Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Vildagliptin-Metformin Stada 50 mg/850 mg filmtabletta Sárga, ovális, mindkét oldalán domború felületű, kb. 20 mm hosszú és kb. 8 mm széles filmtabletta. Vildagliptin-Metformin Stada 50 mg/1000 mg filmtabletta Sötétsárga, ovális, mindkét oldalán domború felületű, kb. 21 mm hosszú és kb. 8 mm széles filmtabletta. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóStada Arzneimittel AG Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Vildagliptin-Metformin Stada 50 mg/850 mg filmtabletta 50 mg vildagliptint és 850 mg metformin-hidrokloridot (660 mg metforminnak felel meg) tartalmaz filmtablettánként. Vildagliptin-Metformin Stada 50 mg/1000 mg filmtabletta 50 mg vildagliptint és 1000 mg metformin-hidrokloridot (780 mg metforminnak felel meg) tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag(ok) Vildagliptin-Metformin Stada 50 mg/850 mg filmtabletta: 1 mg laktózt tartalmaz (monohidrát formájában). Vildagliptin-Metformin Stada 50 mg/1000 mg filmtabletta: 10 mg laktózt tartalmaz (monohidrát formájában). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag hidroxipropilcellulóz E463 kopovidon laktóz-monohidrát magnézium-sztearát E470b Filmbevonat hipromellóz E464 titán-dioxid E171 makrogol E1521 talkum E553b sárga vas-oxid E172 vörös vas-oxid E172 (csak a Vildagliptin-Metformin Stada 50 mg/850 mg filmtablettában) Javallat4.1 Terápiás javallatok A Vildagliptin-Metformin Stada a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő felnőttek glykaemiás kontrolljának javítására javallott a diéta és a testmozgás kiegészítéseként: * olyan betegeknél, akiknél a monoterápiában alkalmazott metformin-hidroklorid nem biztosít megfelelő kontrollt, * olyan betegeknél, akiket már különálló tablettákban adott vildagliptin és metformin-hidroklorid kombinációval kezelnek, * más gyógyszerekkel, köztük inzulinnal kombinálva a cukorbetegség kezelésére abban az esetben, ha ezek az egyéb gyógyszerek nem biztosítanak megfelelő glykaemiás kontrollt (a különböző kombinációkkal rendelkezésre álló adatokat lásd a 4.4, 4.5 és 5.1 pontban). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Normál vesefunkciójú felnőttek (GFR ? 90 ml/perc) Az Vildagliptin-Metformin Stada-val végzett antihyperglykaemiás kezelés dózisát a beteg aktuális terápiás rendje, a hatásosság és tolerabilitás alapján személyre kell szabni, úgy hogy a vildagliptin ne haladja meg a javasolt napi 100 mg-os maximális dózist. A Vildagliptin-Metformin Stada elkezdhető akár az 50 mg/850 mg-os vagy az 50 mg/1000 mg-os hatáserősségű tablettákkal, napi két dózisban, egy tablettát reggel és a másikat este kell bevenni. * A metformin-monoterápia maximális tolerált dózisa mellett nem megfelelően kontrollált betegeknél: a Vildagliptin-Metformin Stada kezdő dózisának naponta kétszer 50 mg vildagliptint (összesen napi 100 mg dózist) és a már szedett metformin dózist kell biztosítania. * A vildagliptin és metformin különálló tablettaként szedéséről átálló betegeknél: a Vildagliptin-Metformin Stada adását a már addig is szedett vildagliptin és metformin dózissal kell indítani. * A metformin és egy szulfonilurea kettős kombinációjával nem megfelelően kontrollált betegeknél: a Vildagliptin-Metformin Stada kezdő dózisának naponta kétszer 50 mg vildagliptint (összesen napi 100 mg dózist) és a már szedett metformin dózisnak megfelelő dózist kell biztosítania. Ha a Vildagliptin-Metformin Stada-t egy szulfonilureával együtt alkalmazzák, a szulfonilurea kisebb dózisban történő adását lehet megfontolni a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében. * Az inzulin és a metformin maximális tolerált dózisának kettős kombinációjával nem megfelelően kontrollált betegeknél: a Vildagliptin-Metformin Stada dózisának naponta kétszer 50 mg vildagliptint (összesen napi 100 mg dózist) és a már alkalmazott metformin dózisnak megfelelő dózist kell biztosítania. A vildagliptin és metformin tiazolidindionnal kiegészített hármas orális terápiájának a biztonságosságát és hatásosságát nem igazolták. Különleges betegcsoportok Idősek (? 65 évesek) Mivel a metformin a vesén keresztül választódik ki, és az időseknél jellemző a vesekárosodás kialakulása, a Vildagliptin-Metformin Stada-t szedő idős betegek vesefunkcióját rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.4. és 5.2 pont). Vesekárosodás A GFR-szintet ellenőrizni kell a metformin-tartalmú készítményekkel történő kezelés megkezdése előtt, majd azt követően legalább évente. Az olyan betegeknél, akiknél nagyobb a kockázat, hogy a vesekárosodás tovább romlik, és az idősek esetében gyakrabban, pl. 3-6 havonta kell ellenőrizni a veseműködést. A metformin maximális napi dózisát lehetőleg 2-3 napi dózisra kell elosztani. Azoknál a betegeknél, akiknél a GFR< 60 ml/perc, a metformin-kezelés megkezdésének mérlegelése előtt meg kell vizsgálni a laktátacidózis (lásd 4.4 pont) kockázatát potenciálisan növelő tényezőket. Ha a rendelkezésre álló Vildagliptin-Metformin Stada hatáserősségek nem megfelelők, akkor a fix dózisú kombináció helyett egyedi monokomponenseket kell alkalmazni. GFR ml/perc Metformin Vildagliptin 60-89 Maximális napi dózis 3000 mg. A vesekárosodás függvényében mérlegelni lehet a dózis csökkentését. Nem szükséges dózismódosítás. 45-59 Maximális napi dózis 2000 mg. A kezdő dózis legfeljebb a maximális dózis fele. Maximális napi dózis 50 mg. 30-44 Maximális napi dózis 1000 mg. A kezdő dózis legfeljebb a maximális dózis fele. < 30 A metformin ellenjavallt. Májkárosodás A Vildagliptin-Metformin Stada-t nem szabad alkalmazni májkárosodásban szenvedő betegeknél, beleértve azokat is, akiknél a kezelés előtt a glutamát-piruvát-transzamináz (GPT [ALAT]) vagy a glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT [ASAT]) szintje meghaladja a normál tartomány felső határának (upper limit of normal [ULN]) 3-szorosát (lásd 4.3, 4.4 és 4.8 pont). Gyermekek és serdülők A Vildagliptin-Metformin Stada nem javasolt gyermekek és serdülők (< 18 év) számára. A vildagliptin/metformin biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők (< 18 év) esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A Vildagliptin-Metformin Stada étkezés közben történő vagy közvetlen az étkezést követő bevétele enyhítheti a metforminhoz kapcsolódó emésztőrendszeri tüneteket (lásd még 5.2 pont). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * Túlérzékenység a hatóanyagokkal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármelyik segédanyaggal szemben. * Akut metabolikus acidózis bármelyik formája (pl. laktátacidózis, diabéteszes ketoacidózis). * Diabéteszes prekóma. * Súlyos vesekárosodás (GFR < 30 ml/perc) (lásd 4.4 pont). * A veseműködés esetleges megváltozásával járó akut állapotok, mint például: - dehidráció, - súlyos fertőzés, - sokk, - jódtartalmú kontrasztanyagok intravaszkuláris beadása (lásd 4.4 pont). * Akut vagy krónikus betegség, amely szöveti hypoxiát idézhet elő, mint például: - szív- vagy légzési elégtelenség, - nemrég lezajlott szívinfarktus, - sokk. * Májkárosodás (lásd 4.2, 4.4 és 4.8 pont). * Akut alkoholmérgezés, alkoholizmus. * Szoptatás (lásd 4.6 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Általános előírások A vildagliptin/metformin nem helyettesíti az inzulint az inzulint igénylő betegek esetében, és nem alkalmazható 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél. Laktátacidózis A laktátacidózis nagyon ritka, de súlyos metabolikus szövődmény, amely leggyakrabban a vesefunkció akut romlásakor, illetve szív- és légzőszervi megbetegedés vagy szepszis esetén következik be. A vesefunkció akut romlásakor a metformin felhalmazódása következik be, és ez növeli a laktátacidózis kockázatát. Dehidráció (súlyos hasmenés vagy hányás, láz vagy csökkent folyadékbevitel) esetén, a metformin szedését ideiglenesen abba kell hagyni, és ajánlott egészségügyi szakemberhez fordulni. Metforminnal kezelt betegeknél elővigyázatosan kell megkezdeni az olyan gyógyszerek alkalmazását, amelyek akut módon károsíthatják a vesefunkciót (így pl. vérnyomáscsökkentők, diuretikumok és NSAID-ok [nem-szteroid gyulladáscsökkentők]). A laktátacidózis egyéb kockázati tényezői a túlzott alkoholfogyasztás, májelégtelenség, nem megfelelően kontrollált diabétesz, ketózis, hosszan tartó éhezés és bármilyen, hypoxiához kapcsolódó állapot, valamint az olyan gyógyszerek együttadása, amelyek laktátacidózist okozhatnak (lásd még 4.3 és 4.5 pont). A betegeket, illetve a gondozókat tájékoztatni kell a laktátacidózis kockázatáról. A laktátacidózist acidotikus dyspnoe, hasi fájdalom, izomgörcsök, aszténia és hypotermia jellemzi, amit kóma követ. A tünetek gyanúja esetén, a betegnek abba kell hagynia a metformin szedését, és azonnal orvoshoz kell fordulnia. A diagnosztikai laboratóriumi eredmények csökkent vér pH értékeket (< 7,35), emelkedett plazma laktátszintet (> 5 mmol/l), növekedett anionrést és laktát/piruvát arányt mutatnak. Jódtartalmú kontrasztanyagok alkalmazása A jódtartalmú kontrasztanyagok intravaszkuláris beadása kontrasztanyag által kiváltott nephropathiához vezethet, amely a metformin akkumulációját és a laktátacidózis megnövekedett kockázatát okozza. A metformin adását fel kell függeszteni a képalkotó eljárás előtt vagy az eljárás idejére, és legalább 48 órával azután lehet újrakezdeni, amennyiben újból ellenőrizték a vesefunkciót és azt stabilnak találták (lásd 4.2 és 4.5 pont). Vesefunkció A GFR-szintet a kezelés megkezdése előtt, majd utána rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.2 pont). A metformin ellenjavallt azon betegeknél, akiknél a GFR-szint 30 ml/perc alatti, és a vesefunkciót módosító állapot fennállása esetén alkalmazását ideiglenesen fel kell függeszteni (lásd 4.3 pont). Elővigyázatosság szükséges olyan gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén, amelyek befolyásolhatják a vesefunkciót, jelentős hemodinamikai változásokat okoznak, illetve gátolják a renalis transzportot és fokozzák a metformin szisztémás expozícióját (lásd 4.5 pont). Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegeknél, ideértve azokat is, akiknél a kezelés előtt a GPT vagy a GOT szintje > 3× ULN értéket mutatott, nem szabad alkalmazni a vildagliptin/metformint (lásd 4.2, 4.3 és 4.8 pont). Májenzimek monitorozása Májfunkciós zavarok (ideértve a hepatitist is) ritka eseteiről számoltak be a vildagliptin kapcsán. Ezek az esetek nem jártak klinikai következménnyel, a betegek rendszerint tünetmentesek voltak, és a májfunkciós vizsgálatok (LFT) eredményei a kezelés felfüggesztését követően visszatértek a normálértékre. A vildagliptin/metformin-kezelés megkezdése előtt májfunkciós vizsgálatokat (LFT) kell végezni a beteg kiindulási értékének megállapításához. A vildagliptin/metformin-kezelés alatt az első évben háromhavonta, majd időszakosan kell ellenőrizni a májfunkciót. Azoknál a betegeknél, akiknél megemelkedett a transzaminázszint, második májfunkciós vizsgálattal kell megerősíteni az eredményeket, majd ezt követően gyakori májfunkciós vizsgálatokkal kell a betegek állapotát figyelemmel kísérni a rendellenesség(ek) megszűnéséig. Ha továbbra is meghaladja a GOT vagy GPT értéke a normálérték felső határának 3-szorosát vagy ennél nagyobb értéket, javasolt a vildagliptin/metformin-terápia leállítása. Azoknak a betegeknek, akiknél sárgaság vagy a májfunkciós zavarra utaló egyéb tünetek alakulnak ki, abba kell hagyniuk a vildagliptin/metformin-kezelést. A vildagliptin/metformin-kezelés abbahagyását és a májfunkció normalizálódását követően nem szabad újrakezdeni a vildagliptin/metformin-terápiát. Bőrbetegségek A vildagliptin majmokkal végzett preklinikai toxikológiai vizsgálatai során végtagokon kialakuló bőrléziókról számoltak be, beleértve a hólyagképződést és kifekélyesedést (lásd 5.3 pont). Habár a klinikai vizsgálatokban nem állapították meg a bőrléziók magasabb incidenciáját, a betegek diabéteszes bőrlézióival a tapasztalat korlátozott volt. Továbbá, a forgalomba hozatalt követően beszámoltak hólyagos és hámló bőrléziókról. Ezért a diabéteszes betegek rutinszerű gondozása során ajánlatos a bőrrendellenességek, mint például a hólyag- vagy fekélyképződés monitorozása. Akut pancreatitis A vildagliptin alkalmazását összefüggésbe hozták akut pancreatitis kialakulásának a kockázatával. A betegeket tájékoztatni kell az akut pancreatitis jellegzetes tüneteiről. Pancreatitis gyanúja esetén abba kell hagyni a vildagliptin alkalmazását; ha beigazolódik az akut pancreatitis, nem szabad újrakezdeni a vildagliptin-kezelést. Körültekintéssel kell eljárni az olyan betegeknél, akiknek anamnézisében akut pancreatitis szerepel. Hypoglykaemia A szulfonilureákról ismert, hogy hypoglykaemiát okoznak. Azoknál a betegeknél, akiknél a vildagliptint szulfonilureával együtt alkalmazzák, hypoglykaemia kockázata állhat fenn. Ezért a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében meg lehet fontolni a szulfonilurea kisebb dózisban történő alkalmazását. Sebészeti beavatkozások A metformin-kezelést az általános, spinális vagy epidurális érzéstelenítésben végzett műtétek idejére fel kell függeszteni. A terápiát legkorábban a műtét, vagy a szájon át történő táplálás megkezdése után 48 órával lehet újrakezdeni, feltéve, hogy megvizsgálták és stabilnak találták a vesefunkciót. Segédanyagok Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Nem végeztek vizsgálatokat a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre gyakorolt hatásokról. Azoknak a betegeknek, akik szédülést tapasztalnak mellékhatásként, kerülniük kell a gépjárművezetést, illetve gépek kezelését. 4.9 Túladagolás Nem áll rendelkezésre adat a vildagliptin/metformin túladagolás tekintetében. Vildagliptin A vildagliptin túladagolására vonatkozó információk korlátozottak. Tünetek A vildagliptin túladagolásának valószínű tüneteivel kapcsolatos információk egészséges önkéntesekkel végzett dózisnövelő tolerabilitási vizsgálatból származnak, melynek során az egészséges önkéntesek 10 napig kaptak vildagliptint. 400 mg-os dózisnál három esetben lépett fel izomfájdalom, valamint egyedi esetekben enyhe és átmeneti paraesthesia, láz, oedema és átmeneti lipázszint-emelkedés fordult elő. 600 mg-os dózisnál, egy betegnél lépett fel oedema a lábon és kézen, valamint a kreatin foszfokináz (CPK), GOT, C-reaktív protein (CRP) és a myoglobin szintjének emelkedése. Három másik beteg láb-oedemát tapasztalt, két esetben paraesthesiával. Minden tünet és laboratóriumi eltérés rendeződött kezelés nélkül, a vizsgálati gyógyszer alkalmazásának abbahagyásával. Metformin A metformin nagymértékű túladagolása (vagy a laktátacidózis egyidejű kockázata) laktátacidózishoz vezethet, ami sürgősségi állapot, és kórházban kell kezelni. Kezelés A metformin eltávolításának leghatékonyabb módszere a hemodialízis. Azonban a vildagliptin nem távolítható el hemodialízis útján, míg az elsődleges hidrolizációs metabolit (LAY 151) igen. Szupportív kezelés javasolt. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A vildagliptin/metformin együttes alkalmazására vonatkozóan nem végeztek hivatalos interakciós vizsgálatokat. A következő megállapítások az egyes hatóanyagokról rendelkezésre álló információkra vonatkoznak. Vildagliptin A vildagliptin más gyógyszerekkel történő együttes alkalmazása esetén alacsony a gyógyszerkölcsönhatások előfordulásának valószínűsége. Mivel a citokróm P (CYP) 450 enzimnek a vildagliptin nem szubsztrátja, és nem gátolja, illetve nem indukálja a CYP 450 enzimeket, valószínűleg nem lép interakcióba azokkal a hatóanyagokkal, amelyek ezen enzimek szubsztrátjai, inhibitorai vagy induktorai. A pioglitazon, metformin és glibenklamid orális antidiabetikumok vildagliptinnel történő kombinációjával végzett vizsgálatok eredményei nem mutattak klinikailag releváns farmakokinetikai interakciókat a célpopulációban. A digoxinnal (P-glikoprotein szubsztrát) és warfarinnal (CYP2C9 szubsztrát) egészséges önkéntesekkel végzett gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatok nem mutattak klinikailag releváns farmakokinetikai interakciókat a vildagliptinnel történő egyidejű alkalmazást követően. Gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatokat végeztek egészséges önkéntesekkel amlodipinnel, ramiprillel, valzartánnal és szimvasztatinnal. Ezekben a vizsgálatokban nem észleltek klinikailag releváns farmakokinetikai interakciókat a vildagliptinnel történő együttes alkalmazást követően. Azonban a célpopulációban ezt nem állapították meg. Kombináció ACE-gátlókkal Megnőhet az angiooedema kockázata az egyidejűleg ACE-gátlókat szedő betegeknél (lásd 4.8 pont). Más orális antidiabetikus gyógyszerekhez hasonlóan, a vildagliptin hypoglykaemiás hatását csökkenthetik bizonyos hatóanyagok, így például tiazidok, kortikoszteroidok, a pajzsmirigyre ható gyógyszerek és szimpatomimetikumok. Metformin Együttadása nem ajánlott Alkohol Az alkoholintoxikáció összefügg a laktátacidózis kockázatának emelkedésével, különösen éhezés, alultápláltság vagy májkárosodás esetén. Jódtartalmú kontrasztanyagok A metformin alkalmazását fel kell függeszteni a képalkotó eljárás előtt vagy az eljárás idején, és legalább 48 órával később lehet újrakezdeni, ha újból ellenőrizték a vesefunkciót és azt stabilnak találták (lásd 4.2 és 4.4 pont). Elővigyázatossággal adható kombinációk Néhány gyógyszer hátrányosan befolyásolhatja a vesefunkciót, ami növelheti a laktátacidózis kockázatát, ilyenek az NSAID-ok, köztük a szelektív ciklooxigenáz-2- (COX) gátlók, az ACE-gátlók, az angiotenzin-II-receptor antagonisták és a diuretikumok, különösen a kacsdiuretikumok. Ha ilyen gyógyszerekkel együtt kezdik alkalmazni vagy alkalmazzák a metformint, a vesefunkció szigorú ellenőrzése szükséges. A glükokortikoidoknak, béta-2-agonistáknak, és diuretikumoknak intrinsic hyperglykaemiás aktivitásuk van. A beteget tájékoztatni kell erről, és gyakrabban kell vércukorszint-ellenőrzést végezni, különösen a kezelés elején. Ha szükséges, a vildagliptin/metformin adagolását módosítani kell egy másik gyógyszerrel való együttes terápia során vagy a terápia megszüntetése esetén. Az angiotenzin-konvertáló-enzim- (ACE) gátlók csökkenthetik a vércukorszintet. Ha szükséges, az antihyperglykaemiás gyógyszer adagolását módosítani kell a másik gyógyszerrel való együttes terápia során vagy a terápia megszüntetése esetén. A metformin vesén keresztül történő kiválasztásában érintett renális tubuláris transzportrendszerekkel interferáló gyógyszerek (pl. az organikus kationtranszporter-2 [OCT2] vagy a multidrog és toxikus ágenseket kilökő fehérje [multidrog and toxin extrusion; MATE] gátlói, mint a ranolazin, vandetanib, dolutegravir és cimetidin) egyidejű alkalmazás esetén fokozhatják a metformin szisztémás expozícióját. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Összesen 6197 olyan betegről gyűjtöttek gyógyszerbiztonsági adatokat, akik vildagliptint és metformint kaptak egyidejűleg randomizált, placebokontrollos vizsgálatokban. Közülük 3698 beteg kapott vildagliptin/metformint és 2499 beteg kapott placebo/metformint. Bár a vildagliptin/metformin fix dózisú kombinációjával nem végeztek terápiás klinikai vizsgálatokat, azonban a vildagliptin/metformin fix dózisú kombinációja, valamint az egyidejűleg alkalmazott vildagliptin és metformin kombináció közötti bioekvivalenciát igazolták (lásd 5.2 pont). A mellékhatások többsége enyhe és átmeneti volt, ami nem tette szükségessé a kezelés megszakítását. Nem találtak összefüggést a mellékhatások és a kor, az etnikum, az expozíció időtartama és a napi dózis között. A vildagliptin alkalmazása pancreatitis kialakulásának kockázatával jár. Beszámoltak laktátacidózisról metformin alkalmazását követően, különösen olyan betegeknél, akiknél alapbetegségként vesekárosodás áll fenn (lásd 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbiakban szervrendszerenként és abszolút gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra azok a mellékhatások, amelyekről a kettős vak vizsgálatokban monoterápiában, illetve kiegészítő kezelésként vildagliptint kapó betegeknél számoltak be. A gyakoriság meghatározása: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások súlyosság szerint csökkenő sorrendben kerülnek megadásra. 1. táblázat Klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások vildagliptint és metformint (monokomponensű készítmények formájában vagy fix kombinációban) kapó betegeknél, illetve vildagliptint és metformint egyéb antidiabetikumokkal kombinációban kapó betegeknél Szervrendszer - mellékhatás Gyakoriság Fertőző betegségek és parazitafertőzések Felső légúti fertőzés Gyakori Nasopharyngitis Gyakori Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Hypoglykaemia Nem gyakori Étvágytalanság Nem gyakori A B12-vitamin csökkent felszívódása és laktátacidózis Nagyon ritka* Idegrendszeri betegségek és tünetek Szédülés Gyakori Fejfájás Gyakori Remegés Gyakori Fémes szájíz Nem gyakori Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányás Gyakori Hasmenés Gyakori Hányinger Gyakori Gastrooesophagealis refluxbetegség Gyakori Flatulencia Gyakori Székrekedés Gyakori Hasi fájdalom, beleértve a has felső részén fellépő fájdalmat is Gyakori Pancreatitis Nem gyakori Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Hepatitis Nem gyakori A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Hyperhidrosis Gyakori Pruritus Gyakori Kiütés Gyakori Dermatitis Gyakori Erythema Nem gyakori Urticaria Nem gyakori Exfoliativ és bullosus bőrelváltozások, a bullosus pemphigoidot is beleértve Nem ismert† Cutan vasculitis Nem ismert A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Arthalgia Gyakori Myalgia Nem gyakori Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Asthenia Gyakori Kimerültség Nem gyakori Hidegrázás Nem gyakori Perifériás oedema Nem gyakori Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Rendellenes májfunkciós vizsgálati eredmények Nem gyakori * Ezeket a mellékhatásokat olyan betegeknél jelentették, akik a metformint monoterápiában kapták, továbbá nem észlelték olyan betegeknél, akik vildagliptin és metformin fix kombinációját kapták. További információkért olvassa el a metformin alkalmazási előírását. † A forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok alapján. Kiválasztott mellékhatások ismertetése Vildagliptin Májkárosodás Májműködési zavar (beleértve a hepatitist is) ritka eseteiről számoltak be vildagliptin-kezelés során. Ezek az esetek nem jártak klinikai következménnyel, a betegek rendszerint tünetmentesek voltak, és a májfunkciós vizsgálatok eredményei a kezelés felfüggesztését követően visszatértek a normálértékre. 24 hétig tartó monoterápiával és kiegészítő kezeléssel folytatott kontrollos vizsgálatok adatai alapján a normálérték 3-szorosát elérő vagy meghaladó GPT- vagy GOT-szint-emelkedés (ami a meghatározása szerint legalább két, egymást követő méréskor vagy a kezelés alatti utolsó ellenőrzéskor fennállt) incidenciája napi egyszer 50 mg vildagliptin esetén 0,2%, napi kétszer 50 mg vildagliptin esetén 0,3%, és az összes komparátor esetén 0,2% volt. A transzaminázszintek ezen emelkedései általában tünetmentesek voltak, nem progrediáltak, és nem jártak cholestasissal vagy sárgasággal. Angiooedema Ritka esetekben beszámoltak angiooedemáról vildagliptin alkalmazásakor, a kontrollokhoz hasonló arányban. Nagyobb arányban jelentettek ilyen eseteket, amikor a vildagliptint ACE-gátlóval kombinációban alkalmazták. Az események többsége enyhe volt és a vildagliptin-kezelés folytatása során elmúlt. Hypoglykaemia A hypoglykaemia előfordulása nem gyakori volt, amikor a vildagliptint (0,4%) monoterápiában alkalmazták aktív komparátorral vagy placebóval (0,2%) összehasonlító, kontrollos monoterápiás vizsgálatokban. Nem számoltak be hypoglykaemia súlyos vagy komoly eseteiről. Metformin kiegészítéseként alkalmazva a vildagliptinnel kezelt betegek 1%-ánál és a placebóval kezelt betegek 0,4%-ánál fordult elő hypoglykaemia. Pioglitazon hozzáadása esetén a vildagliptinnel kezelt betegek 0,6%-ánál és a placebóval kezelt betegek 1,9%-ánál fordult elő hypoglykaemia. Szulfonilurea hozzáadása esetén a vildagliptinnel kezelt betegek 1,2%-ánál és a placebóval kezelt betegek 0,6%-ánál fordult elő hypoglykaemia. Szulfonilurea és metformin hozzáadása esetén a vildagliptinnel kezelt betegek 5,1%-ánál és a placebóval kezelt betegek 1,9%-ánál fordult elő hypoglykaemia. Vildagliptint inzulinnal kombinációban alkalmazó betegeknél a hypoglykaemia előfordulási gyakorisága 14% volt vildagliptin és 16% placebo esetében. Metformin A B12-vitamin felszívódásának csökkenése Nagyon ritkán megfigyelték a B12-vitamin felszívódásának csökkenését, amely a szérumszint csökkenésével járt, olyan betegeknél, akiket hosszú ideig kezeltek metforminnal. Ha a betegnél megaloblastos anaemia alakul ki, gondolni kell arra, hogy akár ez is állhat a hátterében. Májműködés Izolált esetekben beszámoltak a májfunkciós tesztek rendellenességeiről vagy hepatitisről, amelyek a metformin-terápia elhagyásakor elmúltak. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gastrointestinalis mellékhatások leggyakrabban a kezelés megkezdésekor fordulnak elő és az esetek többségében spontán elmúlnak. Megelőzésük érdekében ajánlott a metformin napi dózisát 2 részre osztva bevenni étkezés közben vagy azt követően. A dózis lassú emelése szintén javíthatja a gastrointestinalis tolerálhatóságot. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Vércukorszint-csökkentő gyógyszerek, orális vércukorszint-csökkentő gyógyszerek kombinációi, ATC kód: A10BD08 Hatásmechanizmus A vildagliptin/metformin két egymást kiegészítő hatásmechanizmusú antihyperglykaemiás hatóanyag kombinációja, annak érdekében, hogy a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek glykaemiás kontrollját javítsa: a vildagliptint, a szigetsejt-serkentők osztályába tartozó vegyületet, és a metformin-hidrokloridot, amely a biguanidok osztályának egyik tagja. A vildagliptin, a szigetsejt-serkentők osztályába tartozó vegyület potens és szelektív dipeptidil-peptidáz-4- (DPP-4) inhibitor. A metformin elsődlegesen a máj endogén glükóztermelésének csökkentésével fejti ki hatását. Farmakodinámiás hatások Vildagliptin A vildagliptin elsődlegesen a DPP-4 gátlásával fejti ki hatását, ez az enzim felelős a GLP-1 (glükagonszerű peptid-1) és GIP (glükózdependens inzulinotrop polipeptid) inkretin hormonok lebomlásáért. A vildagliptin alkalmazása a DPP-4 aktivitás gyors és teljes gátlását eredményezi, ami a GLP-1 és GIP inkretin hormonok éhomi és étkezés utáni endogén szintjének emelkedését okozza. Az inkretin hormonok endogén szintjeinek növelése révén a vildagliptin javítja a béta-sejtek glükózzal szembeni érzékenységét, ami jobb glükózdependens inzulinszekréciót eredményez. A napi 50-100 mg vildagliptinnel végzett kezelés a 2-es típusú cukorbetegeknél lényegesen javította a béta-sejt működés markereit, köztük a HOMA-ß-t (Homeostasis Model Assessment-ß), a proinzulin-inzulin arányt, valamint a gyakori mintavétellel végzett étkezési tolerancia teszttel mért béta-sejt válaszkészség mértékét. Nem diabéteszes (normoglykaemiás) egyénekben a vildagliptin nem serkenti az inzulinszekréciót, és nem csökkenti a vércukorszintet. Az endogén GLP-1-szintek emelése révén a vildagliptin fokozza az alfa-sejtek glükózérzékenységét is, ami javítja a glükózszintnek megfelelő mértékű glükagonszekréciót. Az emelkedett inkretin hormonszintek hatására fokozódik az inzulin/glükagon arány hyperglykaemia során bekövetkező növekedésének mértéke, mely következtében csökken a máj éhomi és étkezés utáni glükóztermelése, és ez csökkent vércukorszintet eredményez. A magasabb GLP-1-szint gyomorürülést késleltető, ismert hatását vildagliptin-kezelés kapcsán nem észlelték. Metformin A metformin antihyperglykaemiás hatású biguanid, amely mind az éhomi, mind az étkezés utáni plazma glükózszintet csökkenti. Nem stimulálja az inzulinszekréciót, ezért nem okoz hypoglykaemiát sem testtömeg-növekedést. A metformin három mechanizmus útján fejtheti ki glükózszintcsökkentő hatását: * a glükoneogenezis és glikogenolízis gátlása révén a májban történő glükóztermelés csökkentésével; * az izomban az inzulinérzékenység enyhe mértékű növelésével javítja a perifériás glükózfelvételt és -hasznosítást; * a belekben történő glükózfelszívódás késleltetésével. A metformin stimulálja az intracelluláris glikogénszintézist a glikogén-szintetázra gyakorolt hatása révén, valamint növeli bizonyos típusú memránban lévő glükóztranszporterek (GLUT-1 és GLUT-4) transzportkapacitását. Embereknél, függetlenül a glykaemiára gyakorolt hatásától, a metformin kedvezően befolyásolja a lipidanyagcserét. Terápiás dózisok alkalmazásával végzett kontrollos, közép- vagy hosszú távú klinikai vizsgálatokban kimutatták: a metformin csökkenti az összkoleszterin, az LDL-koleszterin és a triglicerid szérumszinteket. A prospektív, randomizált UKPDS-vizsgálat (UK Prospective Diabetes Study) megállapította az intenzív vércukorkontroll hosszú távú előnyét a 2-es típusú diabéteszben. Az önmagában alkalmazott diéta sikertelensége után metforminnal kezelt túlsúlyos betegek eredményeinek elemzése a következőket mutatta: * a diabétesszel kapcsolatos szövődmények abszolút kockázatának szignifikáns csökkenése a metformin-csoportban (29,8 esemény/1000 betegév), szemben a csak diétázó csoporttal (43,3 esemény/1000 betegév), p = 0,0023, és szemben a kombinált szulfonilurea és inzulin monoterápiás csoporttal (40,1 esemény/1000 betegév), p = 0,0034; * a diabétesszel kapcsolatos mortalitás abszolút kockázatának szignifikáns csökkenése: metformin 7,5 esemény/1000 betegév, csak diéta 12,7 esemény/1000 betegév, p = 0,017; * az összmortalitás abszolút kockázatának szignifikáns csökkenése: metformin 13,5 esemény/1000 betegév, szemben a csak diétázó csoporttal 20,6 esemény/1000 betegév (p = 0,011), és szemben a kombinált szulfonilurea és inzulin monoterápiás csoporttal 18,9 esemény/1000 betegév (p = 0,021); * a myocardialis infarctus abszolút kockázatának szignifikáns csökkenése: metformin 11 esemény/1000 betegév, csak diéta 18 esemény/1000 betegév (p = 0,01). Klinikai hatásosság és biztonságosság A metformin-kezelés ellenére nem megfelelő glykaemiás kontrollt mutató betegeknél a vildagliptin alkalmazása a 6 hónapos kezelés után további, statisztikailag szignifikáns átlagos HbA1c-csökkenést eredményezett a placeboval összehasonlítva (a csoportok közötti különbség 50 mg vildagliptin esetén -0,7% és 100 mg vildagliptin esetén -1,1% közé esik). A kiindulási szinthez képest ? 0,7%-os HbA1c-csökkenést elérő betegek aránya statisztikailag szignifikánsan magasabb volt mindkét vildagliptin + metformin csoportban (sorrendben 46% illetve 60%) szemben a metformin + placebo csoporttal (20%). Egy 24 hetes vizsgálatban a vildagliptint (napi 2×50 mg) a pioglitazonnal (1×30 mg) hasonlították össze a metforminnal (átlagos napi dózis: 2020 mg) nem megfelelően kontrollált betegeknél. A kiindulási 8,4%-os HbA1c átlagos csökkenése -0,9% volt a metforminhoz vildagliptin hozzáadásánál, és -1,0% a metforminhoz pioglitazon hozzáadásánál. A metforminhoz pioglitazont kapó betegeknél +1,9 ttkg átlagos testtömeg-növekedést észleltek, összehasonlítva a +0,3 ttkg-os testtömeg-növekedéssel, amit a metforminhoz vildagliptint kapó betegeknél figyeltek meg. Egy 2 évig tartó klinikai vizsgálatban a vildagliptint (napi 2×50 mg) a glimepiriddel (max. 6 mg/nap - átlagos dózis a 2 év alatt: 4,6 mg) hasonlították össze metforminnal (átlagos napi dózis: 1894 mg) kezelt betegek esetén.1 év után a HbA1c átlagos csökkenése -0,4% volt a metforminhoz vildagliptin hozzáadásánál, és -0,5% a metforminhoz glimepirid hozzáadásánál, ahol az átlagos kiindulási HbA1c 7,3% volt. A testtömeg változása a vildagliptinnél -0,2 ttkg volt, szemben a glimepiridnél tapasztalt +1,6 ttkg értékkel. A hypoglykaemia incidenciája szignifikánsan alacsonyabb volt a vildagliptin-csoportban (1,7%), mint a glimepirid-csoportban (16,2%). A vizsgálati végpontnál (2 év) a HbA1c értéke hasonló volt a kiindulási értékekhez mindkét terápiás csoportban, és a testtömegváltozás és a hypoglykaemia közti különbségek fennmaradtak. Egy 52 hetes vizsgálatban a vildagliptint (napi 2×50 mg) a gliklaziddal (átlagos napi dózis: 229,5 mg) hasonlították össze metforminnal (kiindulási metformin dózis 1928 mg/nap) nem megfelelően kontrollált betegeknél. 1 év után a HbA1c átlagos csökkenése -0,81% volt a metforminhoz vildagliptin hozzáadásánál (átlagos kiindulási HbA1c 8.4%), és -0,85% a metforminhoz gliklazid hozzáadásánál (átlagos kiindulási HbA1c 8,5%); a statisztikai "non-inferioritás" igazolódott (95%-os CI -0,11 - 0,20). A testtömeg változása a vildagliptinnél +0,1 ttkg volt, szemben a gliklazidnál tapasztalt +1,4 ttkg értékkel. Egy 24 hetes vizsgálatban a fix dózisú vildagliptin és metformin kombináció, (melynek dózisát fokozatosan emelték napi 2×50 mg/500 mg-ra vagy napi 2×50 mg/1000 mg-ra) mint kezdő terápia hatásosságát értékelték a gyógyszert korábban nem szedő betegeknél. A 8,6%-os átlagos kiindulási HbA1c értéket a vildagliptin/metformin kombináció napi kétszer 50 mg/1000 mg dózisban -1,82%-kal, a vildagliptin/metformin kombináció napi kétszer 50 mg/500 mg dózisban -1,61%-kal, a metformin napi kétszer 1000 mg dózisban -1,36%-kal, és a vildagliptin napi kétszer 50 mg dózisban -1,09%-kal csökkentette. A HbA1c csökkenése nagyobb volt azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási érték ? 10,0% volt. Egy 24 hetes randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatot végeztek 318 beteg bevonásával azzal a céllal, hogy értékeljék a vildagliptin (napi kétszer 50 mg) metforminnal (napi ? 1500 mg), és glimepriddel (napi ? 4 mg) kiegészített kombinációjának hatásosságát és biztonságosságát. A vildagliptin metforminnal és glimepiriddel kiegészített kombinációja a placeboval összehasonlítva jelentősen csökkentette a HbA1c-szintet. Az átlagos 8,8%-os kiindulási HbA1c-szintről a placebora korrigált átlagos csökkenés -0,76% volt. A VERIFY egy öt éves, multicentrikus, randomizált, kettős vak vizsgálat, melyet 2-es típusú cukorbetegek részvételével végeztek. A vizsgálat során a vildagliptin és metformin alkotta korai kombinációs terápia (N=998) hatását tanulmányozták, a standard ellátást jelentő, metformin-monoterápiával induló, majd vildagliptinnel kombinált (lépcsőzetes felépítésű terápiás csoport, N=1003) kezelés hatásával szemben, újonnan diagnosztizált 2-es típusú cukorbetegeknél. A vizsgálat 5 éves időtartama alatt igazolódott, hogy a napi kétszer 50 mg vildagliptin és metformin alkotta kombinációs kezelési protokoll statisztikailag és klinikailag szignifikánsan csökkentette az "igazolt kezdeti terápiás kudarcig eltelt idővel" (HbA1c-érték ?7%) kapcsolatos relatív kockázatot a metformin-monoterápiához képest, a kezelést korábban még nem kapó 2-es típusú cukorbetegek körében (HR [95%-os CI]: 0,51 [0,45, 0,58]; p<0,001). A kezdeti terápiás kudarc (HbA1c-érték ?7%) incidenciája 43,6% (429 beteg) volt a kombinációs, illetve 62,1% (614 beteg) a lépcsőzetes felépítésű terápiás csoportban. Egy 24 hetes randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatot végeztek 449 beteg bevonásával azzal a céllal, hogy értékeljék a metforminnal együtt (n=276) vagy metformin nélkül (n=173) adott stabil dózisú bazális vagy premix inzulinnal (napi átlagos dózis 41 egység) kombinációban alkalmazott vildagliptin (napi kétszer 50 mg) hatásosságát és biztonságosságát. A vildagliptin az inzulinnal kombinálva szignifikánsan csökkentette a HbA1c-szintet a placeboval összehasonlítva. A teljes populációban az átlagos 8,8%-os kiindulási HbA1c-szintről történt, placebora korrigált átlagos csökkenés -0,72% volt. Az inzulinnal és egyidejűleg metforminnal kezelt alcsoportban -0,63%, a metformin kiegészítés nélkül kezelt alcsoportban -0,84% volt a HbA1c placebora korrigált átlagos csökkenése. A hypoglykaemia előfordulási gyakorisága a teljes populációban a vildagliptin-csoportban 8,4% és a placebocsoportban 7,2% volt. A vildagliptint kapó betegek nem tapasztaltak testtömeg-növekedést (+0,2 ttkg), míg a placeboval kezeltek testtömegcsökkenést (-0,7 ttkg) észleltek. Egy másik 24 hetes vizsgálatban, amit olyan betegekkel végeztek, akiknek előrehaladottabb 2-es típusú cukorbetegségük volt, és nem voltak megfelelően beállítva inzulinnal, (rövid- és hosszú hatású, átlagos inzulin dózis 80 NE/nap) a HbA1c-szint átlagos csökkenése statisztikailag szignifikánsan nagyobb volt, amikor vildagliptint (naponta kétszer 50 mg) adtak az inzulinhoz, mint a placebo + inzulin adása esetén (0,5% vs. 0,2%). A hypoglykaemia előfordulási gyakorisága alacsonyabb volt a vildagliptin-csoportban, mint a placebocsoportban (22,9% vs. 29,6%). Cardiovascularis kockázat Harminchét III. és IV. fázisú monoterápiás és kombinált terápiás, több mint 2 éves időtartamú (átlagos expozíció a vildagliptin esetében 50 hét, és a komparátorok esetében 49 hét) klinikai vizsgálatból származó, függetlenül és prospektíven igazolt cardiovascularis esemény meta-analízisét végezték el, ami azt mutatta, hogy a vildagliptin-kezelés a komparátorokkal összehasonlítva nem járt a cardiovascularis kockázat emelkedésével. Az igazolt, major cardiovascularis nemkívánatos események (major adverse cardiovascular events; MACE) - beleértve az akut myocardialis infarctust, stroke-ot vagy a cardiovascularis halálozást - összetett végpontja hasonló volt a vildagliptin esetén, mint a kombinált aktív és placebo komparátorok esetén (Mantel-Haenszel-féle kockázati arány; [M-H RR] 0,82 [95%-os CI 0,61-1,11]). A vildagliptinnel kezelt 9599 betegből 83-nál (0,86%), míg a komparátor készítménnyel kezelt betegeknél 7102 betegből 85-nél (1,20%) fordult elő major cardiovascularis nemkívánatos esemény (MACE). Nem mutatott megnövekedett kockázatot a MACE komponensek mindegyikének egyenkénti értékelése (hasonló M-H RR). Bizonyított szívelégtelenség eseményt, azaz a meghatározás szerint hospitalizációt igénylő szívelégtelenséget, vagy újonnan fellépő szívelégtelenséget 41 (0,43%) vildagliptinnel kezelt betegnél és 32 (0,45%) komparátor készítménnyel kezelt betegnél jelentettek - M-H RR 1,08 (95%-os CI 0,68-1,70). Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a vildagliptin és metformin kombináció vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől 2-es típusú diabetesben (lásd 4.2 pont, gyermekek és serdülőkre vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Vildagliptin/metformin Felszívódás A vildagliptin/metformin fix dózisú kombináció három hatáserőssége (50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg és 50 mg/1000 mg) és a különálló vildagliptin és metformin-hidroklorid tabletták megfelelő dózisai közötti bioekvivalenciát bizonyították. Az étel nem befolyásolja a vildagliptin/metformin kombinációból a vildagliptin felszívódásának mértékét és ütemét. A vildagliptin/metformin 50 mg/1000 mg kombinációból a metformin felszívódásának üteme és mértéke csökkent, amikor étkezés közben adták, ezt mutatja az, hogy a Cmax 26%-kal, az AUC 7%-kal csökkent és megnyúlt a tmax értéke (2,0-4,0 óra). A következő megállapítások a vildagliptin/metformin egyes hatóanyagainak farmakokinetikai tulajdonságaira vonatkoznak. Vildagliptin Felszívódás Az éhezés során történő orális alkalmazást követően a vildagliptin gyorsan felszívódik, és a csúcskoncentrációt 1,7 óra múlva éri el a plazmában. Az ételek kismértékben, 2,5 órára nyújtják a plazma csúcskoncentráció kialakulásáig eltelt időt, de a teljes expozíciót nem változtatják meg (AUC). A vildagliptin étkezés közben történő alkalmazása következtében a Cmax értéke csökkent (19%) az éhomi adagoláshoz viszonyítva. Azonban a változás nagyságrendje klinikailag nem jelentős, tehát a vildagliptint lehet étkezés közben vagy attól függetlenül is alkalmazni. Az abszolút biohasznosulás 85%-os. Eloszlás A vildagliptin plazmafehérjékhez kötődése alacsony (9,3%), és egyenlő mértékben oszlik meg a plazma és a vörösvérsejtek között. Az intravénás alkalmazást követően egyensúlyi állapotban a vildagliptin átlagos megoszlási térfogata (Vss) 71 liter, ami extravaszkuláris megoszlásra utal. Biotranszformáció A vildagliptin fő eliminációs útvonala embereknél a metabolizmus, ami a dózis 69%-át teszi ki. A legfontosabb metabolit (LAY 151) farmakológiailag inaktív, a ciano-rész hidrolízisének terméke, amely a dózis 57%-át teszi ki, és ezt követi az amid-hidrolízis terméke (dózis 4%-a). Egy DPP-4-hiányos patkányokkal végzett in vivo vizsgálat alapján, a DPP-4 részlegesen hozzájárul a vildagliptin hidrolíziséhez. A vildagliptin metabolizációjában mérhető módon nem vesznek részt a CYP 450 enzimek, és ennek megfelelően az egyidejűleg adott CYP 450 inhibitor és/vagy induktor gyógyszerek várhatóan nem befolyásolják a vildagliptin metabolikus clearance-ét. In vitro vizsgálatok igazolták, hogy a vildagliptin nem gátol, illetve nem indukál CYP 450 enzimeket. Tehát valószínű, hogy a vildagliptin nem befolyásolja a CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 és CYP 3A4/5 által metabolizált, egyidejűleg adott gyógyszerek metabolikus clearance-ét. Elimináció A 14C izotóppal jelölt vildagliptin orális alkalmazását követően a dózis körülbelül 85%-a a vizeletben, és 15%-a a székletben választódott ki. Az orálisan bevitt dózis 23%-át tette ki a vesén keresztül változatlan formában ürülő vildagliptin. Egészséges önkénteseknek intravénásan beadott dózis esetén a beadás után a vildagliptin teljes plazma és vese clearance értéke 41 illetve 13 l/óra. Az intravénás alkalmazást követően az átlagos eliminációs felezési idő körülbelül 2 óra. Az orális alkalmazást követően az eliminációs felezési idő körülbelül 3 óra. Linearitás/nem linearitás A vildagliptin Cmax-értéke és a plazmakoncentráció/idő függvény görbe alatti területe (AUC) megközelítőleg dózisarányosan növekedett a terápiás dózistartományban. A betegek jellemzői Nem: A koruk és testtömegindexük (BMI) alapján széles tartományt felölelő egészséges férfi és nő önkéntesek között nem állapítottak meg releváns különbségeket a vildagliptin farmakokinetikája tekintetében. A vildagliptin DPP-4-gátló tulajdonságát nem befolyásolja a beteg neme. Életkor: Egészséges idős egyéneknél (? 70 év) a teljes vildagliptin expozíció (napi 1×100 mg) 32%-kal nőtt, míg a plazma csúcskoncentráció 18%-kal emelkedett fiatal egészséges egyénekkel összehasonlítva (18-40 év). Azonban ezek a változások klinikai szempontból nem tekintendők relevánsnak. A vildagliptin DPP-4-gátló tulajdonságát nem befolyásolja a beteg kora. Májkárosodás: Enyhe, mérsékelt vagy súlyos májkárosodásban szenvedő alanyoknál (Child-Pugh A-C) nem jelentkeztek klinikailag szignifikáns változások (maximum ~30%) a vildagliptin expozícióban. Vesekárosodás: Enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő egyéneknél a szisztémás vildagliptin expozíció megnőtt (Cmax 8-66%; AUC 32-134%) és a teljestest-clearance csökkent a normál veseműködésű egyénekhez képest képest. Etnikai csoport: Korlátozott mennyiségű adat utal arra, hogy a rassznak nincs jelentős hatása a vildagliptin farmakokinetikájára. Metformin Felszívódás A metformin orális dózisának alkalmazását követően körülbelül 2,5 óra múlva alakul ki a maximális plazmakoncentráció (Cmax). Egy 500 mg-os metformin tabletta abszolút biohasznosulása körülbelül 50-60% egészséges önkénteseknél. Egy orális dózis alkalmazását követően a székletben visszanyert fel nem szívódott frakció 20-30% volt. Az orális alkalmazás után a metformin felszívódása telíthető és nem teljes. Feltételezések szerint a metformin felszívódásának farmakokinetikája nem lineáris. A szokásos metformin dózisok és adagolási rend mellett az egyensúlyi (steady state) plazmakoncentráció 24-48 órán belül alakul ki és általában kevesebb mint 1 mikrogramm/ml. Kontrollos klinikai vizsgálatokban a legmagasabb metformin plazmaszintek (Cmax) nem haladták meg a 4 mikrogramm/ml-es értéket, még maximális dózisok esetén sem. Az étel kismértékben megnyújtja és csökkenti a metformin felszívódását. Egy 850 mg-os dózis alkalmazását követően a plazma csúcskoncentráció 40%-kal alacsonyabb lett, az AUC 25%-kal csökkent és a plazma csúcskoncentráció eléréséhez szükséges idő 35 perccel meghosszabbodott. Ennek a csökkenésnek a klinikai jelentősége nem ismert. Eloszlás A plazmafehérjékhez való kötődés elhanyagolható. A metformin eritrocitákban oszlik szét. Az átlagos megoszlási térfogat (Vd) tartománya 63-276 liter közé esik. Biotranszformáció A metformin változatlan formában ürül a vizelettel. Embernél nem azonosítottak metabolitokat. Elimináció A metformin vesén keresztül ürül. A metformin renális clearance > 400 ml/perc, ami azt mutatja, hogy a metformin glomerulusfiltráció és tubuláris szekréció útján eliminálódik. Egy orális dózist követően a látszólagos terminális felezési idő körülbelül 6,5 óra. Vesekárosodás esetén a renális clearance a kreatinin-clearance mértékével arányosan csökken, és így az eliminációs felezési idő megnyúlik, ami a metformin plazmaszintjének emelkedéséhez vezet. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Legfeljebb 13 hétig tartó állatkísérleteket végeztek a vildagliptin/metformin-ban lévő hatóanyagok kombinációjával. Nem állapítottak meg a kombinációval kapcsolatos új toxicitást. A következő adatok a vildagliptinnel és a metforminnal külön-külön végzett vizsgálatok megállapításaiból származnak. Vildagliptin Kutyáknál az intrakardiális ingerületvezetés lassulását figyelték meg 15 mg/ttkg "hatást nem okozó" dózis (a Cmax alapján a humán expozíció 7-szerese) alkalmazása mellett. Patkányoknál és egereknél habos alveoláris makrofágok akkumulációját észlelték a tüdőben. A "hatást nem okozó" dózis a patkányok esetében 25 mg/ttkg (az AUC alapján a humán expozíció 5-szöröse), míg az egereknél 750 mg/ttkg (a humán expozíció 142-szerese) volt. Kutyáknál emésztőrendszeri tüneteket tapasztaltak, különösen laza székletet, nyákos székletet, hasmenést, és nagyobb dózisok esetén véres székletet. Nem határozták meg "hatást nem okozó" dózist. A vildagliptin nem bizonyult mutagénnek a hagyományos in vitro és in vivo genotoxicitási vizsgálatokban. Egy patkányokkal végzett fertilitási és korai embrionális fejlődési vizsgálat nem igazolta, hogy a vildagliptin károsan befolyásolná a fertilitást, a reprodukciós teljesítményt vagy a korai embrionális fejlődést. Az embriofoetális toxicitást patkányoknál és nyulaknál vizsgálták. A patkányoknál a "hatást nem okozó" 75 mg/ttkg (a humán expozíció 10-szerese) dózis mellett megnőtt a lengőbordák incidenciája, és ehhez kapcsolódóan csökkentek az anyai testtömeg-paraméterek. A nyulaknál a "hatást nem okozó" 50 mg/ttkg (a humán expozíció 9-szerese) dózis mellett retardált fejlődésre utaló magzati súlycsökkenést és csontvázeltéréseket figyeltek meg kizárólag súlyos anyai toxicitás megléte esetén. Egy pre- és posztnatális fejlődési vizsgálatot végeztek patkányokkal. Csak az anyai toxicitás mellett, ? 150 mg/ttkg dózisnál állapítottak meg eltéréseket, ahol az F1 generációnál a testtömeg átmeneti csökkenését és a motoros aktivitás csökkenését észlelték. Egy kétéves karcinogenitási vizsgálatot végeztek patkányokkal, 900 mg/ttkg-ig terjedő orális dózisok alkalmazásával (a maximális ajánlott dózis melletti humán expozíció mintegy 200-szorosa). Nem figyeltek meg vildagliptinnek tulajdonítható tumor incidencia-növekedést. Egy másik kétéves karcinogenitási vizsgálatot egerekkel végeztek, melynek során 1000 mg/ttkg-ig terjedő orális dózisokat alkalmaztak. Az emlő adenokarcinómák és a hemangioszarkómák incidenciájának növekedését figyelték meg, az adenokarcinómák esetén 500 mg/ttkg (a humán expozíció 59-szerese), a hemangioszarkómák esetén 100 mg/ttkg (a humán expozíció 16-szorosa) "hatást nem okozó" dózis mellett. Az ilyen tumorok egereknél előforduló incidencia-növekedése nem jelent szignifikáns kockázatot emberek számára, mivel a vildagliptin és elsődleges metabolitja nem genotoxikus, a tumorok csak egyetlen fajban fordultak elő, és a tumorokat magas szisztémiás expozíciónál figyelték meg. Egy 13 hetes toxikológiai vizsgálatban, amelyet makákókkal végeztek, bőrléziókat írtak le ? 5 mg/ttkg/nap dózis mellett. Ezek következetesen a végtagokon (kezek, lábak, fülek és farok) helyezkedtek el. 5 mg/ttkg/nap (megközelítőleg a 100 mg-os dózis melletti humán AUC-expozíciónak felel meg) dózisnál csak hólyagokat figyeltek meg. A hólyagok a kezelés folytatása ellenére reverzibilisek voltak, és nem jártak kórszövettani eltérésekkel. Pikkelyes, illetve lemezes hámlást, pörkképződést és farokfekélyeket észleltek a megfelelő kórszövettani elváltozásokkal ? 20 mg/ttkg/nap dózisnál (a 100 mg-os humán dózis melletti AUC-expozíció kb. 3-szorosánál). A farok nekrotikus lézióit figyelték meg ? 80 mg/ttkg/nap dózisnál. 160 mg/ttkg/nap dózissal kezelt majmoknál a bőrléziók irreverzibilesnek bizonyultak a négyhetes gyógyulási időszak alatt. Metformin A metforminra a hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási és reprodukcióra kifejtett toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban vagy adagonként perforált buborékcsomagolásban és dobozban. Buborékcsomagolás A Vildagliptin-Metformin Stada 10, 30, 60, 120 vagy 180 filmtablettát tartalmazó csomagolásban kerül forgalomba. Adagonként perforált buborékcsomagolás A Vildagliptin-Metformin Stada 10×1, 30×1, 60×1, 120×1 vagy 180×1 filmtablettát tartalmazó csomagolásban kerül forgalomba. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II./1 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel. A nedvességtől és a fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 30 hónap 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 D-61118 Bad Vilbel Németország 8. FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) Vildagliptin-Metformin Stada 50 mg/850 mg filmtabletta OGYI-T-23944/01 10× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás. OGYI-T-23944/02 10×1 OPA/Al/PVC//Al adagonként perforált buborékcsomagolás. OGYI-T-23944/03 30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás. OGYI-T-23944/04 30×1 OPA/Al/PVC//Al adagonként perforált buborékcsomagolás. OGYI-T-23944/05 60× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás. OGYI-T-23944/06 60×1 OPA/Al/PVC//Al adagonként perforált buborékcsomagolás. OGYI-T-23944/07 120× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás. OGYI-T-23944/08 120×1 OPA/Al/PVC//Al adagonként perforált buborékcsomagolás. OGYI-T-23944/09 180× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás. OGYI-T-23944/10 180×1 OPA/Al/PVC//Al adagonként perforált buborékcsomagolás. Vildagliptin-Metformin Stada 50 mg/1000 mg filmtabletta OGYI-T-23944/11 10× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás. OGYI-T-23944/12 10×1 OPA/Al/PVC//Al adagonként perforált buborékcsomagolás. OGYI-T-23944/13 30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás. OGYI-T-23944/14 30×1 OPA/Al/PVC//Al adagonként perforált buborékcsomagolás. OGYI-T-23944/15 60× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás. OGYI-T-23944/16 60×1 OPA/Al/PVC//Al adagonként perforált buborékcsomagolás. OGYI-T-23944/17 120× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás. OGYI-T-23944/18 120×1 OPA/Al/PVC//Al adagonként perforált buborékcsomagolás. OGYI-T-23944/19 180× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás. OGYI-T-23944/20 180×1 OPA/Al/PVC//Al adagonként perforált buborékcsomagolás. 9. FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. szeptember 9. 10. SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. május 26. 18 OGYÉI/25048/2023 OGYÉI/25050/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A vildagliptin/metformin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem állnak rendelkezésre megfelelő adatok. A vildagliptinre vonatkozó állatkísérletek reproduktív toxicitást igazoltak nagy dózis esetén. A metforminra vonatkozó állatkísérletek nem igazoltak reproduktív toxicitást. A vildagliptinnel és metforminnal végzett állatkísérletek teratogén hatást nem, de az anyára toxikus dózisok esetén foetotoxikus hatást mutattak (lásd 5.3 pont). Emberekre gyakorolt lehetséges kockázata nem ismert. A vildagliptin/metformint nem szabad alkalmazni terhesség esetén. Szoptatás Állatkísérletek azt mutatták, hogy a metformin és a vildagliptin egyaránt kiválasztódik az anyatejbe. Nem ismert, hogy a vildagliptin kiválasztódik-e a humán anyatejbe, de a metformin kis mennyiségekben kiválasztódik a humán anyatejbe. Az újszülötteknél a metforminhoz kapcsolódó hypoglykaemia lehetséges kockázata, valamint a vildagliptinre vonatkozó humán adatok hiánya miatt a vildagliptin/metformin ellenjavallt szoptatás alatt (lásd 4.3 pont). Termékenység A vildagliptin/metformin humán termékenységre gyakorolt hatása tekintetében nem végeztek vizsgálatokat (lásd 5.3 pont). | 
