Mediris

Mellékhatás

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
Rheumatoid arthritis
A leggyakoribb súlyos mellékhatások a súlyos fertőzések voltak (lásd 4.4 pont). A hosszú távú biztonságossági vizsgálatokban az expozíciónak kitett populációban a tofacitinib-kezelés során jelentett leggyakoribb súlyos fertőzések a pneumonia (1,7%), herpes zoster (0,6%), húgyúti fertőzés (0,4%), cellulitis (0,4%), diverticulitis (0,3%) és appendicitis (0,2%) voltak. Az opportunista fertőzések közül tuberculosis és egyéb mycobacteriális fertőzések, cryptococcus, histoplasmosis, oesophagealis candidiasis, multidermatomás herpes zoster, cytomegalovirus-fertőzés, BK vírusfertőzés és listeriosis eseteiről számoltak be tofacitinib-kezelés során. Néhány betegnél a fertőzés nem lokalizált, hanem disszeminált formában jelentkezett. Egyéb, a klinikai vizsgálatok során nem jelentett súlyos fertőzések is előfordulhatnak (pl. coccidioidomycosis).
A kettős vak, placebo- vagy MTX-kontrollos klinikai vizsgálatok első 3 hónapjában leggyakrabban jelentett mellékhatások a fejfájás (3,9%), felső légúti fertőzés (3,8%), felső légúti vírusfertőzés (3,3%), hasmenés (2,9%), hányinger (2,7%) és hypertonia (2,2%) voltak.
Azoknak a betegeknek az aránya, akik a mellékhatások miatt abbahagyták a kezelést a kettős vak, placebo- vagy MTX-kontrollos vizsgálatok első 3 hónapjában 3,8% volt a tofacitinibet szedő betegek között. A kontrollos klinikai vizsgálatok első 3 hónapjában a kezelés megszakítását eredményező leggyakoribb fertőzések a herpes zoster (0,19%) és a pneumonia (0,15%) voltak.
A mellékhatások táblázatos összefoglalása
Az alábbi táblázatban felsorolt, rheumatoid arthritis, arthritis psoriatica és colitis ulcerosa klinikai vizsgálataiból származó mellékhatások szervrendszerenként és a következő egyezményes gyakorisági kategóriák szerint vannak feltüntetve: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 10 000) vagy nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
7. táblázat: Mellékhatások
Szervrendszer i kategória
Gyakori
? 1/100 -
< 1/10
Nem gyakori
? 1/1000 -
< 1/100
Ritka
? 1/10 000 -
< 1/1000
Nagyon ritka < 1/10 000
Nem
ismert (a
gyakoriság a
rendelkezé sre álló
adatokból nem
állapítható meg)
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Pneumonia
Influenza
Herpes zoster Húgyúti fertőzés Sinusitis
Bronchitis Nasopharyn-
gitis
Pharyngitis
Tuberculosis
Diverticulitis
Pyelonephritis
Cellulitis
Herpes simplex Vírusos gastroenteritis Vírusfertőzés
Sepsis
Urosepsis Disszeminált tbc
Bacteriaemia Pneumocystis jirovecii-
pneumonia Pneumococcu s-pneumonia Bakteriális pneumonia Cytomegaloví rus-fertőzés Bakteriális arthritis
Központi idegrendszeri tuberculosis Cryptococcus meningitis Nekrotizáló fasciitis
Encephalitis Staphylococc usbacteriaemia Mycobacteriu m avium komplex fertőzés Atípusos mycobacteriu m-fertőzés

Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)

Tüdőrák
Nem melanoma típusú bőrrák
Lymphoma

Vérképzőszerv i és
nyirokrendszer i betegségek és
tünetek
Lymphopenia Anaemia
Leukopenia
Neutropenia

Immun-
rendszeri betegségek és tünetek

Túlérzéken y-ség* Angiooede ma*
Urticaria*
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Dyslipidaemia Hyperlipidaemia Dehidratáció

Pszichiátriai kórképek

Insomnia

Idegrendszeri betegségek és tünetek
Fejfájás
Paraesthesia

Szervrendszer i kategória
Gyakori
? 1/100 -
< 1/10
Nem gyakori
? 1/1000 -
< 1/100
Ritka
? 1/10 000 -
< 1/1000
Nagyon ritka < 1/10 000
Nem
ismert (a
gyakoriság a
rendelkezé sre álló
adatokból nem
állapítható meg)
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Myocardialis infarctus

Érbetegségek és tünetek
Hypertonia
Vénás
thromboembolia **

Légzőrendszeri , mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Köhögés
Dyspnoe Pangás a melléküregekben

Emésztőrend-
szeri betegségek és tünetek
Hasi fájdalom
Vomitus
Hasmenés
Hányinger
Gastritis
Dyspepsia

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Steatosis hepatis Emelkedett májenzimszint Emelkedett transzaminázszint
Emelkedett gamma-glutamiltranszferáz-szint
Kóros májfunkciós eredmény

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Bőrkiütés
Akne
Erythema
Pruritus

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Arthralgia
Ízületi duzzanat Tendinitis
Mozgásszervi fájdalom

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Perifériás
oedema
Láz
Fáradtságérzés

Szervrendszer i kategória
Gyakori
? 1/100 -
< 1/10
Nem gyakori
? 1/1000 -
< 1/100
Ritka
? 1/10 000 -
< 1/1000
Nagyon ritka < 1/10 000
Nem
ismert (a
gyakoriság a
rendelkezé sre álló
adatokból nem
állapítható meg)
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Emelkedett kreatinfoszfokinázszin t a vérben
Emelkedett
kreatininszint a vérben Emelkedett koleszterin-szint a vérben Emelkedett alacsony sűrűségű
lipoprotein szint Testtömegnövekedés

Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények

Szalaghúzódás Izomrándulás

*Spontán jelentések alapján
**A vénás thromboemboliához tartozik a tüdőembolia, a mélyvénás thrombosis és a retina vénás thrombosisa.
Kiválasztott mellékhatások leírása
Vénás thromboembolia
Rheumatoid arthritis
Egy rheumatoid arthritises betegek körében végzett nagyvolumenű (n = 4362), randomizált, forgalomba hozatalt követő biztonságossági vizsgálatban azt figyelték meg, hogy az 50 éves vagy idősebb, legalább egy további cardiovascularis (CV) kockázati tényezővel élő betegek között fokozott és dózisfüggő volt a VTE incidenciája a tofacitinibbel kezelt betegeknél a TNF-gátlókat kapó betegekhez képest (lásd 5.1 pont). Ezeknek az eseményeknek a többsége súlyos, néhány esetben halálos kimenetelű volt. A tüdőembolia incidenciaaránya (95%-os CI) a napi kétszer 5 mg tofacitinibet kapó betegeknél 0,17 (0,08-0,33), a napi kétszer 10 mg tofacitinibet kapó betegeknél 0,50 (0,32-0,74) és a TNF-inhibitorokat kapó betegeknél 0,06 (0,01-0,17) eseményt szenvedett beteg volt
100 betegévre vonatkoztatva. A TNF-gátlókkal összehasonlítva a tüdőembolia relatív hazárdja (hazard ratio, HR) 2,93 (0,79-10,83) volt a napi kétszer 5 mg tofacitinibet és 8,26 (2,49-27,43) a napi kétszer 10 mg tofacitinibet kapó betegeknél (lásd 5.1 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél PE-t figyeltek meg, a többségük (97%) esetében fennálltak a VTE kockázati tényezői.
Összes fertőzés
Rheumatoid arthritis
Kontrollos 3. fázisú vizsgálatokban a fertőzések aránya a naponta kétszer 5 mg (összesen 616 beteg) és a naponta kétszer 10 mg (összesen 642 beteg) tofacitinib-monoterápia csoportban a 0-3. hónapban 16,2% (100 beteg), illetve 17,9% (115 beteg) volt, szemben a placebocsoportban (összesen 122 beteg) észlelt 18,9%-kal (23 beteg). DMARD-terápia mellett végzett kontrollos 3. fázisú vizsgálatokban a fertőzések aránya a naponta kétszer 5 mg (összesen 973 beteg) és a naponta kétszer 10 mg (összesen 969 beteg) tofacitinib plusz DMARD-csoportban a 0-3. hónapban 21,3% (207 beteg), illetve 21,8% (211 beteg) volt, szemben a placebo plusz DMARD-csoportban (összesen 559 beteg) észlelt 18,4%kal (103 beteg).
A leggyakrabban jelentett fertőzések a felső légúti fertőzések és a nasopharyngitis (3,7%, illetve 3,2%) voltak.
A tofacitinib-kezelés során a fertőzések teljes incidenciája a hosszú távú biztonságossági vizsgálatokban az expozíciónak kitett populációban (összesen 4867 beteg) 46,1 eseménnyel bíró beteg volt 100 betegévre vonatkoztatva (43,8 eseménnyel bíró beteg/100 betegév a naponta kétszer 5 mg és 47,2 eseménnyel bíró beteg/100 betegév a naponta kétszer 10 mg adag esetében). A monoterápiát kapó betegeknél (összesen 1750) az arány 48,9 eseménnyel bíró beteg, illetve 41,9 eseménnyel bíró beteg volt 100 betegévre vonatkoztatva a napont kétszer 5 mg, illetve naponta kétszer 10 mg dózisok esetében. Háttér DMARD-kezelést kapó betegeknél (összesen 3117) az incidencia 41,0 eseménnyel bíró beteg illetve 50,3 eseménnyel bíró beteg volt 100 betegévre vonatkoztatva a naponta kétszer 5 mg, illetve naponta kétszer 10 mg dózisok esetében.
Súlyos fertőzések
Rheumatoid arthritis
A 6 és 24 hónapos, kontrollos klinikai vizsgálatokban a súlyos fertőzések aránya a naponta kétszer 5 mg tofacitinib-monoterápiával kezelt csoportban 1,7 eseménnyel bíró beteg volt 100 betegévre vonatkozóan. A naponta kétszer 10 mg tofacitinib-monoterápiával kezelt csoportban az arány 1,6 eseménnyel bíró beteg volt 100 betegévre vonatkozóan. A placebocsoportban az arány 0 esemény volt 100 betegévre vonatkoztatva, és 1,9 eseménnyel bíró beteg volt az MTX-csoportban 100 betegévre vonatkoztatva.
6, 12 és 24 hónap időtartamú vizsgálatokban a súlyos fertőzések aránya a naponta kétszer 5 mg és naponta kétszer 10 mg tofacitinib plusz DMARD-csoportokban 3,6 illetve 3,4 eseménnyel bíró beteg volt 100 betegévre vonatkoztatva, szemben a placebo plusz DMARD-csoportban észlelt, 100 betegévre vonatkoztatott 1,7 eseménnyel bíró beteggel.
A hosszú távú biztonságossági összexpozíciós populációban a fertőzések összes aránya 2,4 és 3,0 eseménnyel bíró beteg volt 100 betegévre vonatkoztatva a naponta kétszer 5 mg és a naponta kétszer 10 mg tofacitinib adagot kapó csoport esetében. A leggyakoribb súlyos fertőzések közé tartozott a pneumonia, a herpes zoster, a húgyúti fertőzés, a cellulitis, a gastroenteritis és a diverticulitis. Opportunista fertőzések eseteiről is beszámoltak (lásd 4.4 pont).
Egy nagy (n = 4362) randomizált, engedélyezés utáni gyógyszerbiztonsági vizsgálatban, amelyet 50 éves vagy annál idősebb, legalább egy további cardiovascularis kockázati tényezővel érintett RAbetegeknél végeztek, a súlyos fertőzések dózisfüggő emelkedését figyelték meg tofacitinib alkalmazásakor a TNF-gátlókkal összehasonlítva (lásd 4.4 pont).
A súlyos fertőzések incidenciaaránya (95%-os CI) napi kétszer 5 mg tofacitinib esetén 2,86 (2,41,
3,37), napi kétszer 10 mg tofacitinib esetén 3,64 (3,11, 4,23), TNF-gátlók esetén pedig 2,44 (2,02, 2,92) eseménnyel érintett beteg volt 100 betegévenként. A TNF-gátlókhoz viszonyítva a súlyos fertőzések relatív hazárdja (HR) napi kétszer 10 mg tofacitinib esetén 1,17 (0,92, 1,50), napi kétszer 5 mg tofacitinib esetén pedig 1,48 (1,17, 1,87) volt.
Vírusreaktiváció
A tofacitinibbel kezelt japán vagy koreai betegeknél, vagy hosszú ideje fennálló rheumatoid arthritisben szenvedő olyan betegeknél, akik korábban kettő vagy annál több biológiai DMARDkezelést kaptak, vagy azoknál a betegeknél, akiknél az abszolút lymhpocyta szám (ALC) alacsonyabb mint 1000 sejt/mm3, vagy naponta kétszer 10 mg dózissal kezelték őket, a herpes zoster-infekció kialakulásának magasabb a kockázata (lásd 4.4 pont).
Egy nagy volumenű (n = 4362), randomizált, forgalomba hozatalt követő biztonságossági vizsgálatban
(melyet rheumatoid arthritisben szenvedő, 50 éves vagy idősebb, legalább egy további
cardiovascularis kockázati tényezővel élő betegek bevonásával végeztek), a herpes zosteres események számának növekedését figyelték meg a tofacitinib-kezelésben részesülő betegeknél a TNFgátlókhoz képest. A herpes zoster incidenciaaránya (95%-os CI) a naponta kétszer 5 mg tofacitinib esetében 3,75 (3,22; 4,34), a naponta kétszer 10 mg tofacitinib esetében 3,94 (3,38; 4,57), és a TNFgátlók esetében 1,18 (0,90; 1,52) eseményt tapasztalt beteg volt 100 betegévre.
Laboratóriumi tesztek
Lymphocyták
A rheumatoid arthritis kontrollos klinikai vizsgálataiban az abszolút lymphocytaszám (ALC) igazoltan 500 sejt / mm3 alá csökkenése összesítve a betegek 0,3%-ánál fordult elő, míg 500 és 750 sejt/mm3 közötti ALC-értéket a betegek 1,9%-ánál találtak a naponta kétszer 5 mg és a naponta kétszer 10 mg adagolás összesített értékelése esetén.
A hosszú távú rheumatoid arthritises biztonságossági populációban az ALC igazoltan 500 sejt/mm3 alá csökkenése összesítve a betegek 1,3%-ánál fordult elő, míg 500 és 750 sejt / mm3 közötti ALC-értéket a betegek 8,4%-ánál találtak a naponta kétszer 5 mg és a naponta kétszer 10 mg adagolás összesített értékelése alapján
Az igazoltan 750 sejt/mm3 alatti ALC esetén magasabb volt a súlyos fertőzések incidenciája (lásd 4.4 pont).
Neutrophilek
A rheumatoid arthritis kontrollos klinikai vizsgálataiban az abszolút neutrofil szám (ANC) igazoltan 1000 sejt/mm3 alá csökkenése összesítve a betegek 0,08%-ánál fordult elő a naponta kétszer 5 mg és a naponta kétszer 10 mg adagolás összesített értékelése esetén. Egy kezelési csoportban sem figyeltek meg igazoltan 500 sejt/mm3 alá történő ANC csökkenést. Nem volt egyértelmű összefüggés a neutropenia és a súlyos fertőzések előfordulása között.
A rheumatoid arthritises hosszú távú biztonságossági populációban az igazolt ANC csökkenések megoszlása és gyakorisága konzisztens maradt a kontrollos klinikai vizsgálatok során tapasztaltakkal (lásd 4.4 pont).
Májenzimvizsgálatok
Nem gyakran figyelték meg a normálérték felső határának háromszorosát (3 × ULN) meghaladó, igazolt májenzimszint-emelkedéseket rheumatoid arthritises betegeknél. Azoknál a betegeknél, akiknél a májenzimszint emelkedését tapasztalták, a kezelési rend módosítása, mint például az egyidejűleg alkalmazott DMARD dózisának csökkentése, a tofacitinib adásának megszakítása vagy a tofacitinib adagjának csökkentése a májenzimek szintjének csökkenését vagy normalizálódását eredményezte.
A rheumatoid arthritis 3. fázisú monoterápiás vizsgálatának kontrollos szakaszában (0-3. hónap) (I. vizsgálat, lásd 5.1 pont) a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó GPT-emelkedést a placebót szedő betegek 1,65%-ánál, a naponta kétszer 5 mg tofacitinibet szedő betegek 0,41%-ánál és a naponta kétszer 10 mg-ot szedő betegek 0%-ánál figyeltek meg. Ebben a vizsgálatban a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó GOT-emelkedést a placebót szedő betegek 1,65%-ánál, a naponta kétszer 5 mg tofacitinibet szedő betegek 0,41%-ánál és a naponta kétszer 10 mg-ot szedő betegek 0%-ánál figyeltek meg.
A rheumatoid arthritis 3. fázisú monoterápiás vizsgálatában (0-24. hónap) (VI. vizsgálat, lásd
5.1 pont) a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó GPT-emelkedést az MTX-et szedő betegek 7,1%-ánál, a naponta kétszer 5 mg tofacitinibet szedő betegek 3,0%-ánál és a naponta kétszer 10 mg-ot szedő betegek 3,0%-ánál figyeltek meg. Ebben a vizsgálatban a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó GOT-emelkedést az MTX-et szedő betegek 3,3%-ánál, a naponta kétszer 5 mg tofacitinibet szedő betegek 1,6%-ánál és a naponta kétszer 10 mg-ot szedő betegek 1,5%-ánál figyeltek meg.
A rheumatoid arthritis DMARD-kezelés mellett végzett 3. fázisú vizsgálatainak kontrollos szakaszában (0-3. hónap) (II.-V. vizsgálat, lásd 5.1 pont) a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó GPT-emelkedést a placebót szedő betegek 0,9%-ánál, a naponta kétszer 5 mg tofacitinibet szedő betegek 1,24%-ánál és a naponta kétszer 10 mg-ot szedő betegek 1,14%-ánál figyeltek meg. Ezekben a vizsgálatokban a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó GOT-emelkedést a placebót szedő betegek 0,72%-ánál, a naponta kétszer 5 mg tofacitinibet szedő betegek 0,5%-ánál és a naponta kétszer 10 mg-ot szedő betegek 0,31%-ánál figyeltek meg.
A rheumatoid arthritis monoterápia mellett végzett hosszú távú kiterjesztett vizsgálataiban a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó GPT-emelkedést a naponta kétszer 5 mg tofacitinibet szedő betegek 1,1%-ánál és a naponta kétszer 10 mg-ot szedő betegek 1, 4%-ánál figyeltek meg. A normálérték felső határának háromszorosát meghaladó GOT-emelkedést a naponta kétszer 5 mg, illetve 10 mg tofacitinibet szedő betegeknek egyaránt < 1,0%-ánál figyeltek meg.
A rheumatoid arthritis DMARD-kezelés mellett végzett hosszú távú kiterjesztett vizsgálataiban a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó GPT-emelkedést a naponta kétszer 5 mg tofacitinibet szedő betegek 1,8%-ánál és a naponta kétszer 10 mg-ot szedő betegek 1,6%-ánál figyeltek meg. A normálérték felső határának háromszorosát meghaladó GOT-emelkedést a naponta kétszer 5 mg, illetve 10 mg tofacitinibet szedő betegeknek egyaránt < 1,0%-ánál figyeltek meg.
Egy nagy volumenű (n = 4362), randomizált, forgalomba hozatalt követő biztonságossági vizsgálatban
(melyet rheumatoid arthritisben szenvedő, 50 éves vagy idősebb, legalább egy további cardiovascularis kockázati tényezővel élő betegek bevonásával végeztek), a normálérték felső határának háromszorosát (3 × ULN) meghaladó vagy azzal egyenlő GPT-szint-emelkedést a naponta kétszer 5 mg tofacitinibbel kezelt betegek 6,01%-ánál, a naponta kétszer 10 mg tofacitinibbel kezelt betegek 6,54%-ánál , illetve TNF-gátlót kapó betegek 3,77%-ánál figyeltek meg. A normálérték felső határának háromszorosát (3 × ULN) meghaladó vagy azzal egyenlő GOT-szint-emelkedést a naponta kétszer 5 mg tofacitinibbel kezelt betegek 3,21%-ánál, naponta kétszer 10 mg tofacitinibbel kezelt betegek 4,57%-ánál, illetve TNF-gátlót kapó betegeks 2,38%-ánál figyeltek meg .
Lipidek
A lipidparaméterek (összkoleszterin, LDL-koleszterin, HDL-koleszterin, trigliceridek) emelkedését először a rheumatoid arthritis tofacitinib-kezelésének kontrollos, kettős vak klinikai vizsgálataiban az 1. hónap végén értékelték. Ekkor emelkedett szinteket figyeltek meg, amelyek később stabilak maradtak.
A lipidparaméterek változásainak összefoglalása a vizsgálat kezdetétől a vizsgálat végéig (6- 24 hónap) a rheumatoid arthritises indikációban végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban:
Az átlag LDL-koleszterinszint 15%-kal emelkedett a naponta kétszer 5 mg tofacitinib-karon és 20%-kal a naponta kétszer 10 mg tofacitinib-karon a 12. hónapra, és 16%-kal emelkedett a naponta kétszer 5 mg tofacitinib-karon, illetve 19%-kal a naponta kétszer 10 mg tofacitinib-karon a 24. hónapra.
Az átlag HDL-koleszterinszint 17%-kal emelkedett a naponta kétszer 5 mg tofacitinib-karon és 18%-kal a naponta kétszer 10 mg tofacitinib-karon a 12. hónapra, és 19%-kal emelkedett a naponta kétszer 5 mg tofacitinib-karon, illetve 20%-kal a naponta kétszer 10 mg tofacitinib-karon a 24. hónapra.
A tofacitinib-kezelés elhagyásakor a lipidszintek a vizsgálat kezdetekor mért szintre csökkentek.
Az átlag LDL-koleszterin/HDL-koleszterin arányok és az apolipoprotein B (ApoB)/ApoA1 arányok gyakorlatilag változatlanok voltak a tofacitinibbel kezelt betegeknél.
A rheumatoid arthritis egy kontrollos klinikai vizsgálatában az emelkedett LDL-koleszterin és ApoB szint sztatinkezelés hatására lecsökkent a kezelés előtti szintekre.
A rheumatoid arthritis hosszú távú biztonságossági populációjában a lipidparaméterek emelkedése konzisztens maradt a kontrollos klinikai vizsgálatok során tapasztaltakkal.
Egy nagy volumenű (n = 4362), randomizált, forgalomba hozatalt követő biztonságossági vizsgálatban
(melyet rheumatoid arthritisben szenvedő, 50 éves vagy idősebb, legalább egy további cardiovascularis kockázati tényezővel élő betegek bevonásával végeztek) a lipidparaméterek változásait a kiindulási értéktől 24 hónapig az alábbiakban foglaljuk össze:
A 12. hónapban mérve az átlagos LDL-koleszterin-szint a naponta kétszer 5 mg tofacitinibbel kezelt betegeknél 13,80%-kal, a naponta kétszer 10 mg tofacitinibbel kezelt betegeknél 17,04%kal, a TNF-gátlót kapó betegeknél 5,50%-kal emelkedett. A 24. hónapban a növekedés a fenti sorrendben 12,71%, 18,14%, illetve 3,64% volt.
A 12. hónapban mérve az átlagos HDL-koleszterin-szint a naponta kétszer 5 mg tofacitinibbel kezelt betegeknél 11,71%-kal, a naponta kétszer 10 mg tofacitinibbel kezelt betegeknél 13,63%kal, a TNF-gátlót kapó betegeknél 2,82%-kal emelkedett. A 24. hónapban a növekedés a fenti sorrendben 11,58%, 13,54%, illetve 1,42% volt.
Myocardialis infarctus
Rheumatoid arthritis
Egy nagy volumenű (n = 4362), randomizált, forgalomba hozatalt követő biztonságossági vizsgálatban
(melyet rheumatoid arthritisben szenvedő, 50 éves vagy idősebb, legalább egy további cardiovascularis kockázati tényezővel élő betegek bevonásával végeztek) az alábbi incidenciasűrűségeket (95%-os CI) állapították meg a nem halálos kimenetelű myocardialis infarctusra vonatkozóan: napi kétszer 5 mg tofacitinib esetén 0,37 (0,22-0,57), napi kétszer 10 mg tofacitinib esetén 0,33 (0,19-0,53) eseményt átélt beteg 100 betegévre vonatkoztatva. A TNF-inhibitorok esetében ugyanez 0,16 (0,07-0,31). Jelentettek néhány halálos kimenetelű myocardialis infarctus esetet, ezek incidenciasűrűsége a tofacitinibbel kezelt betegeknél hasonló volt a TNF-gátlóknál tapasztaltakhoz (lásd 4.4 és 5.1 pont). A vizsgálati terv előírta, hogy legalább 1500 beteget 3 évig kövessenek.
Rosszindulatú daganatok az NMSC kivételével
Rheumatoid arthritis
Egy nagy volumenű (n = 4362), randomizált, forgalomba hozatalt követő biztonságossági vizsgálatban
(melyet rheumatoid arthritisben szenvedő, 50 éves vagy idősebb, legalább egy további cardiovascularis kockázati tényezővel élő betegek bevonásával végeztek) az alábbi
incidenciasűrűségeket (95%-os CI) állapították meg a tüdőrákra vonatkozóan: a napi kétszer 5 mg tofacitinib esetében 0,23 (0,12, 0,40), a napi kétszer 10 mg tofacitinib esetében 0,32 (0,18, 0,51), a TNF-inhibitorok esetében pedig 0,13 (0,05, 0,26) eseményt átélt beteg 100 betegévre vonatkoztatva (lásd 4.4 és 5.1 pont). A vizsgálati terv előírta, hogy legalább 1500 beteget 3 évig kövessenek.
A lymphoma incidenciasűrűsége (95%-os CI) a napi kétszer 5 mg tofacitinib esetében 0,07 (0,02,
0,18), a napi kétszer 10 mg tofacitinib esetében 0,11 (0,04, 0,24), míg a TNF-gátlók esetében 0,02 (0,00, 0,10) eseményt átélt beteg volt 100 betegévre vonatkoztatva (lásd 4.4 és 5.1 pont).
Gyermekek és serdülők
Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis és juvenilis PsA
A klinikai fejlesztési programban a JIA-betegeknél jelentett mellékhatások típusukat és
gyakoriságukat tekintve összhangban voltak a felnőtt RA-betegeknél jelentettekkel, egyes fertőzéseket (influenza, pharyngitis, sinusitis, vírusfertőzés), illetve emésztőrendszeri és általános betegségeket (hasi fájdalom, hányinger, hányás, láz, fejfájás, köhögés) kivéve, amelyek a gyermekgyógyászati JIApopulációban gyakoribbak voltak. A leggyakrabban együtt adott csDMARD az MTX volt (az 1. napon 157 betegből 156 csDMARD-ot kapó beteg MTX-et kapott). Nincs elegendő adat a tofacitinib biztonságossági profilját illetően bármely más csDMARD együttes alkalmazására vonatkozóan.
Fertőzések
A pivotális III. fázisú vizsgálat (JIA-I vizsgálat) kettős vak részében a leggyakrabban jelentett mellékhatás a fertőzés volt (44,3%). A legtöbb fertőzés súlyossága általában enyhe vagy mérsékelt volt.
Az összesített biztonságossági populációban 7 betegnél jelentkezett súlyos fertőzés a tofacitinibkezelés alatt, a jelentési időszakon belül (a vizsgálati készítmény utolsó dózisa után még 28 napig), ez 100 betegévenként 1,92, eseménnyel rendelkező beteg értékű incidenciaarányt jelent: pneumonia, epiduralis empyema (sinusitisszel és subperiostealis tályoggal), pilonidalis ciszta, appendicitis, Escherichia-pyelonephritis, végtagtályog és húgyúti fertőzés.
Az összesített biztonságossági populációban 3 betegnél jelentkezett nem súlyos herpes zoster a jelentési időszakon belül, ez 100 betegévenként 0,82, eseménnyel rendelkező beteg értékű incidenciaarányt jelent. Egy (1) további betegnél súlyos HZ jelentkezett a jelentési időszakon kívül.
Májjal kapcsolatos események
A pivotális JIA vizsgálatban részt vevő betegeknek a normál felső határérték 1,5-szeresénél alacsonyabb GOT (ASAT)- és GPT (ALAT)-szinttel kellett rendelkezniük a bevonásra való alkalmassághoz. Az összesített biztonságossági populációban 2 betegnél emelkedett a GPT (ALAT) az ULN ? 3-szorosára 2 egymás utáni viziten. Egyik esemény sem felelt meg a Hyman J. Zimmermanszabály feltételeinek. Mindkét beteg MTX alapkezelésben részesült, és az MTX leállítása és a tofacitinib tartós elhagyása után mindkét esemény megoldódott.
Laboratóriumi tesztek
A JIA-betegeknél a klinikai fejlesztési programban a laboratóriumi tesztek eredményeiben tapasztalt változások megfeleltek a felnőtt RA-betegeknél tapasztaltakkal. A pivotális JIA vizsgálatban részt vevő betegeknek ? 100 000 sejt/mm3 thrombocytaszámmal kellett rendelkezniük a bevonásra való alkalmassághoz, így nem állnak rendelkezésre adatok a tofacitinib-kezelés előtti < 100 000 sejt/mm3 thrombocytaszámmal rendelkező JIA-betegekre vonatkozóan.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.