat) eredményei azt mutatják, hogy a teljes túlélés (OS) szempontjából vizsgált 903 beteg medián túlélési ideje 11,9 hónap volt (95%-os CI: 11,2; 13,8). A tumor hisztológiai típusai szerinti medián túlélés 16,2 hónap (95%-os CI: 14,1; 19,5) volt leiomyosarcomás és liposarcomás betegek, illetve 8,4 hónap volt (95%-os CI: 7,1; 10,7) más típusú sarcomában szenvedő betegek esetén. A liposarcomás betegek medián túlélése 18,1 hónap (95%-os CI: 15,0; 26,4), a leimyosarcomásoké 16,2 hónap volt (95%-os CI: 11,7; 24,3).

További hatásossági adatok nyerhetők az ET743-SAR-3007 nevű, trabektedint és dakarbazint összehasonlító randomizált, aktív kontrollos, III. fázisú vizsgálatból, melyet olyan nem műthető vagy metasztatizáló lipo- vagy leiomyosarcomában szenvedő betegek bevonásával végeztek, akik korábban legalább egy antraciklin- és ifoszfamid-kezelésben és egy további citotoxikus kemoterápiás kezelésben részesültek. A trabektedin-karba bevont betegek minden trabektedin infúzió előtt 20 mg intravénás dexametazon injekciót kaptak. A trabektedin-csoportba (1,5 mg/m2 3 hetente [q3wk 24-h]) összesen 384 beteget, a dakarbazin-csoportba (1 mg/m2 3 hetente) pedig 193 beteget randomizáltak. A betegek medián életkora 56 év volt (17-81 év), 30%-uk férfi, 77%-uk kaukázusi, 12%-uk afroamerikai és 4%-uk ázsiai volt. A kezelési ciklusok számának mediánja a trabektedin-karon 4, míg a dakarbazin-karon 2 volt. A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja a teljes túlélés volt, mely 381 halálesetet (az összes randomizált beteg 66%-a) foglalt magában: a trabektedin-csoportban 258-at (67,2%), és 123 esetet (63,7%) a dakarbazin-csoportban (HR = 0,972 [95%-os CI: 0,748-1,150; p = 0,4920]). A záróértékelés az átlagosan 21,2 hónapos utánkövetés alatt nem mutatott ki szignifikáns különbséget a medián túlélésben, amely a trabektedin-karon 13,7 hónap (95%-os CI: 12,2-16,0), a dakarbazin-karon pedig 13,1 hónap (95%-os CI: 9,1-16,2) volt. Az alábbi táblázat a főbb másodlagos végpontokat mutatja:

Hatásossági eredmények az ET743-SAR-3007 vizsgálatból

Végpontok / Vizsgálati csoport
Trabektedin
Dakarbazin
Relatív hazárd/esélyhányados
p-érték
Elsődleges végpont
n = 384
n = 193

Teljes túlélés n (%)
258 (67,2%)
123 (63,7%)
0,927 (0,748-1,150)
0,4920
Másodlagos végpontok
n = 345
n = 173

Progressziómentes túlélés (PFS)
(hónap; 95%-os CI)
4,2
1,5
0,55 (0,44- 0,70)
<0,0001
Teljes válaszarány (ORR)
n (%);
Esélyhányados (95%-os CI)
34 (9,9%)
12 (6,9%)
1,47 (0,72-3,2)
0,33
Kezelés hatásának hossza
(DOR)
(hónap; 95%-os CI)
6,5
4,2
0,47 (0,17-1,32)
0,14
Kedvező klinikai hatás aránya (CBR)
n (%);
Esélyhányados (95%-os CI)
34,2%
18,5%
2,3 (1,45-3,7)
<0,0002

A további hatásossági adatok egy japán, transzlokációval járó sarcomában szenvedő betegek körében végzett randomizált, nyílt, multicentrikus, II. fázisú vizsgálatból [JapicCTI-121850] származnak. A betegek körében a leggyakoribb volt a myxoid kereksejtes liposarcoma (n = 24), a szinoviális sarcoma (n = 18), a mesenchymalis chondrosarcoma (n = 6), valamint az extraszkeletális Ewing-sarcoma/PNET, az alveolaris lágyrész sarcoma, az alevolaris rhabdomyosarcoma és a világossejtes sarcoma (n = 5, mindegyik esetben). A vizsgálat során a második vonalbeli vagy későbbi kezelésként alkalmazott trabektedin és a legjobb szupportív kezelés hatásosságát és biztonságosságát hasonlították össze előrehaladott, transzlokációval járó sarcomában szenvedő olyan betegeknél, akik nem reagáltak a standard kemoterápiás protokollra vagy azt nem tolerálták. A betegek a japán betegeknek javasolt trabektedin dózist, 1,2 mg/m2-t kapták (3 hetente egyszer 1,2 mg/m2 [q3 wk 24-h]). A vizsgálatba összesen 76 japán beteget vontak be, akik közül 73 adatai alapján végezték a végső elemzést. A vizsgálat elsődleges végpontja a progressziómentes túlélés (PFS) volt, amely alapján a trabektedin statisztikailag szignifikánsan jobbnak bizonyult a legjobb szupportív kezelésnél (HR = 0,07; 95%-os CI: 0,03-0,16; p<0,0001). A trabektedin-csoportban a progressziómentes túlélés medián időtartama 5,6 hónap (95%-os CI: 4,1-7,5), míg a szupportív kezelést kapó csoportban 0,9 hónap (95%-os CI: 0,7-1,0) volt. A másodlagos végpontok a RECIST és a Choi kritériumok alapján elemzett objektív válaszok voltak. A RECIST kritériumok alapján a teljes válaszarány a trabektedinnel kezelt betegeknél 3 (8,1%; 95%-os CI: 1,7-21,9%), a szupportív kezelésben részesülő betegeknél pedig 0 (0%, 95%-os CI: 0,0-9,7%) volt, míg a klinikai haszon aránya (CBR) 24 (64,9%, 95%-os CI: 47,5-79,9%), illetve 0 (0%, 95%-os CI: 0,0-9,7%) volt az egyes csoportokban, az előző sorrendnek megfelelően. A Choi kritériumok alapján a teljes válaszarány a trabektedinnel kezelt betegeknél 4 (10,8%; 95%-os CI: 3,0-25,4%), a szupportív kezelésben részesülő betegeknél pedig 0 (0%, 95%-os CI: 0,0-9,7%) volt, míg a klinikai haszon aránya (CBR) 7 (18,9%, 95%-os CI: 8,0-35,2%), illetve 0 (0%, 95%-os CI: 0,0-9,7%), volt, az előző sorrendnek megfelelően.

A trabektedin/PLD kombináció hatékonysága recidív petefészek-daganatban az ET743-OVA-301 nevű, randomizált, III. fázisú vizsgálaton alapul, melyben 672 beteg vagy trabektedint (1,1 mg/m2) és PLD-t (30 mg/m2) kapott 3 hetente, vagy PLD-t (50 mg/m2) kapott 4 hetente. A progressziómentes túlélés ("progression free survival", PFS) elsődleges elemzését 645, mérhető betegségben szenvedő beteggel végezték, és független radiológiai vizsgálattal értékelték. A kombinációval végzett kezelés a betegség progressziójának 21%-os kockázatcsökkenését eredményezte a PLD-monoterápiához képest (HR = 0,79, CI: 0,65-0,96, p = 0,0190). A progressziómentes túlélés másodlagos elemzései, valamint a válaszadási arány szintén a kombinációs karnak kedveztek. A fő hatásossági elemzések eredményei az alábbi táblázatban vannak összefoglalva:

Hatásossági elemzések az ET743-OVA-301 vizsgálatból

Trabektedin+PLD
PLD
Relatív
hazárd/Esély-hányados
p-érték
Progressziómentes túlélés
Független radiológiai vizsgálat,
mérhető betegség *
n = 328
n = 317

Medián PFS (95%-os CI) (hónap)
7,3 (5,9-7,9)
5,8 (5,5-7,1)
0,79 (0,65-0,96)
0,0190a
12 hónapos PFS arány (95%-os CI) (%)
25,8 (19,7-32,3)
18,5 (12,9-24,9)

Független onkológia vizsgálat,
valamennyi randomizált
n = 336
n = 335

Medián PFS (95%-os CI) (hónap)
7,4 (6,4-9,2)
5,6 (4,2-6,8)
0,72 (0,60-0,88)
0,0008a
Teljes túlélés (Végső elemzés - n = 522 esemény)
Valamennyi randomizált
n = 337
n = 335

Medián OS (95%-os CI) (hónap)
22,2 (19,3-25,0)
18,9 (17,1-21,5)
0,86 (0,72-1,02)
0,0835a
Teljes túlélés a platina-érzékeny populációban (Végső elemzés n = 316 esemény)

n = 218
n = 212

Medián OS (95%-os CI) (hónap)
27,0 (24,1-31,4)
24,1 (20,9-25,9)
0,83 (0,67-1,04)
0,1056a
Teljes válaszarány ("Overall Response Rate" ORR)
Független radiológiai vizsgálat,
valamennyi randomizált
n = 337
n = 335

Teljes válaszarány (overall response rate, 95%-os CI) (%)
27,6 (22,9-32,7)
18,8 (14,8-23,4)
1,65 (1,14-2,37)
0,0080b
* Elsődleges hatásossági elemzés
a Lograng-próba
b Fisher-féle teszt

A független onkológiai vizsgálat alapján azok a betegek, akiknek platinamentes túlélése (PFI) 6 hónapnál rövidebb volt (35% a trabektedin+PLD-karon és 37% a PLD-karon), mindkét karon hasonló progressziómentes túlélést (PFS) mutattak, és a medián PFS mindkét karon 3,7 hónap volt (HR = 0,89, CI: 0,67-1,20). Azok a betegek, akiknek platinamentes túlélése legalább 6 hónap (PFI ? 6 hónap) volt (65% a trabektedin+PLD-karon és 63% a PLD-karon), a medián PFS 9,7 hónap volt a trabektedin+PLD-karon és 7,2 hónap a PLD-monoterápiás karon (HR = 0,66, CI: 0,52-0,85).

A végső elemzés szerint a trabektedin+PLD kombinációnak a PLD-monoterápiával szemben a teljes túlélésre gyakorolt hatása hangsúlyosabb volt a legalább 6 hónapos platinamentes túléléssel (PFI ? 6 hónap) rendelkező betegeknél (platina-érzékeny populáció: 27,0 vs. 24,1 hónap, HR = 0,83, CI: 0,67-1,04), a 6 hónapnál kisebb platinamentes túléléssel (PFI < 6 hónap) rendelkező betegekhez viszonyítva (platina-rezisztens populáció: 14,2 vs. 12,4 hónap, HR = 0,92, CI: 0,70-1,21).

A trabektedin+PLD kombináció teljes túlélésben mutatott előnye nem a későbbi terápiáknak köszönhető, amelyek a két kezelési kar között megfelelő egyensúlyban voltak.

A PFI-t is magukban foglaló multivariancia-analízisekben a kezelésre adott válasz a teljes túlélést tekintve statisztikailag szignifikáns volt és a trabektedin+PLD kombináció előnyét mutatta a PLD-monoterápiával szemben (valamennyi randomizált: p = 0,0285; platina-érzékeny populáció: p = 0,0319).

Az életminőség globális értékelése során nem találtak statisztikailag szignifikáns különbséget a két kezelési kar között.

A recidív petefészek-daganatban alkalmazott trabektedin+PLD kombinációt is értékelték az ET743-OVC-3006 nevű, III. fázisú vizsgálatban, amelyben sikertelen második platina-alapú kezelési protokollon átesett, petefészek-daganatos nőket randomizáltak 3 hetente alkalmazott trabektedin- (1,1 mg/m2) és PLD- (30 mg/m2) vagy 4 hetente alkalmazott PLD- (50 mg/m2) kezelésre. A vizsgálati résztvevőkre vonatkozó feltétel volt, hogy az első platina-alapú kezelési protokoll után platina-érzékenyek legyenek (PFI ? 6 hónap), a másodvonalbeli platina-alapú kemoterápiára pedig teljes vagy részleges választ adjanak (PFI megkötések nélkül), ami azt jelenti, hogy ezek a betegek vagy platina-érzékenyek (PFI ? 6 hónap) vagy platina-rezisztensek (PFI < 6 hónap) lehettek a második platina-alapú kezelési protokoll után. Egy utólagos elemzés szerint a bevont betegek 42%-a volt platina-rezisztens (PFI < 6 hónap) az utolsó platina-alapú kezelési protokoll után.

Az ET743-OVC-3006 vizsgálat elsődleges végpontja az OS volt, a másodlagos végpontok pedig a PFS és az ORR. A vizsgálat méretét úgy állapították meg, hogy körülbelül 670 beteg kerüljön bevonásra, hogy 514 halálesetet figyeljenek meg ahhoz, hogy az OS esetében 80%-os statisztikai erővel mutassák ki a HR = 0,78 értéket, kétoldalú 0,05 szignifikanciaszint mellett, amelyet az OS-sel kapcsolatos két tervezett elemzésben, egy időközi elemzésben (60% vagy 308/514 halálozás) és a végső elemzésben (514 halálozás) alkalmaztak. Két korai, nem tervezett eredménytelenségi elemzésre került sor a Független Adatellenőrző Bizottság (Independent Data Monitoring Committee, IDMC) kérésére. A tervezett események 45%-ánál (232/514 halálozás) elvégzett második eredménytelenségi elemzés után az IDMC a vizsgálat leállítását javasolta a következő okok miatt: (1) az OS-sel kapcsolatban végzett elsődleges elemzés eredménytelensége és (2) fokozott kockázat az alapján, hogy a nemkívánatos események alakulása a trabektedin+PLD kombináció tekintetében kedvezőtlen kiegyensúlyozatlanságot mutatott. A vizsgálat idő előtti befejezésekor a betegek 9%-a (52/572 kezelt betegből) hagyta abba a kezelést, 45% (260/576 randomizált betegből) hagyta abba az utánkövetést, és 54%-ot (310/576 randomizált betegből) cenzoráltak az OS értékelésénél, ami kizárja a PFS és az OS végpontok megbízható becslését.

A trabektedin+PLD és a platina-alapú kezelés összehasonlítására vonatkozóan nem áll rendelkezésre adat platina-érzékeny betegek esetén.

Gyermekek és serdülők

A SAR-2005 I. és II. fázisú klinikai vizsgálatba 50, rhabdomyosarcomában, Ewing-sarcomában vagy a lágyrészeket érintő, nem rhabdomyosarcomában (NRSTS) szenvedő gyermeket és serdülőt vontak be. Nyolc beteget kezeltek 1,3 mg/m2, 42 beteget pedig 1,5 mg/m2 dózisokkal. A trabektedint 21 naponta 24 órás intravénás infúzióban adták. A kezelésre adott válasz 40 betegnél volt kiértékelhető. Egy esetben volt megfigyelhető központilag megerősített részleges remisszió: teljes RR: 2,5% 95%-os CI (0,1%-13,2%). A részleges remissziót egy alveolaris rhabdomyosarcomában szenvedő gyermeknél figyelték meg. A remisszió időtartama 6,5 hónap volt. Ewing-sarcoma és NRSTS esetén remisszió nem volt megfigyelhető (RR: 0% 95%-os CI [0%-30,9%]). Három betegnél a betegség stabilizálódott (egy rhabdomyosarcomában szenvedő betegnél 15 ciklus után, egy orsósejtes sarcomában szenvedő betegnél 2 ciklus után és egy Ewing-sarcomában szenvedő betegnél 4 ciklus után).

A mellékhatások magukban foglalták többek között a májenzimek szintjének reverzibilis emelkedését és a haematológiai eseményeket; továbbá lázat, fertőzést, dehidrációt és trombózist/embóliát szintén jelentettek.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Eloszlás

Állandó sebességű intravénás infúzióban adagolva a szisztémás expozíció dózisarányos egészen az 1,8 mg/m2 dózisig. A trabektedin farmakokinetikai profilja egy többrekeszes modellrendszerrel leírható.

Intravénás adagolást követően a trabektedin nagy látszólagos megoszlási térfogatot mutat, ami megfelel az erős szöveti és plazmafehérje-kötődési tulajdonságának (a trabektedin 94-98%-a kötődik plazmafehérjékhez). A trabektedin egyensúlyi eloszlási térfogata embernél 5000 l fölött van.

Biotranszformáció

A trabektedin oxidatív metabolizmusa a citokróm P450 fő izoenzimén keresztül, a citokróm P450 3A4-en keresztül történik a klinikailag releváns koncentrációtartományban. Más citokróm P450 enzimek is hozzájárulhatnak a metabolizmushoz. A trabektedin nem indukálja vagy gátolja a főbb citokróm P450 enzimeket.

Elimináció

A változatlan trabektedin renalis eliminációja embereknél kismértékű (kevesebb mint 1%). A terminális felezési idő hosszú (a terminális eliminációs fázis populációban mért értéke: 180 óra). Tumoros megbetegedésben szenvedő betegeknek adott egyszeri dózis, radioaktívan jelzett trabektedint követően a mért, átlagos (SD) székletben detektált radioaktivitás az összes 58%-a (17%), az átlagos (SD) vizeletben detektált radioaktivitás az összes 5,8%-a (1,73%) volt. A trabektedin teljes vér clearance-e körülbelül 35 l/h, ami a trabektedin populációban mért clearance-értéke (30,9 l/h), valamint a vér/plazma aránya (0,89) alapján becsülhető. Ez az érték körülbelül fele az emberi májon átáramló vérmennyiségnek. Ezért a trabektedin extrakciós aránya közepesnek tekinthető. A trabektedin plazma clearance értékek betegek közötti becsült variabilitása 49%, az egyes betegeknél pedig 28% volt a populáción belül.

A populációs farmakokinetikai analízis azt mutatta, hogy PLD-vel kombinálva a trabektedin plazma clearance-e 31%-kal csökkent. A PLD farmakokinetikáját a plazmában nem befolyásolta a trabektedin egyidejű adagolása.

Különleges betegcsoportok

A populációs farmakokinetikai analízis azt mutatta, hogy a trabektedin plazma clearance-e nem függ az életkortól (19-83 év közötti tartományban), nemtől, teljes testtömegtől (tartomány: 36-148 kg) vagy testfelülettől (tartomány: 0,9-2,8 m2). Egy populációs farmakokinetikai elemzés során kimutatták, hogy a japán populációban a plazma trabektedin-koncentrációja 1,2 mg/m2 dózis esetén a nem japán, nyugati populációnak adott 1,5 mg/m2 dózisnál mérhető szinttel azonos.

Vesekárosodás

A klinikai vizsgálatokban résztvevő betegeknél a kreatinin-clearance útján mért vesefunkció a vizsgált tartományban (? 30,3 ml/perc) nincs releváns befolyással a trabektedin farmakokinetikára. Nem állnak rendelkezésre adatok olyan betegekről, akiknek a kreatinin-clearance-e kevesebb mint 30,3 ml/perc. 14C-pal jelzett trabektedin egyszeri dózisát követően a vizeletben mért alacsony radioaktivitási érték az összradioaktivitáshoz viszonyítva (< 9% az összes vizsgált beteg esetében) azt mutatja, hogy a vesekárosodás kis mértékben befolyásolja a trabektedin, illetve metabolitjainak az eliminációját.

Májkárosodás

A májkárosodásnak a trabektedin farmakokinetikájára gyakorolt hatását 15, olyan daganatos betegnél értékelték, akik a trabektedint 0,58-1,3 mg/m2 közötti dózisban, 3 órás infúzió formájában kapták.
A közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő 6 betegnél (a szérum-bilirubinszint a normálérték felső határának 1,5-3-szorosa és az aminotranszferáz-szint [GOT/ASAT vagy GPT/ALAT] alacsonyabb, mint a normálérték felső határának 8-szorosa) a mértani középértéken normalizált dózisú trabektedin-expozíció (AUC) 97%-kal (90%-os CI: 20%; 222%) emelkedett egyszeri, 0,58 mg/m2 (n = 3) vagy 0,9 mg/m2 (n = 3) trabektedin dózis alkalmazását követően, összehasonlítva 9, normál májműködésű beteggel, egyszeri, 1,3 mg/m2 trabektedin dózis alkalmazása után (lásd 4.2 és 4.4 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Preklinikai adatok azt mutatják, hogy a trabektedinnek csekély hatása van a szív- és érrendszerre, a légzőrendszerre és a központi idegrendszerre a terápiás klinikai tartomány alatti expozíciók esetén, a görbe alatti terület (AUC) alapján.

A trabektedinnek a cardiovascularis és a légzőrendszerre gyakorolt hatását in vivo vizsgálták (anesztetizált makákóknál). 1 órás infúziós adagolást választottak a megfigyelt klinikai tartományokhoz hasonló maximális plazmaszintek (Cmax értékek) elérése céljából. A plazmában mért trabektedin szint 10,6 ą 5,4 ng/ml (Cmax) volt, amely magasabb, mint amelyet azoknál a betegeknél mértek, akik 24 órán keresztül, 1500 mikrogramm/m2 dózist infúzióban kaptak (Cmax 1,8 ą 1,1 ng/ml) és hasonló ahhoz, amelyet ugyanilyen dózis 3 órás infúziója után értek el (Cmax 10,8 ą 3,7 ng/ml).

A trabektedin elsődleges toxicitásait mutató hatások a myelosupressio és hepatoxicitás voltak. Megfigyeltek haematopoietikus toxicitást (súlyos leukopenia, anaemia, valamint limfoid és csontvelő depléció), valamint májfunkciós paraméterek emelkedését, májsejt degenerációt, az intestinalis epithelium nekrózisát, valamint az injekció helyén fellépő súlyos reakciókat is. Majmokkal végzett többciklusos toxicitási vizsgálatokban renalis toxikológiai eltéréseket találtak. Ezek az eltérések az injekció helyén fellépő súlyos reakció másodlagos hatásai miatt alakultak ki, és emiatt nem tulajdoníthatók bizonyossággal a trabektedinnek; azonban körültekintően kell értékelni ezeket a renalis leleteket, és a kezeléssel összefüggő toxicitás nem zárható ki.

A trabektedin in vitro és in vivo is genotoxikus hatású. Hosszú távú karcinogenicitási vizsgálatokat nem végeztek.

A trabektedinnel fertilitási vizsgálatokat nem végeztek, de az ismételt dózistoxicitási vizsgálatokban kismértékű hisztopatológiai elváltozásokat figyeltek meg az ivarmirigyekben. A vegyület természetét figyelembe véve (citotoxikus és mutagén) valószínű, hogy hatással van a reprodukciós kapacitásra.

A trabektedin placentán való átjutását és magzati expozíciót figyeltek meg egy vizsgálatban, amelyben vemhes patkányok kaptak egyszeri dózisban 0,061 mg/kg iv. 14C-pal jelzett trabektedint. A magzati szövetben a maximális radioaktivitás-koncentráció hasonló volt az anyaállat plazmájában, illetve vérében mért értékekhez.