Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Epe- és májbetegségek gyógyszerei, az epebetegségek egyéb terápiás készítményei, ATC-kód: A05AX05

Hatásmechanizmus

Az odevixibat az ileális epesav-transzporter (IBAT) reverzibilis, erős hatású, szelektív inhibitora.

Farmakodinámiás hatások

Az odevixibat lokálisan, a distalis ileumban hatva csökkenti az epesavak visszavételét, illetve fokozza az epesavak ürítését a vastagbélen keresztül, így csökkentve a szérum epesav-koncentrációját. A szérumepesavszint csökkenésének mértéke nem korrelál a szisztémás PK-val.

Klinikai hatásosság

A Bylvay hatásosságát PFIC-ben szenvedő betegeknél két III. fázisú vizsgálatban értékelték. Az 1.
vizsgálat egy 24 hetes, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat volt, amelyet 62, 1-es vagy
2-es típusú PFIC-vel diagnosztizált beteg bevonásával végeztek. A betegeket 1:1:1 arányban randomizálták, hogy placebót, vagy 40 vagy 120 ľg/ttkg/nap odevixibatot kapjanak, illetve a PFIC típusa (1-es vagy 2-es) és életkor szerint (6 hónap és 5 év között, 6 és 12 év között, 13 - ? 18 év között) stratifikálták. Az ABCB11 gén - a BSEP fehérje teljes hiányát előrejelző - patológiás variánsaival rendelkező betegeket, illetve azokat, akik GPT-értéke > 10 × ULN volt, vagy a bilirubinszintjük > 10 × ULN volt, kizárták a vizsgálatból. A betegek 13%-a esett át korábban epeúteltérítő beavatkozáson. Az 1. számú vizsgálatot befejező betegek bekerülhettek a 2. számú vizsgálatba, ami egy 72 hetes nyílt elrendezésű kiterjesztett vizsgálat volt. Az 1. vizsgálat elsődleges végpontja azon betegeknek aránya volt, akiknél a szérumepesavak szintje legalább 70%-kal csökkent, vagy akik a 24. héten legfeljebb 70 ľmol/l-es szintet értek el.

A másodlagos végpont a pruritus tekintetében pozitív értékelések aránya a betegek szintjén a 24 hetes kezelési időszak alatt, egy megfigyelő által jelentett kimenetelen alapuló eszköz alapján. Pruritus szempontjából pozitív értékelésnek tekintették a legfeljebb 1-es pontértéket, vagy a kiindulási értékhez képest legalább 1 pontos javulást. A pruritus értékelését reggel és este végezték el egy 5 pontos skála (0-4) segítségével. További másodlagos végpontok voltak többek között a kiindulástól számítva a kezelés befejezéséig bekövetkező változások a növekedési és alvási paraméterekben (a megfigyelő által jelentett kimenetelen alapuló eszköz szerint), illetve a GPT értékében.

A medián (tartomány) életkor az 1. vizsgálatban 3,2 (0,5-15,9) év volt; a résztvevők 50%-a volt férfi, és 84%-uk volt fehér bőrű. A betegek 27%-a szenvedett 1-es típusú PFIC-ben, és 73%-uk 2-es típusú PFIC-ben. A kiinduláskor a betegek 81%-a részesült UDCA-kezelésben, 66%-uk rifampicinkezelésben, és 89%-uk UDCA- és/vagy rifampicin-kezelésben. A Child-Pugh-féle besorolás szerint a kiindulási májkárosodás mértéke a betegek 66%-a esetében enyhe volt, 34%-uk esetén pedig közepesen súlyos. Az eGFR kiindulási átlagértéke (SD) 164 (30,6) ml/perc/1,73 m2 volt. A GPT-,
GOT- és bilirubinszint kiindulási átlagértéke (SD) rendre 99 (116,8) U/l, 101 (69,8) U/l és 3,2 (3,57) mg/dl volt. A pruritus pontérték (tartomány: 0-4 között) és a szérumepesavszintek kiindulási átlagértékei (SD) hasonlóak voltak az odevixibattal kezelt (rendre 2,9 [0,089] és
252,1 [103,0] ľmol/l) és a placebóval kezelt betegeknél (rendre 3,0 [0,143] és 247,5 [101,1] ľmol/l).

A 4. táblázat a fő hatásossági eredményeknek az odevixibat és a placebo közötti összehasonlításának eredményeit ismerteti az 1. számú vizsgálatban. Az 1. (szérumepesavak) és a 2. ábrák (viszketési pontszám) grafikusan jelenítik meg ezeket az adatokat a 24 hetes kezelési időszak során.

4. táblázat: A fő hatásossági eredmények összehasonlítása az odevixibat és a placebo között a 24 hetes kezelési időszak során PFIC-ben szenvedő betegeknél az 1. számú vizsgálatban
Hatásossági végpont
Placebó (N=20)
Odevixibat

40 ľg/ttkg/nap (N=23)
120 ľg/ttkg/nap (N=19)
Összesen (N=42)
Azon betegek aránya, akiknél csökkenés mutatkozott a szérum epesavszintjében a kezelés végén
n (%)
95%-os CI
0
(0,00; 16,84)
10 (43,5)
(23,19; 65,51)
4 (21,1)
(6,05; 45,57)
14 (33,3)
(19,57; 49,55)
Az arány eltérése a placebóhoz viszonyítva 95%-os CI

0,44
(0,22; 0,66)
0,21
(0,02; 0,46)
0,33
(0,09; 0,50)
Egyoldali p-értéka

0,0015
0,0174
0,0015
Pruritus tekintetében pozitív értékelések aránya a kezelési időszak során
Arány
28,74
58,31
47,69
53,51
Az arány eltérése (SE) a placebóhoz viszonyítva (95%-os CI)b

28,23 (9,18)
(9,83; 46,64)
21,71 (9,89)
(1,87; 41,54)
24,97 (8,24)
(8,45; 41,49)
aA PFIC típusa alapján rétegzett Cochran-Mantel-Haenszel-próba alapján. A dóziscsoportokra vonatkozó p-értékeket a multiplicitás alapján korrigálták.
bA legkisebb négyzetek módszerével nyert átlagok egy kovariancia-modell elemzése során, amelyben a nappal és éjszaka mért kiindulási pruritus pontértékek kovariánsokként szerepelnek, a kezelési csoport és a stratifikációs tényezők (a PFIC típusa és a korcsoport) pedig fix hatásként szerepelnek.

1. ábra: A szérum epesav-koncentrációjának (ľmol/l) átlagos (ąSE) időbeli változása a kiindulási értékhez képest

Betegek száma

Placebó
20
20
18
17
16
12
11
napi 40 ľg/ttkg
23
21
21
20
15
14
17
napi 120 ľg/ttkg
19
19
16
16
11
11
15
Összes dózis
42
40
37
36
26
25
32

2. ábra: A pruritus (viszketés) pontérték átlagos (ąSE) időbeli változás a kiindulási értékhez képest

Placebó
20
20
20
20
20
20
20
20
20
20
20
20
20
18
18
17
17
17
16
15
15
15
15
13
12
napi 40 ľg/ttkg
23
23
23
23
23
23
23
22
22
23
23
23
23
19
19
19
19
20
19
18
19
19
19
19
17
napi 120 ľg/ttkg
19
19
19
19
19
19
19
19
19
18
18
18
18
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
15
14
Összes dózis
42
42
42
42
42
42
42
41
41
41
41
41
41
35
35
35
35
36
35
34
35
35
35
34
31
Betegek száma

A pruritus (viszketés) csökkenésére vonatkozó eredményekkel összhangban az odevixibat csökkentette azon napok arányát, amelyeken a betegeknek megnyugtatásra volt szükségük, emellett a betegeknek ritkábban volt szükségük segítségre az elalváshoz, és kevesebb napon volt szükségük arra, hogy gondviselőjükkel aludjanak. Az odevixibattal történő kezelés továbbá javította a májfunkciós vizsgálatok eredményeit is a kiindulási értékhez képest (5. táblázat). Ezen felül feltüntettük a odevixibat növekedési paraméterekre gyakorolt hatását is 24 hét alatt.

5. táblázat: A hatásossági eredmények összehasonlítása a növekedési és a máj biokémiai paramétereinek tekintetében az odevixibat és a placebo között a 24 hetes kezelési időszak során PFIC-ben szenvedő betegeknél az 1. számú vizsgálatban
Hatásossági végpont
Placebó (N=20)

Odevixibat

40 ľg/ttkg/nap (N=23)
120 ľg/ttkg/nap (N=19)
Összesen (N=42)
Glutamát-piruvát-transzamináz (U/L) (átlag [SE])

Kiindulási érték
76,9 (12,57)
127,7 (34,57)
89,1 (19,95)
110,2 (20,96)
Változás a 24. hétig
3,7 (4,95)
-27,9 (17,97)
-25,3 (22,47)
-26,7 (13,98)
Átlagos különbség a
placebóhoz képest (95%os CI)a

-14,8 (16,63) (-48,3; 18,7)
-14,9 (17,25) (-49,6; 19,9)
-14,8 (15,05) (-45,1; 15,4)
Glutamát-oxálacetát-transzamináz (U/L) (átlag [SE])

Kiindulási érték
90,2 (11,59)
114,2 (17,24)
96,0 (16,13)
106,0 (11,87)
Változás a 24. hétig
4,7 (5,84)
-36,7 (12,21)
-27,0 (19,42)
-32,1 (11,02)
Összbilirubin (ľmol/l) (átlag [SE])

Kiindulási érték
53,3 (12,97)
52,2 (10,13)
57,0 (18,05)
54,4 (9,75)
Változás a 24. hétig
-9,6 (15,16)
-23,7 (9,23)
-19,3 (13,62)
-21,7 (7,92)
Testmagasság z-érték (átlag [SE])

Kiindulási érték
-2,26 (0,34)
-1,45 (0,27)
-2,09 (0,37)
-1,74 (0,23)
Változás a 24. hétig
-0,16 (0,10)
0,05 (0,11)
0,00 (0,16)
0,03 (0,09)
Átlagos különbség a
placebóhoz képest (95%os CI)a

0,32 (0,16)
(0,00; 0,65)
0,15 (0,17)
(-0,18; 0,48)
0,24 (0,14)
(-0,05; 0,53)
Testtömeg z-érték (átlag [SE])

Kiindulási érték
-1,52 (0,32)
-0,74 (0,27)
-1,19 (0,35)
-0,94 (0,21)
Változás a 24. hétig
0,10 (0,10)
0,29 (0,11)
0,15 (0,12)
0,22 (0,08)
Átlagos különbség a
placebóhoz képest (95%os CI)a

0,28 (0,14)
(-0,01; 0,57)
0,08 (0,15)
(-0,22; 0,37)
0,18 (0,13)
(-0,08; 0,44)
aA legkisebb négyzetek módszerével nyert átlagok egy ismételt méréses kevert modell (MMRM) elemzése során, amelyben a kiindulási érték kovariánsként szerepel, a kezelési csoport, a vizit, a kezelés-vizit interakció, a kezelés-kiindulási érték interakció és a stratifikációs tényezők (a PFIC típusa és a korcsoport) pedig fix hatásként szerepelnek.

A 2. vizsgálat a folyamatban lévő, 72 hetes, nyílt elrendezésű kiterjesztett vizsgálatból származó adatok időközi zárását ismerteti, amelyet 120 ľg/ttkg/nap Bylvay-val kezelt PFIC-s betegeken végeztek. A legfeljebb 48 héten keresztül napi 120 ľg/ttkg/nap dózissal kezelt 79 beteg esetén (PFIC 1[22%], PFIC2 [51%], PFIC3 [5%] vagy PFIC6 [1%]) a szérumepesavak csökkenését, valamint a viszketési pontszám, a GPT-, GOT- és az összbilirubinszint tartós javulását tapasztalták. A 79 beteg közül 45 esetében - 13 PFIC1-ben szenvedő beteg, 30 PFIC2-ben szenvedő beteg, 1-1 PFIC3-ban és PFIC6-ban szenvedő beteg - végeztek értékeléseket az odevixibat-kezelés 48. hetében vagy azt követően; míg 9 PFIC1-ben szenvedő beteg, 21 PFIC2-ben szenvedő beteg, 4 PFIC3-ban szenvedő beteg, illetve 0 PFIC6-ban szenvedő beteg nem érte el a kezelés 48. hetét, és az adatok zárásának idején esetükben a kezelés még folyamatban volt. Összességében 7 PFIC2-ben szenvedő beteg hagyta abba az odevixibat-kezelést a 48. hét előtt. A testmagasság és a testtömeg z-értékeiben tapasztalt javulás azt jelzi, hogy gyorsult a növekedés sebessége, és hogy az utolérő növekedés elérhető aktív növekedésben lévő gyermekeknél.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a 6 hónaposnál fiatalabb korú gyermekpopulációnál eltekint az Bylvay vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől (lásd a 4.2 pontot, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

Kivételes körülmények

Ezt a gyógyszert "kivételes körülmények" között engedélyezték. Ez azt jelenti, hogy a gyógyszer alkalmazására vonatkozóan - a betegség ritka előfordulása miatt - nem lehetett teljes körű információt gyűjteni. Az Európai Gyógyszerügynökség minden rendelkezésére bocsátott új információt évente felülvizsgál, és szükség esetén módosítja az alkalmazási előírást.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Az odevixibat minimális mértékben szívódik fel szájon át történő alkalmazást követően; emberekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre abszolút biohasznosulási adatok, és a becsült relatív biohasznosulás kevesebb mint 1%. Az odevixibat a plazma-csúcskoncentrációt (Cmax) 1-5 óra alatt éri el. PFIC-ben szenvedő gyermekek és serdülők esetén a szimulált Cmax-érték a 40 ľg/ttkg/nap dózis esetén 0,211 ng/ml volt és 120 ľg/ttkg/nap dózis esetén pedig 0,623 ng/ml volt, az AUC értékek pedig rendre 2,26 ng × óra/ml és 5,99 ng × óra/ml. A napi egyszeri adagolást követően az odevixibat minimálisan akkumulálódik.

Az étkezés hatása
Az odevixibat szisztémás expozíciója nem jelzi előre a hatásosságot. Emiatt nincs szükség a dózis módosítására az ételek hatásának megfelelően. Magas zsírtartalmú ételek (800-1000 kalória, ahol a teljes kalóriatartalom körülbelül 50%-a származik zsírból) egyidejű bevitele esetén a Cmax érték 72%kal, az AUC0-24 érték pedig 62%-kal csökkent az éhomi körülmények között történő alkalmazáshoz viszonyítva. Az odevixibatot almaszószra szórva a Cmax-érték 39%-os és az AUC0-24-érték 36%-os csökkenését figyelték meg az éhomi körülmények között történő alkalmazáshoz viszonyítva. Figyelembe véve a farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés hiányát, valamint hogy az odevixibat kapszula tartalmát kisgyermekek esetén az ételre kell szórni, az odevixibat beadható az étellel együtt.

Eloszlás

Az odevixibat több mint 99%-a a humán plazmafehérjékhez kötődik. Gyermekek és serdülők esetén az átlagos testtömeggel korrigált látszólagos eloszlási térfogat (V/F) a 40 ľg/ttkg/nap adagolási rend esetén rendre 40,3 l/ttkg, illetve 120 ľg/ttkg/nap adagolási rend esetén 43,7 l/ttkg.

Biotranszformáció

Az odevixibat az emberi szervezetben minimális mértékben metabolizálódik.

Elimináció

Egészséges felnőtteknél az izotóppal jelölt odevixibat egyszeri, 3000 ľg-os orális adagjának beadását követően a beadott dózis átlagosan 82,9%-a volt a székletből visszanyerhető; a mennyiség kevesebb mint 0,002%-a volt visszanyerhető a vizeletből. A széklet radioaktivitásának több mint 97%-a változatlan odevixibatnak bizonyult.

Gyermekeknél és serdülőknél az átlagos testtömeggel normalizált látszólagos teljes clearance CL/F érték a 40 ľg/ttkg/nap adagolási rend esetén 26,4 l/ttkg/óra és 120 ľg/ttkg/nap adagolási rend esetén 23,0 l/ttkg/óra, az átlagos felezési idő pedig megközelítőleg 2,5 óra.

Linearitás/nem-linearitás

A Cmax és AUC0-t dózisarányos módon emelik az adagok emelésével; ugyanakkor az egyének közötti körülbelül 40%-os nagy változékonyság miatt nem lehet pontosan megbecsülni a dózismódosítást.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés(ek)
Az odevixibat hatásmechanizmusának és az emésztőtraktusban kifejtett hatásának megfelelően nincs összefüggés a szisztémás expozíció és a klinikai hatások között. Továbbá nem volt megállapítható dózis-válasz összefüggés a vizsgált dózistartományban (10-200 ľg/ttkg/nap), valamint a C4 és FGF19 farmakodinámiás paraméterek tekintetében sem.

Különleges betegcsoportok

Az odevixibat farmakokinetikájában nem észleltek klinikailag szignifikáns különbségeket az életkor, a nem vagy a rassz szerint.

Májkárosodás
A PFIC-ben szenvedő betegek többségénél a betegség miatt bizonyos fokú májkárosodás áll fenn. Az odevixibat májban történő metabolizációja nem meghatározó eleme az odevixibat eliminációjának. Egy, 1-es és 2-es típusú PFIC-ben szenvedő betegek részvételével végzett, placebokontrollos vizsgálat adatainak elemzése nem igazolt klinikailag jelentőst hatást az odevixibat farmakokinetikáját érintően enyhén csökkent májfunkció (Child-Pugh A) esetén. Bár a testtömeggel korrigált CL/F értékek alacsonyabbak, a testtömeggel korrigált V/F értékek pedig magasabbak voltak a PFIC-s, Child Pugh B májkárosodásban szenvedő gyermekek és serdülők esetében az egészséges alanyokhoz képest, a biztonságossági profil hasonló volt a betegcsoportok között. A súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C osztály) szenvedő betegeket nem vizsgálták.

Vesekárosodás
Nem állnak rendelkezésre adatok vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan, azonban a vesekárosodás hatása várhatóan kis mértékű, mivel a szisztémás expozíció szintje alacsony, és az odevixibat nem választódik ki a vizelettel.

In vitro vizsgálatok

In vitro vizsgálatokban az odevixibat klinikailag releváns koncentrációértékek mellett nem gátolta az 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 és a 2D6 CYP-enzimeket, azonban kimutatták, hogy a CYP3A4/5 inhibitora.

Az odevixibat nem gátolja a P-gp transzportereket, az emlőrák rezisztencia fehérjét (BCRP), az organikus anion transzportert (OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3), a szerves kation transzportert (OCT2), illetve a multidrog- és toxintranszporter fehérjéket (MATE1 vagy MATE2-K).

Az odevixibat nem szubsztrátja a BCRP-nek.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Azok a mellékhatások, amelyeket bár a klinikai vizsgálatokban nem észleltek, de az állatkísérletekben a humán klinikai expozíciós szintekhez hasonló expozíciós szinteknél jelentkeztek, és amelyek klinikai jelentőséggel bírhatnak, a következők voltak:

Reprodukciós és fejlődésre gyakorolt toxicitás

Vemhes új-zélandi fehér nyulak esetén korai ellést/vetélést figyeltek meg két nyúl esetén, akik odevixibatot kaptak a magzati organogenezis időszaka alatt, a várható klinikai expozíció legalább 2,3szeresének megfelelő expozíció mértékében (a plazma teljes odevixibat-szintjének AUC0-24-értéke alapján). Mindegyik dózist kapott csoportban megfigyelték az anyák testtömegének és táplálékfogyasztásának csökkenését (átmeneti jelleggel, a várható dózis 1,1-szeresének megfelelő expozíció esetén).

A humán klinikai expozíció 1,1-szeresétől kezdve (a plazma teljes odevixibat-szintjének AUC0-24értéke alapján) az összes, dózist kapott csoportban 7 magzat esetén (az odevixibatnak kitett nőstények összes magzatának 1,3%-a) állapítottak meg cardiovascularis rendellenességeket (vagyis kamrai diverticulumot, kisméretű kamrát és aortaív-tágulást). Nem figyeltek meg ilyen rendellenességeket az odevixibat vemhes patkányoknál történő alkalmazása esetén. A nyulakban megfigyelt eredmények miatt nem zárható ki, hogy az odevixibat hatással van a cardiovascularis fejlődésre.

Patkányok esetén az odevixibat nem befolyásolta a reproduktív teljesítményt, a termékenységet, az embrionális-magzati fejlődést vagy prenatális/postnatalis fejlődési vizsgálatokat a várható klinikai expozíció 133-szorosának megfelelő expozíció mellett (a plazma teljes odevixibat-szintjének AUC0-24értéke alapján), beleértve a juvenilis állatokat is (a várható humán expozíció 63-szorosának megfelelő expozíció).

Nem áll rendelkezésre elegendő információ az odevixibat kiválasztódásával kapcsolatban az állatok anyatejébe.
Nem végeztek állatkísérleteket az odevixibat anyatejben való jelenlétére vonatkozóan. A szoptató anyaállatok kölykeinek expozícióját igazolták egy patkányokon végzett, pre- és postnatalis fejlődési toxicitási vizsgálatban (a szoptató anyaállatok odevixibat plazmakoncentrációjának 3,2-52,1%-a). Ezért lehetséges, hogy az odevixibat megjelenik az anyatejben.