Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció (injekció). Tiszta, színtelen oldat, amelynek pH értéke 4,0-7,0. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóAccord Healthcare S.L.U. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 2,5 mg bortezomibot tartalmaz (mannit-boronsav-észter formájában) az oldatos injekció milliliterenként. Az 1 ml oldatos injekciót tartalmazó injekciós üveg 2,5 mg bortezomibot tartalmaz. Az 1,4 ml oldatos injekciót tartalmazó injekciós üveg 3,5 mg bortezomibot tartalmaz. A hígítást követően 1 ml intravénás injekciós oldat 1 mg bortezomibot tartalmaz milliliterenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Mannit (E 421) Injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok A Bortezomib Accord monoterápiában vagy pegilált liposzomális doxorubicinnal vagy dexametazonnal kombinálva javallott progresszív myeloma multiplex kezelésére, olyan felnőtt betegeknél, akik korábban legalább egy terápiás próbálkozáson estek át és már részesültek haemopoetikus őssejt-transzplantációban vagy arra alkalmatlanok. A Bortezomib Accord melfalánnal és prednizonnal kombinációban javallott korábban nem kezelt myeloma multiplexben szenvedő és nagy dózisú kemoterápiával kombinált haemopoetikus őssejttranszplantációra alkalmatlan felnőtt betegeknek. A Bortezomib Accord, dexametazonnal vagy dexametazonnal és talidomiddal kombináltan, olyan myeloma multiplexben szenvedő, korábban nem kezelt felnőttek indukciós kezelésére javallott, akik alkalmasak nagy dózisú kemoterápiával kombinált haemopoetikus őssejt-transzplantációra. A Bortezomib Accord rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel és prednizonnal kombinációban olyan, korábban nem kezelt, köpenysejtes lymphomában szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akik nem alkalmasak a haemopoetikus őssejt-transzplantációra. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A Bortezomib Accord-kezelés csak a daganatos betegek kezelésében tapasztalattal rendelkező orvos felügyelete mellett kezdhető meg, a Bortezomib Accord beadását pedig olyan egészségügyi szakember végezheti, aki járatos a kemoterápiás készítmények alkalmazásában. A Bortezomib Accord-ot kizárólag egészségügyi szakember készítheti el (lásd 6.6 pont). Adagolás progresszív myeloma multiplex kezelése esetén (olyan betegek, akik legalább egy korábbi kezelést kaptak) Monoterápia A Bortezomib Accord beadása intravénás vagy subcutan injekcióban történik, az ajánlott adagja 1,3 mg/testfelület m2 hetente két alkalommal két héten át egy 21 napos kezelési ciklus 1., 4., 8. és 11. napján. Ez a 3 hetes periódus egy kezelési ciklusnak felel meg. Ajánlott, hogy a betegek, a komplett válasz megerősítését követően még két ciklusban kapják a bortezomibot. Ajánlott továbbá, hogy azok a betegek, akik reagáltak a kezelésre, de nem érték el a komplett remissziót, összesen 8 cikluson át részesüljenek a bortezomib terápiában. A bortezomib egymást követő adagjai között legalább 72 órának kell eltelnie. Adagmódosítások a terápia során, illetve a kezelés újrakezdése monoterápiában A bortezomib-kezelést félbe kell szakítani 3-as fokozatú nem-hematológiai toxicitás, illetve 4-es fokozatú hematológiai toxicitás jelentkezésekor, kivéve a neuropathia kialakulását, amely az alábbiakban külön ismertetésre kerül (lásd még 4.4 pont). Ha a toxikus tünetek megszűntek, a bortezomib-kezelést újra lehet kezdeni 25%-kal csökkentett adaggal (1,3 mg/testfelület m2-ről 1,0 mg/testfelület m2-re, 1,0 mg/testfelület m2-ről 0,7 mg/testfelület m2-re). Ha a toxikus tünetek nem szűnnek meg, illetve az alkalmazott legalacsonyabb dózis alkalmazásakor is visszatérnek, fontolóra kell venni a bortezomib-kezelés abbahagyását, kivéve, ha a várható terápiás haszon egyértelműen meghaladja a kezelés kockázatát. Neuropathiás fájdalom és/vagy perifériás neuropathia Azok a betegek, akiknél a bortezomib-kezeléssel összefüggésben neuropathiás fájdalom és/vagy perifériás neuropathia alakult ki, az 1. táblázat alapján kezelendők (lásd 4.4 pont). Azok a betegek, akik már a bortezomib-kezelés megkezdése előtt súlyos neuropathiában szenvedtek, csak a terápiás előny/kockázat gondos mérlegelése után részesülhetnek bortezomib-kezelésben. 1. táblázat: Ajánlott* adagolás módosítások Bortezomib Accord-kezeléssel összefüggésben kialakult neuropathia esetén A neuropathia súlyossága Adagolás módosítás 1. fokozat (tünetmentes; mély ín reflexek elvesztése vagy paraesthesia) fájdalom vagy funkcionális zavarok nélkül Nem szükséges. 1. fokozat fájdalommal vagy 2. fokozat (közepes fokú tünetek; az eszközöket igénylő napi tevékenység (Activities of Daily Living, ADL)** korlátozva) A Bortezomib Accord dózis 1,0 mg/m2 -re csökkentendő vagy A Bortezomib Accord adagolás rendjét változtassa hetente egyszeri 1,3 mg/m2-re. 2. fokozat fájdalommal vagy 3. fokozat (súlyos tünetek; az önellátásra vonatkozó mindennapi tevékenység (ADL)*** korlátozva) A Bortezomib Accord-kezelést meg kell szakítani a toxikus tünetek megszűntéig. A toxikus mellékhatások megszűnte után a Bortezomib Accord-kezelés újraindítható 0,7 mg/testfelület m2-re csökkentett hetente egyszeri adaggal. 4. fokozat (életveszélyes következmények; azonnali beavatkozást igényel) és/vagy súlyos vegetatív neuropathia A Bortezomib Accord-kezelést abba kell hagyni. * Myeloma multiplexben szenvedő betegeken végzett II. és III. fázisú vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően tapasztalt adagolás módosítások alapján. A besorolást az NCI Common Toxicity Criteria CTCAE 4.0-es változata alapján állapították meg. ** Eszközöket igénylő napi tevékenység (Instrumental ADL): vonatkozik ételkészítésre, élelmiszer- vagy ruházat vásárlásra, telefonhasználatra, pénzhasználatra, stb.; *** Önellátásra vonatkozó mindennapi tevékenység (Self care ADL): vonatkozik fürdésre, felöltözésre és levetkőzésre, önálló étkezésre, WC használatra, gyógyszerek bevételére, és nem ágyhoz kötöttségre. Kombinált kezelés pegilált liposzomális doxorubicinnal A Bortezomib Accord beadása intravénás vagy subcutan injekcióban történik, ajánlott adagja 1,3 mg/testfelület m2 hetente két alkalommal, két héten át, egy 21 napos terápiás ciklus 1., 4., 8. és 11. napján. Ez a 3 hetes periódus egy kezelési ciklusnak felel meg. A Bortezomib Accord egymást követő adagjai között legalább 72 órának kell eltelnie. A pegilált liposzomális doxorubicint 30 mg/ m2-es adagban, a Bortezomib Accord terápiás ciklus 4. napján, 1 órás intravénás infúzióban adják a Bortezomib Accord injekció után. Ez a kombinált kezelés 8 ciklusig alkalmazható, olyan hosszan ameddig a betegnél progresszió nem lép fel, illetve ameddig a kezelést a beteg tolerálja. A komplett választ elérő betegek legalább két ciklussal folytathatják a kezelést a komplett válasz első megerősítését követően, akkor is, ha így a kezelés 8 ciklusnál többet tesz szükségessé. Olyan betegek, akiknél a paraprotein szintek 8 ciklust követően csökkennek, szintén folytathatják ezt a kezelést olyan hosszan, ameddig az tolerálható és ameddig a válaszkészség fennáll. A pegilált liposzomális doxorubicinra vonatkozó további információkat lásd a megfelelő Alkalmazási előírásban. Kombináció dexametazonnal A Bortezomib Accord beadása intravénás vagy subcutan injekcióban történik, az ajánlott adagja 1,3 mg/testfelület m2 hetente két alkalommal, két héten át, egy 21 napos terápiás ciklus 1., 4., 8. és 11. napján. Ez a 3 hetes periódus egy kezelési ciklusnak felel meg. A Bortezomib Accord egymást követő adagjai között legalább 72 órának kell eltelnie. A dexametazont 20 mg-os adagban szájon át, a Bortezomib Accord terápiás ciklus 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. és 12. napján adják. Ennek a kombinált kezelésnek 4 kezelési ciklusát követően terápiás választ vagy a betegség stabil állapotát elérő betegek kezelése tovább folytatható ennek a kombinációnak legfeljebb 4 további kezelési ciklusával. A dexametazonra vonatkozó további információkat lásd a megfelelő Alkalmazási előírásban. A dózis módosítása kombinált kezelés esetén, a progresszív myeloma multiplexben szenvedő betegeknél Kombinált kezelés esetén a Bortezomib Accord dózisának módosítása a monoterápia esetén fent leírt dózismódosítási ajánlásokat kell kövesse. Adagolás a myeloma multiplexben szenvedő, korábban nem kezelt, haemopoetikus őssejttranszplantációra nem alkalmas betegeknél Melfalánnal és prednizonnal kombinált kezelés A Bortezomib Accord-ot intravénás vagy subcutan injekció formájában orális melfalánnal és orális prednizonnal kombinációban alkalmazzák, amint azt a 2. táblázat mutatja. Kezelési ciklusként 6 hetes időszakot határoztak meg. Az 1-4. ciklusban a Bortezomib Accord-ot hetente kétszer alkalmazzák az 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. és 32. napon. Az 5-9. ciklusban a Bortezomib Accord-ot hetente egyszer alkalmazzák az 1., 8., 22. és 29. napon. A Bortezomib Accord egymást követő adagjai között legalább 72 órának kell eltelnie. A melfalánt és a prednizont is szájon át kell adni minden Bortezomib Accord kezelési ciklus első hetének 1., 2., 3. és 4. napján. Ezzel a kombinált kezeléssel kilenc kezelési ciklust alkalmaznak. 2. táblázat: A Bortezomib Accord ajánlott adagolása melfalánnal és prednizonnal kombinációban Bortezomib Accord hetente kétszer (1-4. ciklus) Hét 1. 2. 3. 4. 5. 6. Bz (1,3 mg/m2) 1. nap -- -- 4. nap 8. nap 11. nap kezelés i szünet 22. 25. nap nap 29. 32. nap nap kezelés i szünet m (9 mg/m2) p (60 mg/m2) 1. nap 2. nap 3. nap 4. nap -- -- kezelés i szünet -- -- -- -- kezelés i szünet Bortezomib Accord hetente egyszer (5-9. ciklus) Hét 1. 2. 3. 4. 5. 6. Bz (1,3 mg/m2) 1. nap -- -- -- 8. nap kezelési szünet 22. nap 29. nap kezelés i szünet m (9 mg/m2) p (60 mg/m2) 1. nap 2. nap 3. nap 4. nap -- kezelési szünet -- -- kezelés i szünet Adagmódosítások a kezelés alatt és a kezelés újrakezdése melfalánnal és prednizonnal kombinált terápia esetén Egy új terápiás ciklus megkezdése előtt: • a vérlemezkeszám legyen ?70 × 109/l és az abszolút neutrofilszám (absolute neutrophil count - ANC) legyen ?1,0 × 109/l, • a nem-hematológiai toxicitások mérséklődjenek 1-es fokozatúra vagy a kiindulási értékre. 3. táblázat: Adagolás módosítások a későbbi ciklusokban melfalánnal és prednizonnal kombinált Bortezomib Accord terápia esetén Toxicitás Adagolás módosítás vagy -késleltetés Hematológiai toxicitás egy ciklus során ? Ha tartós, 4-es fokozatú neutropeniát, thrombocytopeniát, vagy vérzéses thrombocytopeniát tapasztalnak az előző ciklusban A melfalán adagjának 25%-os csökkentése megfontolandó a következő ciklusban. ? Ha a vérlemezkeszám ?30 × 109/l vagy az ANC ?0,75 × 109/l a Bortezomib Accord adásának napján (kivéve az 1. napon) A Bortezomib Accord-ot nem szabad adagolni. ? Ha egy ciklusban több Bortezomib Accord adagot nem adnak be (a hetente kétszeri alkalmazás során ?3 adagot vagy a hetente egyszeri alkalmazás során ?2 adagot) A Bortezomib Accord adagot egy dózisszinttel csökkenteni kell (1,3 mg/m2-ről 1 mg/m2-re vagy 1 mg/m2-ről 0,7 mg/m2-re). 3-as vagy magasabb fokozatú, nem-hematológiai A Bortezomib Accord-terápiát addig fel kell toxicitások függeszteni, amíg a toxicitás tünetei 1-es fokozatúra vagy a kiindulási értékre mérséklődnek. Majd a Bortezomib Accord újra kezdhető eggyel csökkentett (1,3 mg/m2-ről 1 mg/m2-re vagy 1 mg/m2-ről 0,7 mg/m2-re) dózisszinten. A bortezomibbal összefüggő neuropathiás fájdalom és/vagy perifériás neuropathia esetén fel kell függeszteni és/vagy módosítani kell a Bortezomib Accord adagolását az 1. táblázatban leírtak szerint. A melfalánnal és prednizonnal kapcsolatos további információért olvassa el a megfelelő alkalmazási előírást. Adagolás a myeloma multiplexben szenvedő, korábban nem kezelt, haemopoetikus őssejttranszplantációra alkalmas betegeknél (indukciós kezelés) Kombinált terápia dexametazonnal A Bortezomib Accord beadása intravénás vagy subcutan injekcióban történik 1,3 mg/testfelület m2 ajánlott dózisban, hetente kétszer két héten át, egy 21 napos kezelési ciklus 1., 4., 8. és a 11. napján. Ez a háromhetes időszak egy kezelési ciklus. A Bortezomib Accord egymást követő adagjai között legalább 72 órának kell eltelnie. A dexametazont a Bortezomib Accord kezelési ciklus 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. és 11. napján alkalmazzák szájon át, 40 mg-os dózisban. Ezzel a kombinált kezeléssel négy kezelési ciklust alkalmaznak. Kombinált terápia talidomiddal és dexametazonnal A Bortezomib Accord beadása intravénás vagy subcutan injekcióban történik 1,3 mg/testfelület m2 ajánlott dózisban, hetente kétszer két héten át, egy 28 napos kezelési ciklus 1., 4., 8. és a 11. napján. Ez a négyhetes időszak egy kezelési ciklus. A Bortezomib Accord egymást követő adagjai között legalább 72 órának kell eltelnie. A dexametazont szájon át, 40 mg-os dózisban a Bortezomib Accord kezelési ciklus 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. és 11. napján alkalmazzák. A talidomidot szájon át, napi 50 mg-os dózisban alkalmazzák az 1-14. napon, és ha a beteg jól tolerálja, a dózist a 15-28. napon 100 mg-ra emelik, majd a második kezelési ciklustól tovább növelhetik napi 200 mg-ra (lásd 4. táblázat). Ezzel a kombinált kezeléssel négy kezelési ciklust alkalmaznak. Javasolt, hogy a legalább részleges remissziót mutató betegek további 2 kezelési ciklust kapjanak. 4. táblázat: Adagolás a myeloma multiplexben szenvedő, korábban nem kezelt, haemopoetikus őssejt-transzplantációra alkalmas betegeknél Bz+ Dx 1-4. ciklus Hét 1 2 3 Bz (1,3 mg/m2) 1., 4. nap 8., 11. nap ke zelési szünet Dx 40 mg 1., 2., 3., 4. nap 8., 9., 10., 11. nap - Bz+T+Dx 1. ciklus Hét 1 2 3 4 Bz (1,3 mg/m2) 1., 4. nap 8., 11. nap kezelési szünet kezelési szünet T 50 mg naponta naponta - - T 100 mga - - naponta naponta Dx 40 mg 1., 2., 3., 4. nap 8., 9., 10., 11. nap - - 2-4. ciklusb Bz (1,3 mg/m2) 1., 4. nap 8., 11. nap kezelési szünet kezelési szünet T 200 mga naponta naponta naponta naponta Dx 40 mg 1., 2., 3., 4. nap 8., 9., 10., 11. nap - - Bz= Bortezomib Accord; Dx=dexametazon; T=talidomid a Amennyiben a talidomid 50 mg-os dózisát tolerálták, a dózist az első ciklus harmadik hetétől 100 mg-ra, illetve, ha a 100 mg-os dózisát tolerálták, ezt a második ciklustól 200 mg-ra emelték. b 6 ciklusig adható olyan betegeknek, akik legalább részleges remissziót értek el a 4. ciklust követően. Adagmódosítások a transzplantációra alkalmas betegeknél A Bortezomib Accord adagmódosításai esetén a monoterápiára vonatkozó dózismódosítási ajánlásokat kell követni. Továbbá, amikor a Bortezomib Accord-ot együtt adják más kemoterápiás gyógyszerekkel, toxicitás esetén ezen gyógyszerek alkalmazási előírásai ajánlásainak megfelelően meg kell fontolni az adagjaik megfelelő csökkentését is. Adagolás a korábban nem kezelt köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél Rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel és prednizonnal kombinált kezelés (BzR-CAP) A Bortezomib Accord beadása intravénás vagy subcutan injekcióban történik, az ajánlott adagja 1,3 mg/testfelület m2 hetente két alkalommal, két héten át, az 1., 4., 8. és 11. napján, amit a 12-21. napokon egy 10 napos pihenési időszak követ. Ez a 3 hetes periódus egy kezelési ciklusnak felel meg. Hat bortezomib ciklus javasolt, bár azoknak a betegeknek, akiknél az első dokumentált válaszreakció a 6. ciklusban jelentkezik, két további bortezomib ciklus adható. A Bortezomib Accord egymást követő dózisai között legalább 72 órának el kell telnie. Minden egyes bortezomib 3 hetes terápiás ciklus 1. napján az alábbi gyógyszerek kerülnek beadásra, intravénás infúzióként: rituximab 375 mg/m2, ciklofoszfamid 750 mg/m2 és doxorubicin 50 mg/m2. Minden egyes bortezomib 3 hetes terápiás ciklus 1., 2., 3., 4. és 5. napján 100 mg/m2 prednizon kerül beadásra, szájon át. Dózismódosítás a korábban nem kezelt köpenysejtes lymphomában szenvedő betegek kezelése alatt Egy új kezelési ciklus elkezdése előtt: • A thrombocytaszám ? 100 000 sejt/µl és az abszolút neutrophilszám (ANC) ? 1500 sejt/µl kell legyen. • A thrombocytaszám ? 75 000 sejt/µl kell legyen csontvelő-infiltráció vagy lienalis sequestratio esetén • Hemoglobin ? 8 g/dl • A nem hematológiai toxicitásoknak 1. fokozatúra vagy a kezelés előtti szintűre kell enyhülniük. A bortezomib-kezelést bármilyen legalább 3. fokozatú, a bortezomibbel összefüggő nem hematológiai toxicitás (kivéve neuropathia) vagy legalább 3. fokozatú hematológiai toxicitás esetén abba kell hagyni (lásd még 4.4 pont). A dózismódosítást lásd alább, az 5. táblázatban. Hematológiai toxicitás esetén, a helyi, standard gyakorlat szerint granulocyta kolónia stimuláló faktorok adhatók. A kezelési ciklus ismételt késedelmes alkalmazása esetén meg kell fontolni a granulocyta kolónia stimuláló faktorok profilaktikus adását. A thrombocytopenia kezelésére thrombocyta transzfúzió adása mérlegelendő, amikor arra klinikailag szükség van. 5. táblázat: Dózismódosítás a korábban nem kezelt köpenysejtes lymphomában szenvedő betegek kezelése alatt Toxicitás Az adagolás módosítása vagy késleltetése Hematológiai toxicitás ? ? 3. fokozatú neutropenia lázzal, több mint 7 napig tartó, 4. fokozatú neutropenia, a thrombocytaszám < 10 000 sejt/µl. A Bortezomib Accord-kezelést legfeljebb 2 hétig szüneteltetni kell, amíg a beteg abszolút neutrophilszáma ? 750 sejt/µl, és a thrombocytaszáma ? 25 000 sejt/µl. • Ha a Bortezomib Accord kihagyása után a toxicitás a fent meghatározott módon nem szűnik meg, akkor a Bortezomib Accord adását abba kell hagyni. • Ha a toxicitás megszűnik, azaz a beteg abszolút neutrophilszáma ? 750 sejt/µl, és a thrombocytaszáma ? 25 000 sejt/µl, akkor a Bortezomib Accord adása egy dózisszinttel csökkentett adagban (1,3 mg/m2-ről 1 mg/m2-re vagy 1 mg/m2-ről 0,7 mg/m2-re) újra elkezdhető. ? Ha a Bortezomib Accord adagolásának napján (minden ciklus 1. napját kivéve) a thrombocytaszám < 25 000 sejt/µl vagy az abszolút neutrophilszám < 750 sejt/µl, akkor a Bortezomib Accord-kezelést ki kell hagyni. A Bortezomib Accord-dal összefüggőnek ítélt, ? 3 fokozatú nem hematológiai toxicitások A Bortezomib Accord-kezelést ki kell hagyni, amíg a toxicitási tünetek 2. fokozatúra vagy még jobbra nem enyhülnek. Ezután a Bortezomib Accord adása egy dózisszinttel csökkentett adagban (1,3 mg/m2-ről 1 mg/m2-re vagy 1 mg/m2-ről 0,7 mg/m2-re) újra elkezdhető. A bortezomibbal összefüggő neuropathiás fájdalom és/vagy perifériás neuropathia esetén a Bortezomib Accord-ot az 1. táblázatban ismertetett módon ki kell hagyni vagy a dózisát módosítani kell. Emellett, amikor a bortezomibot más kemoterápiás gyógyszerekkel kombinációban adják, toxicitási események esetén ezen gyógyszerek dózisainak a saját Alkalmazási előírásukban szereplő ajánlások szerinti, megfelelő csökkentése mérlegelendő. Különleges betegcsoportok Idősek Nincs arra utaló adat, hogy 65 évesnél idősebb, myeloma multiplexben vagy köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeken történő alkalmazáskor szükség lenne a dózis módosítására. Nincsenek vizsgálatok idős, myeloma multiplexben szenvedő, korábban nem kezelt, nagy dózisú kemoterápia mellett haemopoetikus őssejt-transzplantációra alkalmas betegeknek adott bortezomibbal. Következésképpen erre a betegcsoportra vonatkozó adagolási ajánlás nem adható. Korábban nem kezelt köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeken végzett klinikai vizsgálatban bortezomib expozícióban a 65-74 éves korcsoport, illetve a ? 75 éves betegek 42,9%-a, illetve 10,4%a részesült. A ? 75 éves betegek kevésbé tolerálták a BzR-CAP és a R-CHOP kezelési rendeket (lásd 4.8 pont). Májkárosodás Enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegeket a javasolt adaggal kell kezelni, az adag módosítása nem szükséges. A közepesen súlyos vagy súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél a Bortezomib Accord-ot az első kezelési ciklusban injekciónként 0,7 mg/m2-re csökkentett adagban kell alkalmazni, majd a beteg tolerabilitása függvényében megfontolható az adag 1,0 mg/m2-re emelése vagy a dózis további, 0,5 mg/m2-re történő csökkentése (lásd 6. táblázat, és 4.4 és 5.2 pont). 6. táblázat: A Bortezomib Accord kezdő adagjának ajánlott módosítása májkárosodásban szenvedő betegeknél A májkárosodás mértéke* Bilirubinszint SGOT- (AST-) szintek A kezdő adag módosítása Egyhe fokú ?1,0 × ULN >ULN Nem szükséges >1,0 ×?1,5 × ULN Bármilyen Nem szükséges Közepesen súlyos fokú >1,5 ×?3 × ULN Bármilyen Az első terápiás ciklusban csökkentse a Bortezomib Accord adagot 0,7 mg/m2-re. A további ciklusokban a beteg tolerabilitásának függvényében mérlegelje az adag 1,0 mg/m2-re történő emelését vagy a dózis 0,5 mg/m2-re történő további csökkentését. Súlyos fokú >3 × ULN Bármilyen Rövidítések: SGOT=szérum glutamát-oxálacetát transzamináz; AST= aszpartát aminotranszferáz; ULN=a normál érték felső határa. * A májkárosodás mértékét (enyhe, közepesen súlyos, súlyos) a NCI Organ Dysfunction Working Group májkárosodásra vonatkozó ajánlása alapján állapították meg. Vesekárosodás A bortezomib farmakokinetikája nem módosul enyhe vagy közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance [CrCl] >20 ml/min/1,73 m2), ezért adagmódosítás ilyen betegeknél nem szükséges. Nem ismert, hogy a bortezomib farmakokinetikája módosul-e súlyos vesekárosodásban szenvedő, nem dializált betegeknél (CrCl ?20 ml/min/1,73 m2). Mivel a dialízis csökkentheti a bortezomib koncentrációját, a Bortezomib Accord-ot a dialízis kezelés után kell alkalmazni (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A bortezomib biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták (lásd 5.1 és 5.2 pont).A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat. Az alkalmazás módja A Bortezomib Accord 2,5 mg/ml oldatos injekció subcutan alkalmazásra való és hígítás után intravénásan is alkalmazható. A Bortezomib Accord-ot más módokon nem szabad beadni. Az intrathecalis alkalmazás halált okozott. Intravénás injekció A Bortezomib Accord 2,5 mg/ml oldatos injekciót először 1 mg/ml-re kell hígítani (lásd 6.6 pont) és hígítás után az oldatot 3-5 másodperc alatt, perifériás vagy centrális intravénás kanülön keresztül, intravénás bólusz injekció formájában kell beadni. Ezt egy 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekciós öblítésnek kell követnie. A Bortezomib Accord egymást követő adagjai között legalább 72 órának kell eltelnie. Subcutan injekció A Bortezomib Accord 2,5 mg/ml oldatos injekciót subcutan a comb (jobb vagy bal) vagy a has (jobb vagy bal oldali) területébe adják. Az oldatot subcutan 45°-90°-os szögben kell beadni. Az injekció beadási helyét váltogatni kell az egymást követő injekcióknál. Amennyiben a Bortezomib Accord subcutan injekció beadását követően helyi reakció alakul ki az injekció beadási helyén, akkor kevésbé koncentrált Bortezomib Accord oldat adható subcutan (1 mg/ml a 2,5 mg/ml helyett) vagy ajánlott az intravénás injekcióra váltás. Amikor a Bortezomib Accord más gyógyszerekkel kombinációban kerül alkalmazásra, olvassa el ezeknek a készítményeknek az Alkalmazási előírásában az alkalmazásra vonatkozó utasításokat. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával, a bórral vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A tüdő akut, diffúz, infiltratív betegsége, illetve pericardium-betegség. Amikor a Bortezomib Accord-ot más gyógyszerekkel kombináltan adják, a további ellenjavallatokat lásd e gyógyszerek alkalmazási előírásában. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Amikor a Bortezomib Accordot más gyógyszerekkel kombináltan adják, ezen további gyógyszerek alkalmazási előírásában található különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések megfontolandók a Bortezomib Accord-kezelés megkezdése előtt. A talidomid alkalmazása során különös figyelmet kell fordítani a terhességi tesztre és fogamzásgátlási intézkedések szükségesek (lásd 4.6 pont). Intrathecalis alkalmazás A bortezomib véletlen intrathecalis alkalmazása halálos kimenetelű eseteket eredményezett. A Bortezomib Accord 2,5 mg/ml oldatos injekció intravénásan vagy subcutan alkalmazható. A bortezomibot tilos intrathecalisan adni. Gastrointestinalis toxicitás A gastrointestinalis toxicitás, beleértve a hányingert, hasmenést, hányást és székrekedést, nagyon gyakori a bortezomib-kezelés során. Ileusos eseteket nem gyakran jelentettek (lásd 4.8 pont). Azokat a betegeket, akiknek székrekedésük van, fokozott megfigyelés alatt kell tartani. Hematológiai toxicitás A bortezomib-kezelés igen gyakran jár hematológiai toxicitással (thrombocytopenia, neutropenia és anaemia). A bortezomibbal kezelt, relapszusban lévő myeloma multiplexes betegekkel és a rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel és prednizonnal kombinációban bortezomibbal (BzR-CAP) kezelt, korábban nem kezelt köpenysejtes lymphomában szenvedő betegekkel végzett vizsgálatokban az egyik leggyakoribb hematológiai toxicitás az átmeneti thrombocytopenia volt. A thrombocytaszám a legalacsonyabb minden egyes Bortezomib Accord-kezelési ciklus 11. napján volt, és a következő ciklusra típusosan visszatért a kiindulási szintre. Nem volt jele kumulálódó thrombocytopeniának. A mért, átlagos legalacsonyabb thrombocytaszám körülbelül a kiindulási érték 40%-a volt a monoterápiával végzett myeloma multiplex vizsgálatokban, és 50%-a volt a köpenysejtes lymphoma vizsgálatban. Előrehaladott myelomában szenvedő betegeknél a thrombocytopenia súlyossága összefüggésben állt a kezelés előtti thrombocytaszámmal: a kezelés előtti <75 000/?l thrombocytaszám esetén 21 beteg 90%-ánál a vizsgálat során ?25 000/?l-es thrombocytaszámot mértek, beleértve a betegek 14%-át, ahol a thrombocytaszám <10 000/?l volt. Ezzel ellentétben, amikor a kezelés előtti thrombocytaszám >75 000/?l volt a 309 beteg mindössze 14%-nál mértek ?25 000/?l-es értéket a vizsgálat során. A köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél (LYM-3002-vizsgálat) magasabb volt a ? 3. fokozatú thrombocytopenia előfordulási gyakorisága (56,7% versus 5,8%) a bortezomib terápiás csoportban (BzR-CAP), mint a Bortezomib Accord-dal nem kezelt csoportban (rituximab, ciklofoszfamid, doxorubicin, vinkrisztin és prednizon [R-CHOP]). A két terápiás csoport az összes fokozatú vérzéses esemény (6,3% a BzR-CAP-csoportban és 5,0% az R-CHOP-csoportban), valamint a 3. és magasabb fokozatú vérzéses esemény (BzR-CAP: 4 beteg [1,7%]; R-CHOP: 3 beteg [1,2%]) teljes előfordulási gyakorisága tekintetében hasonló volt. A BzR-CAP-csoportban a betegek 22,5%-a kapott thrombocyta transzfúziót, szemben az R-CHOP-csoport betegeinek 2,9%-ával. A bortezomib-kezeléssel összefüggésben gastrointestinalis és intracerebralis vérzésről számoltak be. Ezért a thrombocytaszámot minden egyes bortezomib dózist megelőzően monitorozni kell. A bortezomibterápiát fel kell függeszteni, ha a thrombocytaszám <25 000/?l, vagy melfalánnal és prednizonnal történő kombináció esetén a thrombocytaszám ?30 000/µl (lásd 4.2 pont). A terápiás előny/kockázat alapos mérlegelése szükséges különösképpen közepes fokú és súlyos thrombocytopenia, valamint vérzési kockázat esetén. A bortezomibterápia folyamán gyakran el kell végezni a teljes vérkép (complete blood counts: CBC) és minőségi vérkép ellenőrzését, beleértve a thrombocytaszámot is. Thrombocyta transzfúzió adása mérlegelendő, amikor arra klinikailag szükség van (lásd 4.2 pont). A köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél a ciklusok között reverzíbilis tranziens neutropeniát észleltek, a kumulatív neutropeniára utaló bizonyíték nélkül. A neutrofilszám a legalacsonyabb minden egyes bortezomib-kezelési ciklus 11. napján volt, és a következő ciklusra típusosan visszatért a kiindulási szintre. A LYM-3002-vizsgálatban kolónia stimuláló faktor szupportív kezelést adtak a BzR-CAP-karon lévő betegek 78%-ának, és a R-CHOP-karon lévő betegek 61%-ának. Mivel a neutropeniás betegeknél emelkedett a fertőzések kockázata, monitorozni kell náluk a fertőzés okozta panaszokat és tüneteket, és azonnal kezelni kell azt. Hematológiai toxicitás esetén, a helyi, standard gyakorlat szerint granulocyta kolónia stimuláló faktorok adhatók. A kezelési ciklus ismételt késedelmes alkalmazása esetén meg kell fontolni a granulocyta kolónia stimuláló faktorok profilaktikus adását (lásd 4.2 pont). Herpes zoster vírus reaktiváció A bortezomibbal kezelt betegek esetében javasolt az antivirális profilaxis. A III. fázisú vizsgálatban a korábban nem kezelt myeloma multiplexben szenvedő betegeknél a herpes zoster reaktiváció összes előfordulása gyakoribb volt a bortezomib+melfalán+prednizon kezelt betegek körében, mint a melfalán+prednizon kezeltek között (sorrendben 14% versus 4%). A köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél (LYM-3002-vizsgálat) a herpes zoster fertőzés előfordulási gyakorisága 6,7% volt a BzR-CAP-karon, és 1,2% volt a R-CHOP-karon (lásd 4.8 pont). Hepatitis B vírus (HBV) reaktiválódás és fertőzés Amikor rituximabot alkalmaznak a bortezomibbal kombinációban, akkor a kezelés elkezdése előtt a HBV fertőzés által veszélyeztetett betegeknél mindig HBV-szűrést kell végezni. A hepatitis B hordozóknál és azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében hepatitis B fertőzés szerepel, a rituximabbal kombinált bortezomib-kezelés ideje alatt és azt követően szorosan monitorozni kell az aktív HBV-fertőzés klinikai és laboratóriumi tüneteit. Vírusellenes szerekkel végzett profilaxis mérlegelendő. További információkért olvassa el a rituximab Alkalmazási előírását. Progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) Bortezomibbal kezelt betegnél a John Cunningham (JC) vírus fertőzéssel nem tisztázott ok-okozati összefüggésben álló, progresszív multifokális leukoencephalopathiához és halálhoz vezető, nagyon ritka eseteket jelentettek. A betegek, akiknél progresszív multifokális leukoencephalopathiát diagnosztizáltak, korábban vagy egyidejűleg immunszupresszív kezelésben részesültek. A progresszív multifokális leukoencephalopathia eseteinek többségét az első bortezomib adagot követő 12 hónapon belül diagnosztizálták. A betegeknél a központi idegrendszeri eltérések differenciál diagnózisának részeként rendszeres időközönként ellenőrizni kell a progresszív multifokális leukoencephalopathiára utaló minden új vagy súlyosbodó neurológiai panaszt vagy tünetet. A PML diagnózisának gyanúja esetén a beteget progresszív multifokális leukoencephalopathiával foglalkozó szakorvoshoz kell irányítani, és a PML diagnózis megállapítására alkalmas vizsgálati eljárásokat kell kezdeményezni. A progresszív multifokális leukoencephalopathia diagnózisának igazolása esetén a bortezomib-kezelést abba kell hagyni. Perifériás neuropathia A bortezomib-kezeléssel összefüggésben nagyon gyakori a perifériás neuropathia kialakulása, amely többnyire szenzoros típusú. Azonban jelentettek súlyos motoros neuropathiás eseteket szenzoros, perifériás neuropathiával vagy anélkül. A perifériás neuropathia előfordulási gyakorisága emelkedik a kezelés kezdetén, és az 5. ciklus során éri el maximumát. A neuropathia olyan tüneteit, mint az égő érzés, hyperesthesia, hypaesthesia, paraesthesia, dyscomfort érzése, neuropathiás fájdalom vagy gyengeség, ajánlott különös figyelemmel kísérni. A bortezomib intravénás és subcutan alkalmazását összehasonlító fázis III vizsgálatban a ? 2-es súlyossági fokú perifériás neuropathia események előfordulási gyakorisága 24% volt a subcutan és 41% a inravénásan alkalmazott csoportban (p = 0,0124). A perifériás neuropathia ? 3-as súlyossági foka fordult elő a subcutan csoport 6%-ánál míg az intravénás injekcióval kezelt csoport 16%-ánál (p = 0,0264). Az intravénásan alkalmazott bortezomibbal összefüggő perifériás neuropathia összes súlyossági fokának előfordulási gyakorisága az intravénás adagolás korábbi vizsgálataiban alacsonyabb volt mint az MMY-3021 vizsgálatban. Azon betegeknél, akiken perifériás neuropathia alakult ki vagy meglévő neuropathiájuk rosszabbodott, neurológiai vizsgálatot kell végezni, és szükség lehet a bortezomib adag vagy az adagolási rend megváltoztatására vagy a subcutan alkalmazási módra váltásra (lásd 4.2 pont). A neuropathiát szupportív és egyéb terápiával kezelték. Bortezomibbal kombinált, ismerten neuropathiával járó gyógyszerekkel (pl. talidomid) kezelt betegeknél a kezeléssel összefüggő neuropathia tüneteinek neurológia vizsgálattal egybekötött korai és rendszeres monitorozása mérlegelendő, valamint szükség szerint meg kell fontolni az adag csökkentését vagy a kezelés megszakítását. A perifériás neuropathián túlmenően az autonom idegrendszerre kiterjedő, vegetativ neuropathia jelei is megmutatkozhatnak egyes mellékhatásokban, ilyen például a posturális hypotensio és a súlyos, ileusszal járó constipatio. A vegetativ neuropathiára és annak a nemkívánatos hatásokhoz való hozzájárulására vonatkozóan kevés a rendelkezésre álló adat. Görcsrohamok Nem gyakori esetekben jelentettek görcsrohamokat olyan betegeknél, akiknek kórelőzményében nem szerepelt görcsroham illetve epilepszia. A görcsroham bármilyen kockázatával rendelkező betegeknél fokozott odafigyelés szükséges. Hypotensio Bortezomib-kezelés kapcsán gyakran lép fel orthostaticus/posturalis hypotensio. A legtöbb mellékhatás enyhe vagy középsúlyos, és a kezelés során bármikor kialakulhat. Azoknál a betegeknél, akiknél bortezomib (intravénásan alkalmazott) kezelés során orthostaticus hypotensio alakult ki, a bortezomib-kezelés előtt nem volt jele az orthostaticus hypotensiónak. A betegek többségénél az orthostaticus hypotensiót kezelni kellett. Az orthostaticus hypotensióban szenvedő betegek kis hányadánál ájulás is előfordult. Az orthostaticus/posturalis hypotensio nem közvetlenül a bortezomib bólusz infúzió beadásakor jelentkezik. Az esemény hatásmechanizmusa ismeretlen, bár legalábbis részben vegetativ neuropathiás hatásnak tulajdonítható. A vegetativ neuropathia összefüggésbe hozható a bortezomib-kezeléssel vagy a bortezomib súlyosbíthatja az olyan társbetegségeket, mint pl. neuropathia diabetica vagy amyloid neuropathia. Óvatosan kell eljárni olyan betegek kezelésekor, akiken korábban ájulásos tünetek jelentkeztek, és ismerten hypotensiót okozó gyógyszeres kezelésben részesülnek, vagy akik dehidratálódtak az ismétlődő hányás vagy hasmenés miatt. Az orthostatikus/posturalis hypotensio kezelése kiterjedhet a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek adagjának megváltoztatására, rehidrációra, valamint mineralokortikoidok és/vagy szimpatomimetikumok alkalmazására. A beteg figyelmét fel kell hívni, hogy forduljon orvoshoz szédülés, ájulásérzés vagy ájulás esetén. Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) Bortezomibot kapó betegek körében PRES eseteket jelentettek. A PRES egy ritka, gyakran reverzíbilis, gyorsan kialakuló neurológiai állapot, ami jelentkezhet görcsroham, hypertensio, fejfájás, letargia, zavartság, vakság valamint egyéb látási és neurológiai tünetek formájában. Agyi képalkotó eljárásokat, elsősorban mágneses rezonancia vizsgálatot (Magnetic Resonance Imaging, MRI) alkalmaznak a diagnózis megerősítésére. Azoknál a betegeknél, akiknél PRES jelentkezik, a bortezomib-kezelést abba kell hagyni. Szívelégtelenség Pangásos szívelégtelenség akut kialakulását vagy súlyosbodását és/vagy a balkamrai ejekciós frakció csökkenésének új megjelenését jelentették bortezomib-kezelés során. A folyadékretenció prediszponáló tényező lehet a szívelégtelenség jeleinek és tüneteinek kialakulásában. Szívbetegség kockázata esetén vagy fennálló szívbetegségben a beteg fokozott ellenőrzése szükséges. Electrocardiogram vizsgálatok Klinikai vizsgálatok során, izolált esetekben a QT-intervallum megnyúlását észlelték, az okozati összefüggés nem tisztázott. Tüdőbetegségek Bortezomib-kezelésben részesülő betegeknél ritkán ismeretlen eredetű akut, diffúz, infiltratív tüdőbetegségről, mint pneumonitis, interstitiális pneumonia, tüdő-beszűrődés és akut respiratorikus distress szindrómáról (ARDS) számoltak be (lásd 4.8 pont). Néhány eset fatális kimenetelű volt. A kezelést megelőzően mellkas-röntgen felvétel elkészítése ajánlott, ami a kezelés utáni esetleges tüdőelváltozások esetén a kiindulási állapot dokumentációjaként is szolgálhat. Újonnan jelentkező vagy rosszabbodó pulmonális tünetek (pl. köhögés, dyspnoe) esetén a diagnosztikus értékelést azonnal el kell végezni, és a betegeket ennek megfelelően kezelni. A bortezomib-kezelés folytatása előtt az előny/kockázat arányt mérlegelni kell. Egy klinikai vizsgálatban (2 közül) 2 beteg, akik nagy dózisú (2 g/m2 naponta) citarabint kaptak folyamatos infúzióban 24 órán keresztül, daunorubicinnel és bortezomibbel együtt, akut myeloid leukemia relapszusa miatt, a kezelés elején ARDS-ben elhalálozott, és a vizsgálatot leállították. Ezért ez a specifikus kezelési séma, a folyamatos, 24 órán keresztüli infúzióban, nagy dózisú (2 g/m2 naponta) citarabinnal történő egyidejű alkalmazás nem ajánlott. Vesekárosodás Gyakoriak a vese szövődmények myeloma multiplexben szenvedő betegeken. Vesekárosodásban szenvedő betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.2 és 5.2 pont). Májkárosodás A bortezomibot a máj enzimei metabolizálják. A közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek bortezomib-expozíciója emelkedett. Ezeket a betegeket a bortezomib csökkentett adagjaival kell kezelni és toxicitás szoros monitorozása mellett (lásd 4.2 és 5.2 pont). Hepatikus reakciók Ritkán májelégtelenségről számoltak be olyan betegek esetén, akiket egyidejűleg bortezomibbal és kísérő gyógyszerekkel kezeltek és súlyos társbetegségeik voltak. Egyes esetekben a májenzimek emelkedését, hyperbilirubinaemiát és hepatitist jelentettek. Ezek az elváltozások a bortezomib-kezelés abbahagyását követően reverzibilisek lehetnek (lásd 4.8 pont). Tumor lysis szindróma Mivel a bortezomib citotoxikus vegyület, és a malignus plazmasejtek és köpenysejtes lymphomasejtek gyors pusztulását okozhatja, a kezelés szövődményeként tumor lysis szindróma alakulhat ki. A tumor lysis szindróma kockázata nagyobb azoknál a betegeknél, akiknek tumor tömege magas a kezelést megelőzően. Az ilyen betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani és különös gondossággal kezelni. Gyógyszerek együttadása Fokozott megfigyelés alatt kell tartani a beteget, amennyiben a bortezomibot erős CYP3A4 gátlókkal együtt kapja. Óvatosan kell eljárni bortezomib és CYP3A4- vagy CYP2C19-szubsztrátok együttes adagolásakor (lásd 4.5 pont). Orális antidiabetikumokat szedő betegeknél meg kell győződni arról, hogy a betegeknek normális a májfunkciójuk, és kezelésükkor elővigyázatosság szükséges (lásd 4.5 pont). Feltehetően immunkomplex-függő reakciók Nem gyakran jelentettek potenciálisan immunkomplex-függő reakciókat, mint a szérumbetegség típusú reakciók, kiütéssel járó polyarthritis, proliferativ glomerulonephritis. Súlyos túlérzékenységi reakciók esetén a bortezomib-kezelést meg kell szakítani. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A bortezomib közepes mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A bortezomib nagyon gyakran fáradtságot, gyakran szédülést, nem gyakran syncopét és gyakran orthostaticus/posturalis hypotensiót vagy homályos látást okozhat. Ezért a betegeknek óvatosnak kell lenniük gépjárművezetéskor vagy gépek kezelésekor , és azt kell tanácsolni, hogy ne vezessenek gépjárművet vagy ne kezeljenek gépeket, ha ezeket a tüneteket tapasztalják (lásd 4.8 pont). 4.9 Túladagolás Az ajánlott dózis több mint kétszeres adagja akut, halálos kimenetelű szimptómás hypotensiót és thrombocytopeniát okozott. Lásd az Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók In vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a bortezomib gyenge gátlója az alábbi citokróm P450 (CYP) izoenzimeknek: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 és 3A4. Mivel a CYP2D6 csak kismértékben (7%) vesz részt a bortezomib metabolizációjában, a CYP2D6 gyengén metabolizáló fenotípusa várhatóan nem befolyásolja lényegesen a bortezomib teljes diszpozícióját. Egy gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálat adatai alapján értékelve a ketokonazol, egy erős CYP3A4-gátló hatását az (intravénásan alkalmazott) bortezomib farmakokinetikájára, tizenkét beteg adatai alapján azt találták, hogy az átlag bortezomib AUC 35%-kal emelkedett (CI90% [1,032 - 1,772]). Így azokat a betegeket, akiket bortezomibbal és erős CYP3A4-gátlókkal (pl. ketokonazol, ritonavir) egyidejűleg kezelnek, gondosan kell ellenőrizni. Egy gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálat adatai alapján, az omeprazol, egy erős CYP219-gátló hatását értékelve az (intravénásan alkalmazott) bortezomib farmakokinetikájára, tizenhét beteg adatai alapján nem mutattak ki a bortezomib farmakokinetikájára gyakorolt jelentős hatást. Egy gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálat adatai alapján, értékelve a rifampicin, egy erős CYP3A4-induktor hatását az (intravénásan alkalmazott) bortezomib farmakokinetikájára, az átlag bortezomib AUC 45%-os csökkenését találták 6 beteg adatai alapján. Ezért a bortezomib egyidejű alkalmazása erős CYP3A4-induktorokkal (pl. rifampicin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbitál és orbáncfű) nem ajánlott, mivel a hatásosság csökkenhet. Ugyanazon gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálatban értékelve a dexametazon, egy gyengébb CYP3A4-induktor hatását a bortezomib farmakokinetikájára (intravénásan alkalmazott), 7 beteg adatai alapján nem mutattak ki a bortezomib farmakokinetikájára gyakorolt jelentős hatást. A melfalán-prednizon kombináció bortezomib farmakokinetikájára (intravénásan alkalmazott) gyakorolt hatását értékelő gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálat a bortezomib átlag AUC 17%-os emelkedését mutatta 21 beteg adatai alapján. Ezt nem tekintik klinikailag jelentősnek. A klinikai vizsgálatok során hypoglykaemiáról nem gyakran és hyperglykaemiáról gyakran számoltak be az orális antidiabetikumot szedő cukorbetegeknél. Orális antidiabetikumot szedő betegeknél a bortezomib terápia során szükség lehet a vércukorszint gondos ellenőrzésére és az antidiabetikus gyógyszerelés módosítására. 6.2 Inkompatibilitások Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A bortezomib-kezelés alatt nem gyakran jelentett súlyos mellékhatások a szívelégtelenség, tumor-lysis szindróma, pulmonalis hypertonia, posterior reverzibilis encephalopathia szindróma, akut, diffúz, infiltratív tüdőbetegségek és ritkán vegetatív neuropathia. A bortezomib-kezelés alatt leggyakrabban jelentett mellékhatások a hányinger, hasmenés, székrekedés, hányás, fáradtság, láz, thrombocytopenia, anaemia, neutropenia, perifériás neuropathia (beleértve a szenzorost is), fejfájás, paraesthesia, étvágycsökkenés, dyspnoe, bőrkiütés, herpes zoster és myalgia. A mellékhatások táblázatos felsorolása Myeloma multiplex A 7. táblázatban szereplő nemkívánatos hatások a vizsgálók véleménye szerint legalább lehetséges vagy valószínű összefüggésben voltak a bortezomibbal. Ezek a mellékhatások 5476 beteg egyesített adatán alapulnak, akik közül 3996-ot kezeltek 1,3 mg/m2 bortezomibbal, és a 7. táblázat tartalmazza azokat. Összesítve, a bortezomibot myeloma multiplex kezelésre 3974 beteg esetében alkalmazták. A mellékhatások az alábbiak voltak szervrendszerek és előfordulási gyakoriság szerinti felosztásban. Az előfordulási gyakoriság definíciója: nagyon gyakori (?1/10); gyakori (?1/100 - <1/10); nem gyakori (?1/1000 - <1/100); ritka (?1/10 000 - <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a nemkívánatos hatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A 7. táblázat a MedDRA 14.1 változata alapján készült. Tartalmazza a forgalomba hozatalt követő, a klinikai vizsgálatokban nem megfigyelt mellékhatásokat is. 7. táblázat: Mellékhatások a klinikai vizsgálatokban bortezomibbal kezelt, myeloma multiplexben szenvedő betegeknél és az összes, forgalmazás megkezdését követően megismert mellékhatás, indikációtól függetlenül#M Szervezeten belüli osztály Gyakoriság Mellékhatás Fertőző betegségek és parazitafertőzések gyakori herpes zoster (beleértve: disszeminált és ophthalmicus formák), pneumonia*, herpes simplex*, gombás fertőzés* nem gyakori fertőzés*, bakteriális fertőzés*, vírusfertőzés*, sepsis (beleértve: septicus shock)*, bronchopneumonia, herpes vírus okozta fertőzés*, meningoencephalitis herpetica#M, bacteriaemia (beleértve: Staphylococcus), hordeolum, influenza, cellulitis, eszköz alkalmazásával összefüggésbe hozható fertőzés, bőrfertőzés*, fülfertőzés*, Staphylococcus fertőzés, fogfertőzés* ritka meningitis (beleértve: bakteriális), Epstein-Barr vírus okozta fertőzés, herpes genitalis, tonsillitis, mastoiditis, vírusfertőzést követő fáradtság szindróma Jó- és rosszindulatú daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) ritka rosszindulatú daganat, plazmasejtes leukaemia, vesesejtes carcinoma, terime, mycosis fungoides, jóindulatú daganat* Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek nagyon gyakori thrombocytopenia*, neutropenia*, anaemia* gyakori leukopenia*, lymphopenia* nem gyakori pancytopenia*, lázas neutropenia, coagulopathia*, leukocytosis*, lymphadenopathia, haemolyticus anaemia#M ritka disseminalt intravascularis coagulatio, thrombocytosis*, hiperviszkozitás szindróma, thrombocyta betegségek kmn., thromboticus microangiopathia (beleértve a thrombocytopeniás purpurát is) #M, vérképzőszervi betegségek kmn., haemorrhagias diathesis, lymphocytás infiltratio Immunrendszeri betegségek és tünetek nem gyakori angioodema#M, túlérzékenység* ritka anaphylaxiás shock, amyloidosis, III-as típusú immunkomplex mediálta reakció Endokrin betegségek és tünetek nem gyakori Cushing-szindróma*, hyperthyreoidismus*, elégtelen antidiuretikus hormon (ADH) elválasztás ritka hypothyreoidismus Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek nagyon gyakori étvágycsökkenés gyakori dehydratio, hypokalaemia*, hyponatraemia*, kóros vércukorszint*, hypocalcaemia*, enzim eltérések* nem gyakori tumor lysis szindróma, növekedési zavar*, hypomagnesaemia*, hypophosphataemia*, hyperkalaemia*, hypercalcaemia*, hypernatraemia*, kóros húgysavszint*, diabetes mellitus*, folyadék retenció ritka hypermagnesaemia*, acidosis, elektrolit-háztartás egyensúlyzavara*, folyadék túlterhelés, hypochloraemia*, hypovolaemia, hyperchloraemia*, hyperphosphataemia*, metabolikus zavarok, B-vitamin komplex hiánya, B12-vitaminhiány, köszvény, étvágynövekedés, alkoholintolerancia Pszichiátriai kórképek gyakori hangulatzavarok és betegségek*, szorongásos zavar*, alvásbetegségek és alvászavarok* nem gyakori mentális betegségek*, hallucináció*, pszichotikus megbetegedések*, zavartság*, nyugtalanság ritka öngyilkossági gondolatok*, alkalmazkodási zavar, delirium, csökkent libido Idegrendszeri betegségek és tünetek nagyon gyakori neuropathiák*, peripherias szenzoros neuropathia, dysaesthesia*, neuralgia*, gyakori motoros neuropathia*, eszméletvesztés (beleértve: syncope), szédülés*, dysgeusia*, letargia, fejfájás* nem gyakori tremor, perifériás szenzomotoros neuropathia, dyskinesia*, kisagyi koordináció és egyensúly betegségei*, memória elvesztése (kivéve: dementia)*, encephalopathia*, posterior reverzibilis encephalopathia syndroma#M, neurotoxicitas, görcsroham betegségek*, herpes vírus okozta fertőzést követő neuralgia, beszédzavarok*, "nyugtalan-láb" szindróma, migrén, isiász, figyelemzavar, kóros reflexek*, parosmia ritka agyvérzés*, intracranialis haemorrhagia (beleértve: subarachnoidealis vérzés)*, agyödéma, tranziens ischaemias attack, kóma, vegetatív idegrendszer zavarai, vegetatív neuropathia, agyidegek bénulása*, paralysis*, paresis*, presyncope, agytörzsi szindrómák, cerebrovascularis betegség, ideggyök lézió, pszichomotoros hiperaktivitás, gerincvelő-kompresszió, kognitív zavar kmn., motoros dysfunctio, idegrendszeri betegségek kmn., radiculitis, nyáladzás, hypotonia, Guillain-Barré-szindróma#M, demielinizációs polyneuropathia#M Szembetegségek és szemészeti tünetek gyakori szemduzzanat*, abnormális látás*, conjunctivitis* nem gyakori szem bevérzése*, szemhéjfertőzés*, szemgyulladás*, jégárpa#M, blepharitis#M, diplopia, száraz szem*, szemirritáció*, szemfájdalom, fokozott könnyelválasztás, szem váladékképződés ritka cornea sérülése*, exophthalmia, retinitis, scotoma, szembetegségek (beleértve: szemhéjak) kmn., szerzett könnymirigygyulladás, photophobia, photopsia, opticus neuropathia#M, látáskárosodás különböző fokozatai (vakságig)* A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei gyakori vertigo* nem gyakori dysacusis (beleértve: tinnitus)*, halláskárosodás (süketségig és azt is beleértve), fül diszkomfort* ritka fülvérzés, vestibularis neuronitis, fülbetegségek kmn. Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek nem gyakori szív tamponad#M, keringés- és légzésleállás*, cardialis fibrillatio (beleértve: atrialis), szívelégtelenség (beleértve bal és jobb kamrai)*, arrhythmia*, tachycardia*, palpitatio, angina pectoris, pericarditis (beleértve pericardialis folyadékgyülem)*, cardiomyopathia*, ventricularis dysfunctio*, bradycardia ritka pitvarlebegés, myocardialis infarctus*, atrioventricularis block*, cardiovascularis betegségek (beleértve: cardiogen shock), Torsade de pointes, instabil angina, szívbillentyű betegség*, koszorúér-elégtelenség, sinus block Érbetegségek és tünetek gyakori hypotensio*, orthostaticus hypotensio, hypertensio* nem gyakori cerebrovascularis események#M, mélyvénás thrombosis*, haemorrhagia*, thrombophlebitis (beleértve: felületes), keringés összeomlása (beleértve: hypovolaemiás shock), phlebitis, kipirulás*, haematoma (beleértve: perirenalis)*, gyenge perifériás keringés*, vasculitis, hyperaemia (beleértve: ocularis is)* ritka perifériás embolia, lymphoedema, sápadtság, erythromelalgia, vasodilatatio, véna elszíneződés, vénás elégtelenség Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek gyakori dyspnoe*, epistaxis, felső/alsó légúti fertőzés*, köhögés* nem gyakori tüdőembólia, pleuralis folyadékgyülem, tüdőödéma (beleértve: akut), pulmonalis alveolaris vérzés#M, bronchospasmus, krónikus obstruktív tüdőbetegség*, hypoxaemia*, légúti pangás*, hypoxia, pleuritis*, csuklás, rhinorrhoea, dysphonia, zihálás ritka légzési elégtelenség, akut respiratoricus distress szindróma (ARDS), apnoe, pneumothorax, atelectasia, pulmonalis hypertensio, haemoptysis, hyperventilatio, orthopnoe, pneumonitis, respiratorikus alkalosis, tachypnoe, pulmonalis fibrosis, bronchialis betegségek*, hypocapnia*, intersticiális tüdőbetegség, infiltratív tüdőbetegség, szorítóérzés a torokban, torokszárazság, fokozott felső légúti szekréció, torokirritáció, felső légúti köhögés szindróma Emésztőrendszeri betegségek és tünetek nagyon gyakori hányinger és hányás tünetei*, diarrhoea*, constipatio, gyakori gastrointestinalis vérzés (beleértve: mucosalis)*, dyspepsia, stomatitis*, abdominalis distensio, oropharyngealis fájdalom*, abdominalis fájdalom (beleértve: gastrointestinalis- és lépfájdalom)*, szájbetegségek*, flatulencia nem gyakori pancreatitis (beleértve: krónikus)*, haematemesis, ajaködéma*, gastrointestinalis obstructio (beleértve: vékonybél obstructio, ileus)*, abdominalis discomfort érzés, szájnyálkahártya fekélyek*, enteritis*, gastritis*, fogínyvérzés, gastro-oesophagealis reflux betegség*, colitis (beleértve: Clostridium difficile fertőzés)*, ischaemiás colitis#M, gastrointestinalis gyulladás*, dysphagia, irritábilis bélszindróma, gastrointestinalis betegség kmn, bevont nyelv, gastrointestinalis motilitás zavara*, nyálmirigyek betegsége* ritka akut pancreatitis, peritonitis*, nyelvödéma*, ascites, oesophagitis, ascites, cheilitis, széklet inkontinencia, tónustalan anális záróizom, faecaloma*, gastrointestinalis fekély perforatio*, gingiva hypertrophia, megacolon, rectalis váladékozás, oropharyngealis hólyagok*, ajkak fájdalma, periodontitis, anális fissura, székelési szokások megváltozása, proctalgia, rendellenes széklet Máj- és epebetegségek, illetve tünetek gyakori kóros májemzimértékek* nem gyakori hepatotoxicitás (beleértve: májbetegségek), hepatitis*, cholestasis ritka májelégtelenség, hepatomegalia, Budd-Chiari szindróma, citomegalovírus hepatitis, hepatikus haemorrhagia, cholelithiasis A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei és tünetei gyakori bőrkiütés* pruritus*, erythema, száraz bőr nem gyakori erythema multiforme, urticaria, akut és lázzal járó neutrophiliás dermatosis, toxikus bőrkiütések, toxikus epidermalis necrolysis#M, Stevens-Johnson-syndroma#M, dermatitis*, hajelváltozások*, petechia, ecchymosis, bőrlézió, purpura, bőr terime*, psoriasis, hyperhidrosis, éjszakai izzadás, decubitus fekély#M, acne*, hólyagok*, pigmentációs zavarok* ritka bőrrreakciók, Jessner-féle lymphocytás infiltratio, palmo-plantaris erythrodisaesthesia szindróma, subcutan haemorrhagia, livedo reticularis, a bőr induratiója, papulák, fényérzékenységi reakciók, seborrhoea, hideg veríték, bőrbetegségek kmn, erythrosis, bőr fekély, köröm rendellenesség A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei nagyon gyakori vázizomrendszeri fájdalom* gyakori izomgörcsök*, végtag fájdalom, izomgyengeség nem gyakori izomrángás, ízületi duzzanat, arthritis*, ízületi merevség, myopathiák*, elnehezedés érzet ritka rhabdomyolysis, temporomandibularis ízület szindróma, fistula, ízületi folyadékgyülem, állkapocs fájdalom, csontbetegségek, musculoskeletalis és kötőszövet fertőzések és gyulladások*, synovialis cysta Vese- és húgyúti betegségek és tünetek gyakori vesekárosodás* nem gyakori akut veseelégtelenség, krónikus veseelégtelenség*, húgyúti fertőzés*, húgyúti jelek és tünetek*, haematuria*, vizeletretenció, vizeletürítési zavarok*, proteinuria, azotaemia, oliguria*, pollakisuria ritka húgyhólyag irritáció A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek nem gyakori vaginalis haemorrhagia, genitalis fájdalom*, erectilis dysfunctio ritka testicularis zavarok*, prostatitis, nők emlőbetegsége, mellékhere nyomásérzékenysége, epididymitis, ágyékfájdalom, vulva ulceratio Veleszületett, örökletes és genetikai rendellenességek ritka aplasia, gastrointestinalis malformatio, ichthyosis Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók nagyon gyakori pyrexia*, fáradtság érzet, asthenia gyakori oedema (beleértve: perifériás), hidegrázás, fájdalom*, rossz közérzet* nem gyakori általános egészségi állapot romlása*, arcödéma*, reakció az injekció beadási helyén*, nyálkahártya betegségek*, mellkasi fájdalom, járászavar, hidegérzet, extravasatio*, katéter alkalmazásával összefüggésbe hozható szövődmények*, szomjúság megváltozása*, mellkasi diszkomfort érzés, megváltozott testhőmérséklet érzése*, fájdalom az injekció beadási helyén* ritka halál (beleértve: hirtelen), több szerv elégtelensége, vérzés az injekció beadási helyén*, hernia (beleértve: hiatus hernia)*, elhúzódó sebgyógyulás*, gyulladás, phlebitis az injekció beadási helyén*, nyomásérzékenység, fekély, irritabilitás, nem kardiális eredetű mellkasi fájdalom, fájdalom a katéter alkalmazási helyén, idegentest érzés Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei gyakori testsúlycsökkenés nem gyakori hyperbilirubinaemia*, kórós fehérje kiértékelések*, testsúlynövekedés, kóros vérvizsgálat*, emelkedett C-reaktív protein-szint ritka kóros vérgázértékek*, electrokardiogram eltérések (beleértve megnyúlt QT)*, kóros Nemzetközi Normalizációs Ráta*, csökkent gyomor pH, fokozott thrombocyta aggregáció, emelkedett troponin I-érték, vírusmeghatározás és szerológia*, kóros vizeletvizsgálat* Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények nem gyakori elesés, contusio ritka transzfúzióval kapcsolatos reakció, törések*, fokozott izomtónus*, arc sérülése, ízületek sérülése*, égések, laceratio, beavatkozással kapcsolatos fájdalom, besugárzással összefüggő sérülések* Sebészeti és egyéb orvosi bevatkozások és eljárások ritka macrophag activatio kmn = közelebbről meg nem határozott. * egynél több preferált MedDRA kifejezés összevonva. #M A forgalmazás megkezdését követően megismert mellékhatások, indikációtól függetlenül. Köpenysejtes lymphoma (MCL) A bortezomib biztonságossági profilja 240, rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel és prednizonnal kombinált, 1,3 mg/m2-es javasolt adagban adott bortezomibbal (BzR-CAP) kezelt betegnél, valamint 242, rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel, vinkrisztinnel és prednizonnal [R-CHOP] kezelt betegnél viszonylag konzisztens volt a myeloma multiplexes betegeknél megfigyelttel, a fő különbségek alább vannak leírva. A kombinált kezelés (BzR-CAP) alkalmazásával összefüggő, további azonosított, gyógyszer okozta mellékhatás volt a hepatitis B fertőzés (< 1%) és a myocardialis ischaemia (1,3%). Ezeknek az eseményeknek a két terápiás kar közötti hasonló előfordulási gyakorisága arra utal, hogy ezek a gyógyszer okozta mellékhatások nem tulajdoníthatók csak a bortezomibnak. A myeloma multiplex vizsgálatokban résztvevő betegekhez képest a köpenysejtes lymphomában szenvedő betegpopulációban észlelt, figyelemre méltó különbség volt a hematológiai mellékhatások (neutropenia, thrombocytopenia, leukopenia, anaemia, lymphopenia), a perifériás szenzoros neuropathia, a hypertonia, a láz, a pneumonia, a stomatitis és a haj betegségek ? 5%-kal magasabb előfordulási gyakorisága. Azoka a gyógyszer okozta mellékhatások, melyeknek az előfordulási gyakorisága ? 1%, amelyeknek hasonló vagy magasabb az előfordulási gyakorisága a BzR-CAP-karon, és legalább lehetséges vagy valószínű oki összefüggésben vannak a BzR-CAP-kar összetevőivel, az alábbi, 8. táblázatban kerülnek felsorolásra. Azokat a BzR-CAP-karon azonosított gyógyszer okozta mellékhatásokat is tartalmazza, amelyeket a vizsgálatot végzők a myeloma multiplexben végzett vizsgálatokból származó korábbi adatok alapján legalább lehetségesen vagy valószínűleg oki összefüggésben lévőnek tartottak a bortezomibbal. A mellékhatások az alábbiakban szervrendszeri kategóriánként és gyakoriság szerint vannak felsorolva. A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000) és nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A 8. táblázat a MedDRA 16. verziójának felhasználásával készült. 8. táblázat Egy klinikai vizsgálatban BzR-CAP-pal kezelt, köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél észlelt mellékhatások Szervrendszeri kategóriák Előfordulási gyakoriság Mellékhatás Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nagyon gyakori pneumonia* Gyakori sepsis (beleértve a septicus shockot is)*, herpes zoster (beleértve a disszemináltat és ophthalmicust is), herpes vírus fertőzés*, bakteriális fertőzések*, felső/alsó légúti fertőzés*, gombák okozta fertőzés*, herpes simplex* Nem gyakori hepatitis B, fertőzés*, bronchopneumonia Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori thrombocytopenia*, lázas neutropenia, neutropenia*, leukopenia*, anaemia*, lymphopenia* Nem gyakori pancytopenia* Immunrendszeri betegségek és tünetek Gyakori túlérzékenység* Nem gyakori anaphylaxiás reakció Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori csökkent étvágy Gyakori hypokalaemia*, kóros vércukorszint*, hyponatraemia*, diabetes mellitus*, folyadékretenció Nem gyakori tumor lysis szindróma Pszichiátriai kórképek Gyakori alvászavarok és alvási problémák* Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori perifériás szenzoros neuropathia, dysaesthesia*, neuralgia* Gyakori neuropathiák*, motoros neuropathia*, tudatvesztés (beleértve az ájulást is), encephalopathia*, perifériás sensomotoros neuropathia, szédülés*, dysgeusia*, vegetatív neuropathia Nem gyakori a vegetatív idegrendszeri egyensúlyzavar Szembetegségek és szemészeti tünetek Gyakori kóros látás* A fül és az egyensúly-érzékel ő szerv betegségei és tünetei Gyakori dysacusis (beleértve a tinnitust is)* Nem gyakori vertigo*, halláskárosodás (akár a süketségig fokozódót is beleértve) Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori cardialis fibrillatio (beleértve a pitvarfibrillatiót is), arrhythmia*, szívelégtelenség (beleértve a bal- és a jobb kamrait is)*, myocardialis ischaemia, ventricularis dysfunctio* Nem gyakori cardiovascularis kórképek (beleértve a cardiogen shockot is) Érbetegségek és tünetek Gyakori hypertonia*, h | 
