Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Sitagliptin/Metformin Teva 50 mg/850 mg filmtabletta Ovális alakú, mindkét oldalán domború, megközelítőleg 20,5 mm × 9,5 mm méretű, rózsaszín filmtabletta, egyik oldalán "S476" mélynyomású jelöléssel. Sitagliptin/Metformin Teva 50 mg/1000 mg filmtabletta Ovális alakú, mindkét oldalán domború, megközelítőleg 21,5 mm × 10,0 mm méretű, barna filmtabletta, egyik oldalán "S477" mélynyomású jelöléssel. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóTEVA Gyógyszergyár Zrt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Sitagliptin/Metformin Teva 50 mg/850 mg filmtabletta 50 mg szitagliptint (szitagliptin-hidroklorid-monohidrát formájában) és 850 mg metformin-hidrokloridot tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyagok: 13,02 mg laktózt tartalmaz (monohidrát formájában) tablettánként. Sitagliptin/Metformin Teva 50 mg/1000 mg filmtabletta 50 mg szitagliptint (szitagliptin-hidroklorid-monohidrát formájában) és 1000 mg metformin-hidrokloridot tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag mikrokristályos cellulóz povidon K29/32 nátrium-lauril-szulfát nátrium-sztearil-fumarát Filmbevonat 50 mg/850 mg tabletta titán-dioxid (E171) vörös vas-oxid (E172) laktóz-monohidrát hipromellóz 2910 triacetin Filmbevonat 50 mg/1000 mg tabletta titán-dioxid (E171) vörös vas-oxid (E172) poli(vinil-alkohol) makrogol 3350 talkum fekete vas-oxid (E172) Javallat4.1 Terápiás javallatok 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő felnőttek számára: A Sitagliptin/Metformin Teva diéta és testmozgás mellett kiegészítő terápiaként olyan betegek glykaemiás kontrolljának javítására javallott, akiknek vércukorszintje az önmagában adott metformin maximális tolerálható dózisával nem kontrollálható megfelelően, vagy akiket már kezelnek a szitagliptin és metformin kombinációjával. A Sitagliptin/Metformin Teva diéta és testmozgás mellett kiegészítő terápiaként szulfonilureával kombinációban alkalmazva (azaz hármas kombinációs terápiában) javallott olyan betegek számára, akiknek vércukorszintje a metformin és szulfonilurea maximális tolerálható dózisával nem kontrollálható megfelelően. A Sitagliptin/Metformin Teva diéta és testmozgás mellett egy peroxiszóma proliferátor-aktiválta-receptor-gamma- (PPAR?) agonistával (azaz egy tiazolidindionnal) hármas kombinációs terápiában alkalmazva javallott olyan betegek számára, akiknek vércukorszintje nem kontrollálható megfelelően a metformin és egy PPAR?-agonista maximális tolerálható dózisával. A Sitagliptin/Metformin Teva ezen kívül diéta és testmozgás mellett a glykaemiás kontroll javítására javallott inzulinnal kombinációban adva (azaz hármas kombinációs terápiában), olyan betegek számára, akiknél az inzulin állandó dózisa és az önmagában adott metformin nem biztosít megfelelő glykaemiás kontrollt. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A Sitagliptin/Metformin Teva-val végzett antihyperglykaemiás terápia dózisát egyéneneként kell megállapítani a beteg mindenkori gyógyszerezése, annak hatásossága és tolerálhatósága függvényében, úgy, hogy a szitagliptin maximálisan javasolt napi 100 mg-os dózisát ne lépjék túl. Normál veseműködésű felnőttek (GFR ? 90 ml/perc) Metformin-monoterápia maximális tolerálható dózisa mellett nem megfelelően kontrollált betegek Azon betegeknél, akiknél az önmagában adott metforminnal nem kontrollálható megfelelően a vércukorszint, a kezdő dózisnak általában napi kétszer 50 mg szitagliptint (teljes napi dózis 100 mg) kell tartalmaznia a metformin már szedett dózisával együttesen alkalmazva. Szitagliptint és metformint együtt szedő betegek átállítása Szitagliptint és metformint együtt szedő betegek esetében a Sitagliptin/Metformin Teva-t a már szedett szitagliptin és metformin dózisának megfelelő dózisban kell elkezdeni. Metformin és szulfonilurea maximális tolerálható dózisának kettős kombinációja mellett nem megfelelően kontrollált betegek A dózisnak napi kétszer 50 mg szitagliptint (teljes napi dózis 100 mg) és olyan dózisú metformint kell tartalmaznia, amely hasonló a beteg által már szedett dózishoz. Sitagliptin/Metformin Teva és szulfonilurea kombinált alkalmazása esetén a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében a szulfonilurea kisebb dózisára lehet szükség (lásd 4.4 pont). Metformin és egy PPAR?-agonista maximális tolerálható dózisának kettős kombinációja mellett nem megfelelően kontrollált vércukorszintű betegek A dózisnak napi kétszer 50 mg szitagliptint (teljes napi dózis 100 mg) és olyan dózisú metformint kell tartalmaznia, amely hasonló ahhoz, amit a beteg már szed. Inzulin és maximális tolerálható dózisban alkalmazott metformin kettős kombinációs terápiája mellett nem megfelelően kontrollált vércukorszintű betegek A dózisnak napi kétszer 50 mg szitagliptint kell biztosítania (100 mg teljes napi dózis) és a metforminból hasonló dózist ahhoz, amit a beteg már kap. Amennyiben a Sitagliptin/Metformin Teva inzulinnal kombinációban kerül alkalmazásra, a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében az inzulinból csökkentett dózisra lehet szükség (lásd 4.4 pont). A metformin eltérő adagolhatósága érdekében a Sitagliptin/Metformin Teva 50 mg szitagliptin és 850 mg metformin-hidroklorid vagy 1000 mg metformin-hidroklorid hatáserősségekben kerül forgalomba. Minden betegnek folytatnia kell az egyenletes napi szénhidrátbevitelt biztosító ajánlott diétáját. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél (glomerulusfiltrációs ráta [GFR] ? 60 ml/perc) nincs szükség dózismódosításra. A GFR értékét a metformin-tartalmú készítménnyel végzett kezelés megkezdése előtt és a kezelés során legalább évente ellenőrizni kell. A vesekárosodás további romlása szempontjából fokozott kockázatnak kitett betegeknél és időseknél a veseműködés gyakoribb, például 3-6 havonta történő ellenőrzése szükséges. A metformin maximális napi dózisát lehetőleg naponta 2-3 részre kell elosztani. Azon betegeknél, akiknél a GFR < 60 ml/perc, a laktátacidózis kockázatát esetlegesen növelő faktorokat (lásd 4.4 pont) figyelembe kell venni, mielőtt megfontolják a metformin-kezelést. Amennyiben nem áll rendelkezésre a Sitagliptin/Metformin Teva megfelelő hatáserőssége, a fix dózisú kombináció helyett a különálló monokomponenseket kell alkalmazni. GFR ml/perc Metformin Szitagliptin 60-89 A maximális napi dózis 3000 mg. A vesekárosodás függvényében megfontolandó a dózis csökkentése. A maximális napi dózis 100 mg. 45-59 A maximális napi dózis 2000 mg. A kezdő dózis legfeljebb a maximális dózis fele. A maximális napi dózis 100 mg. 30-44 A maximális napi dózis 1000 mg. A kezdő dózis legfeljebb a maximális dózis fele. A maximális napi dózis 50 mg. < 30 A metformin ellenjavallt. A maximális napi dózis 25 mg. Májkárosodás A Sitagliptin/Metformin Teva-t májkárosodásban szenvedő betegeknél tilos alkalmazni (lásd 5.2 pont). Idősek Mivel a metformin és a szitagliptin a vesén keresztül választódik ki, a Sitagliptin/Metformin Teva-t az életkor előrehaladtával körültekintően kell alkalmazni. A vesefunkció monitorozása a főként idősek körében előforduló és metforminnal összefüggésbe hozható tejsavas acidózis megelőzése érdekében szükséges (lásd 4.3 és 4.4 pont). Gyermekek és serdülők A Sitagliptin/Metformin Teva elégtelen hatásossága miatt nem alkalmazható 10-18 éves gyermekeknél és serdülőknél. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található. A Sitagliptin/Metformin Teva-t nem vizsgálták 10 évesnél fiatalabb gyermekeknél. Az alkalmazás módja A metforminnal összefüggő gastrointestinalis mellékhatások csökkentése érdekében a Sitagliptin/Metformin Teva-t naponta kétszer, étkezés közben kell bevenni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A Sitagliptin/Metformin Teva ellenjavallt a következő esetekben: - a készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység (lásd 4.4 és 4.8 pont); - akut metabolikus acidózis bármely formája (például laktátacidózis, diabeteses ketoacidosis); - diabeteses kómát megelőző állapot; - súlyos vesekárosodás (GFR < 30 ml/perc) (lásd 4.4 pont); - a vesefunkciót potenciálisan befolyásoló akut állapotok, például: - dehidráció; - súlyos fertőzés; - sokk, - jódtartalmú kontrasztanyag intravaszkuláris alkalmazása (lásd 4.4 pont); - olyan akut vagy krónikus betegség, mely szöveti hypoxiát okozhat, például: - szív- vagy légzési elégtelenség; - közelmúltban lezajlott myocardialis infarctus; - sokk; - májkárosodás; - akut alkoholos intoxikáció, alkoholizmus; - szoptatás. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Általános megfontolások A Sitagliptin/Metformin Teva nem alkalmazható 1-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél, továbbá tilos diabeteses ketoacidózis kezelésére alkalmazni. Akut pancreatitis A DPP-4-gátlók alkalmazása az akut pancreatitis kialakulásának kockázatával jár. A betegeket tájékoztatni kell az akut pancreatitis jellemző tünetéről, vagyis a tartós, erős hasi fájdalomról. A szitagliptin szedésének leállítását követően (szupportív kezeléssel vagy anélkül) a pancreatitis gyógyulását figyelték meg, de nagyon ritka esetekben nekrotizáló vagy haemorrhagiás pancreatitist és/vagy halálesetet is jelentettek. Ha pancreatitis gyanúja áll fenn, a Sitagliptin/Metformin Teva és más potenciálisan gyanúsítható gyógyszerek szedését abba kell hagyni. Amennyiben akut pancreatitis igazolódik, a Sitagliptin/Metformin Teva szedését nem szabad újra elkezdeni. Körültekintően kell eljárni olyan betegeknél, akiknek a kórtörténetében pancreatitis szerepel. Laktátacidózis A laktátacidózis egy nagyon ritka, de súlyos metabolikus szövődmény, leggyakrabban a veseműködés akut romlásakor, szív- és légzőszervi megbetegedésben vagy szepszisben lép fel. A veseműködés akut romlásakor a metformin felhalmozódása következik be, ami növeli a laktátacidózis kockázatát. Dehidráció (súlyos hányás, hasmenés, láz vagy csökkent folyadékbevitel) esetén a metformin adagolását átmenetileg le kell állítani, és ajánlott felvenni a kapcsolatot egészségügyi szakemberrel. Metforminnal kezelt betegeknél a veseműködést akutan károsítani képes gyógyszerek (például vérnyomáscsökkentők, vízhajtók és nem-szteroid gyulladáscsökkentők [NSAID-ok]) adásának megkezdésekor elővigyázatosság szükséges. A laktátacidózis egyéb kockázati tényezői a túlzott alkoholfogyasztás, a májelégtelenség, a rosszul kontrollált diabetes, a ketózis, a tartós éhezés és bármilyen, hypoxiával társuló állapot, valamint laktátacidózist kiváltani képes gyógyszerek együttadása (lásd 4.3 és 4.5 pont). A betegeket és/vagy gondozóikat tájékoztatni kell a laktátacidózis kockázatáról. A laktátacidózisra jellemző az acidotikus diszpnoe, a hasi fájdalom, az izomgörcsök, az asthenia és a hypotermia, amit kóma követ. Feltételezett tünetek esetén a betegnek abba kell hagynia a metformin szedését, és azonnal orvoshoz kell fordulnia. Diagnosztikai laboratóriumi eredmény a vér csökkent pH értéke (< 7,35), az emelkedett plazma laktátszint (> 5 mmol/l), valamint az emelkedett anionrés és laktát/piruvát arány. Veseműködés A GFR-értéket a kezelés megkezdése előtt és a kezelés során rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.2 pont). A Sitagliptin/Metformin Teva ellenjavallt azon betegeknél, akiknél a GFR < 30 ml/perc, és a gyógyszert átmenetileg le kell állítani olyan állapotokban, amelyek megváltoztathatják a veseműködést (lásd 4.3 pont). Hypoglykaemia A Sitagliptin/Metformin Teva-t szulfonilureával vagy inzulinnal kombinációban szedő betegek a hypoglykaemia kockázatának lehetnek kitéve, ezért náluk szükségessé válhat a szulfonilurea vagy inzulin dózisának csökkentése. Túlérzékenységi reakciók A forgalomba hozatalt követően súlyos túlérzékenységi reakciókat jelentettek a szitagliptinnel kezelt betegeknél. Ezen reakciók közé tartoznak az anafilaxia, angiooedema és exfoliatív bőrelváltozások, beleértve a Stevens-Johnson-szindrómát. Ezek a reakciók a szitagliptinnel végzett kezelés megkezdését követő első 3 hónapon belül - egyes jelentések szerint az első dózist követően - alakultak ki. Amennyiben túlérzékenységi reakció gyanúja merül fel, a Sitagliptin/Metformin Teva szedését abba kell hagyni, meg kell állapítani a reakció egyéb lehetséges okait, és a diabetes kezelésének más módját kell alkalmazni (lásd 4.8 pont). Bullosus pemphigoid A DPP-4-gátlókat, többek között szitagliptint szedő betegeknél a forgalomba hozatalt követően bullosus pemphigoidról számoltak be. Ha bullosus pemphigoid gyanúja áll fenn, a Sitagliptin/Metformin Teva szedését abba kell hagyni. Sebészeti beavatkozások A Sitagliptin/Metformin Teva-t az általános, spinális vagy epidurális anesztéziával járó műtét idejére le kell állítani. A terápia leghamarabb 48 órával a műtét, illetve az orális táplálásra való visszatérés után kezdhető újra, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést ismét ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult. Jódtartalmú kontrasztanyagok alkalmazása Jódtartalmú kontrasztanyagok intravaszkuláris alkalmazása kontrasztanyag-indukálta nephropathiához vezethet, ami a metformin felhalmozódásával és a laktátacidózis kockázatának növekedésével jár. A Sitagliptin/Metformin Teva adását le kell állítani a képalkotó vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak legalább 48 óra elteltével állítható vissza, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést ismét ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.3 és 4.5 pont). Előzőleg már kontrollált 2-es típusú diabetesben szenvedő betegek klinikai státuszának változása Azon Sitagliptin/Metformin Teva-t szedő, előzőleg megfelelően kontrollált, 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeket, akiknél laboratóriumi rendellenességek vagy klinikai megbetegedés (főként tisztázatlan eredetű vagy nehezen azonosítható betegség) lépnek fel, azonnal ki kell vizsgálni a ketoacidózis vagy laktátacidózis jelenlétének megállapítása céljából. A kivizsgálásnak ki kell terjednie a szérum-elektrolitok és ketonok, a vércukorszint, valamint szükség esetén a vér pH, laktát-, piruvát- és metformin-szintjének megállapítására. Az acidózis bármilyen formájának jelentkezése esetén a kezelést azonnal abba kell hagyni és meg kell tenni a megfelelő óvintézkedéseket. A Sitagliptin/Metformin Teva nátriumot tartalmaz Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". Kizárólag az 50 mg/850 mg filmtablettára vonatkozóan: A Sitagliptin/Metformin Teva 50 mg/850 mg filmtabletta laktózt tartalmaz Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Sitagliptin/Metformin Teva nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Gépjárművezetéskor vagy gépek kezelésekor figyelembe kell venni azonban, hogy szitagliptin szedése mellett beszámoltak szédülésről és álmosságról. Továbbá, Sitagliptin/Metformin Teva és egy szulfonilurea vagy inzulin együttes alkalmazásakor a betegek figyelmét fel kell hívni a hypoglykaemia kockázatára. 4.9 Túladagolás A kontrollos klinikai vizsgálatok során egészséges résztvevők legfeljebb 800 mg, egyszeri szitagliptin dózist kaptak. Egy vizsgálatban a szitagliptin 800 mg-os dózisa mellett minimális, klinikailag nem releváns mértékű QTc-megnyúlást figyeltek meg. Klinikai vizsgálatokban 800 mg feletti dózissal kapcsolatban nincs tapasztalat. Különböző dózist alkalmazó I. fázisú vizsgálatokban legfeljebb 10 napon át adott maximum napi 600 mg szitagliptin illetve legfeljebb 28 napon át adott napi 400 mg szitagliptin alkalmazása mellett nem figyeltek meg dózisfüggő klinikai mellékhatásokat. Metformin nagymértékű túladagolása (vagy a tejsavas acidózis kockázati tényezőinek együttes fennállása) tejsavas acidózishoz vezethet, mely vészhelyzetnek minősül és kórházi kezelést igényel. A laktát és a metformin eltávolításának leghatékonyabb módja a hemodialízis. A klinikai vizsgálatokban a dózis hozzávetőleg 13,5%-a volt eltávolítható egy 3-4 órás hemodialízis kezelés során. Amennyiben klinikailag indokolt, fontolóra kell venni a hosszabb ideig tartó hemodialízis lehetőségét. Nem ismert, hogy a szitagliptin dializálható-e peritoneális dialízissel. Túladagolás esetén helyénvaló az általános szupportív eljárások alkalmazása pl.: a fel nem szívódott anyag eltávolítása a tápcsatornából, klinikai megfigyelés (EKG készítését is beleértve) valamint szükség esetén szupportív terápia bevezetése. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Szitagliptin (napi kétszer 50 mg) és metformin (napi kétszer 1000 mg) ismételt dózisainak együttes alkalmazása 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél nem változtatta meg jelentős mértékben sem a szitagliptin, sem a metformin farmakokinetikáját. A Sitagliptin/Metformin Teva-val nem végeztek farmakokinetikai gyógyszer-interakciós vizsgálatokat, azonban a különálló hatóanyagokkal, a szitagliptinnel és metforminnal folytattak ilyen jellegű vizsgálatokat. Együttadása nem ajánlott Alkohol Az alkoholintoxikáció fokozza a laktátacidózis kockázatát, különösen éhezés, alultápláltság vagy májkárosodás fennállásakor. Jódtartalmú kontrasztanyagok A Sitagliptin/Metformin Teva adását le kell állítani a képalkotó vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak legalább 48 óra elteltével állítható vissza, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.3 és 4.4 pont). Elővigyázatossággal adható kombinációk Egyes gyógyszerek, például a NSAID-ok, köztük a szelektív ciklooxigenáz- (COX) 2-inhibitorok, az ACE-gátlók, az angiotenzin-II-receptor-blokkolók, valamint a vízhajtók, különösen a kacsdiuretikumok károsan befolyásolhatják a veseműködést, és ezáltal növelhetik a laktátacidózis kockázatát. Ezen készítmények metforminnal együttes adásának megkezdésekor, illetve a kombinációs kezelés során a veseműködés szoros ellenőrzése szükséges. A metformin renalis eliminációjában szerepet játszó általános renalis tubularis transzportrendszerekkel interakcióba lépő gyógyszerek (pl.: szerves kationtranszporter-2 [OCT2]/multidrug és toxin extrúziós transzporter [MATE] gátlók, mint például a ranolazin, vandetanib, dolutegravir és cimetidin) együttes alkalmazása emelheti a metformin szisztémás expozícióját, és növelheti a laktátacidózis kockázatát. Az együttes alkalmazás előnyeit és kockázatait mérlegelni kell. Az ilyen gyógyszerek együttes alkalmazása esetén fontolóra kell venni a glykaemiás kontroll szoros monitorozását, a javasolt adagolás keretein belüli dózismódosítást, és a diabetes-kezelés megváltoztatását. A (szisztémásan és helyileg alkalmazott) glükokortikoidok, a béta-2-agonisták és a vízhajtók intrinzik hyperglykaemiás aktivitással rendelkeznek. A betegeket tájékoztatni kell erről, és vércukorszintjüket gyakrabban kell monitorozni, főként az ilyen gyógyszerekkel történő kezelés kezdeti szakaszában. Szükség esetén az antihyperglykaemiás gyógyszer dózisát módosítani kell az egyéb gyógyszerrel történő kezelés során vagy annak abbahagyása esetén. Az ACE-gátlók csökkenthetik a vércukorszintet. Szükség esetén az antihyperglykaemiás gyógyszer dózisát az egyéb gyógyszerrel történő kezelés során vagy annak abbahagyása esetén módosítani kell. Más gyógyszerek hatása a szitagliptinre Az alábbiakban ismertetett, in vitro és klinikai adatok arra utalnak, hogy az együttesen alkalmazott egyéb gyógyszerekkel létrejövő, klinikailag jelentős kölcsönhatás kockázata kicsi. Az in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a szitagliptin korlátozott metabolizmusáért elsődlegesen a CYP3A4 enzim felelős, a CYP2C8 közreműködésével. A normál vesefunkciójú betegek esetében a metabolizmus - beleértve a CYP3A4-en keresztüli metabolizmust is - csak kis szerepet játszik a szitagliptin clearance-ben. Súlyos vesekárosodás, illetve végstádiumú vesebetegség (ESRD, End stage renal disease) esetén a metabolizmus jelentősebb szerepet játszhat a szitagliptin kiválasztásában. Ezen oknál fogva lehetséges, hogy az erős CYP3A4-inhibitorok (pl.: ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, klaritromicin) a súlyos vesekárosodásban vagy ESRD-ben szenvedő betegeknél megváltoztathatják a szitagliptin farmakokinetikáját. Az erős CYP3A4-inhibitorok hatásait vesekárosodásban szenvedők esetében klinikai vizsgálatokban nem vizsgálták. Az in vitro transzportvizsgálatok azt mutatták, hogy a szitagliptin a p-glikoprotein és az organikus aniontranszporter-3 (OAT3) szubsztrátja. A szitagliptin OAT3-mediált transzportját a probenecid in vitro gátolta, ugyanakkor a klinikailag jelentős kölcsönhatások kockázata alacsonynak bizonyult. Az OAT3-inhibitorok együttes alkalmazását in vivo nem értékelték. Ciklosporin: Egy vizsgálatot végeztek, hogy megállapítsák az erős p-glikoprotein-inhibitor ciklosporin hatását a szitagliptin farmakokinetikájára. A szitagliptin egyszeri, orálisan adott 100 mg-os dózisának együttes alkalmazása egyszeri, orálisan adott 600 mg ciklosporinnal kb. 29%-kal emelte meg a szitagliptin AUC-értékét, és 68%-kal a Cmax-értékét. A szitagliptin farmakokinetikájának ezen változásait nem tekintették klinikailag jelentősnek. A szitagliptin vese clearance-e nem módosult jelentős mértékben. Más p-glikoprotein-inhibitorokkal ezért nem várható jelentős interakció. A szitagliptin más gyógyszerekre gyakorolt hatásai Digoxin: A szitagliptin csekély mértékben befolyásolta a plazma digoxin-koncentrációt. Napi 0,25 mg digoxin és 100 mg szitagliptin 10 napon át történő együttes alkalmazása a digoxin plazma AUC-szintjét átlagosan 11%-kal, míg a plazma Cmax szintjét átlagosan 18%-kal emelte meg. Nincs szükség a digoxin dózismódosítására. A digoxin-toxicitás kockázatának kitett betegeket azonban monitorozni kell, amennyiben a szitagliptin és a digoxin együttes alkalmazására kerül sor. Az in vitro adatok alapján a szitagliptin nem gátolja és nem is indukálja a CYP450 izoenzimeket. A klinikai vizsgálatok során a szitagliptin nem változtatta meg jelentős mértékben a metformin, glibenklamid, szimvasztatin, roziglitazon, warfarin, vagy orális fogamzásgátlók farmakokinetikáját, mely in vivo bizonyítja a CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 és az organikus kationtranszporter (OCT, organic cationic transporter) szubsztrátokkal szemben mutatott alacsony interakciós hajlamot. A szitagliptin in vivo kismértékben gátolhatja a p-glikoproteint. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A szitagliptin/metformin kombinált tablettákkal nem végeztek terápiás célú klinikai vizsgálatokat, ugyanakkor a szitagliptin/metformint tartalmazó referencia gyógyszerek együttes alkalmazása során az együtt adott szitagliptin és metformin bioekvivalenciáját mutatták ki (lásd 5.2 pont). Beszámoltak súlyos mellékhatásokról, többek között pancreatitisről és túlérzékenységi reakciókról. Hypoglykaemiát jelentettek szulfonilureával (13,8%) és inzulinnal (10,9%) kombinációban. Szitagliptin és metformin A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások az 1. táblázatban szervrendszer és gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra a MedDRA által javasolt kifejezések szerint. Az előfordulási gyakoriságok meghatározása a következő: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); ritka (? 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). 1. táblázat: A placebokontrollos, önmagában adott szitagliptint és metformint alkalmazó klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően azonosított mellékhatások gyakorisága Mellékhatás A mellékhatások gyakorisága Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek thrombocytopenia Ritka Immunrendszeri betegségek és tünetek túlérzékenységi reakciók, beleértve az anaphylaxiás reakciókat is*,† Gyakoriság nem ismert Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek hypoglykaemia† Gyakori Idegrendszeri betegségek és tünetek somnolentia Nem gyakori Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek interstitialis tüdőbetegség* Gyakoriság nem ismert Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hasmenés Nem gyakori hányinger Gyakori flatulentia Gyakori obstipatio Nem gyakori gyomortáji fájdalom Nem gyakori hányás Gyakori akut pancreatitis*,†,‡ Gyakoriság nem ismert fatális és nem fatális kimenetelű haemorrhagiás és nekrotizáló pancreatitis*,† Gyakoriság nem ismert A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei pruritus* Nem gyakori angiooedema*,† Gyakoriság nem ismert kiütés*,† Gyakoriság nem ismert urticaria*,† Gyakoriság nem ismert cutan vasculitis*,† Gyakoriság nem ismert exfoliatív bőrelváltozások, beleértve a Stevens-Johnson-szindrómát is*,† Gyakoriság nem ismert bullosus pemphigoid* Gyakoriság nem ismert A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei arthralgia* Gyakoriság nem ismert myalgia* Gyakoriság nem ismert végtagfájdalom* Gyakoriság nem ismert hátfájás* Gyakoriság nem ismert arthropathia* Gyakoriság nem ismert Vese- és húgyúti betegségek és tünetek vesekárosodás* Gyakoriság nem ismert akut veseelégtelenség* Gyakoriság nem ismert ??* A mellékhatásokat a forgalomba hozatalt követő felügyelet során azonosították. † Lásd 4.4 pont. ‡ Lásd alább, a TECOS cardiovascularis biztonságossági vizsgálatra vonatkozó részt. Kiválasztott mellékhatások leírása A más antidiabetikumokkal együtt adott szitagliptin és metformin kombinációjának alkalmazását értékelő vizsgálatok során egyes mellékhatásokat gyakrabban figyeltek meg, mint az önmagában adott szitagliptint és metformint alkalmazó klinikai vizsgálatokban. Ezek közé tartoztak a hypoglykaemia (szulfonilurea vagy inzulin mellett gyakorisága "nagyon gyakori"), székrekedés (szulfonilurea mellett "gyakori"), perifériás oedema (pioglitazon mellett "gyakori"), valamint a fejfájás és szájszárazság (inzulin mellett "nem gyakori"). Szitagliptin Napi egyszer 100 mg szitagliptint a placebóval összehasonlító monoterápiás vizsgálatok során a jelentett mellékhatások a fejfájás, a hypoglykaemia, a székrekedés és a szédülés voltak. Ezeknél a betegeknél a gyógyszerrel összefüggő, ok-okozati viszony feltüntetése nélkül jelentett mellékhatások legalább 5%-ában szerepel felső légúti fertőzés és nasopharyngitis. Továbbá, "nem gyakori" besorolással osteoarthritist és végtagfájdalmat jelentettek (a szitagliptinnel kezelt csoportban a kontrollcsoporthoz képest 0,5%-kal gyakrabban). Metformin A metforminnal végzett klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő felügyelet során nagyon gyakran jelentettek emésztőrendszeri tüneteket. Az emésztőrendszeri tünetek, mint pl. a hányinger, hányás, hasmenés, hasfájás és étvágycsökkenés leggyakrabban a terápia megkezdésekor jelentkeznek, és a legtöbb esetben maguktól elmúlnak. A metforminnal összefüggő további mellékhatások közé tartozik a fémes íz érzete (gyakori); tejsavas acidózis, májfunkciós rendellenességek, hepatitis, csalánkiütés, erythema és pruritus (nagyon ritka). A metforminnal végzett hosszú távú kezelés a B12-vitamin csökkent felszívódásával jár, mely nagyon ritkán klinikailag jelentős B12-vitamin-hiányt okozhat (pl.: megaloblastos anaemia). A gyakorisági kategóriák az EU területén a metforminról elérhető alkalmazási előírásokban szereplő információkon alapulnak. Gyermekek és serdülők A szitagliptin/metformint tartalmazó referencia gyógyszerrel, 2-es típusú diabetesben szenvedő, 10-17 éves kor közötti gyermekek és serdülők körében végzett klinikai vizsgálatokban a mellékhatásprofil hasonló volt ahhoz, amit a felnőtteknél általában megfigyeltek. Gyermekeknél és serdülőknél a szitagliptin alkalmazását a hypoglykaemia előfordulásának fokozott kockázatával hozták összefüggésbe, függetlenül attól, hogy bázis inzulin-kezelésben részesültek vagy sem. TECOS cardiovascularis biztonságossági vizsgálat A szitagliptin mellett megfigyelt cardiovascularis végpontokat értékelő vizsgálatban (TECOS - Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with sitagliptin) 7332, napi 100 mg (vagy ? 30 és < 50 ml/perc/1,73 m2 értékű kiindulási eGFR esetén napi 50 mg) szitagliptinnel, valamint 7339, placebóval kezelt beteg vett részt a beválasztás szerinti populációban. Mindkét kezelést a HbA1c és CV kockázati tényezőkre vonatkozó regionális standardokat célzó általános kezelés mellett alkalmazták. A szitagliptint kapó betegeknél fellépő, súlyos mellékhatások összesített előfordulási aránya hasonló volt a placebót kapóknál megfigyelthez. A beválasztás szerinti populációban a kiinduláskor inzulint és/vagy szulfonilureát kapó betegeknél a súlyos hypoglykaemia előfordulási aránya 2,7% volt a szitagliptinnel kezelt betegeknél, és 2,5% a placebóval kezelteknél. Az inzulint és/vagy szulfonilureát a kiinduláskor nem kapó betegeknél a súlyos hypoglykaemia előfordulási aránya 1,0% volt a szitagliptinnel kezelt betegeknél, és 0,7% a placebóval kezelteknél. Az igazolt pancreatitis események előfordulási aránya 0,3% volt a szitagliptinnel kezelt betegeknél, és 0,2% a placebóval kezelteknél. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5 FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Diabetesben alkalmazott gyógyszerek. Orális glükózcsökkentő gyógyszerek kombinációi, ATC kód: A10BD07 A Sitagliptin/Metformin Teva két, egymást kiegészítő hatásmechanizmusú, 2-es típusú diabetesben szenvedő betegek glykaemiás kontrolljának javítására szolgáló antihyperglykaemiás gyógyszer, a dipeptidil-peptidáz-4- (DPP-4) gátlók csoportjába tartozó szitagliptin-hidroklorid és a biguanidok osztályába sorolható metformin-hidroklorid kombinációja. Szitagliptin Hatásmechanizmus A szitagliptin-hidroklorid egy orálisan aktív, hatékony és igen szelektív dipeptidil-peptidáz-4 (DPP-4) enzimgátló szer, amelyet a 2-es típusú diabetes kezelésére alkalmaznak. A DPP-4-gátlók az inkretinszint-növelők osztályába tartoznak. A DPP-4 enzim gátlásával a szitagliptin emeli a két ismert aktív inkretin hormon, a glükagonszerű peptid 1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1) és a glükózdependens inzulinotróp polipeptid (glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP) szintjét. Az inkretinek a glükózhomeosztázis fiziológiai szabályozásában szerepet játszó endogén rendszer részei. Normál vagy emelkedett vércukor-koncentráció esetén a GLP-1 és a GIP fokozzák a pancreas béta-sejtjeiben az inzulin termelését és felszabadulását. A GLP-1 ezen kívül csökkenti a pancreas alfa-sejtjeinek glükagonkiválasztását, mely a máj glükóztermelésének visszaeséséhez vezet. Alacsony vércukorszint esetén nem stimulálja az inzulinfelszabadulást és nem szupprimálja a glükagonelválasztást. A szitagliptin a DPP-4 enzim hatékony és igen szelektív inhibitora, és terápiás koncentrációban nem gátolja a nagyon hasonló DPP-8 és DPP-9 enzimeket. A szitagliptin és a GLP-1 analógok, az inzulin, a szulfonilureák vagy meglitinidek, biguanidok, peroxiszóma-proliferátor-aktivált-receptor-gamma- (PPAR?) agonisták, alfa-glükozidáz-gátlók és amilin analógok kémiai szerkezete és farmakológiai hatásmechanizmusa eltér egymástól. Egy, egészséges alanyokkal folytatott, kétnapos vizsgálat során, az önmagában adagolt szitagliptin növelte az aktív GLP-1 koncentrációkat, míg az önmagában adagolt metformin hasonló mértékben növelte mind a teljes, mind pedig az aktív GLP-1-koncentrációkat. A szitagliptin metforminnal történő együttes adása additív hatással volt az aktív GLP-1 koncentrációkra. Az aktív GIP-koncentrációkat a szitagliptin növelte, de a metformin nem. Klinikai hatásosság és biztonságosság Összességében véve, a szitagliptin monoterápiában vagy kombinációs terápiában történő alkalmazása javította a glykaemiás kontrollt. Klinikai vizsgálatokban a monoterápiában adott szitagliptin javította a glykaemiás kontrollt a hemoglobin A1c (HbA1c), az éhomi és az étkezés utáni glükóz szintjének szignifikáns csökkentésével. Az éhomi plazma glükózszint (fasting plasma glucose, FPG) csökkenését három hét után figyelték meg, ez volt az első időpont, amikor az FPG-t mérték. A szitagliptinnel kezelt betegek között előforduló hypoglykaemiás esetek száma hasonló volt a placebóval kezeltek közt megfigyelthez. Szitagliptin-terápia mellett a vizsgálat elején megfigyelthez képest nem nőtt a testtömeg. Javulást figyeltek meg a béta-sejt funkció egyéb markerei terén, beleértve a HOMA-ß-t (Homeostasis Model Assessment-ß), proinzulin-inzulin arányt, valamint a gyakori mintavétellel járó étkezési toleranciateszttel mért béta-sejt válaszkészség értékeit. Vizsgálatok szitagliptin és metformin kombinációjával Egy 24 hetes, placebokontrollos klinikai vizsgálatban, amelyben a folyamatosan szedett metformin mellé naponta egyszer adott 100 mg szitagliptin hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták, a szitagliptin szignifikáns glykaemiás javulást eredményezett a placebóhoz képest. A vizsgálat elején megfigyelttel összehasonlítva elért testtömegváltozás a szitagliptinnel és a placebóval kezelt betegek esetében hasonló volt. E vizsgálatokban a szitagliptinnel vagy placebóval kezelt betegek között jelentett hypoglykaemiás esetek előfordulási aránya hasonló volt. A kezdő kezelés egy 24 hetes, placebokontrollos, faktoriális elrendezésű vizsgálata során a metforminnal (napi kétszer 500 mg vagy 1000 mg) kombinációban adott napi kétszer 50 mg szitagliptin bármelyik monoterápiával összehasonlítva jelentős javulást eredményezett a glykaemiás paraméterekben. A szitagliptin és metformin kombinációjával elért testtömegcsökkenés hasonló volt a csak metformin vagy placebo alkalmazása mellett megfigyelthez, míg a szitagliptin önmagában történő alkalmazásakor az alapértékekben nem mutatkozott változás. A hypoglykaemia az egyes kezelési csoportokban hasonló arányban fordult elő. A szitagliptinhez adott metformin és szulfonilurea kombinációjával végzett vizsgálat Elvégeztek egy 24 hetes, placebokontrollos vizsgálatot az (önmagában vagy metforminnal kombinációban alkalmazott) glimepiridhez hozzáadott (naponta egyszer 100 mg) szitagliptin hatásosságának és biztonságosságának értékelésére. A szitagliptin hozzáadása a glimepiridhez és metforminhoz szignifikáns glykaemiás javulást eredményezett. A szitagliptinnel kezelt betegek testtömege kissé emelkedett (+1,1 kg) a placebóval kezelt betegekéhez képest. A szitagliptinhez adott metformin és egy PPAR?-agonista kombinációjával végzett vizsgálat Pioglitazon és metformin kombinációjához adott (napi egyszer 100 mg) szitagliptin hatásosságának és biztonságosságának értékelésére egy 26 hetes, placebokontrollos vizsgálatot terveztek. A pioglitazon és metformin kombinációjához adott szitagliptin a glykaemiás paraméterek jelentős javulását eredményezte. A kiindulási testtömegértékekben bekövetkező változás hasonló volt a szitagliptinnel kezelt és a placebót kapó betegek esetében. A hypoglykaemia előfordulási gyakorisága szintén hasonló volt a szitagliptinnel kezelt és a placebót kapó betegek esetében. A metformin és inzulin kombinációjához adott szitagliptinnel végzett vizsgálat Egy 24 hetes, placebokontrollos vizsgálatot terveztek (legalább 10 hete állandó adagolású) inzulin mellett és (legalább 1500 mg) metforminnal vagy anélkül adott szitagliptin (100 mg naponta egyszer) hatásosságának és biztonságosságának megállapítása céljából. Az előkevert inzulint alkalmazó betegeknél az átlagos napi dózis 70,9 E/nap volt. A nem előkevert (közepes/hosszú hatású) inzulint alkalmazó betegeknél az átlagos napi dózis 44,3 E/nap volt. A betegek 73%-a metformint is szedett, a róluk szóló adatokat a 2. táblázat foglalja össze. Szitagliptin inzulinhoz történő hozzáadása a glykaemiás paraméterek szignifikáns javulását eredményezte. A vizsgálat megkezdésekor mért testtömegben egyik csoportban sem következett be jelentős változás. 2. táblázat: A placebokontrollos, szitagliptin és metformin kombinációs terápiát alkalmazó vizsgálatokban mért HbA1c eredmények* Vizsgálat A kiindulási átlagos HbA1c (%) A kiindulási HbA1c (%) értékekhez képest mutatkozó átlagos eltérés A placebóra korrigált HbA1c (%) értékek terén mutatkozó átlagos eltérés (95%-os CI) Napi egyszer 100 mg szitagliptin a folyamatban lévő metformin-terápiához adva? (N = 453) 8,0 -0,7† -0,7†,‡ (-0,8, -0,5) Napi egyszer 100 mg szitagliptin a folyamatban lévő glimepirid + metformin-terápiához adva? (N = 115) 8,3 -0,6† -0,9†,‡ (-1,1, -0,7) Napi egyszer 100 mg szitagliptin a folyamatban lévő pioglitazon + metformin-terápiához adva¶ (N = 152) 8,8 -1,2† -0,7†,‡ (-1,0, -0,5) Szitagliptin 100 mg (naponta egyszer) folyamatban lévő inzulin + metformin-terápiához adva? (N = 223) 8,7 -0,7§ -0,5§,‡ (-0,7, -0,4) Kezdő terápia (naponta kétszer)?: szitagliptin 50 mg + metformin 500 mg (N = 183) 8,8 -1,4† -1,6†,‡ (-1,8, -1,3) Kezdő terápia (naponta kétszer)?: szitagliptin 50 mg + metformin 1000 mg (N = 178) 8,8 -1,9† -2,1†,‡ (-2,3, -1,8) * A populáció minden betege kezelést kapott (beválasztás szerinti analízis) † Az előzőleg adott antihyperglykaemiás terápiás státuszhoz és a vizsgálatba történő belépéskor mért értékhez igazított legkisebb négyzetek módszere. ‡ p<0,001 a placebóval vagy placebó + kombinációs kezeléssel összehasonlítva ? A 24. héten mért HbA1c (%) ¶ A 26. héten mért HbA1c (%) § Az első kontrollvizsgálatkor (előkevert vs. nem előkevert [közepes vagy hosszú hatástartamú]), illetve a vizsgálatba történő belépéskor alkalmazott inzulinmennyiségre korrigált legkisebb négyzetek átlaga. Egy 52 hetes vizsgálatban, mely a hozzáadott napi egyszeri 100 mg szitagliptin vagy glipizid (egy szulfonilurea) hatásosságát és biztonságosságát vizsgálta a metformin-monoterápia mellett nem kielégítő glykaemiás kontrollal rendelkező betegeknél, a szitagliptin hasonló volt a glipizidhez a HbA1c csökkentése terén (az 52. héten mindkét csoportban -0,7% átlagos eltérés a vizsgálat elején mért hozzávetőleg 7,5% HbA1c értékekhez képest). A komparátor csoportban a glipizid átlagos dózisa napi 10 mg volt, a vizsgálat alatt a betegek 40%-ának naponta ? 5 mg glipizid dózisra volt szüksége. A szitagliptin-csoportban azonban több beteg hagyta abba a kezelést a gyógyszer hatásosságának hiánya miatt, mint a glipizid-csoportban. A szitagliptinnel kezelt betegek testtömege a kiindulási állapothoz képest jelentős mértékű átlagos csökkenést (-1,5 kg) mutatott a glipiziddel kezelt betegek jelentős testtömeg-növekedésével (+1,1 kg) szemben. E vizsgálatban a proinzulin-inzulin arány, mely az inzulinszintézis és -felszabadulás hatásosságának markere, a szitagliptin-kezelés hatására javult, míg a glipizid-kezelés hatására romlott. A hypoglykaemiás esetek előfordulási aránya a szitagliptin-csoportban (4,9%) jelentősen alacsonyabb volt, mint a glipizid-csoportban (32,0%). Egy 24 hetes, placebokontrollos, 660 beteg bevonásával végzett vizsgálatot arra terveztek, hogy értékelje a glargin inzulinhoz (legalább 1500 mg) metforminnal vagy anélkül adott (napi egyszer 100 mg) szitagliptin inzulincsökkentő hatásosságát és biztonságosságát az inzulin-terápia intenzifikálása idején. A metformint szedő betegek között a HbA1c kiindulási értéke 8,70%, míg az inzulin kiindulási dózisa napi 37 NE volt. A betegeket arra utasították, hogy glargin inzulin dózisukat az ujjbegyből vett vérminták éhomi glükózértékei alapján határozzák meg. A metformint szedő betegek között a 24. héten a napi inzulindózis növekedése a szitagliptinnel kezelt betegeknél napi 19 NE, míg a placebóval kezelt betegeknél napi 24 NE volt. A HbA1c csökkenése a szitagliptinnel, metforminnal és inzulinnal kezelt betegeknél -1,35% volt, összehasonlítva a placebóval, metforminnal és inzulinnal kezelt betegeknél megfigyelt -0,90%-kal, mely -0,45%-os különbséget (95%-os CI: -0,62, -0,29) mutat. A hypoglykaemia előfordulási gyakorisága a szitagliptinnel, metforminnal és inzulinnal kezelt betegeknél 24,9%, míg a placebóval, metforminnal és inzulinnal kezelt betegeknél 37,8% volt. A különbség főként annak tulajdonítható, hogy a placebocsoport betegei nagyobb arányban tapasztaltak 3 vagy ennél több hypoglykaemiás epizódot (9,1 vs. 19,8%). A súlyos hypoglykaemia gyakoriságát illetően nem mutatkozott különbség. Metformin Hatásmechanizmus A metformin egy antihyperglykaemiás hatású biguanid, amely csökkenti a bazális és posztprandiális vércukorszintet. Nem serkenti az inzulinszekréciót, ezért nem okoz hypoglykaemiát. A metformin három úton fejtheti ki a hatását: - csökkenti a máj glükóztermelését gátolva a glükoneogenezist és a glükogenolízist, - az izomban enyhén növeli az inzulinérzékenységet, elősegítve a perifériás glükózfelvételt és -felhasználást, - késlelteti a glükóz felszívódását. A metformin a glikogén-szintázra gyakorolt hatásán keresztül serkenti az intracelluláris glikogénszintézist. A metformin emeli bizonyos típusú membrán glükóztranszporterek (GLUT-1 és GLUT-4) szállító kapacitását. Klinikai hatásosság és biztonságosság Embernél, a vércukorszintet befolyásoló hatástól függetlenül, a metforminnak kedvező hatása van a lipidmetabolizmusra. Terápiás dózissal végzett kontrollos, közép- és hosszú távú klinikai vizsgálatok igazolták, hogy a metformin csökkenti az összkoleszterin-, LDL-koleszterin- és trigliceridszinteket. A prospektív, randomizált (UKPDS) vizsgálat megalapozta a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő felnőtt betegek intenzív vércukor-kontrolljának hosszú távú kedvező hatását. Az eredmények elemzése olyan túlsúlyos betegeknél, akiket metforminnal kezeltek a diéta eredménytelensége esetén, a következőket mutatta: - bármilyen, diabetessel összefüggő szövődmény abszolút rizikójának csökkenése volt megfigyelhető a metformin-csoportban (29,8 eset/1000 betegév), összevetve a csak diétán levő csoportéval (43,3 eset/ 1000 betegév), p = 0,0023; összehasonlítva a szulfonilurea és inzulin monoterápiás csoporttal (40,1 eset/1000 betegév). p = 0,0034; - szignifikáns csökkenés volt észlelhető a diabétesszel összefüggő mortalitás abszolút rizikójában: metformin-csoportban 7,5 eset/1000 betegév, a csak diétát tartó csoportban 12,7 eset/1000 betegév, p = 0,017; - szignifikáns csökkenés volt tapasztalható az összmortalitás abszolút rizikójában: metformin-csoport 13,5 eset/1000 betegév, csak diétát tartó csoportban 20,6 eset/1000 betegév (p = 0,011). A szulfonilurea és inzulin monoterápiás csoportban 18,9/1000 betegév (p=0,021); - szignifikáns csökkenés volt látható a myocardialis infarctus abszolút rizikójának csökkenésében: metforminnal kezelt csoport 11 eset/1000 betegév, csak diétát tartó csoportban 18 eset/1000 betegév (p = 0,01). A TECOS egy randomizált vizsgálat volt, melynek beválasztás szerinti populációjában 14 671, ? 6,5-8,0% közötti HbA1c értékkel rendelkező, igazolt CV betegségben szenvedő beteg vett részt, akik napi 100 mg (vagy ? 30 - < 50 ml/perc/1,73 m2 értékű kiindulási eGFR esetén napi 50 mg) szitagliptint (7332) vagy placebót (7339) kaptak a HbA1c és CV kockázati tényezőkre vonatkozó regionális standardokat célzó általános kezelés mellé. A < 30 ml/perc/1,73 m2 eGFR-értékkel rendelkező betegek nem voltak bevonhatóak a vizsgálatba. A vizsgálati populációba 2004, ? 75 éves beteg és 3324, vesekárosodásban szenvedő beteg (eGFR < 60 ml/perc/1,73 m2) tartozott. A HbA1c-re vonatkozóan a vizsgálat folyamán a szitagliptin- és placebocsoportok közötti becsült átlagos összkülönbség (standard deviáció) 0,29% (0,01), 95%-os CI (-0,32, -0,27); p < 0,001 volt. Az elsődleges cardiovascularis végpont az alábbi események első előfordulására vonatkozó összetett végpont volt: cardiovascularis halálozás, nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus, nem halálos kimenetelű stroke, illetve instabil angina miatti hospitalizáció. A másodlagos cardiovascularis végpontok közé tartozott a cardiovascularis halálozás, nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus vagy nem halálos kimenetelű stroke; az elsődleges összetett végpont egyes összetevőinek első előfordulása; az összhalálozás; valamint a pangásos szívelégtelenség miatti hospitalizáció. A 3 éves medián időtartamú követés után a szokásos kezeléssel együtt adott szitagliptin, a szitagliptin nélkül adott szokásos kezeléssel összehasonlítva nem növelte a jelentősebb cardiovascularis mellékhatások, vagy a szívelégtelenség miatti hospitalizáció kockázatát a 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél (3. táblázat). 3. táblázat: Az összetett cardiovascularis végpontok és a főbb másodlagos végpontok arányai Szitagliptin 100 mg Placebo Kockázati arány (95%-os CI) p-érték† N (%) 100 betegévre vonatkozó előfordulási arány* N (%) 100 betegév-re vonat-kozó előfordu-lási arány* A beválasztás szerinti populáció elemzése A betegek száma 7332 7339 Elsődleges összetett végpont (Cardiovascularis halálozás, nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus, nem halálos kimenetelű stroke, illetve instabil angina miatti hospitalizáció) 839 (11,4) 4,1 851 (11,6) 4,2 0,98 (0,89-1,08) <0,001 Másodlagos összetett végpont (Cardiovascularis halálozás, nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus vagy nem halálos kimenetelű stroke) 745 (10,2) 3,6 746 (10,2) 3,6 0,99 (0,89-1,10) <0,001 Másodlagos végpont Cardiovascularis halálozás 380 (5,2) 1,7 366 (5,0) 1,7 1,03 (0,89-1,19) 0,711 Összes myocardialis infarctus (halálos és nem halálos) 300 (4,1) 1,4 316 (4,3) 1,5 0,95 (0,81-1,11) 0,487 Összes stroke (halálos és nem halálos) 178 (2,4) 0,8 183 (2,5) 0,9 0,97 (0,79-1,19) 0,760 Instabil angina miatti hospitalizáció 116 (1,6) 0,5 129 (1,8) 0,6 0,90 (0,70-1,16) 0,419 Összhalálozás 547 (7,5) 2,5 537 (7,3) 2,5 1,01 (0,90-1,14) 0,875 Szívelégtelenség miatti hospitalizáció‡ 228 (3,1) 1,1 229 (3,1) 1,1 1,00 (0,83-1,20) 0,983 * A 100 betegévre vonatkozó előfordulási arány kiszámítása: 100 × (a beszámítható expozíciós időszak során ? 1 eseményt elérő betegek összesített száma elosztva a követés összes betegévének számával). † Egy régióra stratifikált Cox modell alapján. Az összetett végpontoknál a p-értékek egy non-inferioritási tesztnek felelnek meg, mely azt volt hivatott kimutatni, hogy a relatív hazárd 1,3-nél alacsonyabb. Az összes többi végpontnál a p-értékek a relatív hazárdok közötti különbségek tesztjének felelnek meg. ‡ A szívelégtelenség miatti hospitalizáció elemzését a kiinduláskor a kórelőzményben fennálló szívelégtelenségre korrigálva végezték el. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a szitagliptin/metformint tartalmazó referencia készítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől 2-es típusú diabetes mellitusban (lásd 4.2 pont, gyermekekre és serdülőkre vonatkozó információk). A szitagliptin kezeléshez való hozzáadásának biztonságosságát és hatásosságát két, több mint 54 hétig tartó vizsgálatban értékelték, olyan 10-17 éves kor közötti, 2-es típusú diabetesben szenvedő gyermekek bevonásával, akiknél nem értek el megfelelő glykaemiás kontrollt az inzulinnal vagy anélkül alkalmazott metforminnal. A szitagliptin (amit szitagliptin + metformin vagy szitagliptin + nyújtott hatóanyag-leadású metformin [extended release, XR] gyógyszerformában adtak be), hozzáadását hasonlították placebo metforminhoz vagy metformin XR-hez történő adásához. Bár a két vizsgálat 20. héten elvégzett összesített elemzésében a HbA1c csökkentése terén jobbnak bizonyult a szitagliptin + metformin / szitagliptin + metformin XR, mint a metformin, az egyes, különálló vizsgálatokból származó eredmények ellentmondásosak voltak. Ezen túlmenően az 54. héten nem figyeltek meg nagyobb hatásosságot a szitagliptin + metformin / szitagliptin + metformin XR esetében, összehasonlítva a metforminnal. Ezért a Sitagliptin/Metformin Teva-t a nem elégséges hatásosság miatt nem szabad 10-17 éves gyermekeknél és serdülőknél alkalmazni (lásd 4.2 pont gyermekeknél és serdülőknél történő alkalmazásra vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Szitagliptin/metformin-hidroklorid kombinált tabletta Egy, egészséges önkéntesekkel végzett bioekvivalencia vizsgálat kimutatta, hogy a szitagliptin/metformin-hidroklorid kombinációs tabletta bioekvivalens a szitagliptin és a metformin-hidroklorid különálló tabletták együttes alkalmazásával. Az alábbi megállapítások a Sitagliptin/Metformin Teva különálló hatóanyagainak farmakokinetikai tulajdonságait tükrözik. Szitagliptin Felszívódás A szitagliptin 100 mg-os dózisa egészséges alanyoknál orális alkalmazást követően gyorsan felszívódott és a dózis bevételét követő 1-4 órán belül érte el a plazma csúcskoncentrációt (átlag tmax), a szitagliptin átlagos plazma AUC-értéke 8,52 µM×óra, a Cmax értéke 950 nM volt. A szitagliptin abszolút biohasznosulása kb. 87%. Mivel a szitagliptin egyidejű bevétele magas zsírtartalmú ételekkel nincs kihatással a farmakokinetikára, a szitagliptin étkezés közben vagy anélkül is bevehető. A szitagliptin plazma AUC-értéke dózisarányosan növekedett. A dózisarányosságot a Cmax és C24h vonatkozásában nem állapították meg (a Cmax a dózisarányosságnál kissé nagyobb mértékben nőtt és a C24h a dózisarányosságnál kisebb mértékben nőtt). Eloszlás Egészséges alanyoknál a szitagliptin egyszeri 100 mg-os dózisának intravénás beadását követően az átlagos elosztási térfogat egyensúlyi állapotban hozzávetőleg 198 liter. A szitagliptin plazmafehérjékhez reverzibilisen kötődő része alacsony (38%). Biotranszformáció A szitagliptin elsősorban változatlan formában a vizelettel ürül, a metabolizmus kevésbé jellemző. A szitagliptin hozzávetőleg 79%-a ürül változatlan formában a vizelettel. Egy dózis 14C-pal jelölt szitagliptin orális bevételét követően a radioaktivitás hozzávetőleg 16%-a ürült a szitagliptin metabolitjaként. Hat metabolitot tudtak nyomokban kimutatni, melyek várhatóan nem járulnak hozzá a szitagliptin plazma DPP-4-gátló tevékenységéhez. Az in vitro vizsgálatok szerint a szitagliptin limitált metabolizmusáért felelős fő enzim a CYP3A4 volt a CYP2C8 közreműködésével. In vitro adatok alapján a szitagliptin nem gátolja a CYP izoenzimeket (CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 vagy 2B6), és nem indukálja a CYP3A4-et, valamint a CYP1A2-t. Elimináció Egy dózis 14C-pal jelölt szitagliptin egészséges alanyoknak történő orális beadását követően az alkalmazott radioaktivitás megközelítőleg 100%-a ürült a széklettel (13%) vagy vizelettel (87%) a dózis beadását követő egy héten belül. A szitagliptin 100 mg-os orális dózisát követő látszólagos terminális t1/2 kb. 12,4 óra volt. A szitagliptin többszörös dózisok esetén csak minimális mértékben halmozódik fel. A renalis clearance megközelítőleg 350 ml/perc volt. A szitagliptin elsősorban a vesén keresztül ürül, aktív tubuláris szekrécióval. A szitagliptin a humán organikus aniontranszporter-3 (hOAT-3) szubsztrátja, mely a szitagliptin renalis kiválasztódásában játszhat szerepet. A hOAT-3 klinikai jelentőségét szitagliptin transzport terén még nem állapították meg. A szitagliptin egyben a renalis kiválasztódásában esetlegesen közvetítő szerepet játszó p-glikoprotein szubsztrátja is. A p-glikoprotein-inhibitornak minősülő ciklosporin azonban nem csökkentette a szitagliptin renalis clearance-ét. A szitagliptin nem szubsztrátja az OCT2 vagy OAT1, illetve a PEPT1/2 transzportereknek. A szitagliptin in vitro nem gátolta az OAT3 (IC50 = 160 µM) vagy a p-glikoprotein (legfeljebb 250 µM) által közvetített transzportot a kezelés szempontjából releváns plazmakoncentrációban. Egy klinikai vizsgálatban a szitagliptin csekély mértékben befolyásolta a plazma digoxin-koncentrációt, mely azt jelzi, hogy a szitagliptin a p-glikoproteint enyhén gátolhatja. Különleges betegcsoportok A szitagliptin farmakokinetikája általában véve hasonló volt az egészséges alanyok és a 2-es típusú diabetesben szenvedő betegek esetében. Vesekárosodás Egy nyílt elrendezésű, egyszeri dózist alkalmazó vizsgálatot folytattak a csökkentett dózisú szitagliptin (50 mg) farmakokinetikájának értékelése céljából, különböző fokú krónikus vesekárosodásban szenvedő betegek és egészséges kontrollalanyok összehasonlításával. A vizsgálatot enyhe, közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban, valamint végstádiumú vesebetegségben (ESRD, end stage renal disease) szenvedő, hemodialízisre szoruló betegekkel folytatták. Ezen kívül populációs farmakokinetikai elemzésekkel értékelték a vesekárosodás szitagliptin farmakokinetikájára gyakorolt hatását 2-es típusú diabetesben és enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban (beleértve az ESRD-t is) szenvedő betegeknél. Az egészséges kontrollalanyokhoz képest az enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél (GFR ? 60 - < 90 ml/perc) a szitagliptin plazma AUC-értéke hozzávetőleg 1,2-szeresére, míg a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (GFR ? 45 - < 60 ml/perc) hozzávetőleg 1,6-szeresére emelkedett. Mivel az ilyen mértékű emelkedés klinikailag nem jelentős, ezeknél a betegeknél nincs szükség a dózis módosítására. Közepesen súlyos vesekárosodásban (GFR ? 30 - < 45 ml/perc) szenvedő betegeknél a szitagliptin plazma AUC-értéke hozzávetőleg 2-szeresére, míg a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (GFR < 30 ml/perc), beleértve a végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő, hemodialízisre szoruló betegeket is, hozzávetőleg 4-szeresére emelkedett. A szitagliptin közepes mértékben volt hemodialízis útján eltávolítható (13,5% egy 3-4 órás, 4 órával a bevételt követően megkezdett hemodialízis kezelés során). Májkárosodás Az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh érték ? 9) szenvedő betegek esetében nincs szükség a szitagliptin dózismódosítására. Súlyos májkárosodásban (Child-Pugh érték > 9) szenvedő betegeket illetően nem áll rendelkezésre klinikai tapasztalat. Mivel a szitagliptin elsősorban a vesén keresztül ürül ki, a súlyos májkárosodás várhatóan nem befolyásolja a szitagliptin farmakokinetikáját. Idősek Az életkor függvényében nincs szükség dózismódosításra. Az I. fázisú és II. fázisú adatokra támaszkodó populációs farmakokinetikai analízis alapján a szitagliptin farmakokinetikáját az életkor nem befolyásolta jelentős mértékben. A fiatalabb alanyokkal összehasonlítva, az idős (65-80 éves) alanyok szitagliptin-plazmakoncentrációja hozzávetőleg 19%-kal volt magasabb. Gyermekek és serdülők A szitagliptin farmakokinetikáját (50 mg, 100 mg vagy 200 mg egyszeri dózis) vizsgálták 2-es típusú diabetesben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél (10-17 éves kor között). Ebben a populációban a szitagliptin dózismódosított AUC-értéke a plazmában kb. 18%-kal alacsonyabb volt, mint a 2-es típusú diabetesben szenvedő felnőtteknél - a 100 mg-os dózisra vonatkoztatva. A szitagliptinnel 10 éves kor alatti gyermekek körében még nem végeztek vizsgálatokat. Egyéb betegcsoportok Nincs szükség a nem, rassz vagy testtömegindex (BMI) szerinti dózismódosításra. Az I. fázisú farmakokinetikai adatok összesített analízise, valamint az I. és II. fázisú adatok populációs farmakokinetikai analízise alapján a szitagliptin farmakokinetikájára ezen tényezők nem voltak klinikailag jelentős hatással. Metformin Felszívódás A metformin orális dózisának alkalmazását követően a tmax 2,5 órán belül alakul ki. Az 500 mg-os metformin tabletta abszolút biohasznosulása egészséges embereknél hozzávetőleg 50-60%. Az orális dózis alkalmazását követően a székletben fellelhető fel nem szívódott rész 20-30% volt. Az orális alkalmazást követően a metformin felszívódása telíthető és nem teljes. Feltételezhető, hogy a metformin felszívódásának farmakokinetikája nem lineáris. A szokásos metformin dózisok és adagolási terv esetén a dinamikus egyensúlyi állapotú (steady state) plazmakoncentráció 24-48 órán belül érhető el és általában kevesebb mint 1 µg/ml. A kontrollos klinikai vizsgálatok során a legmagasabb metformin plazmaszintek (Cmax) még maximális dózisok esetén sem haladták meg az 5 µg/ml szintet. A táplálékbevitel késlelteti a metformin felszívódását és csökkenti a felszívódás mértékét. 850 mg-os dózis alkalmazását követően 40%-kal alacsonyabb plazma csúcskoncentrációt, 25%-os AUC-csökkenést, és a plazma csúcskoncentráció eléréséhez szükséges idő 35 perccel történő meghosszabbodását figyelték meg. Ennek a csökkenésnek a klinikai jelentősége nem ismert. Eloszlás A plazmafehérje-kötődés elhanyagolható. A metformin bejut az erythrocitákba. A vér csúcskoncentrációja alacsonyabb, mint a plazma csúcskoncentráció és hozzávetőleg ugyanabban az időben jelentkezik. A vörösvérsejtek valószínűleg egy másodlagos eloszlási teret jelentenek. Az átlagos megoszlási térfogat (Vd) 63-276 l között volt. Biotranszformáció A metformin a vizelettel változatlan formában ürül. Emberek esetén metabolitokat nem mutattak ki. Elimináció A metformin vese-clearance értéke 400 ml/perc, mely jelzi, hogy a metformin glomerulusfiltráció és tubuláris szekréció útján ürül ki. Az orális dózist követően a látszólagos terminális eliminációs felezési idő hozzávetőleg 6,5 óra. Vesekárosodás esetén a vese-clearance a kreatininnel arányosan csökken, így meghosszabbodik az eliminációs felezési idő, mely megnövekedett plazma metformin-szintet eredményez. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A szitagliptin/metformin kombinált tablettával nem végeztek állatkísérleteket. 16 hetes vizsgálatok során, melyekben kutyáknak adtak metformint önmagában vagy szitagliptinnel kombinációban, az együttes alkalmazás során további toxicitást nem figyeltek meg. Ezekben a vizsgálatokban a NOEL-érték szitagliptin esetén a humán expozíciós szint hozzávetőleg 6-szorosánál, míg metformin esetén a humán expozíciós szint hozzávetőleg 2,5-szeresénél volt megfigyelhető. Az alábbi adatok a szitagliptinnel és metforminnal külön-külön végzett vizsgálatok eredményei. Szitagliptin Rágcsálóknál a humán szisztémás expozíciós szint 58-szorosánál vese- és májtoxicitást figyeltek meg, míg a hatással nem rendelkező dózisszint a humán expozíciós szint 19-szerese volt. A patkányoknál a klinikai expozíciós szint 67-szerese mellett metszőfog-rendellenességeket figyeltek meg. A patkányokkal végzett 14 hetes vizsgálat alapján ezen megfigyelés esetében a hatással nem rendelkező dózisszint 58-szoros volt. Nem ismert, hogy ezek a megfigyelések milyen mértékben vonatkoznak az emberre. Kutyáknál a klinikai expozíciós szint hozzávetőleg 23-szorosánál a kezeléssel összefüggő, múló fizikai tüneteket - például nyitott szájjal történő lélegzést, nyálzást, fehér habszerű hányást, ataxiát, remegést, csökkent aktivitást és/vagy összegömbölyödött testtartást - figyeltek meg, melyek közül néhány neurológiai toxicitásra utal. Továbbá, olyan dózisok mellett, melyek a humán expozíciós szint hozzávetőleg 23-szorosának megfelelő szisztémás expozíciós szintet eredményeztek, szövettanilag minimális vagy enyhe mértékű vázizom-degenerációt észleltek. Az ilyen hatással már nem járó dózisszint a klinikai expozíciós szint 6-szorosa volt. A szitagliptin a preklinikai vizsgálatok során nem bizonyult genotoxikusnak. A szitagliptin egereknél nem volt karcinogén. Patkányoknál a humán expozíciós szint 58-szorosa mellett megnövekedett a máj-adenoma és -carcinoma előfordulási gyakorisága. Mivel kimutatták, hogy a hepatotoxicitás a patkányok esetében korrelációt mutat a máj neoplasiák kialakulásával, a májtumorok ezen megnövekedett előfordulási aránya nagy valószínűséggel az ilyen magas dózisnál fellépő krónikus hepatotoxicitás következménye. A magas biztonságossági küszöb (ennek a hatással nem rendelkező dózisszintnek a 19-szerese) miatt ezen neoplasticus elváltozásokat emberek vonatkozásában nem tekintik relevánsnak. Nem figyeltek meg a kezeléssel összefüggő, termékenységre gyakorolt hatásokat, ha a hím és nőstény patkányoknak a párzási időszak előtt és közben adtak szitagliptint. Egy, a patkányok pre- és posztnatális fejlődésére irányuló vizsgálatban a szitagliptin nem okozott mellékhatásokat. A reproduktív toxicitási vizsgálatok a kezeléssel összefüggő magzati borda-rendellenességek (hiányzó, hypoplasiás és lengőbordák) előfordulásának enyhe növekedését mutatták ki patkányok utódainál, a humán expozíciós szint 29-szeresét meghaladó szisztémás expozíciós szintnél. Nyulaknál anyai toxicitást figyeltek meg a humán expozíciós szint több mint 29-szeresénél. A magas biztonságossági határértékek miatt ezen megfigyelések nem utalnak hasonló kockázatra az emberi reprodukció vonatkozásában. A szitagliptin a laktáló patkányok tejébe jelentős mértékben kiválasztódott (tej/plazma arány: 4:1). Metformin A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, és reprodukcióra kifejtett toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése PVC-PVDC/Alumínium buborékcsomagolásban és dobozban. 14, 28, 30, 56, 60, 98, 112, 196 db filmtablettát tartalmazó kiszerelések. Fehér HDPE tartály szilikagél nedvszívó tartóval a fedelében, dobozban. 196 db filmtablettát tartalmazó kiszerelés. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: | 
