Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Egyéb bőrgyógyászati készítmények, dermatitis készítményei, kortikoszteroidok kivételével; ATC kód: D11AH08
Hatásmechanizmus
Az abrocitinib egy Janus-kináz (JAK)-1 inhibitor. A JAK-ok intracelluláris enzimek, amelyek a citokineknek vagy növekedési faktoroknak a receptoraikkal történő, a sejtmembránon lezajló interakcióiból származó jeleket továbbítják, így befolyásolva a haematopoiesis sejtes folyamatait és az immunsejtfunkciót. A JAK-ok a szignál transzducer és transzkripciós aktivátorok (STAT-ok) foszforilálását és aktiválását végzik, amelyek az intracelluláris aktivitást modulálják, köztük a génexpressziót. A JAK1 gátlása a jelátviteli útvonalakat modulálja, megakadályozza a STAT-ok foszforilációját és aktiválódását.
Biokémiai vizsgálatok során az abrocitinib szelektivitása a JAK1-re a további 3 JAK izoformával szemben a következő: JAK2 (28-szoros), JAK3 (> 340-szeres) és tirozin-kináz 2 (TYK2, 43-szoros). Sejtes vizsgálatokban elsődlegesen a JAK1-et tartalmazó szignalizációs párok általi citokin-indukált STAT-foszforilációt gátolja, és megkíméli a JAK2/JAK2 vagy JAK2/TYK2 párok általi szignalizációt. Jelenleg nem ismert, hogy a specifikus JAK enzimek szelektív enzimatikus gátlása mennyire releváns a klinikai hatás szempontjából.
Farmakodinámiás hatások
Klinikai biomarkerek
Az abrocitinib-kezelést összefüggésbe hozták az atopiás dermatitis gyulladásos szérum biomarkerei (interleukin-31 [IL-31], interleukin-22 [IL-22], eosinophilszám és thymus és aktiváció-szabályozott kemokin [TARC]), a JAK1 szignalizáció szérum biomarkerei (természetes ölősejtek [NK-sejtek] száma és interferon gamma-indukált protein 10 [IP-10]) vagy mindkettőt jelző szérum biomarkerek (nagy érzékenységű C-reaktív protein [hsCRP]) szintjének dózisfüggő csökkenésével. Ezek a változások a kezelés leállítása után reverzibilisek voltak.
Az átlagos abszolút lymphocytaszám 2 héttel az abrocitinib-kezelés megkezdés után megemelkedett, és a kezelés 9. hónapjára visszatért a kiindulási szintre. Az ALC a legtöbb betegnél a referenciatartományban maradt. Az abrocitinib-kezelést összefüggésbe hozták a B-sejt-szám dózisfüggő emelkedésével és az NK-sejt-szám dózisfüggő csökkenésével. A B-sejt- és NK-sejt-szám ilyen változásának klinikai jelentősége nem ismert.
Szívelektrofiziológia
Az abrocitinib QTc-intervallumra gyakorolt hatását egyetlen, terápiás dózis feletti, 600 mg-os abrocitinib-dózist kapó alanyoknál tanulmányozták egy placebo- és pozitív kontrollos, alapos QTvizsgálatban. Kimutatták az abrocitinib QTc-intervallumot megnyújtó, koncentrációfüggő hatását; a QTc-intervallum megnyúlásának átlaga (90%-os konfidenciaintervallum) 6,0 (4,52-7,49) ms volt, ami azt jelzi, hogy az abrocitinibnek nincs klinikailag releváns hatása a QTc-intervallumra a vizsgált dózisban.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Az abrocitinib monoterápiaként és helyi gyógyszeres kezeléssel mint háttérkezeléssel kombinációban való alkalmazásának hatásosságát és biztonságosságát 12-16 héten át értékelték 1616 betegnél alkalmazva 3 kulcsfontosságú (pivotális), 3. fázisú, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (MONO-1, MONO-2 és COMPARE). Emellett az abrocitinib-monoterápia hatásosságát és biztonságosságát 52 héten át vizsgálták (a fellángolást tapasztaló betegeknek lehetőségük volt mentő ("rescue") kezelést kapni) 1233 betegnél egy 3. fázisú indukciós, randomizált megvonásos, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (REGIMEN). Ezen 4 vizsgálat betegei 12 évesek és idősebbek voltak, akiknek a Vizsgálóorvos globális értékelése (Investigator's Global Assessment, IGA) szerinti ?3-as pontszám, az Ekcéma kiterjedését és súlyosságát jelző indexen (Eczema Area and Severity Index, EASI) elért ?16 pont, a ?10%-os testfelületi (body surface area, BSA) érintettségük és a Viszketés csúcsértékének numerikus értékelő skáláján (Peak Pruritus Numerical Rating Scale, PPNRS) elért ?4 pont alapján közepesen súlyos vagy súlyos atopiás dermatitisük volt a kiinduláskor, a randomizálás előtt. Azon betegek, akik korábban nem adtak megfelelő terápiás választ, vagy akik számára a helyileg alkalmazott kezelés orvosilag nem volt javallott, illetve akik korábban szisztémás kezeléseket kaptak, részt vehettek a vizsgálatban. Azon betegek, akik teljesítették a megelőző vizsgálatot, részt vehettek a hosszú távú kiterjesztési szakaszban (EXTEND).
Kiindulási jellemzők
A placebokontrollos vizsgálatokban (MONO-1, MONO-2, COMPARE), valamint a nyílt elrendezésű, indukciós, randomizált megvonásos vizsgálatban (REGIMEN) az összes kezelési csoportban a nők aránya 41,4% és 51,1% között, a fehér bőrűek aránya 59,3% és 77,8% között, az ázsiaiak aránya 15,0% és 33,0% között, illetve a fekete bőrűek aránya 4,1% és 8,3% között volt, továbbá az átlagéletkor 32,1 és 37,7 év között volt. Összesen 134, 65 éves és idősebb beteget vontak be ezekbe a vizsgálatokba. Ezekben a vizsgálatokban a kiinduláskor 4-es IGA pontszámmal (súlyos atopiás dermatitis) a betegek 32,2% - 40,8%-a rendelkezett, és 41,4% - 59,5%-uk kapott korábban szisztémás kezelést atopiás dermatitisre. A kiindulási átlagos EASI pontszám 28,5 és 30,9 között volt, a kiindulási PP-NRS 7,0 és 7,3 között volt, valamint a kiindulási Bőrgyógyászati életminőség index (Dermatology Life Quality Index, DLQI) 14,4 és 16,0 között volt.
Klinikai válasz
A 12 hetes monoterápiás vizsgálatok (MONO-1, MONO-2) és a 16 hetes kombinációs terápiás (COMPARE) vizsgálat
A naponta egyszer 100 mg vagy 200 mg abrocitinibbel kezelt betegek szignifikánsan nagyobb aránya érte el mindkét elsődleges végpontot, a 0 vagy 1 pontos IGA-t és/vagy az EASI-75-öt a 12. hétre vagy a 16. hétre, a placebót kapó csoporttal összehasonlítva (lásd 3. táblázat és 4. táblázat).
A naponta egyszer 100 mg vagy 200 mg abrocitinibbel kezelt betegek szignifikánsan nagyobb aránya ért el legalább 4 pont javulást a PP-NRS-ben a placebót kapó csoporttal összehasonlítva. Ezt a javulást már a 2. héten is megfigyelték, és fennmaradt a 12. hétig (1. ábra).
A COMPARE vizsgálatban kimutatták a 200 mg abrocitinib szuperioritását a dupilumabhoz képest a 2. héten azon betegek arányát illetően, akik legalább 4 pontos javulást értek el a PP-NRS-ben, a szignifikánsan nagyobb válasz a viszketés tekintetében már az első dózis után 4 nappal látható volt.
A MONO-1, MONO-2 és COMPARE vizsgálatban az alcsoportokban (pl. testtömeg, életkor, nem, rassz és korábbi szisztémás immunszuppressziós kezelés) a kezelés hatása összhangban volt a teljes vizsgálati populáció eredményeivel.
3. táblázat. Az abrocitinib-monoterápia hatásossági eredményei a 12. héten

MONO-1d

MONO-2d

12. hét

12. hét

Abrocitinib-monoterápia
Placebo
N = 77
Abrocitinib-monoterápia
Placebo
N = 78

200 mg QD N = 154
100 mg QD N = 156

200 mg QD N = 155
100 mg QD N = 158

Válaszadók (%) (95%-os CI)

IGA 0 vagy 1a
43,8e
(35,9, 51,7)
23,7e
(17,0, 30,4)
7,9
(1,8, 14,0)
38,1e
(30,4, 45,7)
28,4e
(21,3, 35,5)
9,1
(2,7, 15,5)
EASI-75b
62,7e
(55,1, 70,4)
39,7e
(32,1, 47,4)
11,8 (4,6, 19,1)
61,0e
(53,3, 68,7)
44,5e
(36,7, 52,3)
10,4 (3,6, 17,2)
PP-NRS4c
57,2e
(48,8, 65,6)
37,7e
(29,2, 46,3)
15,3 (6,6, 24,0)
55,3e
(47,2, 63,5)
45,2e
(37,1, 53,3)
11,5 (4,1, 19,0)
Rövidítések: CI = konfidenciaintervallum; EASI = Ekcéma kiterjedését és súlyosságát jelző index; IGA = Vizsgálóorvos globális értékelése; N = randomizált betegek száma; PP-NRS = Viszketés csúcsértékének numerikus értékelő skálája; QD = naponta egyszer.
a. Az IGA válaszadók az olyan betegek voltak, akik IGA pontszáma megfelelt a feltisztult (0) vagy majdnem feltisztult (1) állapotnak (egy 5 pontos skálán), és a csökkenés a kiinduláshoz képest ?2 pont volt.
b. Az EASI-75 válaszadók az olyan betegek voltak, akik ?75%-os javulást értek el az EASI pontszámban a kiinduláshoz képest.
c. A PP-NRS4 válaszadók az olyan betegek voltak, akik ?4 pontos javulást értek el a PP-NRS pontszámban a kiinduláshoz képest.
d. Monoterápiában alkalmazott abrocitinib.
e. A placebóval összehasonlítva statisztikailag szignifikáns, korrigálva a multiplicitásra.
4. táblázat. Az abrocitinib hatásossági eredményei helyi kezeléssel kombinációban alkalmazva a 12. héten és a 16. héten

COMPAREd

12. hét
16. hét

Abrocitinib + helyi kezelés
Placebo + helyi kezelés
N = 131
DUP + helyi
kezelés
N = 243
Abrocitinib + helyi kezelés
Placebo + helyi
kezelés
N = 131
DUP + helyi
kezelés
N = 243

200 mg QD
N = 226
100 mg QD
N = 238

200 mg QD
N = 226
100 mg QD N = 238

Válaszadók (%) (95%-os CI)

IGA 0 vagy
1a
48,4e
(41,8, 55,0)
36,6e
(30,4, 42,8)
14,0 (8,0, 19,9)
36,5 (30,4, 42,6)
47,5e
(40,9, 54,1)
34,8e
(28,6, 40,9)
12,9 (7,0, 18,8)
38,8 (32,5, 45,1)
EASI-75b
70,3e
(64,3, 76,4)
58,7e
(52,4, 65,0)
27,1 (19,5, 34,8)
58,1 (51,9, 64,3)
71,0e
(65,1, 77,0)
60,3e
(53,9, 66,6)
30,6 (22,5, 38,8)
65,5 (59,4, 71,6)
PP-NRS4c
63,1 (56,7, 69,6)
47,5 (40,9, 54,1)
28,9 (20,8, 37,0)
54,5 (47,9, 61,0)
62,8 (55,6, 70,0)
47,0 (39,5, 54,6)
28,7 (19,6, 37,9)
57,1 (50,1, 64,2)
Rövidítések: CI = konfidenciaintervallum; DUP = dupilumab; EASI = Ekcéma kiterjedését és súlyosságát jelző index; IGA = Vizsgálóorvos globális értékelése; N = randomizált betegek száma; PP-NRS = Viszketés csúcsértékének numerikus értékelő skálája; QD = naponta egyszer.
a. Az IGA válaszadók az olyan betegek voltak, akik IGA pontszáma megfelelt a feltisztult (0) vagy majdnem feltisztult (1) állapotnak (egy 5 pontos skálán), és a csökkenés a kiinduláshoz képest ? 2 pont volt.
b. Az EASI-75 válaszadók az olyan betegek voltak, akik ?75%-os javulást értek el az EASI pontszámban a kiinduláshoz képest.
c. A PP-NRS4 válaszadók az olyan betegek voltak, akik ?4 pontos javulást értek el a PP-NRS pontszámban a kiinduláshoz képest.
d. Helyi kezeléssel kombinációban alkalmazott abrocitinib.
e. A placebóval összehasonlítva statisztikailag szignifikáns, korrigálva a multiplicitásra.
Azon betegek arányát, akik idővel elérték a PP-NRS4 szintet a MONO-1, MONO-2 és COMPARE vizsgálatban, az 1. ábra mutatja be.
1. ábra. Azon betegek aránya, akik idővel elérték a PP-NRS4 szintet a MONO-1, MONO-2 és COMPARE vizsgálatban

Rövidítések: PP-NRS = Viszketés csúcsértékének numerikus értékelő skálája; QD = naponta egyszer; Q2W = kéthetente egyszer.
A PP-NRS4 válaszadók az olyan betegek voltak, akik ?4 pontos javulást értek el a PP-NRS pontszámban a kiinduláshoz képest.
a. Monoterápiában alkalmazott abrocitinib.
b. Helyi gyógyszeres kezeléssel kombinációban alkalmazott abrocitinib.
* A placebóval összehasonlítva statisztikailag szignifikáns, korrigálva a multiplicitásra.
** A dupilumabbal összehasonlítva statisztikailag szignifikáns, korrigálva a multiplicitásra.
Egészségi állapottal összefüggő kimenetelek
Mindkét monoterápiás vizsgálatban (MONO-1 és MONO-2), valamint a kombinációs terápiás vizsgálatban (COMPARE) az abrocitinib szignifikánsan javította a beteg által jelentett kimeneteleket, beleértve a viszketést, alvást (SCORAD alvási vizuális analóg skála), AD tüneteket (POEM), életminőséget (DLQI), illetve a szorongás és depresszió tüneteit (HADS) a 12. hétre a placebóhoz képest; ezeket nem korrigálták multiplicitásra (lásd 5. táblázat).
5. táblázat. Az abrocitinib-monoterápia és a helyi kezeléssel kombinációban alkalmazott abrocitinib terápia beteg által jelentett kimenetele a 12. héten

Monoterápia
Kombinációs terápia

MONO-1
MONO-2
COMPARE

200 mg QD
100 mg QD
Placebo
200 mg QD
100 mg QD
Placebo
200 mg QD
+ helyi kezelés
100 mg QD
+ helyi kezelés
Placebo + helyi kezelés
N
154
156
77
155
158
78
226
238
131
SCORAD alvási VAS, változás a kiindulástól (95%-os CI)
-3,7* (-4,2, -3,3)
-2,9* (-3,4, -2,5)
-1,6 (-2,2, -1,0)
-3,8* (-4,2, -3,4)
-3,0* (-3,4, -2,6)
-2,1 (-2,7, -1,5)
-4,6* (-4,9, -4,3)
-3,7* (-4,0, -3,4)
-2,4 (-2,8, -2,0)
DLQI ?4 pontos
javulás, válaszadók %-a
72,6%*
67,2%*
43,6%
78,1%*
73,3%*
32,3%
86,4%*
74,7%*
56,5%
POEM, változás a kiindulástól (95%-os CI)
-10,6*
(-11,8, -
9,4)
-6,8* (-8,0, -5,6)
-3,7 (-5,5, -1,9)
-11,0* (-12,1, -9,8)
-8,7* (-9,9, -7,5)
-3,6 (-5,3, -1,9)
-12,6*
(-13,6,
-11,7)
-9,6* (-10,5, -8,6)
-5,1 (-6,3, -3,9)
HADS
szorongás, változás a kiindulástól (95%-os CI)
-2,1* (-2,5, -1,6)
-1,6 (-2,0, -1,1)
-1,0 (-1,7, -0,4)
-1,7* (-2,2, -1,2)
-1,6* (-2,1, -1,1)
-0,6 (-1,3, 0,2)
-1,6* (-2,0, -1,2)
-1,2* (-1,5, -0,8)
-0,4 (-0,9, 0,1)
HADS
depresszió, változás a kiindulástól (95%-os CI)
-1,8* (-2,2, -1,4)
-1,4* (-1,8, -0,9)
-0,2 (-0,8, 0,4)
-1,4* (-1,8, -1,0)
-1,0* (-1,5, -0,6)
0,3
(-0,3, 0,9)
-1,6* (-1,9, -1,2)
-1,3* (-1,6, -0,9)
-0,3 (-0,7, 0,2)
CI = konfidenciaintervallum; DLQI = Bőrgyógyászati életminőség index; HADS = Kórházi szorongás és depresszió skála; N = randomizált betegek száma; POEM = Betegorientált ekcéma mérőszám; QD = naponta egyszer; SCORAD = Atopiás dermatitis pontozás (SCORing for AD); VAS = vizuális analóg skála. * Statisztikailag szignifikáns, a multiplicitásra korrigálás nélkül.
Nyílt elrendezésű, indukciós, randomizált, megvonásos vizsgálat (REGIMEN)
Összesen 1233 beteg kapott nyílt elrendezésű módon napi egyszer 200 mg abrocitinibet a 12 hetes bevezetési időszakban. Ezen betegek közül 798 beteg (64,7%) felelt meg a válaszadási kritériumoknak (meghatározás szerint IGA [0 vagy 1] válasz és EASI-75 elérése), akiket a következő csoportokba randomizáltak: placebo (267 beteg), naponta egyszer 100 mg abrocitinib (265 beteg) vagy naponta egyszer 200 mg abrocitinib (266 beteg).
A folyamatos kezelés (folyamatosan 200 mg) 81,1%-os, az indukciós-fenntartó kezelés (12 hétig
200 mg, majd 100 mg) pedig 57,4%-os valószínűséggel előzte meg a fellángolást, a kezelésből kilépő (placebóra randomizált) betegeknél tapasztalt 19,1%-kal szemben, a 12 hetes indukciót követően. Háromszázötvenegy (351) beteg - beleértve a 200 mg-ot kapók 16,2%-át, a 100 mg-ot kapók 39,2%-át és a placebót kapók 76,4%-át - kapott mentő ("rescue") gyógyszerként 200 mg abrocitinibet helyi kezeléssel kombinációban.
2. ábra. A protokollban meghatározott fellángolásig eltelt idő

Monoterápiában alkalmazott abrocitinib.
Protokollban meghatározott fellángolás = Az EASI válasz legalább 50%-ának elvesztése a 12. héten, valamint 2 vagy magasabb IGA-pontszám.
Multiplicitásra kontrollált p <0,0001 200 mg versus placebo; 100 mg versus placebo; 200 mg versus 100 mg.
Hosszú távú hatásosság
Az alkalmas betegek, akik teljesítették egy megfelelő megelőző vizsgálat teljes kezelési időszakát (pl.
MONO-1, MONO-2, COMPARE, REGIMEN), részt vehettek a hosszú távú kiterjesztési szakaszban
(EXTEND). Az EXTEND vizsgálatban a betegek abrocitinibet kaptak helyi gyógyszeres háttérkezeléssel vagy anélkül. A megelőző vizsgálatban korábban naponta egyszer 100 mg vagy 200 mg vizsgálati készítményt kapó csoportba randomizált betegek azonos dózissal folytatták az EXTEND vizsgálatban, mint amelyet a megelőző vizsgálatban kaptak. Az EXTEND vizsgálatban a betegek kettős vak elrendezésű kezelést kaptak a megelőző vizsgálat befejeződéséig, amely után a betegek egyszeresen vak elrendezésű kezelésben részesültek (a kijelölt kezelést a vizsgálóorvosok megismerték, a betegek azonban nem).
A 12 hetes kezelés után választ elérő és az EXTEND vizsgálatba belépő betegek között a betegek többségénél fennmaradt a válasz az összesített kezelési időtartam 96. hetére az abrocitinib mindkét dózisánál (naponta egyszer 100 mg és naponta egyszer 200 mg esetében sorrendben az IGA [0 vagy 1] válasz 64% és 72%-nál, az EASI-75 esetén 87% és 90%-nál, illetve a PP-NRS4 esetén 75% és 80%-nál).
A 12 hetes kezelés után választ el nem érő és az EXTEND vizsgálatba belépő betegek között a betegek egy része későn jelentkező választ ért el a 24. hétre (a kiinduláshoz képest) a folytatólagos abrocitinibkezelés során (naponta egyszer 100 mg és naponta egyszer 200 mg esetében sorrendben az IGA [0 vagy 1] választ 25% és 29%, illetve az EASI-75-öt 50% és 57% érte el). A 12. hétre részleges választ elérő betegek nagyobb valószínűséggel értek el kezelési előnyt a 24. hétre, mint azok, akik nem adtak választ a 12. hétre.
A COMPARE vizsgálatban dupilumabot kapó betegeket, akik később beléptek az EXTEND vizsgálatba, naponta egyszer 100 mg vagy 200 mg abrocitinibre randomizálták az EXTEND vizsgálatba lépéskor. A dupilumabra nem reagálók közül a betegek jelentős aránya ért el választ a 12. hétre az abrocitinibre való átállást követően (naponta egyszer 100 mg és naponta egyszer 200 mg esetében sorrendben az IGA [0 vagy 1] választ 34% és 47%, illetve az EASI-75-öt 68% és 80% érte el).
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az abrocitinib vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően atopiás dermatitis kezelése indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
Az abrocitinib monoterápiás kezelés hatásosságát és biztonságosságát 2, 3. fázisú, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (MONO-1, MONO-2) értékelték, amelyekbe 124, 12 és < 18 év közötti beteget vontak be. A hatásosságot és biztonságosságot felmérték egy nyílt elrendezésű, indukciós, randomizált megvonásos vizsgálatban (REGIMEN) is, amelybe 246 12 és < 18 év közötti beteget vontak be. Ezen vizsgálatokban a gyermekek és serdülők alcsoportjának eredményei összhangban voltak a teljes vizsgálati populáció eredményeivel.
Az abrocitinib helyi gyógyszeres háttérkezeléssel kombinációban való alkalmazásának hatásosságát és biztonságosságát a 3. fázisú, randomizált, kettős vak, placebokontrollos TEEN vizsgálatban értékelték. A vizsgálatba 287 beteget vontak be, akik életkora 12 és <18 év között volt, és közepesen súlyos vagy súlyos atopiás dermatitisük volt az alábbi meghatározás szerint: IGA ?3 pont, EASI ?16 pont, BSAérintettség ?10% és PP-NRS ?4 pont a randomizálás előtt a kiindulási viziten. Azon betegek vehettek részt a vizsgálatban, akik korábban nem adtak megfelelő terápiás választ, illetve akik korábban szisztémás kezeléseket kaptak.
Kiindulási jellemzők
A TEEN vizsgálatban az összes kezelési csoportban a betegek 49,1%-a volt lány, 56,1%-a volt fehér bőrű, 33,0%-a volt ázsiai és 6,0%-a volt fekete bőrű beteg. Az életkor mediánja 15 év volt, és a súlyos atopiás dermatitises (IGA: 4) betegek aránya 38,6% volt.
6. táblázat. Gyermekek és serdülők hatásossági eredményei a TEEN vizsgálatban

TEENd

Abrocitinib
Placebo
N = 96

200 mg QD N = 96
100 mg QD N = 95

IGA 0 vagy 1a
Válaszadók (%) (95%-os CI)
46,2e
(36,1, 56,4)
41,6e
(31,3, 51,8)
24,5 (15,8, 33,2)
EASI-75b
Válaszadók (%) (95%-os CI)
72,0e
(62,9, 81,2)
68,5e
(58,9, 78,2)
41,5 (31,5, 51,4)
PP-NRS4c
Válaszadók (%) (95%-os CI)
55,4e
(44,1, 66,7)
52,6 (41,4, 63,9)
29,8 (20,0, 39,5)
Rövidítések: CI = konfidenciaintervallum; EASI = Ekcéma kiterjedését és súlyosságát jelző index; IGA = Vizsgálóorvos globális értékelése; N = randomizált betegek száma; PP-NRS = Viszketés csúcsértékének numerikus értékelő skálája; QD = naponta egyszer.
a. Az IGA válaszadók az olyan betegek voltak, akik IGA pontszáma megfelelt a feltisztult (0) vagy majdnem feltisztult (1) állapotnak (egy 5 pontos skálán), és a csökkenés a kiinduláshoz képest ? 2 pont volt.
b. Az EASI-75 válaszadók az olyan betegek voltak, akik ? 75%-os javulást értek el az EASI pontszámban a kiinduláshoz képest.
c. A PP-NRS4 válaszadók az olyan betegek voltak, akik ? 4 pontos javulást értek el a PP-NRS pontszámban a kiinduláshoz képest.
d. Helyi gyógyszeres kezeléssel kombinációban alkalmazott abrocitinib.
e. A placebóval összehasonlítva statisztikailag szignifikáns, korrigálva a multiplicitásra.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás
Az abrocitinib jól felszívódik: az oralis felszívódás mértéke 91% felett van, és az abszolút oralis biohasznosulás körülbelül 60%. Az abrocitinib oralis felszívódása gyors, és a csúcs plazmakoncentrációt 1 órán belül eléri. Az abrocitinib dinamikus egyensúlyi állapotbeli plazmakoncentrációja napi egyszeri alkalmazás után 48 órán belül kialakul. Az abrocitinib Cmax- és AUC-értéke 200 mg dózisig egyaránt dózisfüggő módon növekedett. Az abrocitinib és nagy zsírtartalmú ételek egyidejű bevitele nem gyakorolt klinikailag releváns hatást az abrocitinibexpozícióra (az AUC körülbelül 26%-kal és a Cmax körülbelül 29%-kal emelkedett, a tmax pedig 2 órával meghosszabbodott). Klinikai vizsgálatokban az abrocitinibet étkezéstől függetlenül alkalmazták (lásd 4.2 pont).
Eloszlás
Az intravénás alkalmazás után az abrocitinib eloszlási térfogata körülbelül 100 liter. A keringő abrocitinib körülbelül 64%-a, az M1 aktív metabolit 37%-a és az M2 aktív metabolit 29%-a kötődik plazmaproteinekhez. Az abrocitinib és aktív metabolitjai egyenlően oszlanak el a vörösvértestek és a plazma között.
Biotranszformáció
Az abrocitinib in vitro metabolizmusát több CYP enzim mediálja: CYP2C19 (kb. 53%), CYP2C9 (kb. 30%), CYP3A4 (kb. 11%) és CYP2B6 (kb. 6%). Egy humán, izotópjelölt vizsgálatban az abrocitinib a legnagyobb mennyiségben keringő vegyület, és 3 fő, poláris monohidroxilált metabolitot azonosítottak: M1 (3-hidroxipropil), M2 (2-hidroxipropil) és M4 (pirrolidinon-pirimidin). Dinamikus egyensúlyi állapotban az M2 és az M4 a fő metabolit, az M1 pedig kevésbé jelentős metabolit. A 3 keringő metabolit közül az M1 és M2 hasonló JAK-gátló profillal rendelkezik, mint az abrocitinib, míg az M4 farmakológiai szempontból inaktív. Az abrocitinib farmakológiai aktivitása a szisztémás keringésben lévő, nem kötött alapmolekulának (kb. 60%), illetve az M1 (kb. 10%) és M2 (kb. 30%) metabolitoknak köszönhető. Az abrocitinib aktív specieszei alatt a nem kötött abrocitinib, M1 és M2 összesített expozíciója - egyenként moláris egységben kifejezve és a relatív hatékonyságra korrigálva - értendő.
Az interakciós vizsgálatokban nem figyelték meg az abrocitinibnek a BCRP és OAT3 szubsztrátjaira (pl. rozuvasztatin), a MATE1/2K szubsztrátjaira (pl. metformin), a CYP3A4 szubsztrátjaira (pl. midazolám) és a CYP2B6 szubsztrátjaira (pl. efavirenz) gyakorolt, klinikailag szignifikáns hatásait.
Elimináció
Az abrocitinib eliminációs felezési ideje körülbelül 5 óra. Az abrocitinib elsődlegesen metabolikus clearance mechanizmusok által eliminálódik, a dózis kevesebb mint 1%-a távozik a vizelettel változatlan hatóanyagként. Az abrocitinib metabolitjai, az M1, M2 és M4 elsősorban a vizelettel választódnak ki, és ezek az OAT3-transzporter szubsztrátjai.
Különleges betegcsoportok
Testtömeg, nem, genotípus, rassz és életkor
A testtömegnek, nemnek, CYP2C19/2C9 genotípusnak, rassznak és életkornak nem volt klinikailag jelentős hatása az abrocitinib-expozícióra (lásd 4.2 pont).
Gyermekek és serdülők (?12 - <18 évesek)
Populációs farmakokinetikai elemzés alapján nem volt klinikailag releváns különbség az abrocitinib átlagos dinamikus egyensúlyi állapotbeli expozíciójában gyermek és serdülő betegeknél a felnőttekkel összehasonlítva az adott korcsoportra jellemző testtömegnél.
Gyermekek (<12 évesek)
Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. Az abrocitinib farmakokinetikáját 12 évesnél fiatalabb gyermekeknél még nem határozták meg (lásd 4.2 pont).
Vesekárosodás
Egy vesekárosodási vizsgálatban súlyos (eGFR <30 ml/perc) és közepesen súlyos
(eGFR 30 - <60 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegeknél az aktív specieszek AUCinf-értéke sorrendben 191%-kal, illetve 110%-kal nőtt a normál vesefunkciójú (eGFR ?90 ml/perc) betegekkel összehasonlítva (lásd 4.2 pont). Az abrocitinib farmakokinetikáját nem határozták meg enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél, azonban a más csoportokban megfigyelt eredmények alapján az aktív specieszek expozíciója akár 70%-kal is megnövekedhet az enyhe vesekárosodásban (eGFR 60 - <90 ml/perc) szenvedő betegeknél. A legfeljebb 70%-os emelkedés klinikailag nem jelentős, mivel az abrocitinib hatásossága és biztonságossága az enyhe vesekárosodásban szenvedő, atopiás dermatitises betegeknél (n = 756) és a teljes populációban összemérhető volt a 2. és 3. fázisú vizsgálatokban. Az egyes betegeknél az eGFR értékét az étrend módosítása vesebetegségben (Modification of Diet in Renal Disease, MDRD) képlettel becsülték meg.
Nem vizsgálták az abrocitinibet vesepótló kezelésben részesülő végstádiumú vesebetegeknél (lásd 4.2 pont). 3. fázisú klinikai vizsgálatokban az abrocitinibet nem vizsgálták olyan atopiás dermatitises betegeknél, akik kiindulási kreatinin-clearance-értéke kisebb volt, mint 40 ml/perc.
Májkárosodás
Enyhe (Child-Pugh A) és közepesen súlyos (Child-Pugh B) fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél az aktív specieszek AUCinf-értéke sorrendben 4%-kal csökkent, illetve 15%-kal nőtt a normál májfunkciójú betegekkel összehasonlítva. Ezek a változások klinikailag nem szignifikánsak, és nincs szükség dózismódosításra enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodás esetén (lásd 4.2 pont). Nem vizsgálták klinikai vizsgálatokban az abrocitinibet súlyos (Child-Pugh C) fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont), illetve az aktív hepatitis B-re vagy hepatitis C-re pozitív teszteredményű betegeknél (lásd 4.4 pont).
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Általános toxicitás
Csökkent lymphocytaszámot és az immun- és haematopoieticus rendszer szerveinek/szöveteinek csökkent méretét és/vagy lymphoid cellularitását figyelték meg nemklinikai vizsgálatokban, amelyek az abrocitinib farmakológiai tulajdonságainak (JAK-gátlás) voltak tulajdoníthatók.
Az abrocitinib legfeljebb 1 hónapos adagolásának toxicitási vizsgálataiban a humán ?12 éves gyermekeknek és serdülőknek megfelelő életkorú patkányoknál mikroszkopikus csontdisztrófiát észleltek, amelyet átmenetinek és reverzibilisnek értékeltek, és az expozíciós határérték, amelynél nem volt csontelváltozás, a 200 mg javasolt maximális humán dózisnál (MRHD) tapasztalt AUC 5,7-6,1-szerese volt. Egyik dózisnál sem figyeltek meg csontelváltozásokat patkányoknál a 6 hónapos toxicitási vizsgálatban (a 200 mg MRHD-nél tapasztalt humán AUC legfeljebb 25-szörösénél), valamint a közönséges makákókon végzett egyik toxicitási vizsgálatban sem (a humán ?8 éves korral összevethető korcsoportban; a 200 mg MRHD-nél tapasztalt humán AUC legfeljebb 30-szorosánál).
Genotoxicitás
Az abrocitinib nem volt mutagén a bakteriális mutagenitási (Ames-) tesztben. Nem volt aneugén vagy klasztogén az in vivo patkány csontvelő mikronukleusz vizsgálat eredményei alapján.
Karcinogenitás
Nem figyeltek meg bizonyítékokat a tumorigenitásra, amikor 6 hónapos Tg.rasH2 egereknek szájon át abrocitinibet adtak, a nőstényeknek legfeljebb napi 75 mg/ttkg, a hímeknek legfeljebb napi 60 mg/ttkg dózisban. A 2 éves karcinogenitási vizsgálatban a legalacsonyabb vizsgált dózisoknál a jóindulatú thymomák magasabb előfordulását jegyezték fel nőstény patkányoknál. Ennek következtében nőstényeknél a legkisebb észlelhető nemkívánatos hatást okozó szintet (LOAEL) a 200 mg MRHD-nél tapasztalt humán AUC 0,6-szeresének megfelelően adták meg. Hímeknél a megfigyelhető nemkívánatos hatást nem okozó szintet (NOAEL) a 200 mg MRHD-nél tapasztalt humán AUC 13-szorosának megfelelően adták meg. A jóindulatú thymoma humán relevanciája nem ismert.
Reproduktív és fejlődési toxicitás
Az abrocitinib nincs hatással a hímek termékenységére és a spermatogenezisre. Az abrocitinib befolyásolta a nőstények termékenységét (alacsonyabb termékenységi index, kevesebb sárgatest és beágyazódási hely, beágyazódás utáni vetélés), de nem észleltek a termékenységre gyakorolt hatást a 200 mg MRHD-nél tapasztalt humán AUC 1,9-szeresének megfelelő expozíciónál. A hatások reverzibilisek voltak a kezelé