Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta. Fehér vagy csaknem fehér, hosszúkás, mindkét oldalán domború, mindkét oldalán sima felületű, 6-7 mm magas, 8 mm széles és 19 mm hosszú tabletta. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 380 mg metokarbamolt és 300 mg paracetamolt tartalmaz tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Hidegen duzzadó kukoricakeményítő Karboximetilkeményítő-nátrium (A típus) Kroszkarmellóz-nátrium Povidon K30 Sztearinsav Glicerin-disztearát Vízmentes, kolloid szilícium-dioxid Talkum Magnézium-sztearát Javallat4.1 Terápiás javallatok Akut vázizom betegségekkel összefüggő fájdalmas izomgörcsök rövid távú tüneti kezelésére. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A metokarbamol-kezelésnek a lehető legrövidebb időtartamúnak kell lennie. Amint a fájdalmas tünetek megszűnnek, a gyógyszer alkalmazását abba kell hagyni. Felnőttek: 2 tabletta 4-6 óránként (4-6-szor naponta), a tünetek erősségétől függően. A dózis nem haladhatja meg a 12 tablettát 24 óránként. A kezelés maximális időtartama 6 nap. Vesekárosodásban szenvedő betegek Vesekárosodás esetén a dózist a glomerulus filtrációs ráta függvényében, az alábbi táblázat szerint kell csökkenteni: Glomerulus filtrációs ráta Dózis 10-50 ml/perc 1 tabletta 6 óránként <10 ml/perc 1 tabletta 8 óránként Májkárosodásban szenvedő betegek Májkárosodás esetén a dózis nem haladhatja meg a 2 g paracetamolt 24 óra alatt (ez legfeljebb napi 6 tabletta, 3-6 részdózisra osztva) (lásd 4.4 pont). Mivel a metokarbamol eliminációs felezési ideje ezeknél a betegeknél nagyobb lehet, az egyes tabletták bevétele között hosszabb adagolási intervallum válhat szükségessé. Idősek Időseknél a paracetamol eliminációs felezési idejének emelkedését figyelték meg és azt tapasztalták, hogy a metokarbamol fél dózisa elegendő lehet a terápiás válasz eléréséhez. Ezért ajánlott a dózis 4 óránkénti 1 tablettára, vagy 8 óránkénti 2 tablettára csökkentése. Az alkalmazás módja Orális alkalmazásra. A tablettákat kis mennyiségű vízzel kell bevenni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. - Kóma vagy prekóma. - Ismert agyi betegség. - Kórtörténetben szereplő görcsök vagy epilepszia. - Myasthenia gravis. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Több, paracetamol-tartalmú gyógyszer egyidejű szedése mérgezési tünetekhez vezethet (lásd 4.9 pont). A betegeket figyelmeztetni kell a többféle paracetamol-tartalmú gyógyszer nem szándékos egyidejű szedéséből származó mérgezés esetleges kockázatára. A paracetamol-toxicitást előidézheti egyetlen nagy adag, vagy nagyobb adagok ismétlődő bevétele (4.9 pont). Ezt a gyógyszert elővigyázatosan kell alkalmazni, elkerülve a tartós kezelést a glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz-hiányban, anaemiában vagy szív-, illetve tüdőbetegségben szenvedő betegeknél. E gyógyszer szedése májkárosodást okozhat olyan betegeknél, akik rendszeresen fogyasztanak alkoholt (három vagy több adag alkoholos italt naponta). Krónikus alkoholisták legfeljebb naponta 2 g paracetamolt szedhetnek (napi 5 tabletta), viszont a paracetamol-kezelés alatt tilos alkoholt fogyasztani! Elővigyázatosság ajánlott az acetilszalicilsavra túlérzékeny betegeknél, mert körükben a paracetamol hatására enyhe bronchospasztikus reakciókat írtak le (keresztreakció) (lásd 4.8 pont). Bár e reakciók az ilyen betegeknek csak egy kis részénél jelentkeztek, ez a gyógyszer egyes esetekben súlyos reakciókat idézhet elő, különösen akkor, ha nagy dózisokban alkalmazzák. Különleges betegcsoportok: Vese- és májkárosodásban szenvedő betegek Ezt a gyógyszert elővigyázatosan kell alkalmazni vese-, illetve májkárosodásban szenvedő betegeknél. Máj- vagy vesekárosodás esetén a metokarbamolt körültekintően, a hosszú időtartamú kezeléseket elkerülve kell szedni. A vesekárosodásban szenvedő betegeknek beszélniük kell kezelőorvosukkal vagy gyógyszerészükkel a gyógyszer szedésének megkezdése előtt, mert dóziscsökkentés válhat szükségessé (lásd 4.2 pont). Súlyos vesekárosodásban az esetenkénti paracetamol szedés elfogadható, de a nagy dózisok tartós alkalmazása növelheti a máj- és veseeredetű mellékhatások kockázatát. Elővigyázatosság ajánlott a paracetamol alkalmazása esetén enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodás (ideértve a Gilbert-szindrómát is), súlyos májkárosodás (Child-Pugh>9), akut hepatitis, glutationhiány, dehidráltság, illetve krónikus alultápláltság esetén és ha az anamnézisben alkoholabúzus szerepel (lásd 4.2 pont), továbbá májenzim induktor gyógyszerekkel történő egyidejű kezelés esetén (lásd 4.5 pont). Diagnosztikai vizsgálatokkal való interferencia: A paracetamol megváltoztathatja a húgysav és a glükóz mennyiségi meghatározásának eredményét. A metokarbamol befolyásolhatja bizonyos színreakciókon alapuló analitikai tesztek eredményét, mint pl. a nitrozonaftol reagenst használó 5-hidroxi-indolecetsav (5-HIAA) és a Gitlow módszert alkalmazó vanillin-mandulasav (AVM) meghatározást. Azt is leírták, hogy egyes betegeknél a vizeletminták színe barnára, feketére vagy zöldre változott a tárolás során. Elővigyázatosság ajánlott, amikor a paracetamolt flukloxacillinnel együtt alkalmazzák, mivel jelentős a kockázata az emelkedett anionréssel járó metabolikus acidózis (high anion gap metabolic acidosis, HAGMA) kialakulásának, különösen a vesekárosodásban, sepsisben, malnutrícióban vagy glutationhiány kialakulását elősegítő egyéb állapotban (pl. alkoholizmus) szenvedő betegek esetében, valamint azon betegeknél, akiknél a paracetamol maximális napi dózisát alkalmazzák. Szoros monitorozás javasolt, beleértve a vizelet 5-oxoprolin-tartalmának ellenőrzését is. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Ez a gyógyszer álmosságot okozhat, így a betegek nem vezethetnek és nem kezelhetnek gépeket, hacsak nem bizonyosodtak meg arról, hogy kognitív képességeik változatlanok maradtak, különösen, ha egyidejűleg más gyógyszereket is szednek, amelyek szintén álmosságot okozhatnak. 4.9 Túladagolás Metokarbamol: A metokarbamol akut toxicitásáról korlátozott információk állnak rendelkezésre. A metokarbamollal kapcsolatban leírt túladagolásos esetek alkohol és más központi idegrendszeri depresszánsok egyidejű alkalmazása mellett fordultak elő és az alábbi tünetekkel jártak: émelygés, szédülés, homályos látás, hypotonia, görcsök és kóma. Egyes esetekben több mint 22-30 gramm metokarbamol bevételét jelentették súlyos toxicitás nélkül, és 30-50 gramm bevételét követően is volt túlélő/rendeződő állapotú személy. Mindkét esetben a rendkívüli szomjúság volt a fő tünet. A kezelés tüneti volt és az állapot más hatások nélkül rendeződött. Azonban halálos kimenetelű túladagolásos eseteket is jelentettek. A metokarbamol túladagolás kezelése tüneti és támogató intézkedéseket foglal magában. A támogató intézkedések közé tartozik a légutak átjárhatóságának fenntartása, a vizeletürítés és a vitális jelek monitorozása, valamint az intravénás folyadékbevitel, ha szükséges. A haemodialysis hasznossága a túladagolás kezelésében nem ismert. Paracetamol: A paracetamol túladagolási tünetei közé az alábbiak tartoznak: szédülés, hányás, étvágytalanság, sárgaság, hasi fájdalom és vese-, illetve májelégtelenség. Túladagolás megtörténte esetén a beteget sürgősen kórházba kell vinni és a kezelését meg kell kezdeni még akkor is, ha nem állnak fenn jelentős tünetek, mert bár ezek halálos kimenetelűek lehetnek, gyakran nem jelentkeznek azonnal a bevétel után, hanem csak a harmadik naptól. A halált a májnekrózis okozhatja. Akut veseelégtelenség is előfordulhat. A paracetamol túladagolásnak négy fázisát különböztetik meg, amelyek a túladagolást jelentő dózis bevételének időpontjától kezdődnek: - I. FÁZIS (12-24 óra): émelygés, hányás, diaphoresis és anorexia; - II. FÁZIS (24-48 óra): klinikai javulás; a GOT (ASAT), GPT (ALAT), bilirubin- és protrombinszintek emelkedni kezdenek; - III. FÁZIS (72-96 óra): a hepatotoxicitás csúcsa; 20 000-es GOT (ASAT) értékek alakulhatnak ki; - IV. FÁZIS (7-8 nap): az állapot rendeződése. Hepatotoxicitás is előfordulhat. A legkisebb toxikus dózis 6 g felnőtteknél és több mint 100 mg gyermekeknél. A 20-25 g-nál nagyobb dózisok életveszélyesek. A májtoxicitási tünetek közé tartozik az émelygés, hányás, anorexia, általános rossz közérzet, verítékezés, hasi fájdalom és hasmenés. A hepatotoxicitás nem manifesztálódik a bevételt követő 48-72 óráig. Ha a bevett dózis nagyobb volt, mint 150 mg/ttkg vagy nem lehet meghatározni, a szérum paracetamolszintjének meghatározáshoz mintát kell venni a bevételt követő 4 óra múlva. Amennyiben hepatotoxicitás alakul ki, ki kell vizsgálni a májfunkciót és ezt a vizsgálatot 24 óránként meg kell ismételni. A májelégtelenség encephalopathiához, kómához és halálhoz vezethet. A bevételt követő 4 óra múlva észlelt 300 mikrogramm/ml-nél nagyobb plazma paracetamolszint a betegek 90%-ánál májkárosodással társult. Ez akkor kezd bekövetkezni, ha a plazma paracetamolszintje a bevétel után 4 órával kevesebb mint 120 mikrogramm/ml, illetve 12 óra múlva kevesebb mint 320 mikrogramm/ml. A 4 g/nap dózist meghaladó krónikus bevitel átmeneti hepatotoxicitást eredményezhet. A vesékben tubularis necrosis alakulhat ki és károsodhat a szívizom. Kezelés: minden esetben gyomoraspirációt és gyomormosást kell végezni, lehetőleg a bevételt követő 4 órán belül. Van specifikus antidótum a paracetamol-toxicitás ellen: N-acetilcisztein. 300 mg/ttkg N-acetilcisztein (amely megfelel 1,5 ml/ttkg 20%-os vizes oldatnak; pH: 6,5) iv. beadása ajánlott 20 óra óra alatt 15 perces infúzióban az alábbi, felnőtt betegek számára szolgáló séma alapján: • Kiindulási dózis: 150 mg/ttkg (megfelel 0,75 ml/ttkg 20%-os N-acetilcisztein vizes oldatnak; pH: 6,5), lassan, intravénásan, vagy 200 ml 5%-os dextróz oldattal hígítva, 15 peren át. • Fenntartó adag: a) Kezdetben 50 mg/ttkg (megfelel 0,25 ml/ttkg 20%-os N-acetilcisztein vizes oldatnak; pH: 6,5) adagot kell beadni 500 ml 5%-os dextrózzal hígítva, lassú infúzióban, 4 óra alatt. b) Ezt követően 100 mg/ttkg (megfelel 0,50 ml/ttkg 20%-os N-acetilcisztein vizes oldatnak; pH: 6,5), 1000 ml 5%-os dextrózzal hígítva, lassú infúzióban, 16 óra alatt. Az antidótum hatásossága akkor maximális, ha alkalmazása a mérgezést követő 8 órán belül kezdődik. A hatásosság progresszíven csökken a nyolcadik óra múlva és a mérgezést követő 15 óra után az antidótum már hatástalan. A 20%-os N-acetilcisztein vizes oldat beadása abbahagyható, ha a vérvizsgálati eredmények alapján a paracetamol vérszint 200 mikrogramm/ml alá süllyedt. Az iv. N-acetilcisztein mellékhatásai: kivételes esetekben bőrkiütéseket és anaphylaxiás reakciókat figyeltek meg, rendszerint az infúzió beadásának kezdetétől számított 15 perc és 1 óra között. Per os az N-acetilciszteint a túladagolást követő 10 órán belül kell alkalmazni. Az ajánlott antidótum dózis felnőtteknek: - 140 mg/testtömeg kg kiindulási dózis - 17 db 70 mg/testtömeg kg dózis, 4 óránkénti egy dózisonként. Beadás előtt minden dózist 5%-osra kell hígítani kólával, grapefruitlével, narancslével vagy vízzel az N-acetilcisztein kellemetlen illata, valamint irritáló, szklerotizáló tulajdonsága miatt. Ha a dózist a beteg a beadást követő egy órán belül kihányja, a beadást meg kell ismételni. Szükség esetén a (vízzel hígított) antidótumot duodenális intubáció útján kell beadni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Metokarbamol: A metokarbamol fokozhatja más központi idegrendszeri depresszánsok és stimulánsok hatását, beleértve az alkoholt, a barbiturátokat, az anesztetikumokat és az étvágycsökkentőket. Potencírozhatja az antikolinergikumok (pl. atropin és egyes pszichotróp gyógyszerek) hatásait. A metokarbamol gátolhatja a piridosztigmin-bromid hatását. Ezért a metokarbamolt körültekintően kell alkalmazni myasthenia gravis-ban szenvedő, acetilkolinészteráz-gátlókkal kezelt betegeknél. Paracetamol: A paracetamol a májban metabolizálódik, ahol hepatotoxikus metabolitok keletkeznek belőle és képes kölcsönhatásba lépni az ugyanazokat a metabolikus útvonalakat használó gyógyszerekkel. Ezek a következők: - orális antikoagulásnok (acenokumarol, warfarin): a 2 g/nap dózisnál nagyobb adagokban hosszabb időn át alkalmazott paracetamol az ilyen típusú gyógyszerekkel együttadva fokozhatja az antikoaguláns hatást, feltehetően a K-vitaminfüggő koagulációs faktorok szintézisében szerepet játszó májenzimekkel való kölcsönhatás révén. A paracetamol és az orális antikoagulánsok kölcsönhatásai fokozhatják az antikoaguláns hatást és ilymódon növelik a vérzések kockázatát. Tekintettel a 2 g/nap alatti dózisok csekély klinikai relevanciájára, a paracetamolt a szalicilátok terápiás alternatívájaként kell mérlegelni antikoaguláns kezelésben részesülő betegeknél. Azonban az INR-t e betegeknél rendszeresen vizsgálni kell. - etilalkohol: a paracetamol-toxicitás potencírozása a paracetamolból képződő hepatotoxikus vegyületek esetleges indukciója révén. - antikolinerg gyógyszerek (glikopirrónium, propantelin): előidézhetik a paracetamol csökkent abszorpcióját, hatásának esetleges gátlásával a gyomor kiürülési sebességének csökkenése révén. - antikonvulzív gyógyszerek (fenitoin, fenobarbitál, metilfenobarbitál, primidon): a paracetamol csökkent biohasznosulása, valamint a hepatotoxicitás potencírozása túladagolás esetén, a májmetabolizmus indukciója által. - kacsdiuretikumok: a diuretikumok hatása csökkenhet, mert a paracetamol csökkentheti a prosztaglandinok vesén át történő kiürülését és a plazma renin aktivitását. - izoniazid: a májmetabolizmus gátlása révén csökken a paracetamol clearance értéke, hatásának és/vagy toxicitásának esetleges potencírozásával együtt. - lamotrigin: a májmetabolizmus esetleges indukciója révén csökken a lamotrigin biohasznosulása, hatásának esetleges csökkenésével együtt. - metoklopramid és domperidon: a gyomor ürülésére gyakorolt hatásuk révén e hatóanyagok fokozzák a paracetamol felszívódását a vékonybélben. - probenecid: fokozza a paracetamol plazma felezési idejét metabolitjai lebomlásának és vizelettel történő eliminációjának csökkentése révén. - propanolol: fokozza a plazma paracetamolszintjét a májmetabolizmus esetleges gátlása révén. - rifampicin: növeli a paracetamol clearance értékét és a hepatotoxikus metabolitok képződését a májmetabolizmus esetleges indukciója révén. - ioncserélő gyanták (kolesztiramin): a bélben való megkötése révén csökkentik a paracetamol abszorpcióját, hatásának esetleges csökkentésével együtt. - kloramfenikol: potencírozódik a kloramfenikol toxicitása a májmetabolizmus esetleges gátlása révén. - zidovudin (AZT): a paracetamollal való egyidejű alkalmazása fokozza a fehérvérsejtszám-csökkenés (neutropenia) kockázatát. Ezért a paracetamol csak szoros orvosi felügyelet mellett adható együtt AZT-vel. - Elővigyázatossággal kell eljárni olyankor, amikor a paracetamolt flukloxacillinnel párhuzamosan alkalmazzák, mivel egyidejű alkalmazásukkor emelkedett anionréssel járó metabolikus acidózis alakulhat ki, különösen olyan betegeknél, akiknél ennek kockázati tényezői fennállnak (lásd 4.4 pont). 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása: Irodalmi adatok alapján nem jelentettek súlyos mellékhatást a paracetamol és a metokarbamol kombinációs kezelést alkalmazó klinikai vizsgálatokban. A metokarbamol leggyakrabban jelentett mellékhatása a fejfájás volt. A paracetamol alkalmazása mellett leggyakrabban jelentett mellékhatás a hepatotoxicitás, vesetoxicitás, a vér rendellenességei, hypoglykaemia és allergiás dermatitis voltak. A paracetamol és metokarbamol kombinációs kezelés megfigyelt mellékhatásai az alábbi táblázatban láthatók. Minden mellékhatás MedDRA szervrendszeri kategóriaként van felsorolva, az egyes szervrendszeri kategóriákon belül gyakoriság szerint: nagyon gyakori (?1/10); gyakori (?1/100 - <1/10); nem gyakori (?1/1 000 - <1/100); ritka (?1/10 000 - <1/1 000); nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Szervrendszeri kategória Ritka (?1/10 000 - <1/1000) Nagyon ritka (<1/10 000) Nem ismert Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Thrombocytopenia b, agranulocytosis b, leukopenia b, neutropenia b, pancytopenia b, haemolyticus anaemia b Leukopenia a, Immunrendszeri betegségek és tünetek Anafilaxiás reakció a, túlérzékenységi reakciók, ideértve az egyszerű bőrkiütést vagy csalánkiütést, valamint angioedemát és anafilaxiás sokkot is b Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Hypoglykaemia b Pszichiátriai kórképek Idegesség a, szorongás a, zavartság a Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájása, szédülés (vagy enyhe szédülés) a Syncope a, nystagmusa, tremor a, görcsrohamok (ideértve a grand mal rohamot is)a, aluszékonyság a Izom koordinációs zavara a, amnesia a, insomnia a, vertigo a Szembetegségek és szemészeti tünetek Conjunctivitis a Homályos látás a Kettőslátás a Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Bradycardia a Érbetegségek és tünetek Hypotensio c Kipirulás a Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegség Orrdugulás a Bronchospasmus b Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Dysgeusia (fémes íz) a Hányinger a, hányás a Dyspepsia a, szájszárazság a, hasmenés c Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Emelkedett a máj-transzaminázok szintje b Hepatotoxicitás (icterus)b Icterus (ideértve a cholestaticus icterus is) a A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Angioedema a, viszketés a, kiütés a, urticaria a Allergiás dermatitis b, súlyos bőrreakciók (ideértve a Stevens-Johnson-szindrómát, a toxikus epidermalis necrolysist) b Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Steril pyuria (zavaros vizelet) b, veserendellenesség b, különösen túladagolás esetén Általános tünetek Láz a, rossz közérzetb Fáradtság a a Általában a metokarbamol-kezelés mellett b Általában a paracetamol-kezelés mellett c Általában a metokarbamol és paracetamol-kezelés mellett Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: izomrelaxáns, karbamát-észterek, metokarbamol kombináció a pszicholeptikumok kivételével; ATC kód: M03BA53 Metokarbamol A metokarbamol központi támadáspontú izomrelaxáns, amely hatását a gerincvelőben és a subcorticalis központokban a poliszinaptikus reflex ingerületvezetés gátlásával éri el. Terápiás dózisokban nem befolyásolja az élettani tónust, a vázizom kontraktilitást, illetve a simaizom motilitást. Paracetamol A paracetamol olyan fájdalomcsillapító gyógyszer, amelynek lázcsökkentő hatása is van. A paracetamol pontos hatásmechanizmusa ismeretlen, bár az ismert, hogy a központi idegrendszerben is van hatása, valamint kisebb mértékben a periférián gátolja a fájdalomingerek generálódását. Úgy gondolják, hogy a paracetamol a prosztaglandinszintézis gátlása révén növeli a fájdalomküszöböt. Közelebbről a paracetamol a cikooxigenázok (konkrétan a COX-3) működését gátolja. Azonban a periférikus szövetekben a paracetamol nem gátolja szignifikánsan a ciklooxigenázokat. A paracetamol serkenti a leszálló szerotoninerg útvonalak aktivitását, ami gátolja a fájdalom-ingerületek gerincvelőbe jutását a perifériás szövetekből. Egyes kísérleti adatok azt mutatják, hogy a különféle altípusú szerotonerg receptorok antagonistáinak intraspinális adagolása képes a paracetamol fájdalomcsillapító hatásának a megszüntetésére. A lázcsillapító hatás a PGE1-szintézis hypothalamusban történő gátlásával kapcsolatos. A hypothalamus felelős a hőszabályozási folyamatok élettani kordinációjáért. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Metokarbamol Felszívódás Per os alkalmazást követően a metokarbamol gyorsan és teljes mértékben felszívódik. A maximális plazmakoncentráció 1-3 óra múlva alakul ki. Az izomlazító hatás a per os dózis bevételét követő 30 perc múlva kezdődik. Eloszlás A metokarbamol a szisztémás keringésbe jutva nagymértékben megoszlik a szervezetben és egészséges önkénteseknél 46-50%-ban kötődött a plazmafehérjékhez. Laboratóriumi állatokban a legmagasabb koncentrációt a májban és a vesékben figyelték meg. Ez a hatóanyag átjut a vér-placenta gáton, de az nem ismert, hogy kiválasztódik-e az anyatejbe. Biotranszformáció A metokarbamol dealkileződés és hidroxilálódás útján bőségesen metabolizálódik a májban. Elimináció Egészséges önkénteseknél a metokarbamol plazma-clearance értéke 0,2 - 0,8 l/h/ttkg között változik, míg az eliminációs felezési idő 1-2 óra. A metokarbamol elsősorban a vizelettel távozik glükuronid és szulfát-konjugátumok formájában. Kis arányban a széklettel ürül. Idősek Időseknél a metokarbamol eliminációs felezési ideje enyhén emelkedett a fiatalabb alanyokhoz képest. Másfelől azonban a plazmafehérje kötődés kissé csökkent (41-43% vs. 46-50%). Májkárosodásban szenvedő betegek Nyolc alkoholos eredetű májcirrhosisos betegnél a metokarbamol össz-clearance értéke kb. 70%-kal volt alacsonyabb, mint az egészséges populációban megfigyelt érték (11,9 l/h), míg az eliminációs felezési idő 3,38 órára (±1.62) nőtt az egészséges alanyoknál mért 1,11 órához (±0,27) képest. A plazmafehérjéhez kötött metokarbamol frakció aránya 40-50% volt, amely alacsonyabb, mint amit az ugyanolyan életkorú és testtömegű egészséges populációban figyeltek meg (46-50%) Vesekárosodásban szenvedő betegek Vesekárosodásban szenvedő betegeknél a matokarbamol clearence értéke szintén alacsonyabb. Nyolc, fenntartó haemodialysis kezelésen áteső betegnél a metokarbamol clearance 40%-kal csökkent az egészséges populációhoz képest, bár az eliminációs felezési idő hasonló volt a két csoportban (1,2 vs. 1,1 óra a megadott sorrendben). Paracetamol Felszívódás Per os bevételt követően a paracetamol biohasznosulása 75-85%. Nagymértékben és gyorsan szívódik fel. A maximális plazmakoncentráció a gyógyszerformától függően alakul ki 0,5-2 óra múlva. A gyomor ürülését lassító gyógyszerek a paracetamol felszívódását is késleltetik. Eloszlás A felszívódott paracetamol egyenletesen oszlik meg az összes kompartmentben; koncentrációja alacsonyabb a zsírszövetben és a liquorban. A plazmafehérje-kötődés mértéke 10%. A maximális hatáserősség kialakulásáig terjedő időtartam 1-3 óra, míg hatástartama 3-4 óra. Biotranszformáció A paracetamol a májban first pass metabolizmuson megy át lineáris kinetika szerint. Azonban a farmakokinetika linearitása 2 grammnál nagyobb dózisok esetén megszűnik. A paracetamol elsősorban a májban metabolizálódik (90-95%) és több, mint 90%-a a hidroxil csoporthoz kötődő glükuroniddá és szulfáttá alakul át. Azonban a bevett paracetamol 5%-a a májban a citokróm P450 enzimek által N-acetil-para-benzokinoniminné (NAPQI) oxidálódik. Ez a metabolit okozza a hepatotoxicitást. Terápiás dózisok esetén a kis mennyiségben termelődő NAPQI a redukált glutationnal (szulfhidril-csoport donor) való konjugáció révén kiürül. A nagy paracetamol dózisok telíthetik a májmetabolizmus szokásos útvonalait, amely növeli a fenti alternatív metabolikus út jelentőségét. Ez glutation-depléció által hepatotoxicitáshoz és esetlegesen nefrotoxikus metabolitok képződéséhez vezethet. Elimináció A paracetamol elsősorban a vizelettel ürül glükuronsav-, kisebb mértékben szulfát-konjugátum formájában, míg kevesebb, mint 5%-a távozik változatlan paracetamol formájában. Az eliminációs felezési idő 1,5-3 óra (amely nő túladagolás, májelégtelenség, idősek és gyermekek esetén). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Paracetamol Nem állnak renelkezésre konvencionális, a jelenleg elfogadott szabványokat alkalmazó vizsgálati adatok a paracetamol reproduktív és fejlődési toxicitásáról. A paracetamolnak terápiás dózisokban nincs toxikus hatása és csak nagyon nagy dózisokban okoz a májban centrolobularis necrosist állatoknál és embernél. Ugyancsak nagyon nagy dózisokban a paracetamol methemoglobinaemiát és oxidatív haemolysist idéz elő kutyáknál és macskáknál, továbbá nagyon ritkán embernél. Ezeket a toxikus hatásokat patkányokkal és egerekkel végzett krónikus, szubkrónikus és akut toxicitási vizsgálatokban figyelték meg: gastrointestinalis laesiók, vérképelváltozások, máj- és veseparenchyma denegeráció, beleértve a necrosist is. Ezen elváltozások okait egyfelől a hatásmechanizmusra, másfelől a paracetamol metabolizmusára vezették vissza. Embernél is észlelték azt, hogy a metabolitok toxikus hatásokat és ezeknek megfelelő szervi elváltozásokat idéznek elő. Ezen felül terápiás dózisok elhúzódó (pl. 1 éves) alkalmazása esetén nagyon ritkán reverzibilis, krónikus, agresszív hepatitist jelentettek. Szubtoxikus dózisok esetén az intoxikáció tünetei a kezelés első 3 hetében jelenhetnek meg. Ezért a paracetamol nem alkalmazható hosszú időn át és nagy dózisokban. További kutatások nem szolgáltattak bizonyítékot a paracetamol genotoxikus kockázatára a terápiás adagolásra nézve releváns, vagy nem toxikus dózisokban. Termékenység Az állatkísérletes krónikus toxicitásvizsgálatok azt igazolták, hogy a nagy dózisú paracetamol hereatrophiát okoz és gátolja a spermatogenesist. Ennek a megfigyelésnek a jelentősége humán vonatkozásban nem ismert. A paracetamolról kimutatták, hogy hepatotoxikus dózisokban patkányoknál és egereknél genotoxikus és karcinogén potenciállal rendelkezik (máj- és húgyhólyag-tumorok). Azonban úgy gondolják, hogy ez a genotoxikus és karcinogén aktivitás a paracetamol nagy dózisok melletti alkalmazása esetén megváltozott metabolizmussal kapcsolatos és nem jelent kockázatot a normál klinikai alkalmazás szempontjából. Metokarbamol A metokarbamol akut toxicitása relatíve alacsony. Laboratóriumi állatokban a mérgezési tünetek közé tartozik az ataxia, a katalepszia, a görcsök és a kóma. Nem végeztek krónikus toxicitási vizsgálatokat. A reporduktív toxicitást szintén nem vizsgálták. Nem állnak rendelkezésre hosszú időtartamú vizsgálatok a hatóanyag mutagén potenciáljának értékeléséről. Nem végeztek hosszú időtartamú vizsgálatokat a karcinogén potenciálról. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 60 db tabletta fehér, átlátszatlan PVdC/PVC//Al, vagy színtelen, átlátszó PVC//Al buborékcsomagolásban, dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 4 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA MEDITOP Gyógyszeripari Kft. 2097 Pilisborosjenő, Ady Endre u. 1 Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-23973/01 60× átlátszatlan PVdC/PVC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-23973/02 60× színtelen, átlátszó PVC//Al buborékcsomagolás 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. november 29. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2024. március 20. 2 NNGYK/GYSZ/17171/2024 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A paracetamol átjut a vér-placenta gáton. Terhes nőkkel kapcsolatos nagy mennyiségű adat a magzati/újszülöttkori toxicitás, illetve a veleszületett rendellenességek előfordulásának hiányát jelzi. A méhen belüli paracetamol-expozíciónak kitett gyermekek neurológiai fejlődését vizsgáló tanulmányok nem szolgáltattak egyértelmű eredményeket. Amennyiben klinikailag szükséges, a paracetamol adható terhesség során, de a lehető legkisebb hatásos dózist kell alkalmazni a lehető legrövidebb időtartamban és csak ha nincs más, jobb megoldás. Metokarbamollal nem végeztek reprodukciós állatkísérleteket. Nem ismert, hogy terhes nőknek adva a metokarbamol képes-e magzati károsodást okozni vagy befolyásolja-e a reproduktív kapacitást. A metokarbamol alkalmazásának biztonságosságát nem igazolták a magzati fejlődésre gyakorolt káros hatásokkal kapcsolatban. Leírták a metokarbamol méhen belüli expozícióját követő magzati és veleszületett rendellenességek elszigetelt eseteit. E gyógyszer alkalmazása nem ajánlott terhességben vagy gyermekvállalást tervező nőknél, különösen a terhesség korai időszakában, csak akkor, ha a kezelőorvos véleménye szerint a potenciális terápiás előnyök meghaladják az alkalmazás hátrányainak lehetséges kockázatát. Szoptatás A metokarbamol és/vagy metabolitjai kiválasztódnak az állatok tejébe. Azonban nem ismert, hogy a metokarbamol vagy metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A paracetamol kiválasztódik az anyatejbe, de klinikailag nem jelentős mennyiségben. Ezért elővigyázatosság szükséges a Miderix 380 mg/300 mg tabletta szoptató anyáknál történő alkalmazása során. Termékenység A hím állatokra gyakorolt hatásokat lásd az 5.3 pontban. | 
