Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: lipidszintet módosító szerek, HMG-CoA-reduktáz-gátlók egyéb lipidszintcsökkentőkkel kombinációban. ATC kód: C10BA05.

Hatásmechanizmus
A vér magas koleszterinszintje a koleszterin bélből való felszívódására és az endogén koleszterin bioszintézisre vezethető vissza. A Cholezta ezetimibet és atorvasztatint, két lipidszintcsökkentő összetevőt tartalmaz, egymást kiegészítő hatásmechanizmussal.

Ezetimib
Az ezetimib a lipidszintcsökkentő gyógyszerek egy új osztályához, a koleszterin és a rokon növényi szterinek (szterolok) bélből való felszívódását szelektíven gátló vegyületekhez tartozik. Az ezetimib per os alkalmazva aktív, hatásmechanizmusa eltér a koleszterincsökkentő vegyületek más típusaitól (pl. sztatinok, epesavkötő szerek [gyanták], fibrinsav-származékok és növényi sztanolok). Az ezetimib célmolekulája a Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1) szterin-transzporter, ami a koleszterin és a fitoszterinek intestinalis felvételéért felelős.

Az ezetimib a vékonybél kefeszegélyébe jutva gátolja a koleszterin felszívódását, ami a bélből a májba jutó koleszterin mennyiségének csökkenését eredményezi; a sztatinok mérséklik a májban folyó koleszterinszintézist, és ez a két eltérő mechanizmus együttesen koleszterincsökkenést eredményez. Egy kéthetes, 18 hypercholesterinaemiás beteggel végzett klinikai vizsgálatban az ezetimib a placebóhoz képest 54%-kal csökkentette a koleszterin bélből való felszívódását.

Egy preklinikai vizsgálatsorozatot végeztek annak érdekében, hogy felmérjék az ezetimib koleszterinfelszívódást gátló hatásának szelektivitását. Az ezetimib úgy gátolta a 14C-pal jelölt koleszterin abszorpcióját, hogy közben nem befolyásolta a trigliceridek, zsírsavak, epesavak, progeszteron, etinilösztradiol, illetve a zsíroldékony A- és D-vitamin felszívódását.

Atorvasztatin
Az atorvasztatin ezzel ellentétben a koleszterin bioszintézis szelektív, kompetitív inhibitora a májban. Gátolja a HMG-CoA-reduktázt, a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-koenzim A mevalonáttá, a szterinek (szterolok), többek között a koleszterin prekurzorává történő átalakulás sebességmeghatározó enzimét. A trigliceridek és a koleszterin a májban nagyon alacsony sűrűségű lipoproteinekbe (very low-density lipoproteins [VLDL]), úgynevezett transzport proteinekbe beépülve tatálhatók. Ezek a transzportfehérjék felszabadulnak a plazmába, hogy a koleszterint a perifériás szövetekhez szállítsák. Az alacsony sűrűségű lipoproteinek (low-density lipoproteins [LDL]) a VLDL-ből keletkeznek és elsődlegesen a nagy LDL affinitással rendelkező receptoron keresztül katabolizálódnak.

Az atorvasztatin csökkenti a szérum koleszterin- és a lipoproteinszintjét azáltal, hogy gátolja a májban zajló koleszterin bioszintézist, továbbá megnöveli a sejt felszínén található hepaticus LDL receptorok számát és ezzel fokozza az LDL felvételt, illetve katabolizmust.

Az atorvasztatin csökkenti az LDL-képződést és az LDL-részecskék számát. Az atorvasztatin az LDL-receptoraktivitás kifejezett és tartós növekedését hozza létre, a keringő LDL-részecskék minőségének kedvező változásával egybekötve. Az atorvasztatin hatékonyan csökkenti az LDL-koleszterinszintet a homozigóta familiaris hypercholesterinaemiás betegeknél, amely betegcsoport általában nem reagál a lipidszintcsökkentő gyógyszerekre.

Egy dózis-hatás tanulmányban kimutatták, hogy az atorvasztatin csökkenti az összkoleszterin, (30-46%), az LDL-koleszterin (41-61%), az apolipoprotein-B (34-50%) és a triglicerid (14-33%) koncentrációkat, miközben változó mértékben emeli a HDL-koleszterinszintet és az apolipoprotein-A1-szintet. Ezek az eredmények azonos mértékben vonatkoznak a heterozigóta familiaris hypercholesterinaemiában, a hypercholesterinaemia nem familiaris formájában és kevert hyperlipidaemiában - beleértve a nem inzulinfüggő diabetes mellitust is - szenvedő betegre.

A kombinációs készítmény ezért csökkenti az emelkedett összkoleszterin- (össz-C), LDL-C-, apolipoprotein B- (Apo B), triglicerid- (TG), és nem nagy sűrűségű lipoprotein koleszterinszintet (non-HDL-C), továbbá a koleszterin felszívódásának kettős gátlásán és szintézisén keresztül növeli a nagy sűrűségű lipoprotein koleszterinszintet (HDL-C).

Klinikai hatásosság

Primer hypercholesterinaemia
Egy multicentrikus, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban összesen 148, primer hypercholesterinaemiában és szívkoszorúér-betegségben (coronary heart disease [CHD]) szenvedő férfit és nőt randomizáltak 6 hétig tartó kezelésekre, melyek során vagy ezetimib (EZE) 10 mg + atorvasztatin (ATV) 10 mg (EZE + ATV; n = 72) vagy placebo/atorvasztatin 10 mg (ATV; n = 76) kezelést kaptak. Az elsődleges hatásossági változó az alacsony sűrűségű lipoprotein-koleszterin (LDL-C) kiindulástól a vizsgálati végpontig mért átlagos, százalékos változása volt. A 6. héten a kiinduláshoz képest az EZE + ATV szignifikánsan nagyobb korrigált, átlagos változást mutatott az LDL-C értékekben, összehasonlítva az ATV-monoterápiával (-50,5% vs. -36,5%; p < 0,0001), ami további 14,1% LDL-C csökkenésnek felelt meg (95%-os CI -17,90, -10,19). Az EZE + ATV-kezelésben részesülő betegek szignifikánsan nagyobb hányada érte el az új Egyesült Brit Társaságok (Joint British Societies [JBS 2]) által ajánlott < 2 mmol/l (62% vs. 12% csak atorvasztatinnal; p < 0,0001) LDL-C-szintet és a JBS 2 ajánlás szerinti kezelési minimumszintjét, a < 3 mmol/l-t (93% vs. 79% csak atorvasztatinnal). Azok a betegek, akik EZE+ATV-kezelést kaptak 12-szer nagyobb valószínűséggel érték el az LDL-C célértékeket (esélyhányados 12,1; 95%-os CI 5,8, 25,1; p < 0,0001) összehasonlítva azokkal a betegekkel, akik ATV-monoterápiában részesültek.

Egy ezetimib és atorvasztatin kombinációs terápiát, valamint atorvasztatin-monoterápiát értékelő meta-analízisben 17, 5206 résztvevő bevonásával lefolytatott, randomizált, parallelcsoportos vizsgálatot (11 publikáció) elemeztek. Minden vizsgálat randomizált, parallelcsoportos vizsgálat volt, 9 vizsgálat pedig kettős vak vizsgálat. A > 70 mg/dl LDL-C szinttel rendelkező (a CHD magas kockázatának kitett) vagy hypercholesterinaemiában szenvedő betegeket bevonták a vizsgálatba. Tizenhét vizsgálatban értékelték az LDL-C, HDL-C és TC változásait, míg 15 vizsgálatból a TG változásokat jelentették. Négy komparátor dózist is bevontak: ezetimib (10 mg) és atorvasztatin (10 mg) (E10 + A10) kombinációs terápia versus atorvasztatin (20 mg) monoterápia (A20); E10 + A10 vs. A10; E10 + A20 vs. A40; E10 + A40 vs. A80. Az atorvasztatin-monoterápiával összevetve az ezetimib és atorvasztatin kombinációs terápia összesített hatásossága szignifikánsnak bizonyult az LDL-C (MD = -15,38, 95%-os CI: -16,17 és -14,60 között; I2 = 26,2%, n = 17 vizsgálat), TC (MD = -9,51, 95%-os CI: -10,28 - -8,74; I2 = 33,7%, n = 17 vizsgálat) és TG (MD = -6,42, 95%-os CI: -7,78 - -5,06; I2 = 0%, n = 15 vizsgálat) csökkentésében és a HDL-C (MD = 0,95, 95%-os CI: 0,34 - 1,57; I2 = 0%, n = 17 vizsgálat) növelésében. A komparátor HDL-C-re gyakorolt hatásossága nagymértékben szignifikáns volt a különböző dózisok esetében. Az ezetimib és atorvasztatin kombinációs terápia LDL-C-, TC- és TG-csökkentő összesített hatásossága és az alcsoportoknál mért hatásosság szignifikánsan jobb volt, mint az atorvasztatin-monoterápia hatásossága. A kombinációs terápia HDL-C növelésére gyakorolt összesített és az E10 + A10/A20 csoportban tapasztalt hatásossága szignifikáns mértékű volt.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a Cholezta vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A kombinációs készítmény igazoltan bioekvivalens az egyidejűleg adott ezetimib és az atorvasztatin megfelelő dózisaival.

Felszívódás

Ezetimib
Per os bevételt követően az ezetimib gyorsan felszívódik, és jelentős mértékben farmakológiailag aktív fenolos glükuroniddá (ezetimib-glükuronid) konjugálódik. Az átlagos maximális plazmakoncentráció (Cmax) az ezetimib-glükuronid esetén 1-2 óra, az ezetimib esetén 4-12 óra alatt alakul ki. Az ezetimib abszolút biohasznosulását nem lehet meghatározni, mivel a vegyület gyakorlatilag oldhatatlan minden injektálható vizes közegben.

Egyidejű étkezés (zsírban gazdag, illetve zsírt nem tartalmazó étrend) nem befolyásolta a 10 mg-os tablettában adott ezetimib orális biohasznosulását.

Atorvasztatin
Az atorvasztatin per os bevételt követően gyorsan felszívódik, a maximális plazmakoncentrációt (Cmax) 1-2 óra alatt éri el. A felszívódás mértéke az atorvasztatin dózissal arányosan növekszik. Per os beadást követően az atorvasztatin tabletta biohasznosulása 95-99%-a a belsőleges oldaténak. Az atorvasztatin abszolút biohasznosulása megközelítően 12% és a szisztémásan hasznosuló, HMG-CoA-reduktáz-gátló aktivitás kb. 30%. Az alacsony szisztémás hasznosulás a gastrointestinalis mucosában lezajló preszisztémás clearance-nek és/vagy a májban lezajló first-pass metabolizmusnak tulajdonítható.

Eloszlás

Ezetimib
Az ezetimib 99,7%-ban, az ezetimib-glükuronid 88 - 92%-ban kötődik a humán plazmafehérjékhez.

Atorvasztatin
Az atorvasztatin átlagos eloszlási térfogata kb. 381 l. Az atorvasztatin ? 98%-ban kötődik plazmafehérjéhez.

Biotranszformáció

Ezetimib
Az ezetimib elsősorban a vékonybélben és a májban, glükuronid-konjugációval (II. fázisú reakció) metabolizálódik, melyet epével történő kiválasztás követ. Minimális oxidatív metabolizmus (I-es fázisú reakció) volt megfigyelhető a vizsgált állatfajok mindegyikében. A plazmában kimutatható, a beadott gyógyszerből származó két fő vegyület az ezetimib és az ezetimib-glükuronid, melyek a plazmában kimutatott, az alkalmazott gyógyszerből származó összes vegyület sorrendben 10-20%-át, illetve 80-90%-át teszik ki. Mind az ezetimib, mind az ezetimib-glükuronid lassú plazma eliminációt és jelentős enterohepaticus cirkulációt mutat. Az ezetimib és ezetimib-glükuronid felezési ideje körülbelül 22 óra.

Atorvasztatin
Az atorvasztatint a citokróm P450 3A4 orto- és parahidroxilált származékokká és különböző béta-oxidációs termékekké metabolizálja. Egyéb metabolikus utak mellett ezek a termékek glükuronidáció útján tovább metabolizálódnak. In vitro a HMG-CoA-reduktázt az atorvasztatinnal azonos mértékben gátolják az orto- és a parahidroxilált származékok. A HMG-CoA-reduktázra irányuló keringő gátló aktivitás mintegy 70%-a az aktív metabolitoknak tulajdonítható.

Elimináció

Ezetimib
Humán alanyoknak adott 20 mg 14C-pal jelölt ezetimib per os alkalmazását követően a plazmában mérhető teljes radioaktivitás körülbelül 93%-át lehetett az összezetimibhez rendelni. A beadott radioaktivitás körülbelül 78%-a volt visszanyerhető a székletben, 11%-a pedig a vizeletben, 10 napos mintagyűjtés alatt. 48 óra eltelte után a radioaktivitás szintje a plazmában a detektálási határ alá csökkent.

Atorvasztatin
Az atorvasztatin a májtranszporterek, az 1B1 (OATP1B1) és 1B3 (OATP1B3) szervesanion-transzportáló transzporter polipeptid szubsztrátja. Az atorvasztatin metabolitjai szintén az OATP1B1 szubsztrátjai. Az atorvasztatint az efflux transzporter P-glikoprotein (P-gp), és a mellrák-rezisztencia-fehérje (BCRP) szubsztrátjaként is azonosították, ami korlátozhatja az atorvasztatin felszívódását és epe clearance-ét. Az atorvasztatin hepaticus és/vagy extrahepaticus átalakulását követően főleg az epével választódik ki. Ennek ellenére úgy tűnik, hogy az atorvasztatin nem vesz részt jelentős enterohepaticus körforgásban. Az atorvasztatin átlagos eliminációs felezési ideje a plazmából, embernél, kb. 14 óra. A HMG-CoA-reduktázt gátló aktivitás felezési ideje kb. 20-30 óra, mivel a biológiailag aktív metabolitok is hozzájárulnak a gátló hatáshoz.

Gyermekek és serdülők

Ezetimib
Az ezetimib farmakokinetikája hasonló a 6 éves, illetve idősebb gyermekeknél és felnőtteknél. A 6 évesnél fiatalabb gyermekek csoportjára vonatkozóan nem állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok.

Atorvasztatin
Egy nyílt, 8 hetes, Tanner 1-es stádiumú (n = 15) és Tanner 2-es stádiumú (n = 24), heterozigóta familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő (6-17 éves), ? 4 mmol/l kiindulási LDL-koleszterinszintű gyermekekkel végzett vizsgálatban, a résztvevőket naponta egyszer 5 vagy 10 mg atorvasztatin rágótablettával, illetve 10 vagy 20 mg atorvasztatin tablettával kezelték. Az atorvasztatin-populáció farmakokinetikai modelljében csak a testtömeg volt az egyetlen, jelentős kovariáns.
Az atorvasztatin látszólagos orális clearance-e a gyermekeknél és serdülőknél a felnőttekéhez hasonlónak tűnt, ha a testtömeggel allometrikusan arányosították. Az atorvasztatin és az o-hidroxi-atorvasztatin expozíciós tartományában az LDL-koleszterin-, valamint a trigliceridszint egyenletes csökkenését észlelték.

Idősek

Ezetimib
Idős (? 65 év) betegeknél az összezetimib plazmakoncentrációja körülbelül kétszerese a fiataloknál (18-45 év) mérhető szintnek. Az LDL-C-szint csökkenésének mértéke és a biztonságossági profil hasonló az ezetimibbel kezelt idős és fiatal betegek esetén.

Atorvasztatin
Az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja magasabb egészséges idős egyéneknél, mint fiatal felnőtteknél, ugyanakkor a lipidekre gyakorolt hatása megegyező a fiatal egyéneknél tapasztaltakkal.

Májkárosodás

Ezetimib
Az ezetimib 10 mg-os dózisának egyszeri alkalmazását követően az összezetimibre vonatkozó AUC átlagértéke mintegy 1,7-szeresre növekedett az enyhe májkárosodásban (Child-Pugh pontszám: 5-6) szenvedőknél, az egészséges egyénekkel összehasonlítva. Egy, 14 napos, ismételt dózisokat (napi 10 mg) alkalmazó, közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh pontszám: 7-9) szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban az összezetimibre vonatkozó átlag AUC az 1. és a 14. napon körülbelül 4-szeresére nőtt az egészséges egyéneknél mért értékekhez képest. Enyhe májkárosodásban nincs szükség a dózis módosítására. Mivel a közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban (Child-Pugh pontszám: > 9) szenvedő betegek esetében nem ismertek a megnövekedett ezetimib-expozíció hatásai, az ezetimib alkalmazása ilyen betegeknél nem ajánlott (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Atorvasztatin
Krónikus alkoholos májbetegségben (Child-Pugh B) az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja lényegesen emelkedett (a Cmax kb. 16-szorosára és az AUC kb. 11-szeresére nő).

Vesekárosodás

Ezetimib
Az ezetimib 10 mg-os dózisának egyszeri alkalmazását követően az összezetimibre vonatkozó AUC átlaga kb. 1,5-szörösére növekedett a súlyos vesebetegségben szenvedő betegeknél (n = 8; átlagos kreatinin-clearance < 30 ml/perc), az egészséges egyénekkel (n = 9) összehasonlítva.

A fenti vizsgálatban egy további (veseátültetés után lévő, több gyógyszerrel, egyebek mellett ciklosporinnal is kezelt) beteg összezetimib expozíciója 12-szeresre nőtt.

Atorvasztatin
A vesebetegség nem befolyásolja az atorvasztatinnak és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációját vagy lipidekre gyakorolt hatását.

Nem

Ezetimib
Az összezetimib plazmakoncentrációja kismértékben (kb. 20%) nagyobb nőknél, mint férfiaknál. Az LDL-C-szint csökkenésének mértéke és a biztonságossági profil hasonló az ezetimibbel kezelt férfiak és nők esetén.

Atorvasztatin
Az atorvasztatin és aktív metabolitjainak koncentrációi eltérőek a nőknél és a férfiaknál (a nők esetében körülbelül 20%-kal magasabb a Cmax és megközelítőleg 10%-kal alacsonyabb az AUC). Ezeknek a különbségeknek nincs klinikai jelentőségük, nem eredményeznek klinikailag szignifikáns eltérést a lipidekre gyakorolt hatás tekintetében a férfiaknál, illetve nőknél.

SLOC1B1 polimorfizmus
Atorvasztatin
Minden HMG-CoA-reduktáz-inhibitor, köztük az atorvasztatin, májba történő felvétele az OATP1B1 transzporter közvetítésével történik. Az SLCO1B1 polimorfizmusban szenvedő betegeknél fennáll a fokozott atorvasztatin-expozíció kockázata, ami a rhabdomyolysis megnövekedett kockázatához vezethet (lásd 4.4 pont). Az OATP1B1-et kódoló gén polimorfizmusa (SLCO1B1 c.521CC) esetén az atorvasztatin-expozíció (AUC) 2,4-szer magasabb, mint azoknál az egyéneknél, akiknél nincs jelen ez a genotípus variáns (c.521TT). Ezeknél a betegeknél az atorvasztatin májba történő felvétele genetikailag is csökkent lehet. A hatásosságra vonatkozó lehetséges következmények nem ismertek.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Ezetimib
Az ezetimib krónikus toxicitását vizsgáló állatkísérletekben egyetlen szervet sem azonosítottak a toxikus hatások célszerveként. Négy héten át ezetimibbel (? 0,03 mg/ttkg/nap) kezelt kutyáknál az epehólyagban lévő epe koleszterinkoncentrációja 2,5-3,5-szeresre nőtt. Ugyanakkor a kutyákkal végzett, a napi 300 mg/ttkg dózis alkalmazását is elérő egyéves vizsgálatban nem figyelték meg a cholelithiasis, vagy egyéb hepatobiliaris hatások előfordulási gyakoriságának növekedését. Ezen adatok humán relevanciája nem ismert. Az ezetimib terápiás alkalmazásához kapcsolódó kőképződés kockázata nem zárható ki. Az ezetimibbel végzett, hosszú távú karcinogenitási tesztek negatívak voltak. Az ezetimib nem befolyásolta a hím és nőstény patkányok fertilitását, nem mutatott teratogén hatást patkánynál és nyúlnál, és nem befolyásolta a pre-, illetve postnatalis fejlődést. A napi 1000 mg/ttkg ismételt dózisokkal kezelt vemhes patkányoknál és nyulaknál az ezetimib átjutott a placentán.

Atorvasztatin
Az atorvasztatin 4, in vitro és 1 in vivo vizsgálatból álló vizsgálatsorozatban nem mutatott mutagén és klasztogén potenciált. Az atorvasztatint patkányoknál nem találták karcinogénnek, de egereknél a nagy dózisok (amelyek az embereknél a javasolt legmagasabb dózis mellett elért AUC0-24h 6-11-szeresét eredményezték) a hímeknél hepatocellularis adenomák, a nőstényeknél pedig hepatocellularis carcinomák kialakulásához vezettek. Rendelkezésre állnak állatkísérletekből származó bizonyítékok arra vonatkozóan, hogy a HMG-CoA-reduktáz-inhibitorok befolyásolhatják az embriók vagy a magzatok fejlődését. Patkányoknál, nyulaknál és kutyáknál az atorvasztatin nem volt hatással a fertilitásra, és nem volt teratogén, ugyanakkor patkányoknál és nyulaknál az anyára toxikus dózisok mellett foetalis toxicitást észleltek. Az anyaállatokat ért nagy dózisú atorvasztatin-expozíció alatt a patkány utódok fejlődése késett, és csökkent a postnatalis túlélés. Patkányoknál bizonyíték van a placentális transzferre. Patkányoknál az atorvasztatin plazmakoncentrációja hasonló az anyatejben lévő koncentrációhoz. Nem ismert, hogy az atorvasztatin vagy annak metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe.

Ezetimib és együttadott sztatin
Az ezetimib és sztatinok (többek között atorvasztatin) együttadásának hatásait értékelő vizsgálatok során megfigyelt toxikus hatások lényegében jellemzően a sztatinokhoz kapcsolódó hatások voltak. Némely toxikus hatás kifejezettebb volt, mint amit a csak sztatinokkal végzett kezelés során tapasztaltak. Ez a kombinációs kezelés során fellépő farmakokinetikai és/vagy farmakodinámiás interakcióknak tulajdonítható. Ehhez hasonló interakciókat a klinikai vizsgálatok során nem figyeltek meg. Myopathia csak a humán terápiás dózist többszörösen meghaladó (körülbelül 20-szor nagyobb AUC-szint az atorvasztatinra és 500-2000-szer nagyobb AUC-szint az aktív metabolitokra nézve) dózisnak kitett patkányoknál jelentkezett. Az ezetimib sztatinnal együtt adva több in vivo és in vitro próbában sem mutatott genotoxikus potenciált. Ezetimib és sztatinok együttadása patkányoknál nem volt teratogén. Vemhes nyulaknál kis számban csontvázdeformitásokat (fúzionált thoracalis és caudalis csigolyák és caudalis csigolyák csökkent száma) figyeltek meg. E