Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antidiabetikus terápia, dipeptidil-peptidáz-4- (DPP-4) inhibitorok, ATC kód: A10BH02

A vildagliptin, a szigetsejt-serkentők osztályába tartozó vegyület, potens és szelektív DPP-4 inhibitor.

Hatásmechanizmus
A vildagliptin alkalmazása a DPP-4 aktivitás gyors és teljes gátlását eredményezi, ami a GLP-1 (glükagonszerű fehérje-1) és GIP (glükózdependens inzulinotrop polipeptid) inkretin hormonok éhomi és posztprandiális endogén szintjének növekedését okozza.

Farmakodinámiás hatások
Ezen inkretin hormonok endogén szintjeinek növelése révén a vildagliptin javítja a szigetsejtek érzékenységét a glükózzal szemben, ami jobb glükózdependens inzulinszekréciót eredményez. A napi 50-100 mg vildagliptinnel végzett kezelés a 2-es típusú cukorbetegeknél lényegesen javította a béta-sejt működés markereit, köztük a HOMA-bétát (Homeostasis Model Assessment-beta), a proinzulin-inzulin arányt, valamint a gyakori mintavétellel végzett étkezési tolerancia teszttel mért béta-sejt válaszkészség mértékét. Nem diabeteses (normoglykaemiás) egyénekben a vildagliptin nem serkenti az inzulinszekréciót, és nem csökkenti a vércukorszintet.

Az endogén GLP-1-szintek növelése révén a vildagliptin fokozza még az alfa-sejtek glükózérzékenységét, ami javítja glükózszintnek megfelelő mértékű glükagonelválasztást.

Az inkretin hormon magasabb szintjeinek hatására fokozódik az inzulin/glükagon arány hyperglikaemia során történő növekedésének mértéke, melynek folytán csökken az éhomi és posztprandiális hepatikus glükóztermelés, ami csökkent vércukorszintet eredményez.

A magasabb GLP-1-szint gyomorürülést késleltető, ismert hatását vildagliptin-kezelés kapcsán nem észlelték.

Klinikai hatásosság és biztonságosság
Több mint 15 000, 2-es típusú diabetesben szenvedő beteg vett részt kettős vak, placebo- vagy aktívkontrollos, több mint 2 évig tartó kezelési időtartamú klinikai vizsgálatban. Ezekben a vizsgálatokban több mint 9 000 beteg napi egyszer 50 mg vagy napi kétszer 50 mg, vagy napi egyszer 100 mg vildagliptint kapott. Több mint 5 000 férfi és több mint 4 000 nő kapott napi 50 mg vagy 100 mg vildagliptint. A napi egyszer 50 mg vagy napi 100 mg vildagliptint kapó betegek közül több mint 1 900 beteg volt 65 éves vagy idősebb. Ezekben a vizsgálatokban a vildagliptint monoterápiaként alkalmazták 2-es típusú diabeteses betegeknél, akik korábban még nem kaptak gyógyszeres kezelést a betegségükre, illetve kombinációban alkalmazták olyan betegeknél, akiknél más antidiabetikus gyógyszerrel nem lehetett megfelelően beállítani a vércukorszintet.

Összességében a vildagliptin monoterápiában, illetve metforminnal, egy szulfonilureával és egy tiazolidindionnal kombinációban adva, a HbA1c-szintben a vizsgálat megkezdése és a vizsgálat befejezése közt bekövetkezett, klinikailag releváns csökkenésével mérve, javította a vércukorszintkontrollt (lásd 2. táblázat).

A klinikai vizsgálatokban a HbA1c-csökkenés nagysága vildagliptin mellett nagyobb volt azoknál a betegeknél, akiknek magasabb volt a kiindulási HbA1c-értékük.

Egy 52 hetes kettős vak, kontrollos vizsgálatban a vildagliptin (naponta kétszer 50 mg) -1%-kal csökkentette a kiindulási HbA1c-értéket, míg a metforminnal (melynek dózisát 2 g/nap értékig emelték) -1,6%-os csökkenést tapasztaltak, statisztikai non-inferioritást nem értek el. A vildagliptinnel kezelt betegeknél a metforminnal kezeltekhez viszonyítva lényegesen alacsonyabb volt a gastrointestinális mellékhatások incidenciája.

Egy 24 hetes kettős vak, kontrollos vizsgálatban a vildagliptint (naponta kétszer 50 mg) a roziglitazonnal (napi egyszer 8 mg) hasonlították össze. Az átlagosan 8,7%-os kiindulási HbA1c-szintű betegeknél az átlagos csökkenés a vildagliptin mellett -1,20%, a roziglitazon mellett -1,48% volt. A roziglitazont kapó betegeknél az átlagos testtömeg növekedett (+1,6 kg), míg a vildagliptint kapó betegeknél nem tapasztalták a testtömeg növekedését (-0,3 kg). A perifériás ödéma incidenciája alacsonyabb volt a vildagliptin-csoportban, mint a roziglitazon-csoportban (sorrendben 2,1% vs. 4,1%).

Egy két évig tartó klinikai vizsgálatban a vildagliptint (naponta kétszer 50 mg) gliklaziddal (legfeljebb naponta 320 mg) hasonlították össze. A 8,6%-os átlagos kiindulási HbA1c-szintről két év után a HbA1c átlagos csökkenése -0,5% volt a vildagliptin és -0,6% a gliklazid esetén. Statisztikai non-inferioritást nem értek el. A vildagliptinhez kevesebb hypoglykaemiás esemény (0,7%) társult, mint a gliklazidhoz (1,7%).

Egy 24 hetes vizsgálatban a vildagliptint (naponta kétszer 50 mg) a pioglitazonnal (napi egyszer 30 mg) hasonlították össze, metforminnal (átlagos napi dózis: 2 020 mg) nem megfelelően kontrollált betegek esetén. A 8,4%-os kiindulási HbA1c-szint átlagos csökkenése -0,9% volt, ha a metformin mellé vildagliptint, és -1,0% volt, ha a metformin mellé pioglitazont adtak. Azoknál a betegeknél, akik metformin mellé pioglitazont kaptak, +1,9 kg-os átlagos testtömeg-növekedést figyeltek meg, míg a metformin mellé vildagliptint kapóknál +0,3 kg-os volt a testtömeg-növekedés.

Egy 2 évig tartó klinikai vizsgálatban a vildagliptint (naponta kétszer 50 mg) glimepiriddel (legfeljebb naponta 6 mg - átlagos dózis a két év alatt: 4,6 mg) hasonlították össze, metforminnal (átlagos napi dózis: 1 894 mg) kezelt betegeknél. A 7,3%-os átlagos kiindulási HbA1c-szintről 1 év után a HbA1c átlagos csökkenése -0,4% volt a metformin mellé adott vildagliptin és -0,5% volt a metformin mellé adott glimepirid esetén. A testtömegváltozás a vildagliptin mellett -0,2 kg, míg a glimepirid mellett +1,6 kg volt. A hypoglykaemia előfordulási gyakorisága szignifikánsan alacsonyabb volt a vildagliptin-csoportban (1,7%), mint a glimepirid-csoportban (16,2%). A vizsgálati végpontnál (2 év) a HbA1c mindkét terápiás csoportban a kiindulási értékhez volt hasonló, és a testtömegváltozás és a hypoglykaemia közti különbségek is fennmaradtak.

Egy 52 hetes vizsgálatban a vildagliptint (naponta kétszer 50 mg) gliklaziddal (átlagos napi dózis: 229,5 mg) hasonlították össze a metforminnal (a metformin kiindulási dózisa 1 928 mg/nap) nem megfelelően kontrollált betegeknél. Egy év után a HbA1c átlagos csökkenése -0,81% volt a metforminhoz adott vildagliptin (a kiindulási átlagos HbA1c 8,4%) és -0,85% volt a metforminhoz adott gliklazid esetén (az átlagos kiindulási HbA1c 8,5%). A statisztikai "non-inferioritás" ("nem rosszabb, mint") igazolódott (95%-os CI: -0,11-0,20). A vildagliptin mellett a testtömegváltozás +0,1 kg, míg a gliklazid melletti testtömeg-növekedés +1,4 kg volt.

Egy 24 hetes vizsgálatban a fix dózisú vildagliptin és metformin kombináció (melynek dózisát fokozatosan emelték naponta kétszer 50 mg/500 mg-ra vagy naponta kétszer 50 mg/1 000 mg-ra), mint kezdeti kezelés hatásosságát értékelték a gyógyszert korábban még nem kapó betegeknél. A 8,6%-os átlagos kiindulási HbA1c-szintet a naponta kétszer 50 mg/1 000 mg dózisban alkalmazott vildagliptin/metformin -1,82%-kal, a naponta kétszer 50 mg/500 mg dózisban adott vildagliptin/metformin -1,61%-kal, a naponta kétszer 1 000 mg metformin -1,36%-kal és a naponta kétszer 50 mg vildagliptin -1,09%-kal csökkentette. Azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási HbA1c-szint ? 10,0% volt, nagyobb csökkenést észleltek.

Egy 24 hetes, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatot végeztek a napi egyszeri 50 mg vildagliptin-kezelés placebóhoz viszonyított hatásának értékelésére, 515, 2-es típusú diabetesben szenvedő, és közepesen súlyos (n = 294) vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő (n = 221) betegnél. A vizsgálat megkezdésekor a közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban szenvedők sorrendben 68,8%-át, illetve 80,5%-át kezelték inzulinnal (az átlagos napi dózis sorrendben 56 egység és 51,6 egység volt). A közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedőknél a vildagliptin az átlagosan 7,9%-os kiindulási szintről, a placebóhoz képest jelentősen csökkentette a HbA1c-t (a különbség -0,53% volt). A súlyos vesekárosodásban szenvedőknél a vildagliptin az átlagosan 7,7%-os kiindulási szintről, a placebóhoz képest jelentősen csökkentette a HbA1c-t (a különbség -0,56% volt).

Egy 24 hetes randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatot végeztek 318 beteggel, hogy értékeljék a metforminnal (naponta ? 1 500 mg) és glimepiriddel (naponta ? 4 mg) kombinációban adott vildagliptin (naponta kétszer 50 mg) hatásosságát és biztonságosságát. A metforminnal és glimepiriddel kombinációban adott vildagliptin a placebóhoz képest jelentősen csökkentette a HbA1c-szintet. Az átlagos 8,8%-os kiindulási HbA1c-szintről történt, placebóra korrigált átlagos csökkenés -0,76% volt.

Egy 24 hetes randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatot végeztek 449 beteggel, hogy értékeljék a metforminnal együtt (n = 276) vagy metformin nélkül adott (n = 173) stabil dózisú bazális vagy premix inzulinnal (átlagos napi dózis 41 egység) kombinációban alkalmazott vildagliptin (naponta kétszer 50 mg) hatásosságát és biztonságosságát. Az inzulinnal kombinációban adott vildagliptin a placebóhoz képest jelentősen csökkentette a HbA1c-szintet. A teljes populációban az átlagos 8,8%-os kiindulási HbA1c-szintről történt, placebóra korrigált átlagos csökkenés -0,72% volt. Az egyidejűleg metforminnal adott vagy metformin nélküli inzulinnal kezelt alcsoportokban a HbA1c placebóra korrigált átlagos csökkenése sorrendben -0,63% és -0,84% volt. A teljes populációban a hypoglykaemia előfordulási gyakorisága a vildagliptin-csoportban 8,4% és a placebocsoportban 7,2% volt. A vildagliptint kapó betegeknél nem észleltek testtömeg-növekedést (+0,2 kg), míg a placebót kapóknál testtömegcsökkenést tapasztaltak (-0,7 kg).

Egy másik 24 hetes vizsgálatban, amit olyan betegekkel végeztek, akiknek előrehaladottabb 2-es típusú cukorbetegsége volt, és nem voltak megfelelően kontrollálva inzulinnal (rövid- és hosszú hatású, átlagos inzulin dózis 80 NE/nap), a HbA1c-szint átlagos csökkenése statisztikailag szignifikánsan nagyobb volt, amikor vildagliptint (naponta kétszer 50 mg) adtak az inzulinhoz (0,5%), mint a placebo plusz inzulin esetén (0,2%). A hypoglykaemia előfordulási gyakorisága alacsonyabb volt a vildagliptin-csoportban (22,9%), mint a placebocsoportban (29,6%).

Egy 52 hetes, multicentrikus, randomizált, kettős vak vizsgálatot végeztek 2-es típusú diabetesben és pangásos szívelégtelenségben (NYHA I-III-as funkcionális stádium) szenvedő betegekkel, hogy a naponta kétszer 50 mg vildagliptinnek (n = 128) a balkamrai ejekciós frakcióra (left-ventricular ejection fraction; LVEF) gyakorolt, placebóhoz viszonyított (n = 126) hatását értékeljék. A vildagliptin nem járt a balkamra-funkció változásával vagy a már meglévő pangásos szívelégtelenség súlyosbodásával. Az igazolt cardiovascularis események összességében egyensúlyban voltak. Több cardialis esemény volt a vildagliptinnel kezelt, NYHA III-as stádiumú szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, mint a placebót kapóknál. Ugyanakkor nem volt egyensúly a kiindulási cardiovascularis kockázatban, ami a placebónak kedvezett, és az események száma alacsony volt, ami eleve kizárja a határozott következtetések levonását. A vildagliptin a placebóhoz képest az átlagosan 7,8%-os kiindulási szintről jelentősen csökkentette a HbA1c-t (a különbség 0,6%) a 16. héten. Az NYHA III-as stádiumába tartozó betegek alcsoportjában a HbA1c csökkenés a placebóhoz képest alacsonyabb volt (0,3% a különbség), azonban a betegek kis száma miatt (n = 44) korlátozott mértékben vonható le következtetés. A teljes populációban a hypoglykaemia előfordulási gyakorisága a vildagliptin-csoportban 4,7% és a placebocsoportban 5,6% volt.

A VERIFY egy öt éves, multicentrikus, randomizált, kettős vak vizsgálat, melyet 2-es típusú cukorbetegek részvételével végeztek. A vizsgálat során a vildagliptin és metformin alkotta korai kombinációs terápia (N = 998) hatását tanulmányozták, a standard ellátást jelentő, metformin-monoterápiával induló, majd vildagliptinnel kombinált (lépcsőzetes felépítésű terápiás csoport, N = 1003) kezelés hatásával szemben, újonnan diagnosztizált 2-es típusú cukorbetegeknél. A vizsgálat 5 éves időtartama alatt igazolódott, hogy a napi kétszer 50 mg vildagliptin és metformin alkotta kombinációs kezelési protokoll statisztikailag és klinikailag szignifikánsan csökkentette az "igazolt kezdeti terápiás kudarcig eltelt idővel" (HbA1c-érték ? 7%) kapcsolatos relatív kockázatot a metformin-monoterápiához képest, a kezelést korábban még nem kapó 2-es típusú cukorbetegek körében (HR [95%-os CI]: 0,51 [0,45, 0,58]; p< 0,001). A kezdeti terápiás kudarc (HbA1c-érték ? 7%) incidenciája 43,6% (429 beteg) volt a kombinációs, illetve 62,1% (614 beteg) a lépcsőzetes felépítésű terápiás csoportban.

Cardiovascularis kockázat
Harminchét, akár 2 évnél is hosszabb (vildaglipin esetében átlag 50 hetes, a komparátorok esetében átlag 49 hetes) időtartamú, III. és IV. fázisú, monoterápiával és kombinált terápiával végzett klinikai vizsgálatból származó, függetlenül és prospektíven igazolt cardiovascularis események meta-analízisét végezték el, ami azt mutatta, hogy a vildagliptin-kezelés nem járt a cardiovascularis kockázat komparátorokhoz viszonyított emelkedésével. Az igazolt major cardiovascularis nemkívánatos események (major adverse cardiovascular events; MACE) - beleértve az akut myocardiális infarctust, a stroke-ot vagy a cardiovascularis halálozást is - összetett végpontja hasonló volt a vildagliptin, illetve az aktív és placebo komparátorok esetén (Mantel-Haenszel-féle kockázati arány; [M-H RR] 0,82 [95%-os CI: 0,61-1,11]). A vildagliptin-csoport 9 599 betege közül 83-nál (0,86%), míg a komparátorcsoport 7 102 betege közül 85-nél (1,20%) számoltak be major cardiovascularis nemkívánatos eseményről. A MACE komponensek mindegyikének egyenkénti értékelése nem mutatott megnövekedett kockázatot (hasonló M-H RR). Bizonyított szívelégtelenség eseményeket, vagyis a definíciója szerint hospitalizációt igénylő szívelégtelenséget, vagy újonnan fellépő szívelégtelenséget 41, a vildagliptin-csoportba tartozó betegnél (0,43%), illetve 32, a komparátorcsoportba tartozó betegnél (0,45%) jelentettek - M-H RR 1,08 (95%-os CI: 0,68-1,70).

2. táblázat A vildagliptin kulcsfontosságú hatásossági eredményei placebokontrollos monoterápiás vizsgálatokban, illetve kiegészítő terápiás vizsgálatokban (az elsődleges hatásossági mutató a beválasztás szerinti populációban)

Vizsgálat
Átlagos kiindulási HbA1c (%)
A HbA1c átlagos változása a 24. héten, a kiindulási értékhez viszonyítva
A HbA1c placebóra korrigált átlagos változása (%) a 24. héten
(95%-os CI)
Monoterápiás placebokontrollos vizsgálatok
2 301. vizsgálat: napi kétszer 50 mg vildagliptin (n = 90)
8,6
-0,8
-0,5* (-0,8, -0,1)
2 384. vizsgálat: napi kétszer 50 mg vildagliptin (n = 79)
8,4
-0,7
-0,7* (-1,1, -0,4)
* p< 0,05 a placebóhoz viszonyítva
Kiegészítő/kombinációs terápiás vizsgálatok
Vildagliptin napi kétszer 50 mg + metformin (n = 143)
8,4
-0,9
-1,1* (-1,4, -0,8)
Vildagliptin napi 50 mg + glimepirid (n = 132)
8,5
-0,6
-0,6* (-0,9, -0,4)
Vildagliptin napi kétszer 50 mg + pioglitazon (n = 136)
8,7
-1,0
-0,7* (-0,9, -0,4)
Vildagliptin napi kétszer 50 mg + metformin + glimepirid (n = 152)
8,8
-1,0
-0,8* (-1,0, -0,5)
* p< 0,05 a placebóhoz + komparátorhoz viszonyítva

Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a vildagliptin tartalmú referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől 2-es típusú diabetesben (lásd 4.2 pont, gyermekekre és serdülőkre vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás
Éhgyomorra történő orális adagolást követően a vildagliptin gyorsan felszívódik, és a plazma-csúcskoncentráció 1,7 óra elteltével mérhető. Az ételek kismértékben, 2,5 órára nyújtják a plazma-csúcskoncentráció kialakulásáig eltelt időt, de nem változtatják meg a teljes expozíciót (AUC). A vildagliptin étkezés során történő beadásakor csökkent a cmax-értéke (19%). A változás nagyságrendje azonban klinikailag nem jelentős, így a vildagliptin étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető. Az abszolút biohasznosulás 85%.

Eloszlás
A vildagliptin kismértékben kötődik plazmafehérjékhez (9,3%) és egyenlő mértékben oszlik meg a plazma és a vörösvértestek között. A vildagliptin átlagos megoszlási térfogata dinamikus egyensúlyi állapotban intravénás alkalmazást követően (Vss) 71 liter, ami extravaszkuláris megoszlásra utal.

Biotranszformáció
Humán vonatkozásban a vildagliptin elsődleges eliminációs útvonala a metabolizáció, ami a bevitt dózis 69%-át érinti. A legfontosabb metabolit (LAY151) farmakológiailag inaktív, a ciano-rész hidrolízisének terméke, amely a bevitt dózis 57%-ából jön létre, amit a glükuronid (BQS867) és az amid-hidrolízis termékei követnek (a bevitt dózis 4%-a). Emberi vese mikroszómákból nyert in vitro adatok arra utalnak, hogy a vese lehet az egyik fontosabb szerv, amelyik részt vesz a vildagliptinnek a hidrolízisében, melynek során egyik fő, inaktív metabolitja, a LAY151 keletkezik. Egy, DPP-4 hiányos patkányokkal végzett in vivo vizsgálat alapján a DPP-4 részlegesen hozzájárul a vildagliptin hidrolíziséhez. A vildaglitpin metabolizációjában mérhető módon nem vesznek részt a CYP 450 enzimek. Ennek megfelelően a vildagliptin metabolikus clearance-ét várhatóan nem befolyásolják az egyidejűleg adott CYP 450 inhibitor és/vagy induktor gyógyszerek. In vitro vizsgálatokban kimutatták, hogy a vildagliptin nem gátol, illetve nem indukál CYP 450 enzimeket. Ebből adódóan a vildagliptin várhatóan nem befolyásolja a CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 vagy CYP 3A4/5 által metabolizált, egyidejűleg alkalmazott gyógyszereket.

Elimináció
14C-izotóppal jelölt vildagliptin orális alkalmazását követően a bevitt dózis megközelítőleg 85%-a ürült a vizelettel és 15%-a volt visszanyerhető a székletből. A szájon át bevitt dózis 23%-a változatlan formában ürült a vesén keresztül. Egészséges önkénteseknél intravénás bevitelt követően a vildagliptin össz plazma- és renalis clearance-értéke rendre 41 l/óra, illetve 13 l/óra. Intravénás bevitelt követően az átlagos eliminációs felezési idő megközelítőleg 2 óra. Orális alkalmazást követően az eliminációs felezési idő megközelítőleg 3 óra

Linearitás/nem-linearitás
A vildagliptin cmax-értéke, valamint a plazmaconcentráció/idő függvény görbe alatti területe (AUC) megközelítőleg dózisarányos módon növekedett a terápiás dózistartományban.

Különleges betegcsoportok

Nem
Széles, életkor- és BMI- (testtömegindex) tartományba tartozó egészséges férfi és női önkéntesek között nem figyeltek meg klinikailag lényeges különbségeket a vildagliptin farmakokinetikájában. A vildagliptin DPP-4 gátlását nem befolyásolja a beteg neme.

Idősek
Egészséges időseknél (? 70 év) a teljes vildagliptin-expozíció (napi egyszer 100 mg dózis mellett) 32%-kal nőtt, míg a plazma csúcskoncentráció a fiatal (18-40 év) egészséges önkéntesekkel összehasonlítva 18%-kal nőtt. Ezeket a változásokat ugyanakkor nem tekintik klinikailag lényegesnek. A vildagliptin DPP-4 gátlását nem befolyásolja a beteg kora.

Májkárosodás
A májkárosodásnak a vildagliptin farmakokinetikájára gyakorolt hatásait a Child-Pugh pontszám szerint enyhe, közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (6 ponttól [közepes] 12 pontig [súlyos] terjedő tartomány) vizsgálták, egészséges önkéntesekhez viszonyítva. Egyetlen dózis vildagliptin bevitelét követően enyhe, illetve közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél az expozíció mértéke sorrendben 20%-kal, illetve 8%-kal csökkent, míg súlyos májkárosodás esetén az expozíció 22%-kal nőtt. A vildagliptin-expozíció maximális változása (növekedés vagy csökkenés) ~30%, amit nem tekintenek klinikailag lényegesnek. Nem volt korreláció a májbetegség súlyossága és a vildagliptin-expozíció változásai között.

Vesekárosodás
Egy ismételt adagolású, nyílt elrendezésű vizsgálatot végeztek az alacsonyabb terápiás dózisú vildagliptin (naponta egyszer 50 mg) farmakokinetikájának értékelésére, a kreatinin-clearance-szel definiált, különböző fokú krónikus vesekárosodásban szenvedő (enyhe: 50 - < 80 ml/perc, közepesen súlyos: 30 - < 50 ml/perc és súlyos: < 30 ml/perc) betegeknél, amit normál veseműködésű, egészséges kontroll alanyokéval hasonlítottak össze.

A normál veseműködésű, egészséges alanyokéhoz képest a vildagliptin AUC-je az enyhe, közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél sorrendben az 1,4-szeresére, 1,7-szeresére és 2-szeresére emelkedett. A LAY151 és a BQS867 metabolitok AUC-je az enyhe, közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél átlagosan sorrendben az 1,5-szeresére, 3-szorosára és 7-szeresére emelkedett. A végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő betegektől származó, korlátozott mennyiségű adat azt mutatja, hogy a vildagliptin expozíciója a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél észlelthez hasonló. A LAY151-koncentrációk megközelítőleg 2-3-szor magasabbak voltak, mint a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél.

A vildagliptint a hemodialízis csak korlátozott mértékben távolította el (az adagolás után 4 órával kezdett művesekezelés 3-4 óra alatt 3%-ot).

Rassz
Korlátozott mennyiségű adat arra utal, hogy a rassznak nincs jelentős befolyása a vildagliptin farmakokinetikájára.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Kutyáknál az intrakardiális ingerületvezetés lassulását figyelték meg, a "hatást nem okozó" dózis 15 mg/ttkg volt (a cmax alapján a humán expozíció 7-szerese).

Patkányoknál és egereknél habos alveoláris makrofágok akkumulációját figyelték meg a tüdőkben. A "hatást nem okozó" dózis patkányoknál 25 mg/ttkg (az AUC alapján a humán expozíció 5-szöröse), míg egereknél 750 mg/ttkg volt (a humán expozíció 142-szerese).

Kutyáknál emésztőrendszeri tüneteket figyeltek meg, elsősorban laza székletet, nyákos székletet, hasmenést és nagyobb dózisok mellett véres székletet. A "hatást nem okozó" dózist nem határozták meg.

A hagyományos in vitro és in vivo genotoxicitási vizsgálatokban a vildagliptin nem volt mutagén.

Egy patkányokkal végzett, a fertilitást és a korai embrionális fejlődést tanulmányozó vizsgálat nem utalt arra, hogy a vildagliptin károsan hatna a fertilitásra, a reprodukciós teljesítményre vagy a korai embrionális fejlődésre. Az embriofötális toxicitást patkányoknál és nyulaknál vizsgálták. Patkányoknál a lengőbordák incidenciájának növekedését észlelték, ami az anyai testsúlyparaméterek csökkenéséhez társult, és a "hatást nem okozó" dózis 75 mg/ttkg volt (a humán expozíció 10-szerese). Nyulaknál a magzat súlycsökkenését és a fejlődés késésére utaló csontvázeltéréseket kizárólag súlyos anyai toxicitás jelenlétében figyeltek meg, a "hatást nem okozó" dózis 50 mg/ttkg volt (a humán expozíció 9-szerese). Egy pre- és posztnatális fejlődési vizsgálatot végeztek patkányokkal. Elváltozásokat csak anyai toxicitás mellett, ? 150 mg/ttkg-nál figyeltek meg az F1 generációban, köztük a testsúly átmeneti csökkenését és a motoros aktivitás csökkenését.

Egy kétéves karcinogenitási vizsgálatot végeztek patkányokkal, 900 mg/ttkg-ig terjedő orális dózisokkal (a maximális ajánlott dózisok melletti humán expozíció megközelítőleg 200-szorosa). Nem észlelték a tumorok incidenciájának vildagliptinnek tulajdonítható növekedését. Egy másik kétéves karcinogenitási vizsgálatban egerek kaptak 1 000 mg/ttkg-ig terjedő orális dózisokat. Az emlő adenokarcinómák és a hemangioszarkómák incidenciájának növekedését figyelték meg, az adenokarcinómák esetén 500 mg/ttkg (a humán expozíció 59-szerese), a hemangioszarkómák esetén 100 mg/ttkg (a humán expozíció 16-szorosa) "hatást nem okozó" dózis mellett. Ezen tumorok incidenciájának egereknél észlelt növekedése nem jelent jelentős kockázatot emberek számára, mivel a vildagliptin és az elsődleges metabolitja nem genotoxikus, a tumorok csak egyetlen fajban fordultak elő, és a tumorok csak nagyon magas szisztémás expozíció mellett alakultak ki.

Egy 13 hetes toxikológiai vizsgálatban makákóknál bőrléziókat írtak le ? 5 mg/ttkg/nap dózis mellett. Ezek következetesen az akrális részeken (kezek, lábak, fülek és farok) helyezkedtek el. Az 5 mg/ttkg/nap dózis mellett (ami megközelítőleg megfelel a 100 mg-os dózis melletti humán AUC-expozíciónak) csak hólyagokat figyeltek meg. Ezek a kezelés folytatása ellenére reverzibilisek voltak, és nem jártak kórszövettani eltérésekkel. Leírtak pikkelyes, illetve lemezes hámlást, pörkképződést és farokfekélyeket, a megfelelő kórszövettani elváltozásokkal, ? 20 mg/ttkg/nap dózis mellett (a 100 mg-os humán dózis melletti AUC-expozíció megközelítőleg 3-szorosa). A farok nekrotikus lézióit figyelték meg ? 80 mg/ttkg/nap dózis mellett. A 160 mg/ttkg/nap dózissal kezelt majmoknál egy négyhetes gyógyulási időszak alatt a bőrléziók irreverzibilisnek bizonyultak.