Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Kemény kapszula Romus 10 mg/5 mg kemény kapszula: Jelzés nélküli, önzáró Coni Snap típusú, 2-es méretű, téglásvörös színű felső- és csaknem fehér színű alsórészű kemény zselatin kapszula, két tablettával töltve. A kapszula hossza körülbelül 18 mm. Romus 10 mg/10 mg kemény kapszula: Jelzés nélküli, önzáró Coni Snap típusú, 0-ás méretű, téglásvörös színű felső- és rózsaszínű alsórészű kemény zselatin kapszula, két tablettával töltve. A kapszula hossza körülbelül 21,7 mm. Romus 20 mg/5 mg kemény kapszula: Jelzés nélküli, önzáró Coni Snap típusú, 0-ás méretű, rozsdabarna színű felső- és csaknem fehér színű alsórészű kemény zselatin kapszula, két tablettával töltve. A kapszula hossza körülbelül 21,7 mm. Romus 20 mg/10 mg kemény kapszula: Jelzés nélküli, önzáró Coni Snap típusú, 0-ás méretű, rozsdabarna színű felső- és rózsaszínű alsórészű kemény zselatin kapszula, két tablettával töltve. A kapszula hossza körülbelül 21,7 mm. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóEGIS Gyógyszergyár Zrt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Romus 10 mg/5 mg kemény kapszula 10 mg rozuvasztatint (rozuvasztatin-kalcium formájában) és 5 mg ramiprilt tartalmaz kapszulánként. Romus 10 mg/10 mg kemény kapszula 10 mg rozuvasztatint (rozuvasztatin-kalcium formájában) és 10 mg ramiprilt tartalmaz kapszulánként. Romus 20 mg/5 mg kemény kapszula 20 mg rozuvasztatint (rozuvasztatin-kalcium formájában) és 5 mg ramiprilt tartalmaz kapszulánként. Romus 20 mg/10 mg kemény kapszula 20 mg rozuvasztatint (rozuvasztatin-kalcium formájában) és 10 mg ramiprilt tartalmaz kapszulánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Kapszulatöltet szilikátos mikrokristályos cellulóz [mikrokristályos cellulóz (E460), vízmentes kolloid szilícium-dioxid (E551)]; magnézium-sztearát (E572); vízmentes kolloid szilícium-dioxid (E551); mikrokristályos cellulóz (E460); kroszpovidon (B-típusú); hipromellóz; nátrium-sztearil-fumarát; hidrofób kolloid szilícium-dioxid; sárga vas-oxid (E172). Kapszulahéj Romus 10 mg/5 mg kemény kapszula: Titán-dioxid (E171), vörös vas-oxid (E172), sárga vas-oxid (E172), fekete vas-oxid (E172), zselatin. Romus 10 mg/10 mg kemény kapszula: Titán-dioxid (E171), vörös vas-oxid (E172), sárga vas-oxid (E172), zselatin. Romus 20 mg/5 mg kemény kapszula: Titán-dioxid (E171), vörös vas-oxid (E172), fekete vas-oxid (E172), zselatin. Romus 20 mg/10 mg kemény kapszula: Titán-dioxid (E171), vörös vas-oxid (E172), zselatin. Javallat4.1 Terápiás javallatok A Romus azoknak a felnőtteknek javasolt szubsztitúciós kezelésként, akiknek az állapota megfelelő egyensúlyban tartható a kombinációs készítményével megegyező dózisban adott ramiprillel az esszenciális hypertonia, valamint a kombinációs készítményével megegyező dózisban adott dózisú rozuvasztatinnal a hypertonia mellett fennálló alábbi állapotok valamelyikének kezelésére: * primaer hypercholesterinaemia (IIa. típus, beleértve a heterozygota familiaris hypercholesterinaemiát), * kevert dyslipidaemia (IIb. típus), * homozygota familiaris hypercholesterinaemia, * major kardiovaszkuláris események megelőzése olyan betegeknél, akiknél az első kardiovaszkuláris esemény kialakulásának a kockázata nagy, kiegészítésként más rizikófaktorok javításához. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A javasolt napi dózis egy kapszula a megadott hatáserősségből. A Romus nem alkalmas kezdő terápiára. A terápia megkezdése, illetve a szükséges dózismódosítás csak a monokomponensű készítményekkel végezhető el és a megfelelő dózisok beállítása után lehet a fix dózisú kombináció megfelelő hatáserősségére váltani. A betegnek hagyományos koleszterinszint-csökkentő diétát kell tartania, amit a kezelés ideje alatt is folytatnia kell. A Romus nem alkalmas a 40 mg dózisú rozuvasztatin-kezelést igénylő betegek részére. Gyermekek és serdülők A Romus biztonságosságát és hatásosságát betöltött 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok az 5.1 pontban találhatók, de nincs az adagolásra vonatkozó konkrét javaslat, és a Romus nem ajánlott gyermekek és betöltött 18 év alatti serdülők számára. Idősek 70 év feletti betegeknél 5 mg rozuvasztatin az ajánlott kezdő dózis (lásd 4.4 pont). Csökkentett, 1,25 mg ramipril kezdő dózis alkalmazása mérlegelendő és lassabb ramipril-dózisemelést kell alkalmazni, különösen nagyon idős és rossz általános állapotú betegeknél. A Romus nem alkalmas kezdő terápiára. A terápia megkezdése, illetve a szükséges dózismódosítás csak a monokomponensű készítményekkel végezhető el és a megfelelő dózisok beállítása után lehet a fix dózisú kombináció megfelelő hatáserősségére váltani. Vesekárosodás A Romus alkalmazható enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Vesekárosodásban szenvedő betegeknél a napi dózist a kreatinin-clearance alapján kell meghatározni (lásd 5.2 pont). Rozuvasztatin: * nincs szükség dózismódosításra enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Ramipril: * ha a kreatinin-clearance ? 60 ml/perc, a ramipril maximális napi dózisa 10 mg; * ha a kreatinin-clearance 30-60 ml/perc, a ramipril maximális napi dózisa 5 mg. A fix dózisú kombináció nem alkalmas kezdő terápiára. A kezelés elkezdésére, illetve a dózis titrálására monokomponensű készítményeket kell alkalmazni. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a Romus alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 és 5.2 pontok). Májkárosodás A Romus nem alkalmas kezdő terápiára májkárosodásban szenvedő betegeknél, mert ebben az esetben a ramipril maximális napi dózisa 2,5 mg. Aktív májbetegségben a Romus adása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Rassz Fokozott szisztémás expozíciót tapasztaltak ázsiai egyéneknél (lásd 4.4 és 5.2 pontok). Ázsiai származású betegeknél az ajánlott kezdő dózis 5 mg rozuvasztatin. A Romus nem alkalmas kezdő terápiára. A kezelés elkezdésére, illetve a dózis módosítására monokomponensű készítményeket kell alkalmazni. Genetikai polimorfizmus Specifikus típusú genetikai polimorfizmusokról ismert, hogy megnövekedett rozuvasztatin-expozícióhoz vezethetnek (lásd 5.2 pont). Azoknak a betegeknél, akiknél ismert, hogy ilyen specifikus polimorfizmusuk van, alacsonyabb napi dózisú Romus javasolt. Adagolás myopathia kialakulására hajlamosító tényezők esetén Azoknál a betegeknél, akiknél myopathia kialakulására hajlamosító tényezők állnak fenn, 5 mg rozuvasztatin az ajánlott kezdő dózis (lásd 4.4 pont). A fix dózisú kombináció nem alkalmas kezdő terápiára. A kezelés elkezdésére, illetve a dózis módosítására monokomponensű készítményeket kell alkalmazni. Egyidejű terápia A rozuvasztatin különböző transzportfehérjék szubsztrátja (például OATP1B1 és BCRP). A myopathia (beleértve a rhabdomyolysist is) kockázata fokozódik, amikor a Romus-t egyidejűleg alkalmazzák bizonyos olyan gyógyszerekkel, amelyek megnövelhetik a rozuvasztatin plazmakoncentrációját ezekkel a transzportfehérjékkel történő interakció következtében (például ciklosporin és bizonyos proteáz-inhibitorok, beleértve a ritonavir kombinációját atazanavirrel, lopinavirrel és/vagy tipranavirrel; lásd 4.4 és 4.5 pontok). Amikor lehetséges, más típusú gyógykezelést kell megfontolni, és ha szükséges, mérlegelni kell a Romus-terápia átmeneti felfüggesztését. Azokban az esetekben, amikor a Romus és ezeknek a gyógyszereknek az együttes alkalmazása elkerülhetetlen, az egyidejű kezelésnek és a rozuvasztatin-adagolás módosításának előnyét és kockázatát gondosan kell mérlegelni (lásd 4.5 pont). Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A Romus-t minden nap ugyanabban az időpontban javasolt bevenni, étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A rozuvasztatinhoz kapcsolódóan * Rozuvasztatinnal szembeni túlérzékenység. * Aktív májbetegség, beleértve az ismeretlen eredetű, tartós szérum transzaminázszint-emelkedést, valamint bármilyen szérum transzaminázszint-emelkedést, amennyiben az a normál érték felső határának (ULN, Upper Level of Normal) háromszorosát meghaladja. * Súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance ? 30 ml/perc). * Myopathia. * Egyidejű kezelés szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir kombinációjával (lásd 4.5 pont). * Ciklosporin egyidejű alkalmazása. * Terhesség és szoptatás ideje alatt, illetve, ha a fogamzóképes nő nem védekezik megfelelő fogamzásgátló módszerrel (lásd 4.4 és 4.6 pontok). A ramiprilhez kapcsolódóan * Ramiprillel vagy bármely más ACE- (angiotenzin-konvertáló enzim) gátlóval szembeni túlérzékenység. * Korábbi angiooedema (örökletes, idiopathiás, illetve korábbi ACE-gátlók vagy angiotenzin II-receptor-antagonisták (AIIRA) hatására kialakult angiooedema). * Szakubitril/valzartán egyidejű alkalmazása (lásd 4.4 és 4.5 pontok). * Extrakorporális kezelések esetén, ha a vér negatív töltésű membránokkal érintkezik (lásd 4.5 pont). * Jelentős kétoldali arteria renalis stenosisban vagy az egyetlen működő vesét ellátó veseartéria szűkülete esetén. * A terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pontok). * Hypotoniás vagy hemodinamikailag instabil beteg. * Egyidejű alkalmazása aliszkirén-tartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m2) (lásd 4.5 és 5.1 pontok). A Romus-hoz kapcsolódóan * A fentiekben felsorolt összes ellenjavallat, ami a monokomponensekkel kapcsolatos, vonatkozik a Romus kombinációra. * A készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A rozuvasztatinhoz kapcsolódóan Súlyos, bőrt érintő mellékhatások A rozuvasztatin-kezeléssel kapcsolatban súlyos, bőrt érintő mellékhatásokat jelentettek, beleértve a Stevens-Johnson-szindrómát (SJS), és az eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms - DRESS) is, amely életveszélyes vagy halálos kimenetű is lehet. A betegeket a gyógyszer rendelésekor tájékoztatni kell a súlyos bőrreakciók jeleiről és tüneteiről, továbbá szoros felügyelet szükséges. Amennyiben ezen a reakciókra utaló jelek és tünetek jelentkeznek, a Romus alkalmazását azonnal fel kell függeszteni, és más kezelés lehetőségét kell megfontolni. Ha a betegnél súlyos mellékhatás - például SJS vagy DRESS - jelentkezik a Romus alkalmazása során, akkor ezeknél a betegeknél a Romus-kezelés újrakezdése a későbbiekben tilos. Vesére gyakorolt hatások Magasabb rozuvasztatin-dózissal, különösen a 40 mg-os dózissal kezelt betegeknél főleg tubuláris eredetű, tesztcsík vizsgálattal kimutatott proteinuriát figyeltek meg, ami a legtöbb esetben átmeneti volt, vagy csak időszakosan jelentkezett. A proteinuria nem feltétlenül jelzi akut vagy súlyosbodó vesebetegség kialakulását (lásd 4.8 pont). A vázizomzatra kifejtett hatások A vázizmok érintettségéről - mint például myalgia, myopathia és ritkán rhabdomyolysis - számoltak be a rozuvasztatinnal kezelt betegek esetében, az összes dózis, de különösen a 20 mg-nál nagyobb dózisok alkalmazásakor. Rhabdomyolysis nagyon ritka eseteit jelentették ezetimib és HMG-CoA-reduktáz-inhibitorok kombinációjának alkalmazásakor. Mivel farmakodinámiás interakció lehetősége nem zárható ki (lásd 4.5 pont), ezért ezen gyógyszerek kombinációs alkalmazásakor elővigyázatossággal kell eljárni. Myasthenia gravis, ocularis myasthenia Néhány esetben beszámoltak arról, hogy a sztatinok de novo myasthenia gravist vagy ocularis myastheniát okoztak, illetve súlyosbították ezeket, ha már korábban is fennálltak (lásd 4.8 pont). A Romus alkalmazását le kell állítani, ha a tünetek súlyosbodnak. Beszámoltak a tünetek kiújulásáról, miután a beteg (ismét) alkalmazni kezdte ugyanazt vagy egy másik sztatint. Kreatin-kináz-szint ellenőrzése A kreatin-kináz- (CK) szint ellenőrzése nem javasolt kimerítő edzést követően vagy a CK-szint növekedés egyéb lehetséges okának fennállása esetén, mert félrevezető lehet a mérési eredmény értékelésében. Amennyiben a CK-szint kiinduláskor szignifikánsan emelkedett volt (? 5×ULN), 5-7 napon belül kontrollvizsgálatot kell végezni. Ha a megismételt mérés az alap CK-szint ? 5×ULN értékét erősíti meg, a kezelést nem szabad elkezdeni. A kezelés megkezdése előtt A Romus-t csakúgy, mint más HMG-CoA-reduktáz-inhibitort csak elővigyázatossággal lehet felírni olyan betegeknek, akiknél myopathia/rhabdomyolysis kialakulására hajlamosító tényezők állnak fenn. Ezek a tényezők: * vesekárosodás, * hypothyreosis, * örökletes izombetegség egyéni megjelenése vagy családi halmozódása, * az anamnézisben egyéb HMG-CoA-reduktáz-inhibitor- vagy fibrát-kezelés hatására kialakult izomkárosodás, * alkoholabúzus, * 70 év feletti életkor, * olyan esetek, amikor a rozuvasztatin plazmakoncentrációjának emelkedése fordulhat elő (lásd 4.2, 4.5 és 5.2 pontok), * fibrátok egyidejű alkalmazása. Ezeknél a betegeknél a kezeléssel járó kockázatot kell mérlegelni a terápia lehetséges előnyével szemben, továbbá klinikai megfigyelésük javasolt. Amennyiben a kiindulási CK-szint szignifikánsan emelkedett (? 5×ULN), a kezelést nem szabad elkezdeni. A kezelés ideje alatt A beteget meg kell kérni, hogy ismeretlen eredetű izomfájdalom, izomgyengeség, vagy izomgörcsök jelentkezéséről haladéktalanul számoljon be, főleg, ha azt rossz közérzet vagy láz kíséri. Ebben az esetben a CK-szint ellenőrzése szükséges. A terápiát fel kell függeszteni, amennyiben a CK-szint jelentősen megemelkedik (? 5×ULN), vagy az izomtünetek súlyossá válnak és a mindennapi tevékenység során panaszokat okoznak (akkor is, ha a CK-szint ? 5×ULN). Ha a tünetek megszűnnek, és a CK-szint is normalizálódik, a legalacsonyabb dózisú rozuvasztatin- vagy egyéb HMG-CoA-reduktáz-inhibitor-kezelés újraindítása megfontolandó, szoros ellenőrzés mellett. Tünetmentes betegeknél a CK-szint rutinszerű ellenőrzése nem indokolt. Nagyon ritkán beszámoltak immunmediált nekrotizáló myopathiáról (IMNM) a sztatin-kezelés ideje alatt vagy után, beleértve a rozuvasztatint is. Az immunmediált necrotizáló myopathia klinikai jellemzője a proximális izomgyengeség és az emelkedett szérum kreatin-kináz-szint, ami a sztatin-kezelés felfüggesztését követően is fennáll. Klinikai vizsgálatokban, a rozuvasztatin kombinációs terápiával kezelt kis létszámú betegcsoportban a vázizmokat érintő mellékhatások növekedése nem volt bizonyított. Ugyanakkor egyéb HMG-CoA-reduktáz-inhibitor- és fibrát-származékok, mint például gemfibrozil, ciklosporin, nikotinsav, azol-típusú antimikotikumok, proteáz-inhibitorok és makrolid antibiotikumok együttadásakor myositis és myopathia incidenciájának növekedését figyelték meg. A gemfibrozil, egyéb HMG-CoA-reduktáz-inhibitorral együtt adva növeli a myopathia kockázatát, ezért a Romus és a gemfibrozil kombinációja nem ajánlott. A rozuvasztatin fibrátokkal vagy niacinnal kombinált alkalmazásakor gondosan mérlegelni kell a további lipidszintcsökkentés előnyével szemben az ezen kombinációk alkalmazásának rizikóját. A Romus-t tilos szisztémás fuzidinsav-kezeléssel egyidejűleg vagy a fuzidinsav-kezelés leállítását követően 7 napon belül alkalmazni. Azoknál a betegeknél, ahol elengedhetetlen a szisztémás fuzidinsav-kezelés, a sztatin-kezelést a fuzidinsav-kezelés teljes időtartamára fel kell függeszteni. Rhabdomyolysis eseteiről számoltak be (köztük némelyik halálos kimenetelű volt) olyan betegeknél, akik sztatin- és fuzidinsav-kezelést kaptak kombinációban (lásd 4.5 pont). A beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy kérjen azonnali orvosi segítséget, ha izomgyengeséget, izomfájdalmat vagy izomérzékenységet észlel. A sztatin-kezelést a fuzidinsav utolsó dózisa után 7 nappal lehet újból megkezdeni. Kivételes esetekben, amikor a fuzidinsav tartós szisztémás alkalmazására van szükség - például súlyos fertőzések kezelésekor - a Romus és a fuzidinsav együttes alkalmazásának szükségességéről csakis egyedi mérlegelés alapján szabad dönteni, és a beteget szoros orvosi felügyelet alatt kell tartani. A Romus-t nem szabad súlyos, akut állapotban alkalmazni, amikor myopathia gyanúja merül fel, vagy ami hajlamosít a rhabdomyolysis miatti szekunder veseelégtelenség kialakulására (például sepsis, hypotensio, nagyobb műtéti beavatkozás, trauma, súlyos metabolikus és endokrin rendellenességek, az elektrolit-háztartás zavara, kezeletlen görcsrohamok). Májra gyakorolt hatások Mint egyéb HMG-CoA-reduktáz-gátló esetében is, a Romus alkalmazása is elővigyázatosságot igényel nagy mennyiségű alkoholt fogyasztó betegeknél és/vagy amennyiben az anamnézisben májbetegség szerepel. Májfunkciós vizsgálatok elvégzése javasolt a rozuvasztatin alkalmazását megelőzően, illetve a kezelés kezdetétől számított három hónap múlva. A rozuvasztatin alkalmazásának felfüggesztése vagy a dózis csökkentése szükséges, amennyiben a szérum transzaminázszintek a normál érték felső határának háromszorosát meghaladják. Azoknál a betegeknél, akiknél hypothyreosis vagy nephrosis szindróma következtében szekunder hypercholesterinaemia alakul ki, a rozuvasztatin-terápia megkezdése előtt az alapbetegség kezelése szükséges. Rassz Farmakokinetikai vizsgálatokban ázsiai egyéneknél fokozott expozíciót tapasztaltak, kaukázusi egyénekkel összehasonlítva (lásd 4.2 és 5.2 pontok). Proteáz-inhibitorok A rozuvasztatin megnövekedett szisztémás expozícióját figyelték meg azoknál az alanyoknál, akik rozuvasztatint kaptak egyidejűleg, különböző proteáz-inhibitorok és ritonavir kombinációjával. Figyelembe kell venni a proteáz-inhibitorokat kapó HIV betegek esetében a Romus alkalmazása mellett mind a lipidszintcsökkenés előnyét, mind a fokozott rozuvasztatin plazmakoncentráció lehetőségét, amikor elkezdjük a rozuvasztatin-kezelést és feltitráljuk a rozuvasztatin dózisát a proteáz-inhibitorokkal kezelt betegeknél. Bizonyos proteáz-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazása nem javasolt, kivéve, ha a Romus dózisát módosítják (lásd 4.2 és 4.5 pontok). Interstitialis tüdőbetegség Sztatinok - főleg hosszú távon történő - alkalmazása mellett kivételes esetekben beszámoltak interstitialis tüdőbetegség kialakulásáról (lásd 4.8 pont). Jelentkező tünetei lehetnek a nehézlégzés (dyspnoe), száraz köhögés és az általános egészségi állapot romlása (fáradékonyság, fogyás és láz). Amennyiben felmerül a gyanú, hogy a betegnél interstitialis tüdőbetegség fejlődött ki, a sztatin-terápiát fel kell függeszteni. Diabetes mellitus A rendelkezésre álló információk alapján a sztatinok megnövelik a vércukorszintet, valamint azoknál a betegeknél, akik a későbbi diabetes kialakulása szempontjából nagy kockázatnak vannak kitéve, hyperglykaemiát okozhatnak, antidiabetikus kezelést téve szükségessé. A sztatinokkal való kezelés leállítása azonban nem indokolt, mivel a sztatinok vaszkuláris betegségek kockázatainak csökkentéséből származó előnye meghaladja a hyperglykaemia kialakulásának kockázatát. A kockázatnak kitett beteget (éhomi glükóz 5,6-6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, megnövekedett trigliceridszint, hypertonia) a nemzeti irányelveknek megfelelően klinikai és biokémiai szempontból monitorozni kell. A JUPITER-vizsgálatban a bejelentett diabetes mellitus esetek összgyakorisága 2,8% volt rozuvasztatin, és 2,3% placebo esetében, legfőképpen azoknál a betegeknél, akiknek az éhomi glükóz szintje 5,6-6,9 mmol/l volt. A ramiprilhez kapcsolódóan Különleges betegcsoportok Terhesség ACE-gátlókkal, mint például a ramipril, vagy angiotenzin II-receptor-antagonistákkal (AIIRA) történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az ACE-gátlóval/AIIRA-val történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, amelynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló/AIIRA-kezelést azonnal le kell állítani, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén másik kezelést kell megkezdeni (lásd 4.3 és 4.6 pontok). Hypotonia veszélyének kitett betegek * Erősen aktivált renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerrel rendelkező betegek Az erősen aktivált renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerrel rendelkező betegek az ACE-gátlás következtében hirtelen jelentkező, jelentős vérnyomáscsökkenés és vesekárosodás kockázatának vannak kitéve, különösen az ACE-gátló vagy az együtt adott diuretikum első dózisának alkalmazásakor vagy a dózis első emelésekor. A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer jelentős aktiválódására lehet számítani és orvosi felügyelet, beleértve a vérnyomás ellenőrzését is, szükséges a következő esetekben: * súlyos hypertoniában szenvedő betegek, * dekompenzált pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek, * betegek, akiknél hemodinamikailag jelentős balkamra-beáramlási vagy -kiáramlási akadály (például az aorta vagy mitrális billentyű stenosisa) áll fenn, * működő második vese esetén egyoldali arteria renalis stenosisban szenvedő betegeknél, * fennálló vagy potenciális folyadék- és sóhiányban szenvedő betegeknél (a diuretikumokkal kezelteket is ideértve), * májcirrózisos és/vagy asciteses betegek, * nagy sebészeti beavatkozások vagy az altatás során hypotoniát kiváltó gyógyszerek alkalmazása esetén. Általában ajánlatos a dehidrációt, hypovolaemiát vagy a sóhiányt a kezelés megkezdése előtt korrigálni (szívelégtelenségben szenvedő betegek esetén a korrektív kezelést azonban alaposan mérlegelni kell a volumenterhelés kockázatával szemben). * A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy az aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és a vesekárosodás kockázatát (beleértve az akut veseelégtelenséget is), ezért a RAAS kettős blokádja ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazása révén nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pontok). Ha a kettősblokád-kezelést abszolút szükségesnek ítélik, az csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, az elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet. Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél. * Myocardialis infarctust követő átmeneti vagy tartós szívelégtelenség * Akut vérnyomáscsökkenés következtében kialakuló cardialis vagy cerebralis ischaemia veszélyének kitett betegek A kezelés kezdetén különleges orvosi ellenőrzés szükséges. * Idősek Lásd 4.2 pont. Sebészeti beavatkozások Javasolt az angiotenzin-konvertáló enzim gátló-, így a ramipril-kezelést is, ahol lehetséges, a beavatkozás előtt egy nappal megszakítani. Veseműködés ellenőrzése A kezelés megkezdése előtt és alatt, főként a kezelés első heteiben a veseműködést ellenőrizni kell, és a dózist be kell állítani. Különösen gondos ellenőrzés szükséges a vesekárosodásban szenvedő betegek (lásd 4.2 pont) esetén. A vesekárosodás kockázata különösen szívelégtelenségben vagy veseátültetésen átesett betegeknél áll fenn. Angiooedema ACE-gátlókkal - beleértve a ramiprilt is - kezelt betegeknél angiooedemát jelentettek (lásd 4.8 pont). Az angiooedema (például a légutak vagy a nyelv duzzanata, légzési zavarral vagy anélkül) kialakulásának kockázata fokozódhat azoknál a betegeknél, akiket egyidejűleg olyan gyógyszerekkel kezelnek, amelyek angiooedemát okozhatnak, mint az mTOR- (mammalian target of rapamycin) gátlók (például temszirolimusz, everolimusz, szirolimusz), vildagliptin vagy neprilizin- (NEP) gátlók (például racekadotril). Az angiooedema fokozott kockázata miatt a ramipril és a szakubitril/valzartán kombinációja ellenjavallt (lásd 4.3 és 4.5 pontok). Angiooedema esetén a Romus-kezelést meg kell szakítani. Azonnal sürgősségi ellátást kell kezdeni. A beteget legalább 12?24 órán át meg kell figyelni és csak a tünetek teljes megszűnése után bocsátható el. Intestinalis angiooedemát jelentettek ACE-gátlókkal - beleértve a ramiprilt is - kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). Ezeknél a betegeknél hasi fájdalom (hányingerrel vagy hányással, vagy anélkül) jelentkezett. Deszenzibilizáló kezelés során kialakuló anaphylaxiás reakciók Az ACE-gátlás alatt végzett - rovarmérgekkel és más allergénekkel szembeni - deszenzibilizáló kezelés során fokozott az anaphylaxiás és anaphylactoid reakciók valószínűsége és súlyossága. Megfontolandó a Romus-kezelés átmeneti felfüggesztése a deszenzibilizáló kezelés megkezdése előtt. Az elektrolit-háztartás monitorozása: Hyperkalaemia ACE-gátlókkal - beleértve a ramiprilt is - kezelt néhány betegnél előfordult hyperkalaemia. A hyperkalaemia kialakulásának kockázata veseelégtelenségben, időseknél (? 70 éves), kezeletlen diabetes mellitusban szenvedőknél, a káliumsókat, káliummegtakarító diuretikumokat és egyéb szérum káliumszintet emelő hatóanyagokat szedőknél, vagy olyan állapotokban jelentkezik, mint a dehidráció, akut cardialis dekompenzáció, metabolikus acidózis. Amennyiben szükséges a fenti szerek egyidejű alkalmazása, javasolt a szérum káliumszint rendszeres ellenőrzése (lásd 4.5 pont). Az elektrolit-háztartás monitorozása: Hyponatraemia Nem megfelelő antidiuretikus hormonelválasztás szindrómát (SIADH) és ennek következtében kialakuló hyponatraemiát figyeltek meg néhány ramiprillel kezelt betegnél. A szérum nátriumszintjének rendszeres monitorozása javasolt időseknél és olyan betegek esetében, akiknél fennáll a hyponatraemia kockázata. Neutropenia/agranulocytosis Ritkán tapasztalható neutropenia/agranulocytosis, valamint thrombocytopenia és anaemia, emellett beszámoltak csontvelő-depresszióról is. Javasolt a fehérvérsejtszám ellenőrzése a lehetséges leukopenia felismerésére. Gyakoribb ellenőrzés szükséges a kezelés kezdeti időszakában, vesekárosodásban, egyidejű kollagénbetegségben (például lupus erythematosus, scleroderma) szenvedő betegeknél és mindazoknál, akik a vérképet esetlegesen befolyásoló egyéb gyógyszert szednek (lásd 4.5 és 4.8 pontok). Etnikai különbségek Az ACE-gátlók nagyobb gyakorisággal okoznak angiooedemát a fekete bőrszínű betegeknél, mint a nem fekete bőrszínű betegeknél. Más ACE-gátlókhoz hasonlóan előfordulhat, hogy a ramipril kevésbé hatékonyan csökkenti a vérnyomást a fekete bőrszínű betegeknél, mint a nem fekete bőrszínű betegeknél, feltehetően azért, mert a fekete bőrszínű hypertoniás populációban gyakrabban fordul elő az alacsony reninszinttel jelentkező magas vérnyomás. Köhögés Jelentettek köhögést az ACE-gátlók szedésekor. A köhögés jellemzően nem produktív, hosszan tartó és a kezelés megszakítását követően megszűnik. Az ACE-gátlók által kiváltott köhögést, a köhögés differenciáldiagnózisakor figyelembe kell venni. Nátrium A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz kemény kapszulánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Egyes mellékhatások (például a vérnyomáscsökkenés tünetei, mint például a szédülés) miatt romolhat a koncentráló-, és a reakcióképesség, ami veszélyt jelenthet azokban az esetekben, amikor ezek a képességek különösen fontosak (például gépjárművezetés vagy gépek kezelése). Ez jellemzően a terápia kezdeti szakaszában, vagy más gyógyszerről való átálláskor fordulhat elő. Az első dózis bevételét követően, illetve a dózisok emelésekor néhány órán át nem javasolt a gépjárművezetés vagy a gépek kezelése. 4.9 Túladagolás A rozuvasztatinhoz kapcsolódóan Túladagolás esetére nincs speciális kezelési mód. Túladagolás esetén a beteget tüneti kezelésben és szükség szerint támogató terápiában kell részesíteni. A májfunkciókat és a CK-szinteket ellenőrizni kell. Nem valószínű, hogy a hemodialízis ilyen esetekben hatásos lenne. A ramiprilhez kapcsolódóan Tünetek Az ACE-gátlókkal történő túladagolással összefüggő tünetek közé tartozhatnak a túlzott mértékű perifériás vazodilatáció (kifejezett hypotoniával, sokkal) bradycardia, elektrolitzavarok és veseelégtelenség. Kezelés A beteg szoros orvosi ellenőrzése szükséges, valamint tüneti és támogató kezelést kell alkalmazni. A javasolt beavatkozások közé tartozik az elsődleges detoxikálás (gyomormosás, adszorbensek adása), valamint a hemodinamikai stabilitás helyreállítását célzó kezelések, ideértve az alfa-1-adrenerg-agonisták, vagy angiotenzin II (angiotenzinamid) alkalmazását is. A ramiprilát, a ramipril aktív metabolitja, kevéssé távolítható el hemodialízissel a keringésből. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A rozuvasztatinhoz kapcsolódóan Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek rozuvasztatinra gyakorolt hatása Transzportfehérje-gátlók: A rozuvasztatin bizonyos transzportfehérjék szubsztrátja, beleértve a hepaticus uptake transzporter OATP1B1-et és efflux transzporter BCRP-t. A Romus egyidejű alkalmazása az olyan gyógyszerekkel, amelyek inhibitorai ezeknek a transzportfehérjéknek, a rozuvasztatin fokozott plazmakoncentrációját és a myopathia megnövekedett kockázatát eredményezheti (lásd 4.2 és 4.4 pontok és 1. táblázat). Ciklosporin: Ciklosporin és rozuvasztatin egyidejű alkalmazásakor a rozuvasztatin AUC értéke (area under the curve, a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület) átlagosan hétszer magasabb volt az egészséges önkénteseknél mért értékekhez képest (lásd 1. táblázat). A Romus ellenjavallt azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg ciklosporint kapnak (lásd 4.3 pont). Az egyidejű alkalmazás nem befolyásolta a ciklosporin plazmakoncentrációját. Proteáz-inhibitorok: Habár az interakció pontos mechanizmusa nem ismert, proteáz-inhibitorok egyidejű alkalmazásakor a rozuvasztatin-expozíció erőteljesen megnövekedhet (lásd 1. táblázat). Például egy egészséges önkéntesekkel végzett farmakokinetikai vizsgálatban 10 mg rozuvasztatin és két proteáz-inhibitort tartalmazó kombinációs készítmény (300 mg atazanavir/100 mg ritonavir) együttadása a rozuvasztatin steady-state AUC-értékének kb. háromszoros, cmax-értékének kb. hétszeres emelkedését eredményezte. A rozuvasztatin és néhány proteáz-inhibitor kombinációjának egyidejű alkalmazása megfontolható a rozuvasztatin-expozíció várható megnövekedésén alapuló rozuvasztatin dózismódosítás gondos mérlegelése után (lásd 4.2, 4.4 pontok és 1. táblázat). Gemfibrozil és egyéb lipidszintcsökkentő gyógyszerek: a rozuvasztatin és gemfibrozil egyidejű alkalmazásakor a rozuvasztatin cmax- és AUC-értékei kétszeresére növekedtek (lásd 4.4 pont). Specifikus gyógyszer-interakciós vizsgálatok során nyert adatok alapján fenofibráttal farmakokinetikai vonatkozású interakció nem várható, bár farmakodinamikai interakció kialakulhat. A gemfibrozil, a fenofibrát, egyéb fibrátok, vagy a niacin (nikotinsav) lipidszintcsökkentő dózisai (?1 g/nap) HMG-CoA-reduktáz-inhibitorokkal együtt adva növelik a myopathia kockázatát, valószínűleg azért, mert ezek a készítmények monoterápiában alkalmazva is myopathiát okozhatnak. Ezetimib: A rozuvasztatin AUC értékében 1,2-szeres növekedés volt, amikor 10 mg rozuvasztatint és 10 mg ezetimibet alkalmaztak hypercholesterinaemiás alanyoknál (lásd 1. táblázat). A rozuvasztatin és az ezetimib között fellépő farmakodinámiás interakció - mellékhatások tekintetében - nem zárható ki (lásd 4.4 pont). Antacidok: Valamely alumínium- és magnézium-hidroxid-tartalmú antacid szuszpenzió és rozuvasztatin együttadása a rozuvasztatin plazmakoncentráció megközelítőleg 50%-os csökkenését okozta. Ez a hatás mérséklődött, amikor az antacidot a rozuvasztatin bevétele után 2 órával alkalmazták. Ennek az interakciónak a klinikai jelentőségét nem vizsgálták. Eritromicin: Rozuvasztatin és eritromicin együttadásakor a rozuvasztatin AUC értéke 20%-kal, cmax értéke 30%-kal csökkent. Az interakció az eritromicin által kiváltott fokozott bélmozgás eredménye lehet. Citokróm P450 enzimek: In vitro és in vivo vizsgálatokból származó eredmények azt mutatták, hogy a rozuvasztatin a P450 izoenzim rendszernek se nem inhibitora, se nem induktora. Továbbá a rozuvasztatin ezen izoenzimek gyenge szubsztrátja. Így a citokróm P450 által mediált metabolizmus következményeképp gyógyszerinterakció nem várható. Nem figyeltek meg klinikai szempontból jelentős interakciót sem a rozuvasztatin és flukonazol (CYP2C9- és CYP3A4-inhibitor), sem a rozuvasztatin és ketokonazol (CYP2A6- és CYP3A4-inhibitor) között. Tikagrelor: A tikagrelor befolyásolhatja a rozuvasztatin vesén át történő kiválasztását, ezáltal növelheti a rozuvasztatin akkumulációjának kockázatát. Bár a pontos mechanizmus nem ismert, néhány esetben a tikagrelor és a rozuvasztatin együttes alkalmazása vesefunkció romláshoz, megnövekedett CPK-szinthez, és rhabdomyolysis kialakulásához vezetett. A rozuvasztatin dózismódosítását igénylő interakciók (lásd még 1. táblázat, alább): Amikor a rozuvasztatin egyidejű alkalmazása szükséges olyan egyéb gyógyszerekkel, amelyek ismerten növelik a rozuvasztatin-expozíciót, a rozuvasztatin dózisokat módosítani kell. Napi egyszer 5 mg rozuvasztatin legyen a kezdő dózis, ha az expozíció (AUC) várható növekedése kb. 2-szeres vagy nagyobb. A rozuvasztatin maximális napi dózisát úgy kell módosítani, hogy a várható rozuvasztatin-expozíció valószínűleg ne haladja meg azt az értéket, ami a napi 40 mg rozuvasztatin bevételekor alakul ki interakciót kiváltó gyógyszer nélkül, például 20 mg rozuvasztatin dózis gemfibrozillel (1,9-szeres növekedés) és 10 mg rozuvasztatin dózis ritonavir/atazanavir kombinációjával (3,1-szeres növekedés). Amennyiben a megfigyelés alapján a gyógyszer a rozuvasztatin AUC értékét kevesebb mint kétszeresére növeli, úgy a kezdő dózist nem szükséges csökkenteni, de a rozuvasztatin-dózis 20 mg fölé emelése elővigyázatosságot igényel. 1. táblázat: Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek rozuvasztatin-expozícióra gyakorolt hatása (AUC; csökkenő nagyságrendben) a közölt klinikai vizsgálatokból A rozuvasztatin AUC értékének 2-szeres vagy nagyobb mértékű növekedése Interakcióba lépő gyógyszer adagolási rendje Rozuvasztatin adagolási rendje Rozuvasztatin AUC* változása Szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir (400 mg-100 mg-100 mg) + voxilaprevir (100 mg) napi egyszer, 15 napig 10 mg egyszeri dózis 7,4-szeres ? Ciklosporin 75 mg naponta kétszer - 200 mg naponta kétszer, 6 hónapig 10 mg naponta egyszer, 10 napig 7,1-szeres ? Darolutamid 600 mg napi kétszer, 5 nap 5 mg, egyszeri dózis 5,2-szeres ? Regorafenib 160 mg, naponta egyszer, 14 napig 5 mg, egyszeri dózis 3,8-szoros ? Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg naponta egyszer, 8 napig 10 mg, egyszeri dózis 3,1-szeres ? Velpataszvir 100 mg, naponta egyszer 10 mg, egyszeri dózis 2,7-szeres ? Ombitaszvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/ ritonavir 100 mg naponta egyszer, daszabuvir 400 mg naponta kétszer, 14 napig 5 mg, egyszeri dózis 2,6-szoros ? Teriflunomid Nem elérhető 2,5-szeres ? Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50 mg naponta egyszer, 11 napig 10 mg, egyszeri dózis 2,3-szoros ^ Glekaprevir 400 mg/pibrentaszvir 120 mg naponta egyszer, 7 napig 5 mg, naponta egyszer, 7 napig 2,2-szeres ? Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg naponta kétszer, 17 napig 20 mg naponta egyszer, 7 napig 2,1-szeres ? Kapmatinib 400 mg napi kétszer 10 mg, egyszeri adag 2,1-szeres ? Fosztamatinib 100 mg napi kétszer 20 mg, egyszeri adag 2,0-szeres ? Klopidogrel 300 mg-os telítő dózis, 75 mg-mal folytatva 24 óránként 20 mg, egyszeri dózis 2-szeres ? A rozuvasztatin AUC értékének kevesebb mint 2-szeres mértékű növekedése Interakcióba lépő gyógyszer adagolási rendje Rozuvasztatin adagolási rendje Rozuvasztatin AUC* változása Febuxosztát 120 mg napi egyszer 10 mg, egyszeri adag 1,9-szeres ? Gemfibrozil 600 mg naponta kétszer, 7 napig 80 mg, egyszeri dózis 1,9-szeres ? Eltrombopag 75 mg naponta egyszer, 5 napig 10 mg, egyszeri dózis 1,6-szoros ? Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg naponta kétszer, 7 napig 10 mg naponta egyszer, 7 napig 1,5-szeres ? Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg naponta kétszer, 11 napig 10 mg, egyszeri dózis 1,4-szeres ? Dronedaron 400 mg naponta kétszer Nem elérhető 1,4-szeres ? Itrakonazol 200 mg naponta egyszer, 5 napig 10 mg, egyszeri dózis 1,4-szeres ?** Ezetimib 10 mg naponta egyszer, 14 napig 10 mg, naponta egyszer, 14 napig 1,2-szeres ?** A rozuvasztatin AUC értékének csökkenése Interakcióba lépő gyógyszer adagolási rendje Rozuvasztatin adagolási rendje Rozuvasztatin AUC* változása Eritromicin 500 mg naponta négyszer, 7 napig 80 mg, egyszeri dózis 20% ? Baikalin 50 mg naponta háromszor, 14 napig 20 mg, egyszeri dózis 47% ? * Az x-szeres változásként megadott adat az egyidejű alkalmazás és a rozuvasztatin önmagában történő alkalmazása közötti egyszerű arányszámot mutatja. A százalékban (%) kifejezett változás a rozuvasztatin önmagában történő alkalmazásához képest mért relatív százalékos eltérést jelenti. Növekedés "?", csökkenés "?" jellel mutatva. ** Számos interakciós vizsgálatot végeztek különböző rozuvasztatin-dózisokkal, a táblázat a legszignifikánsabb arányt mutatja. AUC = görbe alatti terület (area under curve). A következő gyógyszerek/kombinációk rozuvasztatinnal egyidejűleg alkalmazva nem befolyásolták klinikai szempontból szignifikánsan az AUC értékét: Aleglitazár 0,3 mg, 7 napig; fenofibrát 67 mg napi háromszor, 7 napig; flukonazol 200 mg napi egyszer, 11 napig; fozamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg napi kétszer, 8 napig; ketokonazol 200 mg napi kétszer, 7 napig; rifampicin 450 mg napi egyszer, 7 napig; szilimarin (máriatövis-kivonat) 140 mg napi háromszor, 5 napig. A rozuvasztatin hatása az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekre K-vitamin-antagonisták: Hasonlóan egyéb HMG-CoA-reduktáz-inhibitorokhoz, egyidejűleg K-vitamin-antagonistával (például warfarin vagy más, kumarin-típusú antikoaguláns) kezelt betegeknél a rozuvasztatin-terápia megkezdése, illetve a dózis emelése a nemzetközi normalizált arány (International Normalized Ratio, INR) megemelkedését okozhatja. A rozuvasztatin-terápia felfüggesztése vagy a dózis csökkentése az INR-szint csökkenését eredményezheti. Ilyen esetekben az INR megfelelő ellenőrzése szükséges. Orális fogamzásgátlók/hormonpótló terápia (HRT): Rozuvasztatin és orális fogamzásgátlók egyidejű alkalmazásakor az etinil-ösztradiol AUC értéke 26%-kal, a norgesztrel AUC értéke 34%-kal emelkedett. A plazmaszint emelkedését az orális fogamzásgátló dózisának megválasztásakor figyelembe kell venni. Nincs farmakokinetikai adat olyan betegekre vonatkozóan, akiknek hormonpótló kezelést és rozuvasztatint együtt adtak, ilyen esetekben hasonló hatás nem zárható ki. Nőknél nagy betegszámú klinikai vizsgálatokban alkalmazva a kombinációt a betegek ugyanakkor jól tolerálták. Egyéb gyógyszerkészítmények: Digoxin: Specifikus gyógyszerinterakciós vizsgálatok során nyert adatok alapján a rozuvasztatin és digoxin között klinikailag releváns interakció nem várható. Fuzidinsav: Rozuvasztatinnal és fuzidinsavval nem végeztek interakciós vizsgálatokat. A myopathia (beleértve a rhabdomyolysist is) kockázata nőhet fuzidinsav sztatinokkal egyidejűleg történő szisztémás alkalmazásakor. Ennek az interakciónak a mechanizmusa (farmakodinamikai, farmakokinetikai vagy esetleg mindkét kölcsönhatás) még nem ismert. Rhabdomyolysis eseteiről számoltak be (némelyik halálos kimenetelű volt) olyan betegeknél, akik ilyen kombinációt kaptak. Amennyiben szisztémás fuzidinsav-kezelés szükséges, a rozuvasztatin-kezelést a fuzidinsav-kezelés teljes időtartamára fel kell függeszteni. Lásd még a 4.4 pontot. A ramiprilhez kapcsolódóan A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát és vesekárosodást (beleértve az akut veseelégtelenséget is), mint a csak egyféle RAAS-ra ható gyógyszer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pontok). Ellenjavallt kombinációk Szakubitril/valzartán: Az ACE-gátlók és a szakubitril/valzartán együttes alkalmazása ellenjavallt, mivel ez az angiooedema kialakulásának fokozott kockázatával jár (lásd 4.3 és 4.4 pontok). A ramipril-kezelés nem kezdhető el a szakubitril/valzartán utolsó dózisának bevételét követő 36 órán belül. A szakubitril/valzartán-kezelés nem kezdhető el a ramipril utolsó dózisának bevételét követő 36 órán belül. Extrakorporális kezelések: Extrakorporális kezelések, amelyek során a vér negatív töltésű felületekkel érintkezik, mint például dializáló vagy bizonyos hemofiltrációs membránok (például poliakrilonitril membránok) és dextrán-szulfáttal történő alacsony denzitású lipoprotein-aferezis, a súlyos anaphylactoid reakciók fokozott veszélye miatt ellenjavalltak (lásd 4.3 pont). Amennyiben ilyen kezelés szükséges, megfontolandó más típusú dializáló membrán vagy egy másik csoportba tartozó vérnyomáscsökkentő gyógyszer alkalmazása. Elővigyázatossággal alkalmazandó Káliumsók, heparin, káliummegtakarító diuretikumok, és egyéb szérum káliumszintet emelő hatóanyagok (beleértve az angiotenzin II-receptor-antagonisták, trimetoprim önmagában vagy fix dózisú kombinációban szulfametoxazollal, takrolimusz, ciklosporin): előfordulhat hyperkalaemia, ezért a szérum káliumszint szoros ellenőrzése szükséges. Vérnyomáscsökkentő gyógyszerek (például diuretikumok) és egyéb hatóanyagok, amelyek csökkentik a vérnyomást (például nitrátok, triciklusos antidepresszánsok, érzéstelenítők, akut alkoholfogyasztás, baklofén, alfuzozin, doxazozin, prazozin, tamszulozin, terazozin): a hypotonia veszélyének fokozódását figyelembe kell venni. Vazopresszor szimpatomimetikumok és egyéb gyógyszerek (például izoproterenol, dobutamin, dopamin, epinefrin) amelyek csökkenthetik a ramipril vérnyomáscsökkentő hatását: ajánlott a vérnyomás ellenőrzése. Allopurinol, immunszuppresszív gyógyszerek, kortikoszteroidok, prokainamid, citosztatikumok és egyéb olyan anyagok, amelyek a vérsejtszámot megváltoztathatják: a hematológiai reakciók valószínűsége fokozott (lásd 4.4 pont). Lítiumsók: Az ACE-gátlók csökkentik a lítium kiválasztását és ez növelheti a lítium toxicitását. A lítiumszintet ellenőrizni kell. Antidiabetikumok, ideértve az inzulint is: előfordulhatnak hypoglykaemiás reakciók. Ajánlott a vércukorszint ellenőrzése. Nem-szteroid gyulladásgátlók és az acetilszalicilsav: figyelembe kell venni a ramipril vérnyomáscsökkentő hatásának csökkenését. Ezen felül az ACE-gátlók és a nem-szteroid gyulladásgátlók együttadása növeli a vesekárosodás kockázatát és a kalaemia fokozódását. mTOR-gátlók vagy DPP-4-gátlók: Az angiooedema fokozott kockázata lehetséges azoknál a betegeknél, akiket egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekkel, mint például mTOR-gátlókkal (például temszirolimusz, everolimusz, szirolimusz) vagy vildagliptinnel kezelnek. Elővigyázatossággal kell eljárni a kezelés megkezdésekor (lásd 4.4 pont). Neprilizin- (NEP) gátlók: Az angiooedema kialakulásának fokozott kockázatát jelentették ACE-gátlók és NEP-gátlók, mint például a racekadotril, együttes alkalmazása során (lásd 4.4 pont). Szakubitril/valzartán: Az ACE-gátlók és a szakubitril/valzartán együttes alkalmazása ellenjavallt, mivel ez az angiooedema kialakulásának fokozott kockázatával jár. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A rozuvasztatinhoz kapcsolódóan A biztonságossági profil összefoglalása A rozuvasztatin alkalmazásakor tapasztalt mellékhatások rendszerint enyhék és átmenetiek. Kontrollos klinikai vizsgálatokban, a rozuvasztatinnal kezelt betegek közül nemkívánatos hatások miatt a betegek kevesebb, mint 4%-át kellett kivonni a vizsgálatokból. Egyéb HMG-CoA-reduktáz-inhibitorokhoz hasonlóan, a nemkívánatos mellékhatások incidenciája dózisfüggő tendenciát mutat. A vese érintettsége: Rozuvasztatinnal kezelt betegeknél tesztcsík vizsgálattal kimutatott, főleg tubuláris eredetű proteinuriát figyeltek meg. A vizeletben megjelenő proteinmennyiség növekedését a nullától, illetve a nyomokban előforduló értékről a kétkeresztes vagy ennél magasabb értékig, a 10 mg-os és 20 mg-os dózissal való kezelés során a betegek ? 1%-ánál figyelték meg. 20 mg-os dózis alkalmazásakor a proteinérték nulláról, illetve nyomokban előforduló értékről egy keresztre történő változása valamivel gyakrabban fordult elő. Az esetek többségében a terápia folytatása mellett a proteinuria spontán csökken vagy megszűnik. A klinikai vizsgálatok adatai, valamint az eddigi posztmarketing tapasztalatok alapján nem igazolódott ok-okozati összefüggés a proteinuria és az akut vagy súlyosbodó vesebetegség kialakulása között. Klinikai vizsgálati adatok alapján rozuvasztatinnal kezelt betegeknél nagyon ritkán haematuria kialakulását tapasztalták. Vázizomzat érintettsége: A vázizmok érintettségéről, mint például myalgia, myopathia (beleértve a myositist) és ritkán rhabdomyolysis (akut veseelégtelenséggel vagy a nélkül) számoltak be rozuvasztatinnal kezelt betegek esetében, bármely dózis, de különösen 20 mg-nál nagyobb dózis alkalmazásakor. A rozuvasztatin-kezelésben részesülő betegeknél is megfigyelték a CK-szintek dózisfüggő emelkedését. Az esetek többségében ez enyhe, tünetmentes és átmeneti volt. Amennyiben a CK-szint megemelkedik (? 5×ULN), a kezelést fel kell függeszteni (lásd 4.4 pont). A máj érintettsége: Mint egyéb HMG-CoA-reduktáz-gátlóknál, a rozuvasztatin-kezelésben részesülő betegek kis csoportjában is megfigyelték a szérum transzaminázok dózisfüggő emelkedését. Az esetek nagy részében ez enyhe, tünetmentes és átmeneti volt. Bizonyos sztatinok alkalmazása mellett az alábbi nemkívánatos eseményekről számoltak be: * Szexuális diszfunkció. * Kivételes esetekben interstitialis tüdőbetegség, főleg hosszú távú kezelés során (lásd 4.4 pont). A ramiprilhez kapcsolódóan A biztonságossági profil összefoglalása A ramipril biztonságossági profiljába a tartós, száraz köhögés és a hypotonia okozta tünetek tartoznak. A súlyos mellékhatások közé az angiooedema, hyperkalaemia, vese- vagy májkárosodás, pancreatitis, súlyos bőrreakciók és a neutropenia/agranulocytosis tartoznak. A mellékhatások táblázatos felsorolása: A felsorolt mellékhatásokat előfordulási gyakoriságuk és az érintett szervrendszer szerint osztályozták. A nemkívánatos hatásokat az alábbi előfordulási gyakoriságoknak megfelelően tüntettük fel: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 ? ? 1/10); nem gyakori (? 1/1000 ? ? 1/100); ritka (? 1/10 000 ? ? 1/1000); nagyon ritka (? /10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). MedDRA Szervrendszeri kategória Nemkívánatos hatások/mellékhatások Gyakoriság Rozuvasztatin Ramipril Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Eosinophilia - Nem gyakori Thrombocytopenia Ritka - Csökkent fehérvérsejtszám (beleértve a neutropeniát vagy agranulocytosist) - Ritka Csökkent vörösvérsejtszám - Ritka A haemoglobin-koncentráció csökkenése - Ritka Csökkent thrombocytaszám - Ritka Csontvelő-elégtelenség - Nem ismert Pancytopenia - Nem ismert Haemolytikus anaemia - Nem ismert Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenységi reakciók, beleértve az angiooedemát is1 Ritka Nem gyakori Anaphylaxiás vagy anaphylactoid reakciók - Nem ismert Emelkedett antinukleáris antitesttiter - Nem ismert Endokrin betegségek és tünetek Diabetes mellitus2 Gyakori - Nem megfelelő antidiuretikus hormonelválasztás szindróma (SIADH) - Nem ismert Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Emelkedett szérum káliumszint - Gyakori Anorexia - Nem gyakori Csökkent étvágy - Nem gyakori Csökkent szérum nátriumszint - Nem ismert Pszichiátriai kórképek Nyomott hangulat - Nem gyakori Szorongás - Nem gyakori Idegesség - Nem gyakori Nyugtalanság - Nem gyakori Alvászavar beleértve az aluszékonyságot is - Nem gyakori Alvászavarok beleértve az álmatlanságot és rémálmokat is Nem ismert - Zavartság - Ritka Figyelemzavar - Nem ismert Depresszió Nem ismert - Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Gyakori Gyakori Szédülés Gyakori Gyakori Vertigo - Nem gyakori Paraesthesia - Nem gyakori Ageusia - Nem gyakori Dysgeusia - Nem gyakori Tremor - Ritka Egyensúlyzavar - Ritka Polyneuropathia Nagyon ritka - Emlékezetkiesés Nagyon ritka - Agyi ischaemia köztük ischaemiás stroke és tranziens ischaemiás attack - Nem ismert Pszichomotoros képességek romlása - Nem ismert Égő érzés - Nem ismert Kóros szagérzékelés - Nem ismert Perifériás neuropathia Nem ismert - Myasthenia gravis Nem ismert - Szembetegségek és szemészeti tünetek Látászavar, beleértve a homályos látást - Nem gyakori Conjunctivitis - Ritka Ocularis myasthenia Nem ismert - A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Halláskárosodás - Ritka Tinnitus - Ritka Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Myocardialis ischaemia, beleértve az angina pectorist vagy myocardialis infarctust - Nem gyakori Tachycardia - Nem gyakori Arrhythmia - Nem gyakori Szívdobogásérzés - Nem gyakori Perifériás ödéma - Nem gyakori Érbetegségek és tünetek Hypotensio - Gyakori Orthostaticus vérnyomáscsökkenés - Gyakori Syncope - Gyakori Kipirulás - Nem gyakori Vascularis stenosis - Ritka Hypoperfusio - Ritka Vasculitis - Ritka Raynaud-jelenség - Nem ismert Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Száraz ingerköhögés - Gyakori Bronchitis - Gyakori Sinusitis - Gyakori Nehézlégzés Nem ismert Gyakori Bronchospazmus beleértve az asztma súlyosbodását - Nem gyakori Orrdugulás - Nem gyakori Köhögés Nem ismert - Emésztőrendszeri betegségek és tünetek A gyomor-béltraktus gyulladása - Gyakori Emésztési zavarok - Gyakori Hasmenés Nem ismert Gyakori Székrekedés Gyakori Nem gyakori Hányinger Gyakori Gyakori Hányás - Gyakori Hasi fájdalom Gyakori - Hasi diszkomfort - Gyakori Dyspepsia - Gyakori Pancreatitis3 Ritka Nem gyakori Hasnyálmirigy-enzimek emelkedése - Nem gyakori Vékonybél angiooedema - Nem gyakori A has felső részét érintő fájdalom beleértve a gastritist - Nem gyakori Szájszárazság - Nem gyakori Glossitis - Ritka Stomatitis aphtosa - Nem ismert Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Májenzimek és/vagy a konjugált bilirubin-értékek emelkedése - Nem gyakori Májenzim- (transzamináz) értékek emelkedése Ritka - Epepangásos sárgaság - Ritka Hepatocellularis károsodás - Ritka Sárgaság Nagyon ritka - Hepatitis Nagyon ritka - Akut májelégtelenség - Nem ismert Pangásos vagy cytolyticus hepatitis (nagyon kivételes esetben fatális kimenetellel) - Nem ismert A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Kiütés, különösen maculo-papulosus - Gyakori Kiütés Nem gyakori - Pruritus Nem gyakori Nem gyakori Hyperhidrosis - Nem gyakori Exfoliativ dermatitis - Ritka Urticaria Nem gyakori Ritka Körömlemez-leválás - Ritka Fényérzékenységi reakciók - Nagyon ritka Toxikus epidermalis necrolysis - Nem ismert Stevens-Johnson-szindróma Nem ismert Nem ismert Eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS) Nem ismert - Erythema multiforme - Nem ismert Pemphigus - Nem ismert Súlyosbodó psoriasis - Nem ismert Psoriasiform dermatitis - Nem ismert Pemphigoid vagy lichenoid exanthema vagy enanthema - Nem ismert Alopecia - Nem ismert A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Myalgia Gyakori Gyakori Izomgörcs - Gyakori Myopathia (beleértve a myositist is) Ritka - Rhabdomyolysis Ritka - Lupus-szerű tünetegyüttes Ritka Izomszakadás Ritka Arthralgia Nagyon ritka Nem gyakori Ínbetegségek, néha szövődményként rupturával Nem ismert - Immunmediált nekrotizáló myopathia Nem ismert - Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Haematuria Nagyon ritka - Vesekárosodás, ideértve az akut veseelégtelenséget - Nem gyakori Vizeletmennyiség növekedése - Nem gyakori Az előzetesen fennálló proteinuria romlása - Nem gyakori Szérum ureaszint emelkedése - Nem gyakori A vér kreatinin-szintjének emelkedése - Nem gyakori A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Átmeneti erektilis diszfunkció - Nem gyakori Csökkent libidó - Nem gyakori Gynaecomastia Nagyon ritka Nem ismert Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Mellkasi fájdalom - Gyakori Fáradékonyság - Gyakori Láz - Nem gyakori Asthenia Gyakori Ritka Oedema Nem ismert - 1 Nagyon kivételes esetekben az angiooedema következtében kialakuló légúti obstrukció fatális kimenetelű lehet. 2 A gyakoriság a kockázati tényezők meglététől, illetve hiányától függ (éhomi glükóz ? 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, megnövekedett trigliceridszint, hypertonia a kórtörténetben). 3 ACE-gátlóval összefüggésben, nagyon kivételes esetben, beszámoltak fatális kimenetelű esetekről. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Lipidszint-módosító szerek, Lipidszint-módosító szerek és más gyógyszerek kombinációi, ATC-kód: C10BX17 Hatásmechanizmus A rozuvasztatinhoz kapcsolódóan A rozuvasztatin a HMG-CoA-reduktáz szelektív és kompetitív gátlója. Ez az enzim felelős a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-koenzim-A mevalonáttá, azaz a koleszterin előanyagává történő átalakulásáért, és meghatározza annak mértékét. A rozuvasztatin hatását elsősorban a májban, a koleszterinszint-csökkentés célszervében fejti ki. A rozuvasztatin a májban megnöveli a sejtek felszínén található LDL-receptorok számát, fokozva így az LDL-koleszterin felvételét és katabolizmusát, továbbá csökkenti a VLDL-koleszterin májban történő szintézisét. A rozuvasztatin ily módon csökkenti a VLDL és LDL részecskék összmennyiségét. A ramiprilhez kapcsolódóan A ramiprilát, a ramipril aktív metabolitja gátolja a dipeptidil-karboxi-peptidáz-I enzimet (szinonimái: angiotenzin-konvertáló enzim; kinináz II) működését. Ez az enzim katalizálja a plazmában és a szövetekben az angiotenzin I átalakulását az aktív érszűkítő hatású angiotenzin II-vé, valamint az értágító hatású bradikinin lebontását. Az angiotenzin II csökkent mértékű képződése és a bradikinin lebomlásának gátlása vazodilatációt okoz. Mivel az angiotenzin II stimulálja az aldoszteron kibocsátást is, a ramiprilát csökkenti az aldoszteron szekrécióját. Monoterápiában alkalmazva az ACE-gátlókra adott átlagos terápiás válasz alacsonyabb volt a fekete bőrszínű (afro-karibi) hypertoniás betegek esetén (általában alacsony reninszintű hypertoniás populáció), mint a nem fekete bőrszínűeknél. Farmakodinámiás hatások A rozuvasztatinhoz kapcsolódóan A rozuvasztatin csökkenti a megemelkedett LDL-koleszterin, összkoleszterin- és trigliceridszintet, valamint emeli a HDL-koleszterin szintjét. Csökkenti továbbá az ApoB-, a nem HDL-C-, a VLDL-C-, a VLDL-TG-szintet, és emeli az ApoA-I-szintet (lásd 2. táblázat). A rozuvasztatin szintén csökkenti az LDL-C/HDL-C, az össz-C/HDL-C, a nem HDL-C/HDL-C és az ApoB/ApoA-I hányadost. 2. táblázat: A primaer hypercholesterinaemiában (IIa és IIb) szenvedő betegek válaszreakciói az egyes dózisokra (a kiindulási értéktől mért változás igazított százalékos középértéke) Dózis N LDL-C Össz-C HDL-C TG nem HDL-C ApoB ApoA-I Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0 5 mg 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4 10 mg 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4 20 mg 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5 40 mg 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0 A rozuvasztatin-terápia megkezdésétől számított 1 héten belül a terápiás hatás már megmutatkozik, és rendszerint 2 hét múlva kialakul a teljes terápiás válasz 90%-a. A teljes terápiás válasz általában a negyedik hétre alakul ki és ezután állandó marad. A ramiprilhez kapcsolódóan Vérnyomáscsökkentő tulajdonságok: A ramipril kifejezetten csökkenti a perifériás artériás rezisztenciát. Általában nem okoz nagy változást a vese plazma-átáramlásában és a glomerulusfiltrációs rátában. Hypertoniás betegeknél történő alkalmazás esetén a ramipril a fekvő és álló helyzetben mért vérnyomás csökkenését okozza a szívritmus kompenzatórikus emelkedése nélkül. A legtöbb betegben a vérnyomáscsökkentő hatás az egyszeri, szájon át történő adagolást követően 1?2 órával jelentkezik. A szájon át történő egyszeri adagolás után a csúcshatás 3?6 óra múlva alakul ki. A vérnyomáscsökkentő hatás általában 24 órán át fennmarad. A maximális vérnyomáscsökkentő hatás folyamatos ramipril-kezelés esetén általában 3?4 hét után érzékelhető. Kimutatták, hogy a vérnyomáscsökkentő hatás fennmarad hosszan tartó, 2 éves, kezelés alatt is. A ramipril-kezelés hirtelen megszakítása nem vált ki hirtelen és túlzott kiugrást a vérnyomásban. Szívelégtelenség: A diuretikumokkal és szabadon választott szívglikozidokkal történő hagyományos kezelés kiegészítéseként alkalmazott ramipril hatékonynak bizonyult a New-York Heart Association II-IV. funkcionális csoportjába tartozó betegek esetén. A gyógyszer jótékony hatással volt a szív hemodinamikájára (csökkentette a bal és jobb kamra telítődési nyomását, csökkentette a teljes perifériás vaszkuláris rezisztenciát, emelte a kardiális output-ot és javította a kardiális indexet), illetve csökkentette a neuroendokrin aktivációt is. Klinikai hatásosság és biztonságosság A rozuvasztatinhoz kapcsolódóan A rozuvasztatin rasszra, nemre és korra való tekintet nélkül hatékony a hypertriglyceridaemiával vagy anélkül jelentkező hypercholesterinaemiában szenvedő felnőtt populáció kezelésében, valamint különleges betegcsoportok kezelésében, mint a diabétesz vagy a familiáris hypercholesterinaemia. III. fázisú vizsgálatok összevont adatai alapján a rozuvasztatin hatékonynak bizonyult a IIa. és IIb. típusú hypercholesterinaemiában szenvedő betegek (az LDL-C kiindulási középértéke megközelítőleg 4,8 mmol/l) többségének kezelésében, az Európai Atherosclerosis Társaság (EAS, 1998) elfogadott irányelveiben megfogalmazott célérték elérésében. A 10 mg rozuvasztatinnal kezelt betegek körülbelül 80%-ánál az LDL-koleszterin-szint az EAS irányelvekben rögzített célértékre csökkent (?3 mmol/l). Heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő betegekkel végzett nagy betegszámú dózis-hatás tanulmányban, 435 beteg kapott rozuvasztatint 20?80 mg dózisokban. Minden vizsgálati dózis a lipidértékek javulását, valamint a terápia célértékeihez való közelítést eredményezte. A napi 40 mg-os dózis elérését követően (a terápia 12. hete) az LDL-koleszterin-szint 53%-kal csökkent. A betegek 33%-ánál az LDL-koleszterin az EAS irányelvekben meghatározott célértékre csökkent (?3 mmol/l). Egy nyílt dózis-hatás tanulmányban 42 (köztük 8 gyermek) homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő betegnél értékelték a 20?40 mg rozuvasztatin-terápiára kialakuló válaszreakciót. A teljes vizsgálati populációban az LDL-koleszterin-szint csökkenésének átlaga 22% volt. Korlátozott betegszámú klinikai vizsgálatokban, fenofibráttal együttadva a rozuvasztatin additív hatásúnak bizonyult a trigliceridszint csökkentésében, továbbá niacinnal együtt alkalmazva a HDL-koleszterin-szint emelésében (lásd 4.4 pont). Egy multicentrikus, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban (METEOR), 984, 45 és 70 év közötti, koronária-betegségre nézve alacsony rizikójú (Framingham kockázati besorolás szerint: ? 10% tíz éven belül), továbbá 4 mmol/l (154,5 mg/dl) LDL-C-középértékkel bíró, de (Carotid Intima Media Thickness, CIMT-méréssel) igazoltan szubklinikai atherosclerosis betegségben szenvedő beteget randomizáltak napi egyszeri 40 mg rozuvasztatin- vagy placebokezelésre, 2 éves időtartamra. A rozuvasztatin a placebóhoz képest szignifikáns mértékben (-0,0145 mm/év [95%-os CI: -0,0196, -0,0093; p ? 0,0001]) lassította a carotis artéria 12 vizsgált pontján mért maximális CIMT progresszióját. A rozuvasztatint szedő csoportban a kiindulási értéktől való eltérés -0,0014 mm/év volt (-0,12%/év [nem szignifikáns]) a placebocsoportban tapasztalt +0,0131 mm/év (1,12%/év [p ? 0,0001]) progresszióhoz viszonyítva. A CIMT-csökkenés és a cardiovascularis események kockázatának csökkenése között direkt | 
