Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta. Fehér vagy törtfehér, kerek, lapos felületű, 8 mm névleges átmérőjű, egyik oldalán "VLD" mélynyomású jelöléssel ellátott, a másik oldalán sima tabletta. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 50 mg vildagliptint tartalmaz tablettánként. Ismert hatású segédanyag(ok): 47 mg laktózt tartalmaz tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Mikrokristályos cellulóz (PH102); laktóz; részlegesen hidrolizált hidegen duzzadó kukoricakeményítő; magnézium-sztearát. Javallat4.1 Terápiás javallatok A vildagliptin 2-es típusú diabetes kezelésére javallt felnőtteknél: Monoterápiaként: - olyan betegeknél, akik diétával és testmozgással önmagában nem kezelhetők megfelelően, és akiknél a metformin-kezelés az ellenjavallatok vagy az intolerancia miatt nem alkalmazható. Kettős orális kezelésként, kombinációban: - metforminnal, olyan betegeknél, akiknél a monoterápiában alkalmazott metformin maximális tolerált dózisával nem sikerült a vércukorszintet megfelelően beállítani; - egy szulfonilureával, olyan betegeknél, akiknél a szulfonilurea maximális tolerált dózisával nem sikerült a vércukorszintet megfelelően beállítani, és a metformin intolerancia vagy ellenjavallatok miatt nem alkalmazható; - egy tiazolidindionnal, olyan betegeknél, akiknél nem sikerült a vércukorszintet megfelelően beállítani, és akiknél a tiazolidindion alkalmazható. Hármas orális kezelésként, kombinációban: - egy szulfonilureával és metforminnal, ha a diéta és a testmozgás mellett ezekkel a készítményekkel alkalmazott kettős kezelés nem biztosít megfelelő vércukorszint-beállítást. A vildagliptin inzulinnal kombinációban alkalmazva is javallott (metforminnal vagy anélkül), ha a diéta és a testmozgás mellett a stabil dózisban adott inzulin nem biztosít megfelelő vércukorszint-beállítást. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Felnőttek Monoterápiaként, metforminnal kombinációban, tiazolidindionnal kombinációban, metforminnal és egy szulfonilureával kombinációban, vagy inzulinnal kombinációban (metforminnal vagy anélkül) alkalmazva a vildagliptin ajánlott napi dózisa 100 mg, egy 50 mg-os dózis reggel és egy 50 mg-os dózis este adva. Ha szulfonilureával kettős kombinációban alkalmazzák, a vildagliptin javasolt dózisa 50 mg naponta egyszer, reggel adva. Ebben a betegcsoportban a napi egyszeri 100 mg vildagliptin nem volt hatékonyabb, mint a napi egyszeri 50 mg vildagliptin. Ha szulfonilureával kombinációban alkalmazzák, akkor a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében a szulfonilurea kisebb dózisban történő adását kell mérlegelni. 100 mg-ot meghaladó dózisok alkalmazása nem javasolt. Amennyiben a vildagliptin egy dózisa kimarad, akkor azt, amint a beteg eszébe jut, be kell venni. Nem szabad ugyanazon a napon kétszeres dózist bevenni. A vildagliptin biztonságosságát és hatásosságát metformint és egy tiazolidindiont is tartalmazó hármas, orális kombinációban nem igazolták. Különleges betegcsoportokra vonatkozó további információk Idősek (? 65 év) Időseknél nem szükséges a dózismódosítás (lásd még 5.1 és 5.2 pont). Vesekárosodás Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance ? 50 ml/perc) nem szükséges módosítani az dózist. Közepes vagy súlyos vesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben (end-stage renal disease [ESRD]) szenvedő betegeknél a vildagliptin javasolt dózisa naponta egyszer 50 mg (lásd még 4.4, 5.1 és 5.2 pont). Májkárosodás A vildagliptint nem szabad májkárosodásban szenvedő betegeknél alkalmazni, beleértve azokat a betegeket is, akiknél a kezelés előtt a glutamát-piruvát-transzamináz (GPT [ALAT]) vagy a glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT [ASAT]) szintje meghaladja a normálérték felső határának a 3-szorosát (lásd még 4.4 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A vildagliptin nem javasolt gyermekek és serdülők számára (? 18 év). A vildagliptin biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők (? 18 év) esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok (lásd még 5.1 pont). Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A vildagliptin étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is bevehető (lásd még 5.2 pont). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Általános megfontolások A vildagliptin nem helyettesíti az inzulint az inzulin-kezelést igénylő betegeknél. A vildagliptin nem használható 1-es típusú diabeteses betegeknél, illetve diabeteses ketoacidózis kezelésére. Vesekárosodás Végstádiumú vesebetegségben szenvedő, hemodializált betegekre vonatkozóan korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre. Ezért a vildagliptint ezeknél a betegeknél elővigyázatossággal kell alkalmazni (lásd még 4.2, 5.1 és 5.2 pont). Májkárosodás A vildagliptint nem szabad májkárosodásban szenvedő betegeknél alkalmazni, beleértve azokat a betegeket is, akiknél a kezelés előtt a GPT vagy a GOT szintje meghaladja a normálérték felső határának 3-szorosát (lásd még 4.2 és 5.2 pont). Májenzimek ellenőrzése Beszámoltak májműködési zavar (beleértve a hepatitist is) ritka eseteiről. Ezek az esetek nem jártak klinikai következménnyel, a betegek rendszerint tünetmentesek voltak, és a májfunkciós vizsgálatok eredményei a kezelés felfüggesztését követően visszatértek a normálértékre. A beteg kiindulási enzimértékeinek ismerete érdekében a vildagliptin-kezelés megkezdése előtt májfunkciós vizsgálatokat kell végezni. A májfunkciót a vildagliptin-kezelés első évében háromhavonta, majd azt követően időszakosan ellenőrizni kell. Azoknál a betegeknél, akiknél emelkedett a transzaminázok szintje, egy második májfunkciós vizsgálattal kell ellenőrizni az első vizsgálat eredményét, majd a továbbiakban gyakori májfunkciós vizsgálatokkal kell ellenőrizni a rendellenesség(ek) rendeződéséig. Amennyiben a GOT vagy GPT értéke tartósan meghaladja a normálérték felső határának a háromszorosát, a vildagliptin-kezelés megszakítása javasolt. Azoknál a betegeknél, akiknél sárgaság vagy májműködési zavarra utaló egyéb tünet alakul ki, a vildagliptin alkalmazását abba kell hagyni. A vildagliptin-kezelés abbahagyását és a májfunkciós vizsgálatok eredményeinek normalizálódását követően a vildagliptin-kezelést nem szabad újra elkezdeni. Szívelégtelenség A vildagliptinnel a New York Heart Association (NYHA) I-III-as funkcionális stádiumába tartozó betegekkel végzett klinikai vizsgálat azt mutatta, hogy a placebóhoz képest a vildagliptin-kezelés nem járt a bal kamra funkciójában bekövetkező változással vagy a már meglévő pangásos szívelégtelenség súlyosbodásával. A NYHA III-as funkcionális stádiumú, vildagliptinnel kezelt betegekkel szerzett klinikai tapasztalat még mindig korlátozott, és az eredmények nem egyértelműek (lásd még 5.1 pont). Nincs klinikai tapasztalat a NYHA IV-es funkcionális stádiumú betegek vildagliptin-kezeléséről, így alkalmazása ezen betegeknél nem ajánlott. Bőrbetegségek A preklinikai toxikológiai vizsgálatok során majmoknál bőrléziókról, köztük a végtagokon kialakuló hólyagképződésről és kifekélyesedésről számoltak be (lásd 5.3 pont). Bár a klinikai vizsgálatokban nem észlelték a bőrléziók magasabb incidenciáját, a diabeteses betegek bőrlézióival kapcsolatos tapasztalat korlátozott volt. Továbbá a forgalomba hozatalt követően beszámoltak hólyagos és hámló bőrelváltozásokról. Ezért a cukorbetegek rutinszerű gondozása mellett a bőrbetegségek, mint például a hólyag- vagy fekélyképződés ellenőrzése javasolt. Akut pancreatitis A vildagliptin alkalmazását akut pancreatitis kialakulásának kockázatával hozták összefüggésbe. A betegekkel ismertetni kell az akut pancreatitis jellemző tünetét. Pancreatitis gyanúja esetén a vildagliptin szedését abba kell hagyni. Ha az akut pancreatitis bizonyított, a vildagliptint nem szabad újrakezdeni. Elővigyázatosság szükséges az olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében akut pancreatitis szerepel. Hypoglykaemia Ismert, hogy a szulfonilureák hypoglykaemiát okoznak. Szulfonilureát vildagliptinnel kombinációban kapó betegeknél hypoglykaemia kockázata állhat fenn. Ezért a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében a szulfonilurea kisebb dózisban történő adása mérlegelhető. Segédanyagok: Az Anvildis 50 mg tabletta laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. A mellékhatásként szédülést tapasztaló betegeknek kerülniük kell a gépjárművek vezetését, illetve a gépek kezelését. 4.9 Túladagolás A vildagliptin túladagolására vonatkozó információk korlátozottak. Tünetek A túladagolás valószínű tüneteivel kapcsolatos információk egészséges önkéntesekkel végzett, dózisnövelő tolerabilitási vizsgálatból származnak, melyben az alanyok 10 napon keresztül kaptak vildagliptint. 400 mg-os dózis mellett három esetben lépett fel izomfájdalom, és egyedi esetekben előfordult enyhe és átmeneti paraesthesia, láz, ödéma, illetve átmeneti lipázszint-emelkedés. 600 mg-os dózis mellett egy betegnél lépett fel kéz- és lábödéma, valamint a kreatin foszfokináz (CK), a glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT), a C-reaktív protein (CRP) és a mioglobin szintjének emelkedése. Három további betegnél lépett fel lábödéma, melyet két esetben paraesthesia kísért. A vizsgálati gyógyszer adagolásának felfüggesztését követően minden tünet és laboratóriumi eltérés kezelés nélkül rendeződött. Kezelés Túladagolás esetén szupportív kezelés javasolt. A vildagliptin nem távolítható el hemodialízissel. Ugyanakkor az elsődleges hidrolizációs metabolit (LAY 151) eltávolítható hemodialízissel. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A vildagliptin esetében alacsony az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekkel létrejövő kölcsönhatások valószínűsége. Mivel a vildagliptin nem szubsztrátja a citokróm P (CYP) 450 enzimnek, és nem gátolja, illetve nem indukálja a CYP 450 enzimeket, valószínűleg nem lép interakcióba azokkal a hatóanyagokkal, amelyek ezen enzimek szubsztrátjai, inhibitorai vagy induktorai. Kombináció pioglitazonnal, metforminnal és glibenklamiddal Az ezen orális antidiabetikumokkal végzett vizsgálatok eredményei nem mutattak klinikailag releváns farmakokinetikai interakciókat. Digoxin (Pgp szubsztrát), warfarin (CYP2C9 szubsztrát) Az egészséges önkéntesekkel végzett klinikai vizsgálatok nem mutattak klinikailag releváns farmakokinetikai interakciókat. A gyógyszer célpopulációjában azonban ezt eddig nem állapították meg. Kombináció amlodipinnel, ramiprillel, valzartánnal vagy szimvasztatinnal Egészséges önkéntesekkel végeztek interakciós vizsgálatokat amlodipinnel, ramiprillel, valzartánnal és szimvasztatinnal. Ezekben a vizsgálatokban a vildagliptinnel egyidejű alkalmazást követően nem észleltek klinikailag releváns farmakokinetikai interakciókat. Kombináció ACE-gátlókkal Az egyidejűleg ACE-gátlót szedő betegeknél az angiooedema kockázata megnövekedhet (lásd 4.8 pont). Más orális antidiabetikumokhoz hasonlóan, a vildagliptin vércukorszint-csökkentő hatását csökkenthetik bizonyos hatóanyagok, így pl. tiazidok, kortikoszteroidok, a pajzsmirigyre ható gyógyszerek és szimpatomimetikumok. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Legalább 12 hetes időtartamú, kontrollos vizsgálatokban napi 50 mg (naponta egyszer) vagy 100 mg (kétszer 50 mg vagy egyszer 100 mg) vildagliptinnel kezelt, összesen 3784 betegtől nyertek biztonságossági adatokat. Ezek közül a betegek közül 2264 beteg monoterápiában, 1520 beteg más gyógyszerrel kombinációban kapta a vildagliptint. 2682 beteget kezeltek napi 100 mg vildagliptinnel (napi kétszer 50 mg, vagy napi egyszer 100 mg) és 1102 beteget kezeltek napi egyszeri 50 mg vildagliptinnel. Ezekben a vizsgálatokban a nemkívánatos események többsége enyhe és átmeneti volt, és nem igényelték a kezelés felfüggesztését. Nem találtak összefüggést a mellékhatások, valamint az életkor, etnikai hovatartozás, az expozíció időtartama, illetve a napi dózis között. Májműködési zavar (beleértve a hepatitist is) ritka eseteiről számoltak be. Ezek az esetek nem jártak klinikai következménnyel, a betegek rendszerint tünetmentesek voltak, és a májfunkciós vizsgálatok eredményei a kezelés felfüggesztését követően visszatértek a normálértékre. 24 hétig tartó monoterápiával és kiegészítő kezeléssel folytatott kontrollos vizsgálatok adatai alapján a normálérték 3-szorosát elérő vagy meghaladó GPT- vagy GOT-szint-emelkedés (ami a meghatározása szerint legalább két, egymást követő méréskor vagy a kezelés alatti utolsó ellenőrzéskor fennállt) incidenciája napi egyszer 50 mg vildagliptin esetében 0,2%, napi kétszer 50 mg vildagliptin esetén 0,3% és az összes komparátor esetén 0,2% volt. A transzaminázszintek ezen emelkedései általában tünetmentesek voltak, nem progrediáltak, és nem jártak cholestasissal vagy sárgasággal. A vildagliptin mellett angiooedema ritka eseteiről számoltak be, hasonló arányban, mint a kontrollok esetén. Az esetek nagyobb részét akkor jelentették, amikor a vildagliptint egy angiotenzin-konvertáló enzim inhibitorral (ACE-gátló) kombinációban alkalmazták. Az események többsége enyhe fokozatú volt, és a vildagliptin-kezelés folytatása mellett megszűnt. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbiakban szervrendszerenként és abszolút gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra minden indikációban azok a mellékhatások, amelyekről a kettős vak vizsgálatokban monoterápiában, illetve kiegészítő kezelésként vildagliptint kapó betegeknél számoltak be. A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Kombináció metforminnal 1. táblázat A kettős vak vizsgálatokban napi 100 mg vildagliptint metforminnal kombinációban kapó betegeknél jelentett mellékhatások (n=208) Szervrendszer Gyakoriság Preferált kifejezés Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori Hypoglykaemia Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Tremor Fejfájás Szédülés Nem gyakori Fáradtság Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Hányinger Egyes mellékhatások leírása A napi 100 mg vildagliptinnel + metforminnal végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban a kezelés mellékhatások miatti elhagyásáról sem a napi 100 mg vildagliptin + metformin, sem a placebo + metformin terápiás csoport esetén nem számoltak be. Klinikai vizsgálatokban a hypoglykaemia incidenciája "gyakori" volt a napi 100 mg vildagliptint metfominnal kombinációban kapó betegeknél (1%), és "nem gyakori" a placebót + metformint kapó betegeknél (0,4%). Nem számoltak be súlyos hypoglykaemiás eseményekről a vildagliptin karokon. A klinikai vizsgálatokban a testtömeg nem változott a kiindulási értékhez képest, ha napi 100 mg vildagliptint adtak a metforminhoz (+0,2 ttkg a vildagliptin és -1,0 ttkg a placebo esetén). A több mint 2 éven át tartó klinikai vizsgálatok semmilyen további biztonságossági jelzést vagy előre nem látható kockázatot nem mutattak, ha a vildagliptint a metformin-terápia kiegészítésére adták. Kombináció egy szulfonilureával 2. táblázat A kettős vak vizsgálatokban 50 mg vildagliptint egy szulfonilureával kombinációban kapó betegeknél jelentett mellékhatások (n=170) Szervrendszer Gyakoriság Preferált kifejezés Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nagyon ritka Nasopharyngitis Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori Hypoglykaemia Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Tremor Fejfájás Szédülés Gyengeség Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Székrekedés Egyes mellékhatások leírása Az 50 mg vildagliptinnel + egy szulfonilureával végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban a kezelés mellékhatások miatti elhagyásának összesített incidenciája 0,6% volt az 50 mg vildagliptin + szulfonilurea terápiás csoportban, a placebo + szulfonilurea terápiás csoportban észlelt 0%-kal szemben. Klinikai vizsgálatokban a hypoglykaemia incidenciája 1,2% volt, ha a napi 50 mg vildagliptint glimepiridhez adták, szemben a placebo + glimepirid esetén észlelt 0,6%-kal. Nem számoltak be súlyos hypoglykaemiás eseményekről a vildagliptin karokon. A klinikai vizsgálatokban a testtömeg nem változott a kiindulási értékhez képest, ha napi 50 mg vildagliptint adtak a glimepiridhez (-0,1 ttkg a vildagliptin és -0,4 ttkg a placebo esetén). Kombináció egy tiazolidindionnal 3. táblázat A kettős vak vizsgálatokban napi 100 mg vildagliptint egy tiazolidindionnal kombinációban kapó betegeknél jelentett mellékhatások (n=158) Szervrendszer Gyakoriság Preferált kifejezés Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori Testtömeg-növekedés Nem gyakori Hypoglykaemia Idegrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Fejfájás Gyengeség Érbetegségek és tünetek Gyakori Perifériás ödéma Egyes mellékhatások leírása A napi 100 mg vildagliptin + egy tiazolidindion kombinációval végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban a kezelés mellékhatások miatti elhagyásáról sem a napi 100 mg vildagliptin + tiazolidindion, sem a placebo + tiazolidindion terápiás csoport esetén nem számoltak be. A klinikai vizsgálatokban a hypoglykaemia incidenciája "nem gyakori" volt a 100 mg vildagliptint + pioglitazont kapó betegeknél (0,6%), de "gyakori" volt a placebót + pioglitazont kapó betegeknél (1,9%). Nem számoltak be súlyos hypoglykaemiás eseményekről a vildagliptin karokon. A pioglitazon kombinációval végzett vizsgálatban az abszolút testtömeg-növekedés a placebo esetén 1,4 ttkg, napi 100 mg vildagliptin esetén 2,7 ttkg volt. A perifériás ödéma incidenciája, ha a napi 100 mg vildagliptint a maximális dózisban adott pioglitazon (napi egyszeri 45 mg) mellé adták, 7,0% volt, szemben a monoterápiában adott pioglitazon esetén észlelt 2,5%-kal. Monoterápia 4. táblázat A kettős vak vizsgálatokban napi 100 mg vildagliptint monoterápiaként kapó betegeknél jelentett mellékhatások (n=1855) Szervrendszer Gyakoriság Preferált kifejezés Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nagyon ritka Felső légúti fertőzés Nasopharyngitis Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nem gyakori Hypoglykaemia Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Szédülés Nem gyakori Fejfájás Érbetegségek és tünetek Nem gyakori Perifériás ödéma Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Székrekedés A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nem gyakori Arthralgia Egyes mellékhatások leírása Emellett a kontrollos vildagliptin monoterápiával végzett vizsgálatokban a kezelés mellékhatások miatti elhagyásának összesített incidenciája nem volt nagyobb a napi 100 mg-os vildagliptin dózissal kezelt betegeknél (0,3%), mint a placebo (0,6%) vagy a komparátorok esetén (0,5%). Az összehasonlító, kontrollos, monoterápiás vizsgálatokban a hypoglykaemia "nem gyakori" volt, melyről a napi 100 mg vildagliptinnel kezelt betegek 0,4%-ánál (1855-ből 7-nél) számoltak be, szemben az egy aktív komparátorral vagy placebóval kezelt betegek csoportjában észlelt 0,2%-kal (1082-ből 2-nél), miközben komoly vagy súlyos eseményekről nem számoltak be. A klinikai vizsgálatokban a testtömeg nem változott a kiindulási értékhez képest, ha napi 100 mg vildagliptint monoterápiában adtak (-0,3 ttkg a vildagliptin és -1,3 ttkg a placebo esetén). A legfeljebb 2 éven át tartó klinikai vizsgálatok semmilyen további biztonságossági jelzést vagy előre nem látható kockázatot nem mutattak a vildagliptin-monoterápia esetén. Kombináció metforminnal és egy szulfonilureával 5. táblázat A naponta kétszer 50 mg vildagliptint metforminnal és egy szulfonilureával kombinációban kapó betegeknél (n=157) jelentett mellékhatások Szervrendszer Gyakoriság Preferált kifejezés Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori Hypoglykaemia Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Szédülés, tremor A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori Hyperhidrosis Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori Gyengeség Egyes mellékhatások leírása Nem számoltak be a kezelés mellékhatások miatti elhagyásáról a vildagliptin + metformin + glimepirid terápiás csoportban, szemben a placebo + metformin + glimepirid terápiás csoportban jelentett 0,6%-kal. A hypoglykaemia előfordulási gyakorisága mindkét terápiás csoportban gyakori volt (5,1% a vildagliptin + metformin + glimepirid-csoportban, szemben a placebo + metformin + glimepirid-csoportban észlelt 1,9%-kal). A vildagliptin-csoportban egy súlyos hypoglykaemiás eseményt jelentettek. A vizsgálat végén az átlagos testtömegre gyakorolt hatás semleges volt (+0,6 ttkg a vildagliptin-csoportban és -0,1 ttkg a placebocsoportban). Kombináció inzulinnal 6. táblázat A kettős vak vizsgálatokban naponta 100 mg vildagliptint inzulinnal (metforminnal vagy anélkül) kombinációban kapó betegeknél (n=371) jelentett mellékhatások Szervrendszer Gyakoriság Preferált kifejezés Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori Csökkent vércukorszint Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Fejfájás, hidegrázás Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Hányinger, gastrooesophagealis refluxbetegség Nem gyakori Hasmenés, flatulencia Egyes mellékhatások leírása A kontrollos klinikai vizsgálatokban a naponta kétszer 50 mg vildagliptint plusz inzulint (metforminnal vagy anélkül) kombinációban kapó betegeknél a kezelés mellékhatások miatti elhagyásának összesített incidenciája 0,3% volt a vildagliptin terápiás csoportban, míg nem kellett kezelést abbahagyni a placebocsoportban. A hypoglykaemia előfordulási gyakorisága mindkét terápiás csoportban hasonló volt (14,0% a vildagliptin-csoportban, szemben a placebocsoportban észlelt 16,4%-kal). Két betegnél számoltak be súlyos hypoglykaemiás eseményekről a vildagliptin-csoportban és 6 betegnél a placebocsoportban. A vizsgálat végén az átlagos testtömegre gyakorolt hatás semleges volt (+0,6 ttkg a kiindulási értékhez képest a vildagliptin-csoportban és nem volt változás a placebocsoportban). A forgalomba hozatalt követő tapasztalat 7. táblázat A forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások Szervrendszer Gyakoriság Preferált kifejezés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert Pancreatitis Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nem ismert Hepatitis (a gyógyszer abbahagyása esetén reverzibilis) Kóros májfunkciós vizsgálati eredmények (a gyógyszer abbahagyása esetén reverzibilis) A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nem ismert Myalgia A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nem ismert Urticaria Hámló és hólyagos bőrelváltozások Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Vércukorszint-csökkentő gyógyszerek, dipeptidil-peptidáz-4- (DPP-4) inhibitorok, ATC kód: A10BH02 A vildagliptin, a szigetsejt-serkentők osztályába tartozó vegyület erős és szelektív DPP-4 inhibitor. Hatásmechanizmus A vildagliptin alkalmazása a DPP-4 aktivitás gyors és teljes gátlását eredményezi, ami a GLP-1 (glükagonszerű peptid-1) és GIP (glükózdependens inzulinotrop polipeptid) inkretin hormonok éhomi és posztprandiális endogén szintjének növekedését okozza. Farmakodinámiás hatások Ezen inkretin hormonok endogén szintjeinek növelése révén a vildagliptin javítja a szigetsejtek érzékenységét a glükózzal szemben, ami jobb glükózdependens inzulinszekréciót eredményez. A napi 50-100 mg vildagliptinnel végzett kezelés a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedőknél lényegesen javította a béta-sejt működését jelző markereket, köztük a HOMA-ß-t (Homeostasis Model Assessment-ß), a proinzulin-inzulin arányt, valamint a gyakori mintavétellel végzett étkezési tolerancia teszttel mért béta-sejt-válaszkészség mértékét. Nem diabeteses (normoglykaemiás) egyéneknél a vildagliptin nem serkenti az inzulinszekréciót, és nem csökkenti a vércukorszintet. Az endogén GLP-1-szintek növelése révén a vildagliptin fokozza még az alfa-sejtek glükózérzékenységét, ami javítja a glükózszintnek megfelelő mértékű glükagonelválasztást. Az inkretin hormon magasabb szintjeinek hatására fokozódik az inzulin-glükagon arány hyperglykaemia során történő növekedésének mértéke, melynek folytán csökken a máj éhomi és posztprandiális glükóztermelése, ami csökkent vércukorszintet eredményez. A magasabb GLP-1-szint gyomorürülést késleltető, ismert hatását vildagliptin-kezelés kapcsán nem észlelték. Klinikai hatásosság és biztonságosság Több mint 15 000, 2-es típusú diabetesben szenvedő beteg vett részt kettős vak, placebo- vagy aktívkontrollos, több mint 2 évig tartó kezelési időtartamú klinikai vizsgálatban. Ezekben a vizsgálatokban több mint 9000 beteg kapott napi egyszer 50 mg vagy napi kétszer 50 mg vagy napi egyszer 100 mg vildagliptint. Több mint 5000 férfi és több mint 4000 nő kapott napi 50 mg vagy 100 mg vildagliptint. A napi egyszer 50 mg vagy napi 100 mg vildagliptint kapó betegek közül több mint 1900 beteg volt 65 éves vagy idősebb. Ezekben a vizsgálatokban a vildagliptint monoterápiaként alkalmazták 2-es típusú diabeteses betegeknél, akik korábban még nem kaptak gyógyszeres kezelést a betegségükre, illetve kombinációban alkalmazták olyan betegeknél, akiknél más antidiabetikus gyógyszerrel nem lehetett megfelelően beállítani a vércukorszintet. Összességében a vildagliptin monoterápiában, illetve metforminnal, egy szulfonilureával és egy tiazolidindionnal kombinációban adva, a HbA1c-szintben a vizsgálat megkezdése és a vizsgálat befejezése közt bekövetkezett, klinikailag releváns csökkenésével mérve, javította a glykaemiás kontrollt (lásd 8. táblázat). A klinikai vizsgálatokban a HbA1c-csökkenés nagysága vildagliptin mellett nagyobb volt azoknál a betegeknél, akiknek magasabb volt a kiindulási HbA1c-értékük. Egy 52 hetes, kettős vak, kontrollos vizsgálatban a vildagliptin (naponta kétszer 50 mg) 1%-kal csökkentette a kiindulási HbA1c-értéket, míg a metforminnal (melynek dózisát 2 g/nap értékig emelték) 1,6%-os csökkenést tapasztaltak, statisztikai non-inferioritást nem értek el. A vildagliptinnel kezelt betegeknél a metforminnal kezeltekhez viszonyítva lényegesen alacsonyabb volt a gasztrointesztinális mellékhatások előfordulási gyakorisága. Egy 24 hetes, kettős vak, kontrollos vizsgálatban a vildagliptint (naponta kétszer 50 mg) a roziglitazonnal (napi egyszer 8 mg) hasonlították össze. Az átlagosan 8,7%-os kiindulási HbA1c-szintű betegeknél az átlagos csökkenés a vildagliptin mellett 1,20%, a roziglitazon mellett 1,48% volt. A roziglitazont kapó betegeknél az átlagos testtömeg növekedett (+1,6 ttkg), míg a vildagliptint kapó betegeknél nem tapasztalták a testtömeg növekedését (-0,3 ttkg). A perifériás ödéma incidenciája alacsonyabb volt a vildagliptin-csoportban, mint a roziglitazon-csoportban (sorrendben 2,1% vs. 4,1%). Egy két évig tartó, hosszú távú vizsgálatban a vildagliptint (naponta kétszer 50 mg) gliklaziddal (legfeljebb naponta 320 mg) hasonlították össze. A 8,6%-os átlagos kiindulási HbA1c-szintről két év után a HbA1c-érték átlagos csökkenése 0,5% volt a vildagliptin és 0,6% a gliklazid esetén. Statisztikai non-inferioritást nem értek el. A vildagliptinhez kevesebb hypoglykaemiás esemény (0,7%) társult, mint a gliklazidhoz (1,7%). Egy 24 hetes vizsgálatban a vildagliptint (naponta kétszer 50 mg) a pioglitazonnal (napi egyszer 30 mg) hasonlították össze, metforminnal (átlagos napi dózis: 2020 mg) nem megfelelően kontrollált betegeknél. A 8,4%-os kiindulási HbA1c-szint átlagos csökkenése 0,9% volt, ha a metformin mellé vildagliptint, és 1,0% volt, ha a metformin mellé pioglitazont adtak. Azoknál a betegeknél, akik metformin mellé pioglitazont kaptak, +1,9 ttkg-os átlagos testtömeg-növekedést figyeltek meg, míg a metformin mellé vildagliptint kapóknál +0,3 ttkg-os volt a testtömeg-növekedés. Egy 2 évig tartó klinikai vizsgálatban a vildagliptint (naponta kétszer 50 mg) glimepiriddel (legfeljebb naponta 6 mg - átlagos dózis a két év alatt: 4,6 mg) hasonlították össze, metforminnal (átlagos napi dózis: 1894 mg) kezelt betegeknél. A 7,3%-os átlagos kiindulási HbA1c-szintről 1 év után a HbA1c-érték átlagos csökkenése 0,4% volt a metformin mellé adott vildagliptin és 0,5% volt a metformin mellé adott glimepirid esetén. A testtömegváltozás a vildagliptin mellett -0,2 ttkg, míg a glimepirid mellett +1,6 ttkg volt. A hypoglykaemia előfordulási gyakorisága szignifikánsan alacsonyabb volt a vildagliptin-csoportban (1,7%), mint a glimepirid-csoportban (16,2%). A vizsgálati végpontnál (2 év) a HbA1c-érték mindkét terápiás csoportban a kiindulási értékhez volt hasonló, és a testtömegváltozás és a hypoglykaemia közti különbségek is fennmaradtak. Egy 52 hetes vizsgálatban a (naponta kétszer 50 mg) vildagliptint gliklaziddal (átlagos napi dózis: 229,5 mg) hasonlították össze metforminnal (a metformin kiindulási dózisa 1928 mg/nap) nem megfelelően kontrollált betegeknél. Egy év után a HbA1c-érték átlagos csökkenése 0,81% volt a metforminhoz adott vildagliptin (a kiindulási átlagos HbA1c 8,4%) és 0,85% volt a metforminhoz adott gliklazid esetén (az átlagos kiindulási HbA1c 8,5%). A statisztikai "non-inferioritás" ("nem rosszabb, mint") igazolódott (95%-os CI: -0,11-től -0,20-ig). A vildagliptin mellett a testtömegváltozás +0,1 ttkg, míg a gliklazid melletti testtömeg-növekedés +1,4 ttkg volt. Egy 24 hetes vizsgálatban a fix dózisú vildagliptin és metformin kombináció (melynek dózisát fokozatosan emelték naponta kétszer 50 mg/500 mg-ra vagy naponta kétszer 50 mg/1000 mg-ra), mint kezdeti kezelés hatásosságát értékelték a gyógyszert korábban még nem kapó betegeknél. A 8,6%-os átlagos kiindulási HbA1c-szintet a naponta kétszer 50 mg/1000 mg dózisban alkalmazott vildagliptin/metformin 1,82%-kal, a naponta kétszer 50 mg/500 mg dózisban adott vildagliptin/metformin 1,61%-kal, a naponta kétszer 1000 mg metformin 1,36%-kal és a naponta kétszer 50 mg vildagliptin 1,09%-kal csökkentette. Azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási HbA1c-szint ?10,0% volt, nagyobb csökkenést észleltek. Egy 24 hetes, multicenteres, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatot végeztek a napi egyszeri 50 mg vildagliptin-kezelés placebóhoz viszonyított hatásának értékelésére, 515, 2-es típusú diabetesben, és közepesen súlyos (n=294) vagy súlyos (n=221) vesekárosodásban szenvedő betegnél. A vizsgálat megkezdésekor a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek 68,8%-át és a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek 80,5%-át kezelték inzulinnal (az átlagos napi dózis sorrendben 56 egység és 51,6 egység volt). A közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a vildagliptin az átlagosan 7,9%-os kiindulási szintről, a placebóhoz képest jelentősen csökkentette a HbA1c-t (a különbség -0,53% volt). A súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a vildagliptin az átlagosan 7,7%-os kiindulási szintről, a placebóhoz képest jelentősen csökkentette a HbA1c-t (a különbség -0,56% volt). Egy 24 hetes randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatot végeztek 318 beteggel, annak érdekében, hogy értékeljék a metforminnal (naponta ?1500 mg) és glimepiriddel (naponta ?4 mg) kombinációban adott vildagliptin (naponta kétszer 50 mg) hatásosságát és biztonságosságát. A metforminnal és glimepiriddel kombinációban adott vildagliptin a placebóhoz képest jelentősen csökkentette a HbA1c-szintet. Az átlagos 8,8%-os kiindulási HbA1c-szintről történt, placebóra korrigált átlagos csökkenés 0,76% volt. Egy 24 hetes randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatot végeztek 449 beteggel, hogy értékeljék a metforminnal együtt (n=276) vagy metformin nélkül adott (n=173) stabil dózisú bazális vagy premix inzulinnal (átlagos napi dózis 41 egység) kombinációban alkalmazott vildagliptin (naponta kétszer 50 mg) hatásosságát és biztonságosságát. Az inzulinnal kombinációban adott vildagliptin a placebóhoz képest jelentősen csökkentette a HbA1c-szintet. A teljes populációban az átlagos 8,8%-os kiindulási HbA1c-szintről történt, placebóra korrigált átlagos csökkenés 0,72% volt. Az egyidejűleg metforminnal adott vagy metformin nélküli inzulinnal kezelt alcsoportokban a HbA1c-érték placebóra korrigált átlagos csökkenése sorrendben -0,63% és -0,84% volt. A teljes populációban a hypoglykaemia előfordulási gyakorisága a vildagliptin-csoportban 8,4% és a placebocsoportban 7,2% volt. A vildagliptint kapó betegeknél nem észleltek testtömeg-növekedést (+0,2 ttkg), míg a placebót kapóknál testtömegcsökkenést tapasztaltak (-0,7 ttkg). Egy másik, 24 hetes vizsgálatban, amit olyan betegekkel végeztek, akiknek előrehaladottabb 2-es típusú cukorbetegségük volt, és nem voltak megfelelően beállítva inzulinnal (rövid- és hosszú hatású, átlagos inzulin dózis 80 NE/nap), a HbA1c-szint átlagos csökkenése statisztikailag szignifikánsan nagyobb volt, amikor vildagliptint (naponta kétszer 50 mg) adtak az inzulinhoz (0,5%), mint a placebo plusz inzulin esetén (0,2%). A hypoglykaemia előfordulási gyakorisága alacsonyabb volt a vildagliptin-csoportban, mint a placebocsoportban (22,9% vs. 29,6%). Egy 52 hetes, multicentrikus, randomizált, kettős vak vizsgálatot végeztek 2-es típusú diabetesben és pangásos szívelégtelenségben (NYHA I-III-as funkcionális stádium) szenvedő betegekkel, hogy a naponta kétszer 50 mg vildagliptinnek (n=128) a balkamrai ejekciós frakcióra (LVEF) gyakorolt, placebóhoz viszonyított (n=126) hatását értékeljék. A vildagliptin nem járt a balkamrafunkció változásával vagy a már meglévő pangásos szívelégtelenség súlyosbodásával. Az igazolt cardiovascularis események összességében egyensúlyban voltak. Több cardialis esemény volt a vildagliptinnel kezelt, NYHA III-as stádiumú szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, mint azoknál, akik placebót kaptak. Ugyanakkor nem volt egyensúly a kiindulási cardiovascularis kockázatban, ami a placebónak kedvezett, és az események száma alacsony volt, ami eleve kizárja a határozott következtetések levonását. A vildagliptin a placebóhoz képest az átlagosan 7,8%-os kiindulási szintről jelentősen csökkentette a HbA1c-t (a különbség 0,6%) a 16. héten. Az NYHA III-as stádiumába tartozó betegek alcsoportjában a HbA1c-érték csökkenése a placebóhoz képest alacsonyabb volt (0,3% a különbség), azonban a betegek kis száma miatt (n=44) korlátozott mértékben vonható le következtetés. A teljes populációban a hypoglykaemia előfordulási gyakorisága a vildagliptin-csoportban 4,7% és a placebocsoportban 5,6% volt. Cardiovascularis kockázat Harminchét, akár 2 évnél is hosszabb (vildagliptin esetében átlag 50 hetes, a komparátorok esetében átlag 49 hetes) időtartamú, III. fázisú és IV. fázisú, monoterápiával és kombinált terápiával végzett klinikai vizsgálatból származó, függetlenül és prospektíven igazolt cardiovascularis események meta-analízisét végezték el, ami azt mutatta, hogy a vildagliptin-kezelés nem járt a cardiovascularis kockázat komparátorokhoz viszonyított emelkedésével. Az igazolt jelentős cardiovascularis nemkívánatos események (major adverse cardiovascular events; MACE) - beleértve az akut myocardialis infarctust, a stoke-ot vagy a cardiovascularis halálozást is - összetett végpontja hasonló volt a vildagliptin, illetve az aktív és placebo komparátorok esetén (Mantel-Haenszel-féle kockázati arány; [M-H RR] 0,82 [95%-os CI 0,61-1,11]). A vildagliptin-csoport 9599 betege közül 83-nál (0,86%), míg a komparátorcsoport 7102 betege közül 85-nél (1,20%) számoltak be jelentős cardiovascularis nemkívánatos eseményről. A MACE komponensek mindegyikének egyenkénti értékelése nem mutatott megnövekedett kockázatot (hasonló M-H RR). Bizonyított szívelégtelenség eseményeket, vagyis a definíciója szerint hospitalizációt igénylő szívelégtelenséget, vagy újonnan fellépő szívelégtelenséget a vildagliptin-csoportban 41 betegnél (0,43%), illetve a komparátorcsoportban 32 betegnél (0,45%) jelentettek - M-H RR 1,08 (95%-os CI 0,68-1,70). 8. táblázat A vildagliptin kulcsfontosságú hatásossági eredményei placebokontrollos monoterápiás vizsgálatokban, illetve kiegészítő terápiás vizsgálatokban (az elsődleges hatásossági mutató a beválasztás szerinti populációban) Monoterápiás placebokontrollos vizsgálatok Átlagos kiindulási HbA1c (%) A HbA1c átlagos változása a 24. héten, a kiindulási értékhez viszonyítva A HbA1c placebóra korrigált átlagos változása (%) a 24. héten (95%-os CI) 2301. vizsgálat: napi kétszer 50 mg vildagliptin (n=90) 8,6 -0,8 -0,5* (-0,8, -0,1) 2384. vizsgálat: napi kétszer 50 mg vildagliptin (n=79) 8,4 -0,7 -0,7* (-1,1, -0,4) Kiegészítő / kombinációs terápiás vizsgálatok * p< 0,05 a placebóhoz viszonyítva Vildagliptin napi kétszer 50 mg + metformin (n=143) 8,4 -0,9 -1,1* (-1,4, -0,8) Vildagliptin napi 50 mg + glimepirid (n=132) 8,5 -0,6 -0,6* (-0,9, -0,4) Vildagliptin napi kétszer 50 mg + pioglitazon (n=136) 8,7 -1,0 -0,7* (-0,9, -0,4) Vildagliptin napi kétszer 50 mg + metformin + glimepirid (n=152) 8,8 -1,0 -0,8* (-1,0, -0,5) * p< 0,05 a placebóhoz + komparátorhoz viszonyítva Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a vildagliptin vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől 2-es típusú diabetesben (lásd 4.2 pont, gyermekekre és serdülőkre vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Éhgyomorra történő orális adagolást követően a vildagliptin gyorsan felszívódik, és a plazma csúcskoncentráció 1,7 óra elteltével mérhető. Az ételek kismértékben, 2,5 órára nyújtják a plazma csúcskoncentráció kialakulásáig eltelt időt, de nem változtatják meg a teljes expozíciót (AUC). A vildagliptin étkezés közben történő beadásakor csökkent a Cmax-értéke (19%). A változás nagyságrendje azonban klinikailag nem jelentős, így a vildagliptin étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető. Az abszolút biohasznosulás 85%. Eloszlás A vildagliptin kis mértékben kötődik plazmafehérjékhez (9,3%) és egyenlő mértékben oszlik meg a plazma és a vörösvértestek között. A vildagliptin átlagos eloszlási térfogata egyensúlyi állapotban, intravénás alkalmazást követően (Vss) 71 liter, ami extravascularis eloszlásra utal. Biotranszformáció Embereknél a vildagliptin elsődleges eliminációs útvonala a metabolizáció, ami a bevitt dózis 69%-át érinti. A legfontosabb metabolit (LAY 151) farmakológiailag inaktív, a ciano-rész hidrolízisének terméke, amely a bevitt dózis 57%-ából jön létre, amit a glükuronid (BQS867) és az amid-hidrolízis termékei követnek (a bevitt dózis 4%-a). Emberi vese mikroszómákból nyert in vitro adatok arra utalnak, hogy a vese lehet az egyik fontosabb szerv, amelyik részt vesz a vildagliptinnek a hidrolízisében, melynek során egyik fő, inaktív metabolitja, a LAY151 keletkezik. Egy, DPP-4 hiányos patkányokkal végzett in vivo vizsgálat alapján a DPP-4 részlegesen hozzájárul a vildagliptin hidrolíziséhez. A vildaglitpin metabolizációjában mérhető módon nem vesznek részt a CYP 450 enzimek. Ennek megfelelően a vildagliptin metabolikus clearance-ét várhatóan nem befolyásolják az egyidejűleg adott CYP 450 inhibitor és/vagy induktor gyógyszerek. In vitro vizsgálatokban kimutatták, hogy a vildagliptin nem gátol, illetve nem indukál CYP 450 enzimeket. Ebből adódóan a vildagliptin várhatóan nem befolyásolja a CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 vagy CYP 3A4/5 által metabolizált, egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek metabolikus clearance-ét. Elimináció 14C izotóppal jelölt vildagliptin orális alkalmazását követően a bevitt dózis megközelítőleg 85%-a ürült a vizelettel és 15%-a volt visszanyerhető a székletből. A szájon át bevitt dózis 23%-a változatlan formában ürül a vesén keresztül. Egészséges önkénteseknél intravénás bevitelt követően a vildagliptin összplazma- és renalis clearance-értéke sorrendben 41, illetve 13 l/óra. Intravénás bevitelt követően az átlagos eliminációs felezési idő megközelítőleg 2 óra. Orális alkalmazást követően az eliminációs felezési idő megközelítőleg 3 óra. Linearitás/nem-linearitás A vildagliptin Cmax-értéke, valamint a plazmaconcentráció/idő függvény görbe alatti területe (AUC) megközelítőleg dózisarányos módon növekedett a terápiás dózistartományban. Különleges betegcsoportok jellemzői Nem Széles, életkor- és testtömegindex (BMI) tartományba tartozó egészséges férfi és női önkéntesek között nem figyeltek meg klinikailag lényeges különbségeket a vildagliptin farmakokinetikájában. A vildagliptin DPP-4 gátlását nem befolyásolja a beteg neme. Idősek Egészséges időseknél (? 70 év), a teljes vildagliptin-expozíció (napi egyszer 100 mg dózis mellett) 32%-kal nőtt, míg a plazma csúcskoncentráció a fiatal (18-40 év) egészséges önkéntesekkel összehasonlítva 18%-kal nőtt. Ezeket a változásokat nem tekintik klinikailag lényegesnek. A vildagliptin DPP-4 gátlását nem befolyásolja a beteg kora. Májkárosodás A májkárosodás hatásait a vildagliptin farmakokinetikájára a Child-Pugh pontszám szerint enyhe, közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (6 ponttól [közepes] 12 pontig [súlyos] terjedő tartomány) vizsgálták, egészséges önkéntesekhez viszonyítva. Egyetlen dózis vildagliptin bevitelét követően enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél az expozíció értéke 20%-kal, míg a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél 8%-kal csökkent, illetve súlyos májkárosodásban az expozíció 22%-kal nőtt. A vildagliptin-expozíció maximális változása (növekedés vagy csökkenés) ~30%, amit nem tekintenek klinikailag lényegesnek. Nem volt korreláció a májbetegség súlyossága és a vildagliptin-expozíció változásai között. Vesekárosodás Egy többszöri adagolású, nyílt elrendezésű vizsgálatot végeztek az alacsonyabb terápiás dózisú vildagliptin (naponta egyszer 50 mg) farmakokinetikájának értékelésére, a kreatinin-clearance-szel definiált, különböző fokú krónikus vesekárosodásban (enyhe: 50-< 80 ml/perc, közepesen súlyos: 30-< 50 ml/perc és súlyos: < 30 ml/perc) szenvedő betegeknél, amit normál veseműködésű, egészséges kontroll alanyokéval hasonlítottak össze. A normál veseműködésű, egészséges alanyokéhoz képest a vildagliptin AUC-je az enyhe, közepesen súlyos és súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél sorrendben az 1,4-szeresére, 1,7-szeresére és 2-szeresére növekedett. A LAY151 és a BQS867 metabolitok AUC-je az enyhe, közepesen súlyos és súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél átlagosan sorrendben az 1,5-szeresére, 3-szorosára és 7-szeresére növekedett. A végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő betegektől származó, korlátozott mennyiségű adat azt mutatja, hogy a vildagliptin expozíciója a súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél észleltekhez hasonló. A LAY151-koncentrációk megközelítőleg 2-3-szor nagyobbak voltak, mint a súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél. A vildagliptint a hemodialízis csak korlátozott mértékben távolította el (az adagolás után 4 órával kezdett művesekezelés 3-4 óra alatt 3%-ot). Etnikai csoportok Korlátozott mennyiségű adat arra utal, hogy a rassznak nincs jelentős befolyása a vildagliptin farmakokinetikájára. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Kutyáknál az intrakardiális ingerületvezetés lassulását figyelték meg, a "hatást nem okozó" dózis 15 mg/ttkg volt (a Cmax alapján a humán expozíció 7-szerese). Patkányoknál és egereknél habos alveoláris makrofágok akkumulációját figyelték meg a tüdőben. A "hatást nem okozó" dózis patkányoknál 25 mg/ttkg (az AUC-érték alapján a humán expozíció 5-szöröse), míg egereknél 750 mg/ttkg (a humán expozíció 142-szerese) volt. Kutyáknál emésztőrendszeri tüneteket figyeltek meg, elsősorban laza székletet, nyákos székletet, hasmenést és nagyobb dózisok mellett véres székletet. A "hatást nem okozó" dózist nem határozták meg. A hagyományos in vitro és in vivo genotoxicitási vizsgálatokban a vildagliptin nem volt mutagén. Egy patkányokkal végzett, a fertilitásra és a korai embrionális fejlődésre vonatkozó vizsgálat nem utalt arra, hogy a vildagliptin károsan hatna a fertilitásra, a reprodukciós teljesítményre vagy a korai embrionális fejlődésre. Az embriofoetalis toxicitást patkányoknál és nyulaknál vizsgálták. Patkányoknál a lengőbordák incidenciájának növekedését észlelték, ami az anyai testsúlyparaméterek csökkenéséhez társult. A "hatást nem okozó" dózis 75 mg/ttkg volt (a humán expozíció 10-szerese). Nyulaknál a retardált fejlődésre utaló magzati súlycsökkenést és csontdeformitásokat kizárólag súlyos anyai toxicitás jelenlétében figyeltek meg, a "hatást nem okozó" dózis 50 mg/ttkg volt (a humán expozíció 9-szerese). Egy pre- és posztnatális fejlődési vizsgálatot végeztek patkányokkal. Elváltozásokat csak anyai toxicitás mellett, ? 150 mg/ttkg-nál figyeltek meg az F1 generációban, köztük a testtömeg átmeneti csökkenését, valamint a motoros aktivitás csökkenését. Egy kétéves karcinogenitási vizsgálatot végeztek patkányokkal, 900 mg/ttkg-ig terjedő orális dózisokkal (a maximális ajánlott dózisok melletti humán expozíció megközelítőleg 200-szorosa). Nem észlelték a tumorok incidenciájának vildagliptinnek tulajdonítható növekedését. Egy másik kétéves karcinogenitási vizsgálatot egerekkel végeztek 1000 mg/ttkg-ig terjedő orális dózisokkal. Az emlő adenokarcinómák és a hemangioszarkómák incidenciájának növekedését figyelték meg, az adenokarcinómák esetén 500 mg/ttkg (a humán expozíció 59-szerese), a hemangioszarkómák esetén 100 mg/ttkg (a humán expozíció 16-szorosa) "hatást nem okozó" dózis mellett. Ezen tumorok incidenciájának egereknél észlelt növekedése nem jelent jelentős kockázatot emberek számára, mivel a vildagliptin és az elsődleges metabolitja nem genotoxikus, a tumorok csak egyetlen fajban fordultak elő, és a tumorok csak nagyon magas szisztémás expozíció mellett alakultak ki. Egy 13 hetes, toxikológiai vizsgálatban makákóknál bőrléziókat írtak le ? 5 mg/ttkg/nap dózis mellett. Ezek következetesen az akrális részeken (kezek, lábak, fülek és farok) helyezkedtek el. 5 mg/ttkg/nap dózis mellett (ami megközelítőleg megfelel a 100 mg-os dózis melletti humán AUC-expozíciónak) csak hólyagokat figyeltek meg. Ezek a kezelés folytatása ellenére reverzibilisek voltak, és nem jártak kórszövettani eltérésekkel. Leírtak pikkelyes, illetve lemezes hámlást, pörkképződést és farokfekélyeket, a megfelelő kórszövettani elváltozásokkal, ? 20 mg/ttkg/nap dózis mellett (a 100 mg-os humán dózis melletti AUC-expozíció megközelítőleg 3-szorosa). A farok nekrotikus lézióit figyelték meg ? 80 mg/ttkg dózis mellett. 160 mg/ttkg/nap dózissal kezelt majmoknál egy négyhetes gyógyulási időszak alatt a bőrléziók irreverzibilisnek bizonyultak. Csomagolás6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. táblázat A forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások Szervrendszer Gyakoriság Preferált kifejezés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert Pancreatitis Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nem ismert Hepatitis (a gyógyszer abbahagyása esetén reverzibilis) Kóros májfunkciós vizsgálati eredmények (a gyógyszer abbahagyása esetén reverzibilis) A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nem ismert Myalgia A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nem ismert Urticaria Hámló és hólyagos bőrelváltozások Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. 4.9 Túladagolás A vildagliptin túladagolására vonatkozó információk korlátozottak. Tünetek A túladagolás valószínű tüneteivel kapcsolatos információk egészséges önkéntesekkel végzett, dózisnövelő tolerabilitási vizsgálatból származnak, melyben az alanyok 10 napon keresztül kaptak vildagliptint. 400 mg-os dózis mellett három esetben lépett fel izomfájdalom, és egyedi esetekben előfordult enyhe és átmeneti paraesthesia, láz, ödéma, illetve átmeneti lipázszint-emelkedés. 600 mg-os dózis mellett egy betegnél lépett fel kéz- és lábödéma, valamint a kreatin foszfokináz (CK), a glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT), a C-reaktív protein (CRP) és a mioglobin szintjének emelkedése. Három további betegnél lépett fel lábödéma, melyet két esetben paraesthesia kísért. A vizsgálati gyógyszer adagolásának felfüggesztését követően minden tünet és laboratóriumi eltérés kezelés nélkül rendeződött. Kezelés Túladagolás esetén szupportív kezelés javasolt. A vildagliptin nem távolítható el hemodialízissel. Ugyanakkor az elsődleges hidrolizációs metabolit (LAY 151) eltávolítható hemodialízissel. 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Vércukorszint-csökkentő gyógyszerek, dipeptidil-peptidáz-4- (DPP-4) inhibitorok, ATC kód: A10BH02 A vildagliptin, a szigetsejt-serkentők osztályába tartozó vegyület erős és szelektív DPP-4 inhibitor. Hatásmechanizmus A vildagliptin alkalmazása a DPP-4 aktivitás gyors és teljes gátlását eredményezi, ami a GLP-1 (glükagonszerű peptid-1) és GIP (glükózdependens inzulinotrop polipeptid) inkretin hormonok éhomi és posztprandiális endogén szintjének növekedését okozza. Farmakodinámiás hatások Ezen inkretin hormonok endogén szintjeinek növelése révén a vildagliptin javítja a szigetsejtek érzékenységét a glükózzal szemben, ami jobb glükózdependens inzulinszekréciót eredményez. A napi 50-100 mg vildagliptinnel végzett kezelés a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedőknél lényegesen javította a béta-sejt működését jelző markereket, köztük a HOMA-ß-t (Homeostasis Model Assessment-ß), a proinzulin-inzulin arányt, valamint a gyakori mintavétellel végzett étkezési tolerancia teszttel mért béta-sejt-válaszkészség mértékét. Nem diabeteses (normoglykaemiás) egyéneknél a vildagliptin nem serkenti az inzulinszekréciót, és nem csökkenti a vércukorszintet. Az endogén GLP-1-szintek növelése révén a vildagliptin fokozza még az alfa-sejtek glükózérzékenységét, ami javítja a glükózszintnek megfelelő mértékű glükagonelválasztást. Az inkretin hormon magasabb szintjeinek hatására fokozódik az inzulin-glükagon arány hyperglykaemia során történő növekedésének mértéke, melynek folytán csökken a máj éhomi és posztprandiális glükóztermelése, ami csökkent vércukorszintet eredményez. A magasabb GLP-1-szint gyomorürülést késleltető, ismert hatását vildagliptin-kezelés kapcsán nem észlelték. Klinikai hatásosság és biztonságosság Több mint 15 000, 2-es típusú diabetesben szenvedő beteg vett részt kettős vak, placebo- vagy aktívkontrollos, több mint 2 évig tartó kezelési időtartamú klinikai vizsgálatban. Ezekben a vizsgálatokban több mint 9000 beteg kapott napi egyszer 50 mg vagy napi kétszer 50 mg vagy napi egyszer 100 mg vildagliptint. Több mint 5000 férfi és több mint 4000 nő kapott napi 50 mg vagy 100 mg vildagliptint. A napi egyszer 50 mg vagy napi 100 mg vildagliptint kapó betegek közül több mint 1900 beteg volt 65 éves vagy idősebb. Ezekben a vizsgálatokban a vildagliptint monoterápiaként alkalmazták 2-es típusú diabeteses betegeknél, akik korábban még nem kaptak gyógyszeres kezelést a betegségükre, illetve kombinációban alkalmazták olyan betegeknél, akiknél más antidiabetikus gyógyszerrel nem lehetett megfelelően beállítani a vércukorszintet. Összességében a vildagliptin monoterápiában, illetve metforminnal, egy szulfonilureával és egy tiazolidindionnal kombinációban adva, a HbA1c-szintben a vizsgálat megkezdése és a vizsgálat befejezése közt bekövetkezett, klinikailag releváns csökkenésével mérve, javította a glykaemiás kontrollt (lásd 8. táblázat). A klinikai vizsgálatokban a HbA1c-csökkenés nagysága vildagliptin mellett nagyobb volt azoknál a betegeknél, akiknek magasabb volt a kiindulási HbA1c-értékük. Egy 52 hetes, kettős vak, kontrollos vizsgálatban a vildagliptin (naponta kétszer 50 mg) 1%-kal csökkentette a kiindulási HbA1c-értéket, míg a metforminnal (melynek dózisát 2 g/nap értékig emelték) 1,6%-os csökkenést tapasztaltak, statisztikai non-inferioritást nem értek el. A vildagliptinnel kezelt betegeknél a metforminnal kezeltekhez viszonyítva lényegesen alacsonyabb volt a gasztrointesztinális mellékhatások előfordulási gyakorisága. Egy 24 hetes, kettős vak, kontrollos vizsgálatban a vildagliptint (naponta kétszer 50 mg) a roziglitazonnal (napi egyszer 8 mg) hasonlították össze. Az átlagosan 8,7%-os kiindulási HbA1c-szintű betegeknél az átlagos csökkenés a vildagliptin mellett 1,20%, a roziglitazon mellett 1,48% volt. A roziglitazont kapó betegeknél az átlagos testtömeg növekedett (+1,6 ttkg), míg a vildagliptint kapó betegeknél nem tapasztalták a testtömeg növekedését (-0,3 ttkg). A perifériás ödéma incidenciája alacsonyabb volt a vildagliptin-csoportban, mint a roziglitazon-csoportban (sorrendben 2,1% vs. 4,1%). Egy két évig tartó, hosszú távú vizsgálatban a vildagliptint (naponta kétszer 50 mg) gliklaziddal (legfeljebb naponta 320 mg) hasonlították össze. A 8,6%-os átlagos kiindulási HbA1c-szintről két év után a HbA1c-érték átlagos csökkenése 0,5% volt a vildagliptin és 0,6% a gliklazid esetén. Statisztikai non-inferioritást nem értek el. A vildagliptinhez kevesebb hypoglykaemiás esemény (0,7%) társult, mint a gliklazidhoz (1,7%). Egy 24 hetes vizsgálatban a vildagliptint (naponta kétszer 50 mg) a pioglitazonnal (napi egyszer 30 mg) hasonlították össze, metforminnal (átlagos napi dózis: 2020 mg) nem megfelelően kontrollált betegeknél. A 8,4%-os kiindulási HbA1c-szint átlagos csökkenése 0,9% volt, ha a metformin mellé vildagliptint, és 1,0% volt, ha a metformin mellé pioglitazont adtak. Azoknál a betegeknél, akik metformin mellé pioglitazont kaptak, +1,9 ttkg-os átlagos testtömeg-növekedést figyeltek meg, míg a metformin mellé vildagliptint kapóknál +0,3 ttkg-os volt a testtömeg-növekedés. Egy 2 évig tartó klinikai vizsgálatban a vildagliptint (naponta kétszer 50 mg) glimepiriddel (legfeljebb naponta 6 mg - átlagos dózis a két év alatt: 4,6 mg) hasonlították össze, metforminnal (átlagos napi dózis: 1894 mg) kezelt betegeknél. A 7,3%-os átlagos kiindulási HbA1c-szintről 1 év után a HbA1c-érték átlagos csökkenése 0,4% volt a metformin mellé adott vildagliptin és 0,5% volt a metformin mellé adott glimepirid esetén. A testtömegváltozás a vildagliptin mellett -0,2 ttkg, míg a glimepirid mellett +1,6 ttkg volt. A hypoglykaemia előfordulási gyakorisága szignifikánsan alacsonyabb volt a vildagliptin-csoportban (1,7%), mint a glimepirid-csoportban (16,2%). A vizsgálati végpontnál (2 év) a HbA1c-érték mindkét terápiás csoportban a kiindulási értékhez volt hasonló, és a testtömegváltozás és a hypoglykaemia közti különbségek is fennmaradtak. Egy 52 hetes vizsgálatban a (naponta kétszer 50 mg) vildagliptint gliklaziddal (átlagos napi dózis: 229,5 mg) hasonlították össze metforminnal (a metformin kiindulási dózisa 1928 mg/nap) nem megfelelően kontrollált betegeknél. Egy év után a HbA1c-érték átlagos csökkenése 0,81% volt a metforminhoz adott vildagliptin (a kiindulási átlagos HbA1c 8,4%) és 0,85% volt a metforminhoz adott gliklazid esetén (az átlagos kiindulási HbA1c 8,5%). A statisztikai "non-inferioritás" ("nem rosszabb, mint") igazolódott (95%-os CI: -0,11-től -0,20-ig). A vildagliptin mellett a testtömegváltozás +0,1 ttkg, míg a gliklazid melletti testtömeg-növekedés +1,4 ttkg volt. Egy 24 hetes vizsgálatban a fix dózisú vildagliptin és metformin kombináció (melynek dózisát fokozatosan emelték naponta kétszer 50 mg/500 mg-ra vagy naponta kétszer 50 mg/1000 mg-ra), mint kezdeti kezelés hatásosságát értékelték a gyógyszert korábban még nem kapó betegeknél. A 8,6%-os átlagos kiindulási HbA1c-szintet a naponta kétszer 50 mg/1000 mg dózisban alkalmazott vildagliptin/metformin 1,82%-kal, a naponta kétszer 50 mg/500 mg dózisban adott vildagliptin/metformin 1,61%-kal, a naponta kétszer 1000 mg metformin 1,36%-kal és a naponta kétszer 50 mg vildagliptin 1,09%-kal csökkentette. Azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási HbA1c-szint ?10,0% volt, nagyobb csökkenést észleltek. Egy 24 hetes, multicenteres, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatot végeztek a napi egyszeri 50 mg vildagliptin-kezelés placebóhoz viszonyított hatásának értékelésére, 515, 2-es típusú diabetesben, és közepesen súlyos (n=294) vagy súlyos (n=221) vesekárosodásban szenvedő betegnél. A vizsgálat megkezdésekor a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek 68,8%-át és a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek 80,5%-át kezelték inzulinnal (az átlagos napi dózis sorrendben 56 egység és 51,6 egység volt). A közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a vildagliptin az átlagosan 7,9%-os kiindulási szintről, a placebóhoz képest jelentősen csökkentette a HbA1c-t (a különbség -0,53% volt). A súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a vildagliptin az átlagosan 7,7%-os kiindulási szintről, a placebóhoz képest jelentősen csökkentette a HbA1c-t (a különbség -0,56% volt). Egy 24 hetes randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatot végeztek 318 beteggel, annak érdekében, hogy értékeljék a metforminnal (naponta ?1500 mg) és glimepiriddel (naponta ?4 mg) kombinációban adott vildagliptin (naponta kétszer 50 mg) hatásosságát és biztonságosságát. A metforminnal és glimepiriddel kombinációban adott vildagliptin a placebóhoz képest jelentősen csökkentette a HbA1c-szintet. Az átlagos 8,8%-os kiindulási HbA1c-szintről történt, placebóra korrigált átlagos csökkenés 0,76% volt. Egy 24 hetes randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatot végeztek 449 beteggel, hogy értékeljék a metforminnal együtt (n=276) vagy metformin nélkül adott (n=173) stabil dózisú bazális vagy premix inzulinnal (átlagos napi dózis 41 egység) kombinációban alkalmazott vildagliptin (naponta kétszer 50 mg) hatásosságát és biztonságosságát. Az inzulinnal kombinációban adott vildagliptin a placebóhoz képest jelentősen csökkentette a HbA1c-szintet. A teljes populációban az átlagos 8,8%-os kiindulási HbA1c-szintről történt, placebóra korrigált átlagos csökkenés 0,72% volt. Az egyidejűleg metforminnal adott vagy metformin nélküli inzulinnal kezelt alcsoportokban a HbA1c-érték placebóra korrigált átlagos csökkenése sorrendben -0,63% és -0,84% volt. A teljes populációban a hypoglykaemia előfordulási gyakorisága a vildagliptin-csoportban 8,4% és a placebocsoportban 7,2% volt. A vildagliptint kapó betegeknél nem észleltek testtömeg-növekedést (+0,2 ttkg), míg a placebót kapóknál testtömegcsökkenést tapasztaltak (-0,7 ttkg). Egy másik, 24 hetes vizsgálatban, amit olyan betegekkel végeztek, akiknek előrehaladottabb 2-es típusú cukorbetegségük volt, és nem voltak megfelelően beállítva inzulinnal (rövid- és hosszú hatású, átlagos inzulin dózis 80 NE/nap), a HbA1c-szint átlagos csökkenése statisztikailag szignifikánsan nagyobb volt, amikor vildagliptint (naponta kétszer 50 mg) adtak az inzulinhoz (0,5%), mint a placebo plusz inzulin esetén (0,2%). A hypoglykaemia előfordulási gyakorisága alacsonyabb volt a vildagliptin-csoportban, mint a placebocsoportban (22,9% vs. 29,6%). Egy 52 hetes, multicentrikus, randomizált, kettős vak vizsgálatot végeztek 2-es típusú diabetesben és pangásos szívelégtelenségben (NYHA I-III-as funkcionális stádium) szenvedő betegekkel, hogy a naponta kétszer 50 mg vildagliptinnek (n=128) a balkamrai ejekciós frakcióra (LVEF) gyakorolt, placebóhoz viszonyított (n=126) hatását értékeljék. A vildagliptin nem járt a balkamrafunkció változásával vagy a már meglévő pangásos szívelégtelenség súlyosbodásával. Az igazolt cardiovascularis események összességében egyensúlyban voltak. Több cardialis esemény volt a vildagliptinnel kezelt, NYHA III-as stádiumú szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, mint azoknál, akik placebót kaptak. Ugyanakkor nem volt egyensúly a kiindulási cardiovascularis kockázatban, ami a placebónak kedvezett, és az események száma alacsony volt, ami eleve kizárja a határozott következtetések levonását. A vildagliptin a placebóhoz képest az átlagosan 7,8%-os kiindulási szintről jelentősen csökkentette a HbA1c-t (a különbség 0,6%) a 16. héten. Az NYHA III-as stádiumába tartozó betegek alcsoportjában a HbA1c-érték csökkenése a placebóhoz képest alacsonyabb volt (0,3% a különbség), azonban a betegek kis száma miatt (n=44) korlátozott mértékben vonható le következtetés. A teljes populációban a hypoglykaemia előfordulási gyakorisága a vildagliptin-csoportban 4,7% és a placebocsoportban 5,6% volt. Cardiovascularis kockázat Harminchét, akár 2 évnél is hosszabb (vildagliptin esetében átlag 50 hetes, a komparátorok esetében átlag 49 hetes) időtartamú, III. fázisú és IV. fázisú, monoterápiával és kombinált terápiával végzett klinikai vizsgálatból származó, függetlenül és prospektíven igaz | 
