Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, proteinkináz-inhibitorok, ATC kód: L01EE04
Hatásmechanizmus
A szelumetinib a mitogénaktivált proteinkináz 1-es és 2-es izoformájának (MEK 1/2) szelektív gátlója. A szelumetinib blokkolja a MEK aktivitását és a RAF-MEK-ERK útvonalat. A MEK gátlása révén tehát azon tumorsejtek proliferációját és túlélését blokkolja, melyekben a RAF-MEK-ERK pálya aktiválva van.
Klinikai hatásosság
A Koselugo hatásosságát egy nyílt multicentrikus, egykarú (SPRINT) II. fázisú vizsgálat 1. rétegébe bevont 50, NF1-ben szenvedő, szignifikáns morbiditást okozó inoperábilis plexiform neurofibromákkal (PN) rendelkező gyermeken és serdülőn vizsgálták. Azon PN-eket tekintették inoperábilisnak, melyek teljes eltávolítása sebészeti úton - akár vitális szervek behálózottsága vagy szoros közelsége, akár a PN invazív jellege vagy magas vaszkularizációja miatt - lényeges morbiditási kockázat nélkül nem volt lehetséges. Az okuláris toxicitás következő formáit mutató betegeket kizárták: fennálló vagy kórelőzményben szereplő CSR, fennálló vagy kórelőzményben szereplő RVO, > 21 Hgmm (vagy a kor szerint adjusztált normálérték felső határát meghaladó) intraokuláris nyomás, vagy nem kontrollált glaukóma. A betegek 25 mg/testfelszín-m2 kezelést kaptak naponta kétszer, 28 napon keresztül (1 kezelési ciklus) folyamatos adagolási séma szerint. A kezelést leállították, ha a beteg részére további klinikai javulás már nem volt várható vagy elfogadhatatlan toxicitást tapasztalt, illetve a PN progressziója esetén és a vizsgáló döntése alapján.
A klinikailag releváns tüneteket vagy szövődményeket (PN-kapcsolódású morbiditás) okozó PN (kezeléssel célzott PN) válaszrátáját a központilag értékelt mágneses rezonancia (MRI) volumetria alapján, a Neurofibromatózis és Schwannomatózis Válasz Értékelési kritériumok (Response Evaluation in Neurofibromatosis and Schwannomatosis, REiNS) szerint értékelték. A tumorválaszt a bevonás időpontjában, illetve a kezelés időtartama során 2 évig 4 ciklusonként, azt követően pedig 6 ciklusonként értékelték.
A kezeléssel célzott PN értékelését MRI volumetria és klinikai végpontok szerint, funkcionális vizsgálatok, illetve a betegek által jelentett eredmények alapján végezték.
A bevonáskor a betegek medián életkora 10,2 év (tartomány: 3,5-17,4 év) volt, 60%-uk volt fiú és 84%-uk kaukázusi.
A kezeléssel célzott PN térfogatának medián kiindulási értéke 487,5 ml (tartomány: 5,6 - 3820 ml) volt. A betegek ? 20%-ánál jelentkező PN-kapcsolódású morbiditás torzulásként, motorikus diszfunkcióként, fájdalomként, légúti diszfunkcióként, látászavarként és hólyag/bél diszfunkcióként jelentkezett.
Az elsődleges hatásossági végpont az objektív válaszarány (objective response rate, ORR) volt, amelyet a teljes választ (amit a kezeléssel célzott PN teljes eltűnéseként definiáltak) vagy megerősített részleges választ (amit a PN térfogatának, a következő 3-6 hónapban végzett tumorvizsgálat során megerősített, ? 20%-os mértékű csökkenéseként definiáltak) mutató betegek arányában határoztak meg, az Egyesült Államok Nemzeti Onkológiai Intézete (National Cancer Institute, NCI) központi értékelése során. A válasz időtartamát (duration of response, DoR) szintén vizsgálták.
A hatásossági eredmények adatait a 2021. márciusi zárópont alapján határozzák meg, hacsak másképp nincs jelezve.
6. táblázat A II. fázisú SPRINT 1. rétegének hatásossági eredményei
Hatásossági paraméter
SPRINT (N = 50)
Objektívválaszarány a, b

Objektívválaszarány, % (95%-os CI)

Teljes válasz

Megerősített részleges válasz, n (%)b

Válasz időtartama

DoR ? 12 hónap, n (%)

DoR ? 24 hónap, n (%)

DoR ? 36 hónap, n (%)
21 (61,8%)
CI - konfidencia intervallum, DoR - válasz időtartama.
a A részleges válasz kritériumainak első teljesülését követően legalább 3 hónappal a válaszokat meg kellett
erősíteni.
b Teljes válasz: a kezeléssel célzott lézió eltűnése; részleges válasz: a kezeléssel célzott PN térfogatának ? 20%
mértékű csökkenése a kiindulási értékhez képest.
A tumorválasz REiNS kritériumok szerinti (2018. júniusi adatok zárópontja) független, központi értékelése 44%-os ORR-t mutatott ki (95%-os CI: 30,0-58,7).
A kezdeti válaszig eltelt medián idő 7,2 hónap (tartomány: 3,3 hónap - 3,2 év) volt. A PN téfogatának a kiindulási értékhez képest mért legnagyobb mértékű csökkenéséig eltelt medián (min-max) idő 15,1 hónap (tartomány: 3,3 hónap - 5,2 év) volt. A kezdeti választól számított medián DoR-t nem érték el; az adatok lezárásának időpontjában a medián követési idő 41,3 hónap volt. A kezelés megkezdésétől a betegség kezelés során bekövetkező progressziójáig eltelt medián időt nem érték el. Az adatok zárópontjában vagy a kezelés utolsó vizsgálatakor, azok a betegek akik abbahagyták a kezelést, 25 beteg (50%) megerősített részleges választ, 1 beteg (2%) meg nem erősített részleges választ, 12 beteg (24%) stabil betegséget és 10 beteg (20%) progresszív betegséget mutatott.
Gyermekek és serdülők
A Koselugo-val a plexiform neurofibromákkal rendelkező (PN) NF1-ben szenvedő beteg gyermekek egy vagy több korcsoportjában végzett vizsgálatok eredményei benyújtásának kötelezettségére vonatkozóan az Európai Gyógyszerügynökség halasztást engedélyezett (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
Ezt a gyógyszert "feltételes jóváhagyással" engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszerre vonatkozóan további adatokat kell benyújtani. Az Európai Gyógyszerügynökség legalább évente felülvizsgálja az erre a gyógyszerre vonatkozó új információkat, és szükség esetén ez az alkalmazási előírás is módosul.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A 3-18 éves gyermekeknek és serdülőknek javasolt napi kétszeri 25 mg/m2 dózist követően a maximális plazmakoncentráció (Cmax) geometriai átlaga (variációs koefficiens [CV%])
731 (62%) ng/ml, a plazmakoncentráció görbe alatti terület (AUC0-12) az első dózist követően pedig 2009 (35%) ng×óra/ml volt. Dinamikus egyensúlyi állapotban, napi kétszeri adagolás mellett ~1,1szeres minimális akkumuláció volt megfigyelhető.
Gyermekeknél és serdülőknél, 25 mg/m2 dózisszint mellett, az orálisan adagolt szelumetinib látszólagos clearance-e 8,8 l/óra, dinamikus egyensúlyi állapotban az átlagos látszólagos eloszlási térfogata 78 l, átlagos eliminációs felezési ideje pedig ~6,2 óra.
Felszívódás
Egészséges felnőtteknél, a szelumetinib átlagos abszolút biohasznosulása 62% volt. Orális adagolást követően a szelumetinib felszívódása gyors, a steady-state csúcskoncentrációt (tmax) a bevételt követően 1-1,5 órával éri el.
Étkezés/étel hatása
Külön klinikai vizsgálatokban, egészséges felnőtteknél és előrehaladott szolid tumoros felnőtt betegeknél, a nagy zsírtartalmú étellel egyidőben adagolt 75 mg szelumetinib Cmax értéke az éhgyomri adagoláshoz képest 50%-kal csökkent az egészséges felnőtteknél, illetve 62%-kal a felnőtt betegeknél. A szelumetinib átlagos AUC értéke az előbbi sorrendben 16%-kal, illetve 19%-kal csökkent, és a maximális koncentrációig eltelt idő (tmax) megközelítőleg 1,5-3 órával megnyúlt (lásd 4.2 pont).
Egészséges felnőtteknél az alacsony zsírtartalmú étellel egyidőben adagolt 50 mg szelumetinib Cmax értéke az éhgyomri adagoláshoz képest 60%-kal csökkent. Az AUC 38%-kal csökkent, és a maximális koncentrációig eltelt idő (tmax) megközelítőleg 0,9 órával megnyúlt (lásd 4.2 pont).
Az inoperábilis PN-nel rendelkező, NF1-ben szenvedő, naponta kétszer 25 mg/m2 dózissal kezelt serdülőknél, az alacsony zsírtartalmú étellel egyidőben adagolt szelumetinib Cmax értéke az éhgyomri adagoláshoz képest 24%-kal csökkent. A szelumetinib AUC értéke 8%-kal csökkent, és a tmax megközelítőleg 0,57 órával megnyúlt (lásd 4.2 pont).
Az inoperábilis PN-nel rendelkező, NF1-ben szenvedő gyermekeket és serdülőket, egészséges felnőtteket és előrehaladott szolid tumoros felnőtt alanyokat magában foglaló populációs farmakokinetikai elemzés, 15 vizsgálatból azt mutatta, hogy az alacsony vagy a nagy zsírtartalmú étellel egyidőben adagolt szelumetinib expozícó átlagos (AUC) értéke az éhgyomri adagoláshoz képest (23,1%-kal, illetve 20,7%-kal) csökkent, amit klinikailag nem tartottak relevánsnak.
Eloszlás
A 20 és 30 mg/m2 dózistartományban adagolt szelumetinib átlagos látszólagos eloszlási térfogata a steady-state elérése után gyermekeknél és serdülőknél 78 és 171 l közötti volt, ami közepes mértékű szöveti eloszlást jelez.
In vitro vizsgálatok alapján, a szelumetinib 98,4%-ban kötődik a humán plazma fehérjékhez, főként szérumalbuminhoz (96,1%) és kisebb mértékben az ?-1 savas glikoproteinhez (< 35%).
Biotranszformáció
In vitro vizsgálatok alapján, a szelumetinib 1. fázisú metabolikus reakciók során átalakul, többek között az oldallánc oxidációja, N-demetiláció, valamint az oldallánc amid és savas metabolitok képződését eredményező leválasztása révén. A szelumetinib oxidatív metabolizmusában túlnyomórészt a CYP3A4 izoforma játszik szerepet, a CYP2C129, CYP2C9, CYP2E1 és CYP3A5 szerepe kisebb. In vitro vizsgálatok alapján, a szelumetinib direkt 2. fázisú metabolikus reakcióutakon is metabolizálódik, melyek során glükuronid-konjugáció történik főként az UGT1A1 és UGT1A3 enzimek révén. A glükuronidáció a szelumetinib 1. fázisú metabolitjainak eliminációjában lényeges szerepet játszik, mely több UGT izoenzim közreműködésével történik. 14
C-szelumetinib egészséges felnőtt férfiaknak történt adagolását követően a humán plazmában keringő radioaktivitás legnagyobb részét a változatlan formájú szelumetinib (a radioaktivitás 40%-a) és metabolitjai adták, mely utóbbiak között volt az imidazoindazol metabolit glükuronidja (M2; 22%), a szelumetinib-glükuronid (M4; 7%), az N-dezmetil-szelumetinib (M8; 3%) és az N-dezmetilkarboxilsav (M11; 4%). Az N-dezmetil-szelumetinib a szelumetinib plazmaszintjének kevesebb, mint 10%-át teszi ki, de az anyavegyületnél 3-5-ször erősebb hatású, és ezáltal a teljes farmakológiai aktivitás 21-35%-áért felelős.
Interakciók
In vitro a szelumetinib nem gátolja a CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 és CYP2E1 izoenzimeket. In vitro a szelumetinib nem indukálja a CYP1A2 és CYP2B6 izoenzimeket. A szelumetinib in vitro indukálja a CYP3A4 izoenzimet, viszont ez a hatás klinikai szempontból valószínűleg nem releváns.
In vitro a szelumetinib gátolja az UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6 és UGT1A9 enzimek aktivitását, de ezek a hatások klinikai szempontból valószínűleg nem relevánsak.
Interakciók transzporter fehérjékkel
In vitro vizsgálatokban a szelumetinib a BCRP és P-gp transzporterek szubsztrátjának bizonyult, bár nem valószínű, hogy ez klinikailag releváns interakciót eredményez. In vitro vizsgálatokban a javasolt gyermekgyógyászati dózisban a szelumetinib nem gátolta az emlőrák rezisztencia fehérje (breast cancer resistance protein, BCRP), a P-glikoprotein (P-gp), az OATP1B1, az OATP1B3, az OCT2, az OAT1, a MATE1 és a MATE2K transzporterek aktivitását. Az OAT3-szubsztrátok farmakokinetikájának klinikailag releváns módosulása, egyidejű alkalmazása esetén, nem zárható ki.
Elimináció
Egészséges felnőtteknél 75 mg, izotóppal jelzett szelumetinib egyszeri orális adagolása után a dózis 59%-a ürült a széklettel (19% változatlan formában), és 33%-a (< 1% anyavegyületként) volt fellelhető a vizeletben, a mintavételezés 9 napos időtartama alatt.
Különleges betegcsoportok
Vesekárosodás
A szelumetinib expozícióját normális vesefunkcióval rendelkező felnőtteknél (n = 11) és végstádiumú vesebetegségben (end stage renal disease, ESRD) szenvedő betegeknél (ESRD, n = 12), 50 mg orális adagolás után vizsgálták. Az ESRD-csoportban a Cmax 16%-kal, az AUC 28%-kal alacsonyabb volt, a szelumetinib szabad frakciója pedig 35%-kal magasabb volt az ESRD-ben szenvedő alanyoknál. Ennek eredményeként, a szabad frakció Cmax, illetve AUC aránya a normális vesefunkcióval rendelkező önkéntesek csoportjához képest az ESRD-csoportban 0,97, illetve 1,13 volt. Az ESRDcsoportban az N-dezmetil metabolit és az anyavegyület AUC aránya enyhén, a normális csoporthoz képest körülbelül 20%-kal növekedett. Mivel az expozíció az ESRD betegekben a normális vesefunkcióval rendelkező egyénekéhez hasonló volt, enyhe, közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem végeztek vizsgálatot. Vélelmezhető, hogy a vesekárosodás nem befolyásolja érdemben a szelumetinib expozícióját (lásd 4.2 pont).
Májkárosodás
Normális májfunkcióval rendelkező (n = 8) és enyhe májkárosodásban szenvedő (Child-Pugh A, n = 8) felnőttek 50 mg szelumetinibet, közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő (Child-Pugh B, n = 8) felnőttek 50 vagy 25 mg szelumetinibet, valamint súlyos májkárosodásban szenvedő (Child- Pugh C, n = 8) felnőttek 20 mg szelumetinibet kaptak. A szelumetinib teljes dózisra normalizált AUC értéke, illetve a szabad frakció AUC értéke az enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél az egészséges önkénteseknél kapott értékek 86%-a, illetve 69%-a volt. A szelumetinib-expozíció magasabb volt a közepesen súlyos (Child-Pugh B) és súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C) szenvedő betegeknél; az egészséges önkéntesekhez képest a teljes AUC és a szabad frakció AUC értéke 159%, illetve 141% (Child-Pugh B), valamint 157%, illetve 317% (Child-Pugh C) volt (lásd 4.2 pont). A súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél alacsonyabb fehérjekötődési tendenciát figyeltek meg, bár a fehérjekötődés > 99% maradt (lásd 4.3 pont).
Etnikum
Egyszeri adagolást követően a szelumetinib-expozíció úgy tűnik, hogy magasabb a japán, az egyéb ázsiai és az indiai származású egészséges felnőttekben, mint a nyugati országokból származó felnőttekben, bár a testtömegre vagy testfelszínre történő korrekciót követően jelentős átfedés mutatkozik a nyugati országokból származó alanyokkal (lásd 4.2 pont).
Felnőtt betegek (> 18 éves kor)
Egészséges felnőtteknél és előrehaladott szolid tumoros felnőtt betegeknél, a PK paraméterek az NF1ben szenvedő gyermek-és serdülőkorú (3-18 éves) betegekéihez hasonlóak.
Felnőtt betegeknél a Cmax és az AUC a 25 mg és 100 mg közötti dózistartományban dózisarányosan növekedett.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Genotoxicitás
Az egereken végzett mikronukleusz teszt során a szelumetinib, aneugén hatása miatt, pozitív eredményt adott. A szabad frakció átlagos expozíciója (Cmax), a megfigyelhető hatást nem okozó szinten (no observed effect level, NOEL), körülbelül 27-szeresen haladta meg a szabad frakció 25 mg/m2-es a legnagyobb ajánlott humán dózis (maximum recommended human dose, MRHD) mellett kialakuló, klinikumban megfigyelt expozícióját.
Karcinogenitás
A szelumetinibbel patkányokon és transzgénikus egereken végzett vizsgálatok nem mutattak ki karcinogén hatást.
Ismételt adagolási toxicitás
Az egereken, patkányokon és majmokon végzett ismételt adagolású toxicitásvizsgálatok során a szelumetinib-expozíciót követően hatásokat főként a bőr, a gyomor-bél traktus és a csontok vonatkozásában figyeltek meg. Patkányokban, a szabad frakció expozíciója mellett, ami hasonló az MRHD-nak megfelelő klinikai expozícióhoz (szabad frakció AUC-értéke), mikroszkopikus erózióval és fekélyesedéssel összefüggő hegesedést észleltek. A máj és a limforetikularis rendszer másodlagos elváltozásaihoz kapcsolódó gyulladásos és fekélyes képleteket figyeltek meg egereknél a gyomor-bél traktusban, a szabad frakció expozíciós szintjei mellett, amik az MRHD adásakor mért szabad frakció klinikai expozíciójának körülbelül 28-szorosának felelnek meg.
A növekedési lemez dysplasiáját (physealis dysplasia) figyelték meg patkányoknál legfeljebb 3 hónapos szelumetinib-adagolást követően, az MRHD-nak megfelelő klinikai szabad frakció expozícióját 11-szeresen meghaladó szabad frakció-expozíció mellett. A gyomor-bél traktus elváltozásai a gyógyulási időszakot követően reverzibilisnek bizonyultak. A bőrtoxicitás és a physealis dysplasia reverzibilitását nem vizsgálták. Egy egereken végzett 26 hetes vizsgálat során a hím egyedeknél, napi 40 mg/ttkg dózis (az MRHD-nak megfelelő humán szabad frakció AUC-értékének 28-szorosa) mellett, a corpus cavernosus bulbocavernosus izmában érgyulladást figyeltek meg, amely jelentős húgyúti obstrukciót, valamint gyulladást és intraluminalis vérzést okozott a húgycsőben, és a hím egyedek korai elhullásához vezetett.
Reprodukciós toxicitás
Fejlődési és reprodukciós toxicitási vizsgálatokat egereken végeztek. A szelumetinib napi 40 mg/ttkgot (az MRHD-nak megfelelő humán szabad frakció AUC-értékének 22-szeresét) meg nem haladó dózisban hím egereknél nem befolyásolta a termékenységet. A nőstény egyedek párzási képessége és termékenysége napi 75 mg/ttkg-ig nem változott, de ezen dózisszintnél az élő magzatok számának reverzibilis csökkenését figyelték meg; a reprodukciós teljesítményre gyakorolt hatások NOAEL értéke napi 5 mg/ttkg (az MRHD-nak megfelelő humán szabad frakció AUC-értékének körülbelül 3,5szerese) volt. Embriofoetalis fejlődési vizsgálatok során napi > 5 mg/ttkg dózis mellett, a pre- és postnatalis fejlődési vizsgálat során pedig napi ? 1 mg/ttkg dózis (az MRHD-nak megfelelő humán szabad frakció Cmax-értékének 0,4-szerese) mellett az anyai toxicitás hiányában is megfigyelték a külső malformációk (rendellenesen nyitott szem, szájpadhasadék) gyakoriságának kezeléssel összefüggő növekedését. Ezen vizsgálatok során az anyaállatokra nem toxikus dózisok mellett megfigyelt egyéb, kezeléssel összefüggő hatások a következők voltak: napi ? 25 mg/ttkg dózis (az MRHD-nak megfelelő humán szabad frakció AUC-értékének 22-szerese) mellett az embriók elhullása és magzati
súlycsökkenés, napi 15 mg/ttkg dózis (az MRHD-nak megfelelő humán szabad frakció Cmax-értékének 3,6-szorosa) mellett pedig az újszülött egyedek gyarapodásának csökkenése és az elválasztáskor a pupilla-konstrikciós kritériumot teljesítő egyedek számának csökkenése. A szelumetinib és aktív metabolitja egereknél az anyatejbe kiválasztódik, a plazmakoncentrációval körülbelül megegyező koncentrációban.