Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Roxithromycin-ratiopharm 150 mg filmtabletta Fehér vagy csaknem fehér, kerek, mindkét oldalán domború felületű, filmbevonatú tabletta. Törési felülete fehér vagy csaknem fehér színű. Roxithromycin-ratiopharm 300 mg filmtabletta Fehér vagy csaknem fehér, kerek, mindkét oldalán domború felületű, filmbevonatú tabletta, egyik oldalán bemetszéssel. Törési felülete fehér vagy csaknem fehér színű. A filmtabletta egyenlő adagokra osztható. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóTEVA Gyógyszergyár Zrt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Roxithromycin-ratiopharm 150 mg filmtabletta 150 mg roxitromicint tartalmaz filmtablettánként. Roxithromycin-ratiopharm 300 mg filmtabletta 300 mg roxitromicint tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag Roxithromycin-ratiopharm 150 mg filmtabletta 1,12 mg vízmentes glükózt tartalmaz filmtablettánként. Roxithromycin-ratiopharm 300 mg filmtabletta 2,24 mg vízmentes glükózt tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Mag: poloxamer 188 magnézium-sztearát vízmentes kolloid szilícium-dioxid talkum povidon K30 hidroxipropilcellulóz alacsony szubsztitúciós fokú hidroxipropilcellulóz A- és B-típusú karboximetilkeményítő-nátrium kukoricakeményítő Bevonat: titán-dioxid (E171) propilénglikol vízmentes glükóz hipromellóz Javallat4.1 Terápiás javallatok Roxitromicinre érzékeny kórokozók által okozott, orálisan kezelhető fertőzések esetében: - Fül-orr-garatfertőzések: tonsillitis, pharyngitis, sinusitis, otitis media. - Légúti fertőzések: bronchitis, pneumoniák, krónikus obstructiv tüdőbetegségek és ehhez társuló másodlagos fertőzések, atípusos pneumonia. - Genitalis infekciók: Chlamydiák és Mycoplasmák által okozott urethritis, cervicitis, cervicovaginitis (kivéve a Gonococcus-fertőzéseket). - Bőrfertőzések: furunculosis, pyoderma, impetigo, erysipelas. - Száj- és fog eredetű infekciók. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Felnőttek (40 ttkg felett) Az ajánlott napi adagja 300 mg roxitromicin. Roxithromycin-ratiopharm 150 mg filmtabletta esetén: reggel és este 1-1 filmtabletta (2-szer 150 mg roxitromicin). Roxithromycin-ratiopharm 300 mg filmtabletta esetén: napi 1 filmtabletta (1-szer 300 mg roxitromicin). Májkárosodásban szenvedő betegek 150 mg/nap roxitromicin adagolása javasolt. Gyermekek és serdülők 40 ttkg feletti gyermekeknél a felnőtt dózis 2-szer 150 mg/nap - alkalmazható. 40 ttkg alatti gyermekeknél a készítmény hatásosságát és biztonságosságát nem igazolták, ezért ebben a betegcsoportban nem alkalmazható. Streptococcus-fertőzésekben a terápia időtartama a visszaesés és a késői szövődmények elkerülése érdekében 10 napnál nem lehet rövidebb. Ugyanez vonatkozik urethritis, cervicitis és cervicovaginitis kezelésére. Az alkalmazás időtartama Az alkalmazás időtartama a klinikai és bakteriológiai lelethez igazodik. A kezelést a tünetek megszűnése után még legalább 2 napig folytatni kell. A készítménnyel való kezelés - elegendő klinikai tapasztalat hiányában - 4 hétnél tovább nem tarthat. Az alkalmazás módja A filmtablettákat összerágás nélkül bőséges folyadékkal, étkezés előtt negyedórával kell bevenni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával vagy egyéb makrolid antibiotikumokkal szembeni túlérzékenység. - Vasoconstrictor hatású ergot alkaloidokkal történő egyidejű kezelés (lásd 4.5 pont). - Szűk terápiás ablakkal rendelkező gyógyszerekkel és a CYP3A4 enzim szubsztrátjaival (pl. asztemizol, ciszaprid, pimozid és terfenadin) történő egyidejű alkalmazás (lásd 4.4 és 4.5 pontok). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Figyelmeztetés A végtagok lehetséges necrosisával járó súlyos érszűkületet ("ergotismus") jelentettek makrolid antibiotikumok és vasoconstrictor hatású ergot alkaloidok egyidejű alkalmazásakor. A roxitromicin rendelése előtt minden esetben meg kell győződni arról, hogy a beteg nem áll-e ezen alkaloidokkal való kezelés alatt (lásd 4.3 és 4.5 pontok). Súlyos hólyagos reakciók Beszámoltak súlyos hólyagos bőrreakciók, például Stevens-Johnson-szindróma, toxikus epidermális nekrolízis, illetve akut generalizált exantematózus pusztulózis (AGEP) előfordulásáról a roxitromicin vonatkozásában. Amennyiben az AGEP, az SJS vagy a TEN jelei vagy tünetei (pl. progresszív bőrkiütés gyakran hólyagokkal vagy nyálkahártyaléziókkal) jelentkeznek, a roxitromicin-kezelést abba kell hagyni. Óvintézkedések - Súlyos májkárosodásban a roxitromicin alkalmazása nem ajánlott. - Enyhe-közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek a roxitromicint óvatossággal kell szedniük. - Idős betegeknél dózismódosítás nem szükséges. - A roxitromicin és metabolitjainak vesén keresztül történő kiválasztása a per os adag kb. 10%-át teszi ki. Veseelégtelenségben az adagolást nem szükséges változtatni. - A QT-intervallum potenciális megnyúlását okozó gyógyszerek: óvatossággal kell eljárni, amikor a roxitromicint olyan betegeknek adják, akik egyéb, a QT-intervallumot potenciálisan megnyújtó gyógyszereket is szednek (lásd 4.5 pont). Ide tartoznak az I.A osztályba (pl. kinidin, prokainamid, dizopiramid), valamint a III. osztályba (pl. dofetilid, amiodaron) tartozó antiarrhythmiás szerek, citaloprám, triciklusos antidepresszánsok, metadon, bizonyos antipszichotikumok (pl. fenotiazinok), fluorokinolonok (pl. moxifloxacin), bizonyos antifungalis szerek (pl. flukonazol, pentamidin) és bizonyos antivirális gyógyszerek (pl. telaprevir). - Mint ahogy egyéb makrolidokról is ismert, a roxitromicin szintén súlyosbíthatja a myasthenia gravist. - A máj- és veseműködés monitorozása, valamint a vérkép ellenőrzése ajánlott, különösen hosszú távú (azaz 2 hétnél tovább tartó) kezelés során (lásd 4.8 pont). - Clostridium difficile-szerű megbetegedések: a roxitromicin-kezelés ideje alatt vagy azt követően fellépő hasmenés, különösen, ha az súlyos, tartós és/vagy véres, a pseudomembranosus colitis tünete lehet. Ha pseudomembranosus colitis gyanúja áll fenn, a roxitromicin-kezelést azonnal abba kell hagyni. - Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, laktóz-intoleranciában vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban szenvedő betegek a gyógyszert nem szedhetik. Gyermekek és serdülők A roxitromicin szabad plazmakoncentrációjának 30-60-szoros értékeinek klinikai alkalmazásával összevetve fiatal egyedekben végzett preklinikai vizsgálatokban csontvelő-károsodásokat figyeltek meg. A szabad plazmakoncentráció 10-15-szörös értékeinek terápiás alkalmazásával összehasonlítva nem figyeltek meg változásokat. Ezért 40 ttkg feletti gyermekeknél testtömeg-kilogrammonként és naponta 5-7,5 mg dózis javasolt. Segédanyagok A készítmény glükózt tartalmaz. Ritkán előforduló glükóz-galaktóz malabszorpcióban szenvedő betegek a készítményt nem szedhetik. A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Fel kell hívni a figyelmet arra, hogy szédülés léphet fel. A látásélesség romlása és homályos látás befolyásolhatják a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket (lásd 4.8 pont). 4.9 Túladagolás Kezelés Túladagolás esetén tüneti kezelés javasolt. Specifikus antidotum nem ismert. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Együttadása ellenjavallt - Vasoconstrictor hatású ergot alkaloidok (lásd 4.3 pont). A roxitromicin gyenge CYP3A4 inhibitor: - Asztemizol, ciszaprid, pimozid Egyéb, a máj CYP3A izoenzimje által metabolizált gyógyszerek, mint az asztemizol, ciszaprid vagy pimozid egyidejű szedése a QT-intervallum megnyúlásával és/vagy szívritmuszavarral (jellemzően torsade de pointe-tal) társul, annak eredményeként, hogy az izoenzim jelentős inhibitoraival, ideértve bizonyos makrolid antibiotikumokat is, való kölcsönhatást követően szérumszintjük megemelkedik. Habár a roxitromicin nem vagy csupán korlátozott mértékben képes kötődni a CYP3A-hoz, és ezáltal meggátolni egyéb gyógyszerek ezen izoenzim által végzett metabolizmusát, a roxitromicin és a fenti gyógyszerek közötti klinikai interakció lehetősége sem nem állapítható meg, sem pedig nem zárható ki teljes bizonyossággal. Ezért a roxitromicin egyidejű szedése ezekkel a gyógyszerekkel ellenjavallt. - Terfenadin Bizonyos makrolidok befolyásolhatják a terfenadin farmakokinetikáját, ami a terfenadin szérumkoncentrációjának megemelkedését eredményezi. Ez súlyos ventricularis arrhythmiához, jellemzően torsade de pointes-hez vezethet. Habár ilyen reakciót nem mutattak ki roxitromicinnel, és korlátozott számú egészséges alanyokkal végzett vizsgálatok sem mutattak ki farmakokinetikai interakciót vagy releváns EKG-változást, a roxitromicin és terfenadin egyidejű alkalmazása ellenjavallt. Együttadásuk nem javasolt - A QT-intervallum potenciális megnyúlását okozó gyógyszerek Óvatossággal kell eljárni, amikor a roxitromicint olyan betegeknek adják, akik egyéb, a QT-intervallumot potenciálisan megnyújtó gyógyszereket is szednek (lásd 4.4 pont). Ide tartoznak az I.A osztályba (pl. kinidin, prokainamid, dizopiramid), valamint a III. osztályba (pl. dofetilid, amiodaron) tartozó antiarrhythmiás szerek, citaloprám, triciklusos antidepresszánsok, metadon, bizonyos antipszichotikumok (pl. fenotiazinok), fluorokinolonok (pl. moxifloxacin), bizonyos antifungalis szerek (pl. flukonazol, pentamidin) és bizonyos antivirális gyógyszerek (pl. telaprevir). - Warfarin és egyéb véralvadásgátlók Bár egészséges önkénteseknél nem tapasztaltak kölcsönhatást warfarinnal, mindamellett a roxitromicinnel és K-vitamin antagonistákkal kezelt betegeknél észlelték a prothrombin idő vagy az International Noramlized Ratio (INR) - az infekciós epizóddal is magyarázható - növekedését. Célszerű az INR ellenőrzése a roxitromicinnel és K-vitamin antagonistákkal végzett kombinált terápia során. - Dizopiramid Egy in vitro vizsgálatban kimutatták, hogy a roxitromicin kiszoríthatja a protein kötésben lévő dizopiramidot. Ilyen hatás in vivo a szabad dizopiramid szérumszintjének növekedését eredményezheti. Következésképpen, az EKG, és ha lehetséges, a szérum dizopiramidszintjét ellenőrizni kell. Óvatossággal adandó - Digoxin és egyéb szívglikozidok Egy egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálat szerint a roxitromicin növelheti a digoxin abszorpcióját. Ez a hatás, hasonlóan más makrolidokhoz, nagyon ritkán szívglikozid-toxicitást eredményezhet. Ez olyan tünetekben nyilvánulhat meg, mint a hányinger, hányás, hasmenés, fejfájás vagy szédülés; a szívglikozid-toxicitás szintén kiválthat szív átvezetési zavarokat és/vagy szívritmuszavarokat. Következésképpen, a roxitromicinnel és digoxinnal vagy egyéb szívglikoziddal egyidejűleg kezelt betegeknél EKG vizsgálatot kell végezni, és amennyiben lehetséges, a szívglikozid szérumszintjét ellenőrizni kell. Ez kötelező, amennyiben a tünetek alapján szívglikozid-túladagolás gyanúja áll fenn. Megfontolandó kombinációk - A (napi 300 mg) roxitromicin és (per os 15 mg) midazolám együttadása 47%-kal megemelte a midazolám (érzékeny CYP3A4 szubsztrát) AUC-értékét, amely a midazolám hatásának fokozódásához vezethet. - A teofillin egyidejű alkalmazásakor a teofillin plazmakoncentrációjának enyhe mértékű növekedését észlelték, ami azonban általában nem teszi szükségessé a szokásos dózis módosítását. - A roxitromicin megemelheti a bromokriptin AUC-értékét és plazmakoncentrációját, amely az összetevő mellékhatásainak fokozott kockázatához vezethet. - Egy a roxitromicin ciklosporin-expozíció alatti hatását értékelő klinikai vizsgálatban 8 szívátültetésben részesült, legalább 1 hónapon keresztül ciklosporint szedő beteg 150 mg roxitromicint kapott naponta kétszer, 11 napon keresztül. A roxitromicin a ciklosporin plazmakoncentrációjának 50%-os növekedését idézte elő, ami viszont fokozatosan csökkent a roxitromicin elhagyását követően. - A roxitromicin megemelheti a rifabutin plazmakoncentrációját. Egyéb Nincs klinikailag jelentős interakció karbamazepinnel, ranitidinnel, alumínium- vagy magnézium-hidroxiddal. HMG-CoA-reduktáz-gátlók Amennyiben a roxitromicint HMG-CoA-reduktáz-gátlóval (sztatin) kombinációban alkalmazzák, a sztatin-expozíció lehetséges fokozódása miatt fennáll az izommal kapcsolatos nemkívánatos események, mint pl. a rhabdomyolysis potenciális kockázata. Óvatossággal kell eljárni, amennyiben egy sztatint roxitromicinnel kombinálnak, valamint a beteget monitorozni kell a myopathia jeleinek és tüneteinek kialakulása szempontjából. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A mellékhatások az alábbi gyakorisági kategóriák szerint kerültek felsorolásra: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100-<1/10), nem gyakori (?1/1000-<1/100), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nem ismert: Felülfertőződés (tartós alkalmazáskor), Clostridium difficile által kiváltott colitis (pseudomembranosus colitis) Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori: Eosinophilia Nem ismert: Agranulocytosis, neutropenia, thrombocytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert: Anafilaxiás sokk Pszichiátriai kórképek Nem ismert: Hallucináció, zavart tudatállapot (zavartság) Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Szédülés, fejfájás Nem ismert: Paraesthesia, dysgeusia (az ízérzés zavara), ageusia, parosmia (a szaglás zavara), anosmia A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Nem ismert: Átmeneti hallásvesztés, hypacusis, vertigo és tinnitus Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek* Nem ismert: QT-intervallum megnyúlás, kamrai tachycardia, torsade de pointes * Egyéb makrolidokhoz hasonlóan, nagyon ritkán QT megnyúlás, kamrai tachycardia, torsade de pointes eseteit jelentették roxitromicin szedése kapcsán. Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nem ismert: Bronchospasmus Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Hányinger, hányás, dyspepsia (epigastricus fájdalom), hasmenés Nem ismert: Véres hasmenés, hasnyálmirigy-gyulladás Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nem ismert: Cholestaticus hepatitis (cholestaticus vagy hepatocellularis akut hepatitis) A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori: Bőrkiütés Nem gyakori: Erythema multiforme, csalánkiütés Nem ismert: Angioödéma, purpura, Stevens-Johnson-szindróma, toxicus epidermalis necrolysis, akut generalizált exantematózus pusztulózis (AGEP) Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nem ismert: Emelkedett aszpartát-aminotranszferáz-szint (ASAT), emelkedett alanin-aminotranszferáz-szint (ALAT), emelkedett vér alkalikus-foszfatáz-szint, emelkedett bilirubin szérumkoncentráció Szembetegségek és szemészeti tünetek Nem ismert: Látásélesség romlása, homályos látás Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Szisztémás antibakteriális szerek, makrolidok ATC kód: J01FA06 A roxitromicin a makrolidok csoportjába tartozó antibiotikum. Elsősorban bakteriosztatikus hatású: a bakteriális riboszómák 50S-alegységeihez történő kötődéssel gátolja a riboszomális fehérjeszintézist. Hatásspektruma az eritromicin hatásspektrumához hasonlít. Eritromicinnel szemben csaknem teljes keresztrezisztencia áll fenn. A következő baktériumfajok tekinthetők érzékenyeknek: Általában érzékeny törzsek: - Bordetella pertussis - Borrelia burgdorferi - Campilobacter coli* - Campylobacter jejuni - Chlamydia pneumoniae - Chlamydia trachomatis - Chlamydia psittaci - Clostridium spp. - Clostridium perfringens* - Corynebacterium diphtheriae - Enterococcus spp.* - Gardnerella vaginalis - Helicobacter pylori - Legionella pneumophila - Listeria monocytogenes - meticillin-érzékeny Staphylococcus - Mobiluncus - Moraxella catarrhalis - Mycoplasma pneumoniae - Neisseria meningitidis - Pasteurella multocida - Peptostreptococcus* - Porphyromonas - Propionibacterium acnes - Rhodococcus equi - Streptococcus pneumoniae* - Streptococcus spp. Változóan érzékeny törzsek: - Haemophilus influenzae - Ureaplasma urealyticum - Vibrio cholerae Rezisztens törzsek: - Acinetobacter spp. - Bacteroides fragilis - Enterobacteriaceae - Fusobacterium - meticillin-rezisztens Staphylococcus (S. aureus és koaguláz-negatív) - Mycoplasma hominis - Nocardia - Pseudomonas spp. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Egyszeri adag alkalmazása felnőtteknél A kísérleti személyeknél roxitromicin egyszeri adását követően gyors absorptio jelentkezett. Orális alkalmazást követően a szérumban 15 perc múlva kimutatható, a maximális vérszintet mintegy 2 óra múlva éri el. Felnőtteknél 150 mg roxitromicin egyszeri orális adását követően a következő értékeket állapították meg: - átlagos maximális plazmakoncentráció 6,6 mg/l (tartomány: 5,4-7,9 mg/l), - átlagos plazmakoncentráció az orális adás után 12 órával: 1,8 mg/l. Az átlagos maximális plazmakoncentráció (Cmax) értéke 300 mg roxitromicin filmtabletta egyszeri adását követően 9,7 mg/l. Ez az érték kb. 1,5 óra (Tmax) múlva alakul ki. A plazmaszint 12 óra elteltével 2,9 mg/l és 24 óra múlva 1,2 mg/l volt. A roxitromicin kinetikája a dózissal nem lineáris. Többszöri adag alkalmazása felnőtteknél 12 órás időközönként adott 2 db Roxithromycin-ratiopharm 150 mg tabletta az érzékeny kórokozókkal szemben 24 órára biztosítja a hatékony plazmakoncentrációt. 12 órás intervallumokban való adagolást követően az egyensúlyi állapot 2-4 nap alatt (tehát a 4-8. dózis között) kialakul. Az ekkor mért átlagos hatóanyag-koncentrációk a következők voltak: - maximális plazmakoncentráció 9,3 mg/l, - minimális plazmakoncentráció 3,6 mg/l (közvetlenül a 12 órás intervallumot követő bevétel előtt). A Cmax értéke 300 mg roxitromicin 24 órás időközönként, 11 napon át való adását követően 10,9 mg/l volt. Ez az érték a vártnál alacsonyabb, mivel a roxitromicin kinetikája a dózissal nem lineáris. Egyensúlyi állapotban a maradék-koncentráció 24 óra elteltével 1,7 mg/l. Eloszlás Szöveti koncentrációk felnőttek esetében A szöveti eloszlás jó. 3 db Roxithromycin-ratiopharm 150 mg tabletta 12 órás intervallumokban való adását követően felnőtteknél a következő átlagos szöveti koncentráció-értékeket mérték: koncentráció (mg/ttkg) tüdő mandulák prostata az utolsó bevétel után 6 órával 5,6 2,6 2,8 az utolsó bevétel után 12 órával 3,7 1,7 2,4 Könnybe, nyálba és mellhártya-folyadékba történő bejutásának vizsgálatai során a roxitromicin kétszer akkora koncentrációt ért el a könnyben, mint a szérumban, értéke a nyálban csak minimális volt. Pluralis exudatumban a szérumkoncentráció 40%-át mérték. Fehérjékhez való kötődés A szérumfehérjéhez való kötődés a koncentrációtól függően lényegében a savas jellegű alfa-1-glikoproteinen megy végbe. A kötődés mértéke a 0,84-4,2 mg/l koncentráció-tartományban 86,6 % és 12,6 mg/l koncentrációnál 73,4%. Biotranszformáció A roxitromicin csak kismértékben metabolizálódik. A plazmában csak a változatlan kiindulási vegyület mutatható ki. Az anyavegyület 50%-a a vizelettel ürül; ezenkívül 3 metabolitot azonosítottak. A fő metabolit (descladinose-származék) kb. 20%-ban, a két másik metabolit (N-mono-demetil-, N-dide-metil-származék) összesen mintegy 5%-ban fordult elő. A székletben hasonló metabolitokat lehetett kimutatni, mint a vizeletben. Elimináció A roxitromcin nagyobb részt a széklettel ürül. A vizeletben 72 óra elteltével a 150 mg-os dózis kb. 12%-a volt kimutatható. Clteljes = 3,63 ? 0,49 ml/perc Clnem renális = 3,24 ? 0,59 ml/perc A renális clearance dózis- és időfüggő. Szérumfelezési idő Felnőtteknél az eliminációs plazmafelezési idő 150 mg-os dózis bevétele után kb. 8,3-10,5 óra. A felezési idő dózisfüggő. A felezési idő idősebbeknél megkétszereződik (26-27 óra), az AUC azonban nem változik. Az eliminációs felezési idő veseelégtelenségben 16 óra. Az eliminációs felezési idő súlyos májelégtelenségben 150 mg roxitromicin adását követően akár 25 óra is lehet. Farmakokinetika egyéb betegcsoportokban Időskor 300 mg roxitromicin egyszeri adását követően a maximális plazmaszint kb. 1,5 óra múlva alakult ki, és értéke átlagosan 17,8 mg/l volt. A lineáris kinetikától való eltérés idősebb betegeknél kifejezettebb. Ezért ismételt adást követően a plazmakoncentráció emelkedése a vártnál kisebb. Veseelégtelenség 300 mg roxitromicin egyszeri adását követően a maximális plazmaszint kb. 2,2 óra múlva alakul ki, és értéke 10,2 mg/l. 24 óra múlva a plazmaszint még 3,4 mg/l. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Fiatal állatokban a klinikai adagolásnál kialakuló szabad plazmakoncentrációt 30-60-szorosan meghaladó értékeknél porcfejlődési anomáliák jelentkeztek. 10-15-szörös értékeknél ilyen rendellenességeket nem találtak. Akut toxicitás Az egyszeri adagra vonatkozó toxicitást egereken, patkányokon és kutyákon vizsgálták. A roxitromicin alacsony toxicitást mutatott: orális adagolás után az LD50-értékek egerekben 0,75 g/ttkg körüliek, patkányokban pedig 1,0 (hímekben) és 1,7 (nőstényekben) közöttiek voltak. Az igen magas, 2 g/ttkg per os egyszeri adagnak kutyákban nem volt toxikus hatása. Krónikus toxicitás A roxitromicin krónikus toxicitását patkányokon, kutyákon és majmokon vizsgálták, mivel metabolizmusa ezekben a fajokban az emberéhez hasonló; valamint felezési ideje kutyák és majmok esetén közel van az emberben mért értékhez. Patkányoknál az egy hónapon keresztül orálisan alkalmazott 400 mg/ttkg adag toxikus hatást váltott ki a májban, a hím nemi szervekben, a hasnyálmirigy endokrin részében, a fogakban és a csontokban; 100 mg/ttkg adagnak nem volt toxikus hatása. A kalcium-metabolizmusra vonatkozó vizsgálatok kimutatták, hogy a 400 mg/ttkg adag negatív kalcium-egyensúlyhoz vezet a csontokban, amelyet főleg a kalcium bélből történő felszívódásának csökkenése okoz. Kutyáknál az egy hónapon keresztül alkalmazott 180 mg/ttkg adag toxikus hatást váltott ki a májban, a hím ivarmirigyekben; a 6 hónapon keresztül alkalmazott 100 mg/ttkg adag elváltozásokat okozott a hasnyálmirigyben, főleg az exokrin régióban, de a 60 mg/ttkg adag nem. Fiatal állatokban 60 mg/ttkg adag alkalmazása elváltozásokat okozott a porcképződésben a 6. naptól kezdve, de a 30 napon keresztül adott 30 mg/ttkg adagnak nem volt ilyen hatása. Majmok esetében az egy hónapon keresztül alkalmazott 400 mg/ttkg adagnak májkárosító hatása volt. Ugyanez az adagolás fiatal állatokban mérsékelt hisztológiai elváltozásokat okozott a combcsont növekedési lemezében, míg a 100 mg/ttkg adagnak nem volt ilyen hatása. A preklinikai vizsgálatokban a csontfejlődés fiatal állatoknál észlelt elváltozásait olyan plazmakoncentrációk váltották ki, amelyek a klinikai gyakorlatban alkalmazott roxitromicin adagokhoz kapcsolódó szabad plazmakoncentrációk 30-60-szorosának felelnek meg. A terápiás gyakorlatban elért plazmakoncentrációk 10-15-szörösének megfelelő plazmakoncentrációk esetén nem figyeltek meg elváltozásokat. A fenti hatásokat az eritromicin csoport más tagjainál is megfigyelték. Teratogenitás A teratológiai vizsgálatokat egereken, patkányokon és nyulakon végezték; a fertilitási és a peri-, ill. postnatalis vizsgálatokat pedig patkányokon. 180 mg/ttkg-ig terjedő adagoknak nem volt káros hatása a hím és nőstény nyulak, ill. utódaik fertilitására. A legmagasabb, 135 mg/ttkg, 200 mg/ttkg, ill. 40 mg/ttkg roxitromicin adagoknak nyulaknál, patkányoknál, ill. egereknél nem volt teratogén hatásuk. A 400 mg/ttkg adag patkányokban toxikus volt az anyára, aminek a következtében nőtt a beágyazódás utáni magzat-elvesztés, és csökkent a magzati súly. A 180 mg/ttkg adag nem befolyásolta a pre- és postnatalis fejlődést. A roxitromicin átjut a placentán, és az anyai szérum-koncentráció kb. 25%-ának megfelelő koncentrációt ér el a magzatban. Mutagenitás A roxitromicin esetleges mutagén tulajdonságait in vitro tesztekben tanulmányozták (Saccharomyces cerevisiae- és egér lymphoma-sejttel végzett génmutációs teszt, emberi lymphocytákkal végzett metafázisos kromoszóma-aberrációs teszt, és He-La sejtkultúrákon végzett DNS-repair teszt). E tesztek egyikében sem találtak mutagén hatásra utaló bizonyítékot. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 10 db filmtabletta fehér, átlátszatlan PVC/Al buborékcsomagolásban és dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ?? (két kereszt) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25°C-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Teva Gyógyszergyár Zrt. 4042 Debrecen, Pallagi út 13. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-8365/01 (150 mg filmtabletta, 10×) OGYI-T-8365/02 (300 mg filmtabletta, 10×) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2002. február 25. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2008. január 18. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2020. december 19. ** A törzsek érzékenysége az adott ország epidemiológiájától és a rezisztencia szintjétől függ. --------------- ------------------------------------------------------------ --------------- ------------------------------------------------------------ 11 OGYÉI/63380/2020 OGYÉI/63383/2020 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Számos állatfajon, legfeljebb 200 mg/ttkg/nap dózissal vagy a humán terápiás dózis 40-szeresével végzett vizsgálatban sem lehetett sem teratogén, sem foetotoxicus hatást kimutatni. Humán terhességben a roxitromicin biztonságosságát a magzatra nézve nem igazolták. A roxitromicin alkalmazása terhesség ideje alatt nem ajánlott. Szoptatás A roxitromicin kis mennyiségben kiválasztódik a humán anyatejbe. Ezért a szoptatást vagy az anya kezelését abba kell hagyni, amennyiben szükséges. | 
