Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A nemkívánatos események szervrendszerek és gyakoriság szerint alább vannak felsorolva. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 - <1/100), ritka (?1/10 000 - <1/1000) és nagyon ritka (<1/10 000), beleértve az elkülönített jelentéseket is. A gyakoriság nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
Mivel a legtöbb nemkívánatos hatás a forgalomba hozatal utáni spontán jelentésen alapul, a pontos gyakoriságbecslés nem lehetséges.
Immunrendszeri betegségek és tünetek:
Gyakoriság nem ismert: Túlérzékenységi reakciók, például verejtékezés, tachycardia és viszketéssel és urticariaval járó bőrreakciók.
Idegrendszeri betegségek és tünetek:
Gyakoriság nem ismert: Fejfájás.
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek:
Gyakoriság nem ismert: Emésztőrendszeri panaszok, például hányinger, hányás, hasmenés és hasi fájdalom.
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek:
Gyakoriság nem ismert: Kromaturia (vöröses színű vizelet, amely az alkalmazás utáni első órákban jelent meg, és általában a készítmény alkalmazásának abbahagyása után röviddel megszűnt).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: B1-vitamin kombinációi B6- és/vagy B12-vitaminnal
ATC-kód: A11DB
A készítmény B1-, B6- és B12-vitamint tartalmaz, amelyek koenzimekként viselkednek, és ennek megfelelően az anyagcsere számára nélkülözhetetlen anyagok. A különböző szövetek, többek között a perifériás és a központi idegsejtek, valamint az egyidejű sejtek anyagcseréjében betöltött szerepüket az idegrendszer szerkezeti és funkcionális tulajdonságainak fenntartásával korrelációban kell látni. A B1-, B6- és B12-vitaminok mindegyike alapvető szerepet játszik az idegek különböző neurotrófiás és neuroprotektív hatások által történő metabolizmusában, regenerálódásában és fenntartásában. Ez magyarázatot adhat arra, hogy a neurológiai jelek és tünetek (például bizsergés, érzékelési zavarok [zsibbadás vagy túlérzékenység], allodínia, neuropátiás fájdalom, paresztézia, valamint az érzékelés, az észlelési küszöb, az idegvezetési sebesség, illetve a hőmérsékleti érzékenység romlása) miért kerülnek túlsúlyba vitaminhiány esetén.
Tiamin (B1-vitamin)
A tiamin-pirofoszfát (TPP) a B1-vitamin hatékony formája, és koenzimként hat számos enzimre (például piruvát-dehidrogenáz és transzketoláz). Ennek megfelelően a B1-vitamin elsősorban a szénhidrát anyagcseréjében vesz részt, azonban a lipidek és aminosavak szintézisében is részt vesz. Az idegsejtek kizárólag enzimatikus oxidációval és glükóz dekarboxilációval elégítik ki energiaszükségletüket, így a megfelelő B1-vitamin-ellátás kulcsfontosságú. A tiamin az idegi impulzusok vezetésében is részt vesz. Ezenkívül a kísérletekben kapott eredmények antinociceptív hatást jeleznek.
B1-vitamin-hiány fordulhat elő például cukorbetegeknél, időseknél, emésztőrendszeri betegségben szenvedő betegeknél, hemodialízises betegeknél, felszívódási zavarban szenvedőknél, krónikus alkoholizmusban szenvedőknél vagy a fokozott B1-vitamin szükséglet esetén. A B1-vitamin-hiány fő klinikai megnyilvánulásai és rendellenességei emberek esetében az idegrendszert, valamint a szív- és érrendszert érintik. Kimerültség, ingerlékenység, gyengeség, fájdalom, égő érzés a kézben és a lábfejben, érzékelési zavarok, járási ataxia, emésztési zavar, depresszió jelenhet meg korai tünetként a táplálkozási hiányosság miatt napokon-heteken belül.
Piridoxin (B6-vitamin)
A piridoxin biológiailag aktív formája, a piridoxál-foszfát, az aminosav metabolizmus meghatározó koenzimje. Részt vesz a fiziológiailag aktív aminok (például szerotonin, hisztamin, adrenalin) dekarboxilációs folyamatok révén történő képződésében, valamint transzamináció útján az anabolikus és katabolikus folyamatokban.
A piridoxál-foszfát alapvető szerepet játszik az idegrendszerben, különösen az enzimatikusan kontrollált neurotranszmitter metabolizmusban. A szfingozin bioszintézisének első lépéseinek katalizátoraként a piridoxál-foszfátnak kulcsfontosságú szerepe van a szfingolipidek metabolizmusában is. A szfingolipidek az idegsejtek mielinhüvelyeinek alapvető összetevői.
A B6-vitamin-hiány felnőtteknél befolyásolhatja az idegeket, ami polineuropátia és rohamok kialakulásához, valamint esetleg a kognitív funkciók károsodásához vezethet. Más érintett testrészek a bőr (seborreás dermatitisz), a nyálkahártyák, a keringési rendszer és az immunrendszer. A B6-vitamin hiánya hányingert, hányást, depressziót, az oxalát metabolizmusának rendellenességeit és vérszegénységet is okozhat. Nagyobb mennyiségű B6-vitaminra van szükségük a különböző kockázati csoportokba tartozó betegeknek, például cukorbetegek, idősek, emésztőrendszeri betegségben szenvedők stb. Az alacsony B6-vitamin bevitel és -státusz összefüggésbe hozható az immunfunkció károsodásával és a fertőzésekre való hajlammal, különösen időseknél. A B6-vitamin egyedülálló abban a tekintetben, hogy a hiánya vagy többlete is perifériás neuropátiás tüneteket okozhat.
Kobalamin (B12-vitamin)
A B12-vitamin koenzim formájában (5-deoxiadenozil-kobalamin és metil-kobalamin) vesz részt a nukleinsav metabolizmusban és a DNS szintézisében, különösen a hematopoezisben, a mielinszintézisben és a mielinhüvelyek fenntartásában, valamint az epithelialis szövet szintézisében. A B12-vitamin részt vesz a neurotranszmitterek szintézisében is, és a zsírsav és szénhidrát metabolizmusának egyik fő összetevője.
Különböző betegcsoportoknál fennáll a B12-vitamin-hiány kialakulásának kockázata, például cukorbetegeknél, időseknél, emésztőrendszeri betegségben szenvedőknél és egyéb csoportok esetében. Különösen a vegetáriánusok és vegánok esetében fokozott a B12-vitamin-hiány kialakulásának kockázata, mivel kizárólag az állati eredetű élelmiszerek a B12-vitamin forrásai. Különösen veszélyeztetettek a B12-vitamin-hiányban szenvedő anyák csecsemői is. Az emésztés során számos ponton előfordulhat a B12-vitamin rossz felszívódása, ami vitaminhiányhoz vezet. A B12-vitamin rossz felszívódását és hiányát eredményező legfontosabb betegség a perniciosus anaemiának nevezett autoimmun gasztritisz, amelyet a gyomornyálkahártya pusztulása, valamint a parietalis sejt és intrinsic faktor elleni antitest jelenléte jellemez. A B12-vitamin-hiány neurológiai tüneteket, például paresztéziát, zsibbadást, járászavart, polineuritiszt (különösen szenzorosat, a disztális végtagokban). További tünetek lehetnek a vérszegénység, az látóideg-sorvadás, a megváltozott mentális állapot.
A B1-, B6- és B12-vitaminok kombinációja
A neurotróp B1-, B6- és B12-vitaminok önmagukban, valamint biokémiai szinergia eredményeként együttesen különleges jelentőséggel bírnak az idegrendszer metabolizmusa szempontjából, ami indokolja ezek kombinált alkalmazását. Ezenkívül mindhárom neurotróp B-vitamin különböző hatásmechanizmussal járul hozzá az idegek egészségéhez, és mindhárom alapvető fontosságú.
Ezen kívül a legtöbb betegcsoportban, mint például idősek, cukorbetegek, gyomor-bélrendszeri betegségben szenvedő betegek, például gyulladásos bélbetegségben szenvedők, gyomor-bélműtéten átesettek (például bariátriai műtét), gyomorhurutban, cöliákiában, ismétlődő hányásban és tartós hasmenésben szenvedők és mások körében, mindhárom neurotróp vitamin hiánya jelen van.
Emellett a B1-, B6- és B12-vitaminok kombinációja szinergikus hatást mutatott NSAID-okkal kombinálva a fájdalom kezelésében.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A B1-, B6- és B12-vitaminok kombinált alkalmazása várhatóan nem fejt ki negatív hatást az egyes vitaminok farmakokinetikájára.
Tiamin (B1-vitamin)
A szájon át alkalmazott B1-vitamin feltételezhetően dózisfüggő kettős transzportmechanizmussal rendelkezik, nevezetesen aktív felszívódással legfeljebb 2 mikromol koncentrációban és passzív diffúzióval 2 mikromol feletti koncentrációban. A felszívódás elsősorban a vékonybél proximális részén történik. A tiamin felszívódása a hámsejtekben történő foszforiláció után történik; a bélfalon keresztül történő áthaladás feltételezhetően egy hordozó mechanizmus révén valósul meg.
A bélnyálkahártya általi felszívódást követően a tiamin a portális keringésen keresztül jut el a májba. A májban a tiamin tiamin-pirofoszfáttá (TPP) és tiamin-trifoszfáttá (TTP) foszforilálódik tiamin-kináz segítségével.
A B1-vitamin a szervezetben mindenütt megtalálható, és különösen magas koncentrációban található az agyban, a vázizomzatban, a májban, a szívben és a vesében.
A B1-vitamin elsősorban a vizeletben változatlanul vagy több (kb. 20) metabolit formájában ürül ki.
A tiamin biológiai felezési ideje embereknél körülbelül 9,5-18,5 nap, az eliminációs felezési idő pedig körülbelül 4 óra. A tartalékkapacitás 4-10 nap.
Piridoxin (B6-vitamin)
A B6-vitamin (piridoxin, piridoxál és piridoxamin) gyorsan felszívódik, elsősorban a gyomor-bélrendszer felső részében, és albuminhoz kötve (különösen piridoxál-foszfát formájában) szállítódik a szervekhez és szövetekhez.
A B6-vitamin elsősorban a májban foszforilálódik, és biológiailag aktív piridoxál-foszfátot képez. A sejtmembránokon való átjutáshoz a foszforilált B6-vitamint alkalikus foszfatázzal kell hidrolizálni a szabad B6-vitamin felszabadulásához. A sejtekbe történő szállítás egyszerű diffúzióval, majd refoszforilációval történik, és a közelmúltban egy specializált, a piridoxin felvételére szolgáló, intesztinális hordozó által közvetített rendszer is felmerült. 3,5-4 óra elteltével éri el a csúcskoncentrációt. A piridoxál-foszfát biológiai felezési ideje körülbelül 15-25 nap, az eliminációs felezési idő pedig körülbelül 3 óra. A B6-vitamin tárolási kapacitása 14-42 nap.
A B6-vitamin kiválasztódik a vizeletbe. A fő kiválasztódó termék a 4-piridoxinsav; az utóbbi mennyisége függ a felvett B6-vitamin dózistól. A B6-vitamin kiválasztódik az anyatejbe, és átjut a méhlepényen.
Kobalamin (B12-vitamin)
A B12-vitamin felszívódása a gyomor-bélrendszerből két mechanizmussal történik:
Az aktív mechanizmust az intrinsic faktor közvetíti, amelyet a gyomornyálkahártya parietalis sejtjei választanak ki. A transzkobalamin-1-ből való felszabadulás után a B12-vitamin azonnal az intrinsic faktorhoz kötődik. A kobalamin-intrinsic faktor komplex az ileum nyálkahártya luminális felszínén egy specifikus ileumreceptor fehérjéhez kötődik. A komplex receptor által közvetített endocitózissal jut be a nyálkahártya sejtjeibe. A szájon át szedett B12-vitaminból legfeljebb 1,5-2 mikrogramm szívódik fel ezzel a mechanizmussal.
Függetlenül az intrinsic faktortól, a B12-vitamin passzív, nem telítődő diffúzióval juthat a véráramba. A passzív diffúzió a teljes felszívódás 1-2%-áért felelős, és ezt nem befolyásolja, ha a betegek gyomor-duodenalis sebészeti reszekción estek át vagy az intrinsic faktor által közvetített B12-vitamin-felszívódást befolyásoló egyéb gyomor-bélrendszeri betegségekben szenvednek, és a teljes vékonybél mentén lejátszódhat.
A szervezetben a B12-vitamin depókban tárolódik, amelyek közül a máj a legfontosabb (kb. 1,5 mg), amit a vese, szív, lép és az agy követ. A B12-vitamin szervezetben lévő teljes mennyisége változó; a becslések többsége szerint azonban körülbelül 2-3 mg. A fluktuációs arány 2,5 mikrogramm B12-vitamin naponta, vagy a szervezetben tárolt teljes mennyiség 0,05%-a. A biológiai felezési idő körülbelül 1 év.
A B12-vitamint főként az epe választja ki, és nagyrészt az enterohepaticus keringésen keresztül szívódik fel ismét. Ha a szervezet tárolókapacitását a B12-vitamin nagy dózisai meghaladják, különösen parenterális alkalmazás következtében, akkor a nem visszatartható hányad kiválasztódik a vizeletbe.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A rendelkezésre álló szakirodalom nem tartalmaz olyan megállapításokat, amelyek arra utalnának, hogy a tiamin, a piridoxin és a cianokobalamin rákkeltő, mutagén vagy teratogén tulajdonságokkal rendelkezne.
