Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Intesztinális gél. Sárga vagy sárgás-pirosas színű, átlátszatlan, viszkózus gél. pH-érték: 4,5-5,5 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóLobsor Pharmaceuticals AB Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 20 mg levodopát, 5 mg karbidopa-monohidrátot (ami 4,6 mg vízmentes karbidopának felel meg) és 20 mg entakapont tartalmaz milliliterenként. 47 ml (egy patron) gél 940 mg levodopát, 235 mg karbidopa-monohidrátot és 940 mg entakapont tartalmaz. Ismert hatású segédanyagok: 3,5 mg nátriumot tartalmaz milliliterenként (166 mg nátriumot tartalmaz patrononként). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása karmellóz-nátrium sósav (a pH-érték beállításához) nátrium-hidroxid (a pH-érték beállításához) tisztított víz Javallat4.1 Terápiás javallatok Súlyos motoros fluktuációval és hyperkinesiával vagy dyskinesiával járó, előrehaladott, levodopára reagáló Parkinson-kór olyan esetei, amikor az orális antiparkinson szerek rendelkezésre álló gyógyszer-kombinációi nem hoznak kielégítő eredményt. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Intesztinális alkalmazásra (lásd 6.6 pont). A dózist a beteg egyéni optimális klinikai válaszát alapul véve, titrálással kell beállítani, ami a nap folyamán jelentkező, funkcionális ON időtartamok maximálását, az OFF epizódok (bradykinesia) számának és időtartamának a minimalizálását, továbbá az életvitelt ellehetetlenítő, dyskinesiával járó ON időtartamok minimalizálását jelenti. A Lecigon teljes napi adagja három, egyénileg beállított dózisból tevődik össze, ezek a reggeli bolus adag, a folyamatos fenntartó adag és az extra bolus adagok. A kezelés általában a beteg ébrenléte alatt történik. Amennyiben ez orvosi szempontból indokolt, a Lecigon akár 24 órán keresztül is alkalmazható. Az ajánlott maximális napi adag 100 ml (ami 2000 mg levodopának, 500 mg karbidopa-monohidrátnak és 2000 mg entakaponnak felel meg - lásd még 4.4 pont). A fenntartó adag alkalmazása során a levodopa plazmakoncentráció/idő profilja némileg eltér a kizárólag levodopa és karbidopa hatóanyagú intesztinális gélekkel kapcsolatos korábbi megfigyelések tapasztalataitól, mivel a nap folyamán fokozatosan nő a levodopa plazmakoncentrációja. Az 5.2 pontban található grafikon a levodopa plazmakoncentráció vs. idő profilját ábrázolja a Lecigon alkalmazása során. Egyedi szükséglet esetén a pumpa előre beprogramozható arra, hogy legfeljebb három fenntartó dózist adagoljon a nap (24 óra) folyamán. Amennyiben a dyskinesiák a nap második felében jelentkeznek, lehetséges, hogy a dózist a nap közepén 10-20%-kal csökkenteni kell. A fenntartó adagokat titrálva kell meghatározni a kívánt klinikai válasz eléréséhez. A fenntartó dózis napi többszöri adagolásának lehetősége akkor is hasznos lehet, ha például a beteg tartós dyskinesiát vagy izommerevséget tapasztal és a nap második felében extra adagokra lenne szüksége, illetve azoknál a 24 órás kezelésben részesülő betegeknél, akiknél éjszakára a fenntartó dózis csökkentése szükséges. Reggeli adag A reggeli adagot pumpával adagolják a gyors (30 perc alatti) terápiás dózisszint elérése céljából. A dózis 2 mg-os (0,1 ml) lépésfokban állítható be. A reggeli összdózis általában 5-10 ml; ez 100-200 mg levodopának felel meg és szokásosan nem több 15 ml-nél (300 mg levodopánál). Folyamatos fenntartó adag A folyamatos fenntartó dózist pumpával adagolják a terápiás dózisszint fenntartása céljából. A folyamatos fenntartó adag 2 mg/óra (0,1 ml/óra) lépésfokban állítható be. A folyamatos fenntartó dózis általában 0,7-5,0 ml/óra (15-100 mg levodopa/óra). Az ajánlott maximális napi adag 100 ml (2000 mg levodopa). Extra bolus adagok Szükség szerint alkalmazhatóak, amennyiben a beteg a nap folyamán hypokinetikussá válik. Az extra dózist egyénileg kell beállítani, amely normál esetben kevesebb mint 3 ml. Amennyiben naponta ötnél több extra dózis szükséges, meg kell fontolni a fenntartó adag emelését. Dózistitrálás a levodopa/karbidopa alkalmazásáról Lecigon-ra való átállás során A Lecigon egyik hatóanyaga az entakapon, amely fokozza a levodopa hatását. Emiatt szükségessé válhat a teljes napi adag - átlagosan 20-35%-kal való - csökkentése a korábban szedett levodopa és karbidopa dózisához képest, COMT-(katekol-O-metil-transzferáz)-gátlók alkalmazása nélkül. Tekintettel arra, hogy az entakapon levodopára kifejtett hatása dózisfüggő, a nagy dózisokat alkalmazó betegek esetén nagyobb mértékű dóziscsökkentés várható. A kezdeti dózis beállítása a napi levodopa bevitelen alapul. A reggeli adagot a beteg előző reggeli levodopa bevitele alapján, valamint a szonda holtterét feltöltő gél mennyisége alapján kell kiszámítani a terápiás plazmakoncentráció mihamarabbi elérése érdekében. A folyamatos fenntartó adagot a beteg előző napi levodopa bevitele alapján kell kiszámítani (a reggeli adagot leszámítva). A fenntartó dózist kezdetben az előző napi levodopa bevitel 65%-ára kell csökkenteni. Ezt követően a beállítás fokozatos dózistitrálással történik a kívánt hatás eléréséig, a klinikai tünetek figyelembevétele mellett. Példa a kezdeti dózisokra a titrálást megelőzően: Előző napi teljes levodopa bevitel: 1360 mg Előző reggeli levodopa bevitel: 100 mg Előző napi levodopa bevitel (a reggeli adagot leszámítva): 1260 mg/nap Reggeli adag: 100 mg Ez az alábbinak felel meg: 100 mg / 20 mg/ml = 5 ml Teljes reggeli adag: 5 ml + 3 ml (a szonda holtterét feltöltő gél) = 8 ml Folyamatos fenntartó adag: 1260 mg/nap Folyamatos fenntartó adag 65%-ra csökkentett mennyisége: 1260 mg/nap × 0,65 = 819 mg/nap Óránkénti bevitel (napi 16 óra ébrenléttel kalkulálva): 819 mg / 16 óra = 51 mg/óra Óránként adagolt gyógyszer mennyisége: 51 mg/óra / 20 mg/ml = 2,5-2,6 ml/óra Dózistitrálás a levodopa/benszerazid alkalmazásáról Lecigon gélre való átállás során Az entakapon a levodopa biohasznosulását standard levodopa/benszerazid kombináció alkalmazásakor némiképp (5-10%-kal) jobban növeli, mint standard levodopa/karbidopa kombináció esetén. A levodopa/benszerazid alkalmazásáról Lecigon-ra való átállást nem vizsgálták. Dózistitrálás a levodopa/karbidopa/entakapon alkalmazásáról Lecigon gélre való átállás során A kezdeti dózis beállítása a beteg napi levodopa bevitelén alapul. A reggeli adagot a beteg előző reggeli levodopa bevitele alapján, valamint a szonda holtterét feltöltő gél mennyisége alapján kell kiszámítani. A folyamatos fenntartó adag aránya átszámítva 1:1 és a beteg napi levodopa bevitelén alapul (a reggeli adagot leszámítva). Ezt követően a beállítás fokozatos dózistitrálással történik a kívánt hatás eléréséig, a klinikai tünetek figyelembevétele mellett. A levodopa/dopa-dekarboxiláz (DDC) gátló/tolkapon kombinációról Lecigon-ra való átállást nem vizsgálták. Hogyan kell az egyidejűleg alkalmazott levodopa/karbidopa és dopamin-agonista kezelésről a Lecigon gélre átváltani? Amikor dopamin-agonista kezelésről vált a Lecigon monoterápiás alkalmazására, figyelembe kell vennie a dopamin-agonista megvonási szindróma kockázatát, ezért kerülnie kell a dopaminerg szerek hirtelen elhagyását. A kezelés monitorozása A kezdeti dózis beállítása után pár héten keresztül el kell végezni a reggeli és a fenntartó adagok finomhangolását. A Lecigon gélt kezdetben monoterápiaként kell alkalmazni. Ha szükséges, adhatók párhuzamosan egyéb, Parkinson-kór kezelésére alkalmazott gyógyszerek is (az egyidejűleg alkalmazható gyógyszerekkel kapcsolatos információkért lásd 4.3 és 4.5 pont). Amikor az egyéb antiparkinson szerek adagolását módosítják vagy leállítják a kezelést, lehet, hogy a Lecigon dózisát ismételten be kell állítani. A kezelésre adott válasz hirtelen romlása, a motoros fluktuációk visszatérése megalapozza annak gyanúját, hogy a szonda kimozdult a duodenumból/jejunumból a gyomorba. A szonda helyzetét röntgenfelvétellel kell ellenőrizni és kimozdulás esetén a szonda végét vissza kell helyezni a duodenumba/jejunum felső szakaszába. Kezelés dementia esetén Diagnosztizált dementia, valamint annak gyanúja esetén a pumpát csak az ápolószemélyzet vagy a gondozó kezelheti. Gyógyszerrel való visszaélés Amennyiben felmerül a gyógyszerrel való visszaélés gyanúja, a Lecigon-hoz tartozó pumpa (Crono LECIG) zárolható, ezáltal elkerülhető, hogy a beteg módosítsa a pumpa beállításait. Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők A Lecigon-nak gyermekeknél és serdülőknél súlyos motoros fluktuációval és hyper-/dyskinesiával járó, előrehaladott Parkinson-kór javallata esetén nincs releváns alkalmazása. Idősek Jelentős tapasztalat áll rendelkezésre idős betegek levodopa/karbidopa/entakapon kombinációval történő kezeléséről. A gyógyszeradagot minden esetben - az idős populációt is ideértve - egyedileg, titrálással kell beállítani. Májkárosodás A Lecigon adagolását egyénre szabottan, az optimális hatásig titrálják (ez megfelel az egyénileg optimalizált levodopa-, karbidopa- és entakapon-expozíciónak). Így a dózistitrálás figyelembe veszi a májkárosodás levodopa-, karbidopa- és entakapon-expozícióra potenciálisan kifejtett hatásait. A levodopa és karbidopa farmakokinetikájáról májkárosodás esetén nem készültek külön vizsgálatok. Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén az entakapon eliminációja csökkent, ezért a dózistitrálást enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében körültekintően kell végezni. Szükségessé válhat a dózis csökkentése (lásd 5.2 pont). A Lecigon súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Vesekárosodás A Lecigon adagolását egyénre szabottan, az optimális hatásig titrálják (ez megfelel az egyénileg optimalizált levodopa-, karbidopa- és entakapon-expozíciónak). Így a dózistitrálás figyelembe veszi a vesekárosodás levodopa-, karbidopa- és entakapon-expozícióra potenciálisan kifejtett hatásait. A vesekárosodás nem befolyásolja az entakapon farmakokinetikáját. A levodopa és karbidopa farmakokinetikájáról vesekárosodásban nem készültek külön vizsgálatok, ezért a dózistitrálást körültekintően kell végezni súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén, ideértve a dialízis kezelésben részesülő betegeket is (lásd 5.2 pont). A kezelés megszakítása A Lecigon-kezelés bármikor leállítható, ilyenkor a szondát eltávolítják és hagyják begyógyulni a sebet. Ha hirtelen dóziscsökkentés válik szükségessé, vagy ha le kell állítani a Lecigon-kezelést, akkor ezt a betegek gondos megfigyelésével kell végezni, különösen akkor, ha a beteg egyidejűleg antipszichotikumokat is szed (lásd 4.4 pont). A kezelés leállítása után a betegnek alternatív terápiában kell részesülnie. Az alkalmazás módja A Lecigon bélben történő folyamatos alkalmazásra szolgáló gél (a duodenumba vagy a jejunum felső szakaszába juttatják). A Lecigon alkalmazására csak a Crono LECIG pumpa (CE 0476) használható. A hordozható pumpa használati útmutatóját kézikönyvként mellékelik a pumpához. Az állandó jejunalis szonda (PEG-J) percutan endoszkópos gastrostomiával történő behelyezése előtt ideiglenes nasoduodenalis/nasojejunalis szonda alkalmazását kell megfontolni annak eldöntésére, hogy a beteg kedvezően reagál-e erre a kezelési módra. Azokban az esetekben, amelyekben az orvos megítélése szerint ez az értékelés nem szükséges, a nasojejunalis próbafázis elhagyható és a kezelés közvetlenül megkezdhető a PEG-J szonda behelyezésével. Hosszú távú alkalmazás esetén a gélt hordozható pumpával közvetlenül a duodenumba vagy a jejunum felső szakaszába kell juttatni egy állandó szondával, amely percutan endoszkópos gastrostomia során behelyezett külső transabdominalis tubusból és egy belső intesztinális tubusból áll. Amennyiben a percutan endoszkópos gastrostomia valamilyen oknál fogva nem kivitelezhető, alternatívaként megfontolandó a radiológiai módszerrel végzett gastrojejunostomia. A műtéti beavatkozást és a dózistitrálást neurológiai szakrendelő bevonásával kell végezni. A patron kicserélése Patroncsere esetén az új patront az utasításoknak megfelelően csatlakoztatni kell a hordozható pumpa és a szonda alkotta rendszerhez. A gyógyszert tartalmazó patronok egyszer használatosak és nem szabad 24 óránál hosszabb ideig alkalmazni őket. Az adagolópumpa és a hozzá csatlakoztatott patron legfeljebb 16 órán keresztül hordható a testen. Az éjszakai kezelés során viszont vegye le és helyezze el az ágy közelében, pl. az éjjeliszekrényen. A felnyitott patront másnap még felhasználhatja, de a készítményt az első felbontást követő 24 órán belül fel kell használni. A patront vagy az első felbontást követő 24 óra múlva csatlakoztassa le a pumpáról vagy akkor, amikor kifogy belőle gyógyszer. A lejárati idő vége felé a gél enyhén sárgás/pirosas színűvé válhat. Ez nem befolyásolja sem a gyógyszer koncentrációját, sem a kezelést. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * a készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység, * zárt zugú glaucoma, * súlyos szívelégtelenség, * súlyos szívritmuszavar, * akut stroke, * súlyos fokú májkárosodás, * nem szelektív MAO-gátlók, valamint szelektív MAO-A-gátlók együttes alkalmazása Lecigon-nal ellenjavallt. Ezeknek a gátlószereknek az alkalmazását legalább 2 héttel a Lecigon terápia megkezdése előtt le kell állítani. A Lecigon együtt alkalmazható a gyártó által ajánlott dózisban adott szelektív MAO-B-gátlóval (pl. szelegilin-hidroklorid) (lásd 4.5 pont), * olyan állapotok, amelyekben ellenjavallt az adrenerg szerek alkalmazása, pl. pheochromocytoma, hyperthyreosis és Cushing-kór, * neuroleptikus malignus szindróma (NMS) és/vagy nem traumás rhabdomyolysis az anamnézisben, * gyanús, nem diagnosztizált bőrelváltozások, melanoma az anamnézisben (a levodopa melanoma malignumot aktiválhat). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A Lecigon gélt nem ajánlott gyógyszer által kiváltott extrapiramidális reakciók kezelésére alkalmazni. A Lecigon-kezelést csak körültekintéssel szabad alkalmazni olyan betegek esetében, akik ischaemiás szívbetegségben, súlyos cardiovascularis vagy tüdőbetegségben, asthma bronchialéban, vese-, máj- vagy endokrin betegségben szenvednek, vagy akik anamnézisében peptikus fekély vagy görcsroham szerepel. Myocardialis infarctus anamnézise esetén, ha pitvari, nodalis vagy kamrai arrhythmiák maradtak vissza, a kezdeti dózisbeállítás időszakában különösen gondosan kell monitorozni a szívműködést. Lecigon-nal kezelt betegeknél gondosan figyelni kell az elmeállapot változásait (depresszió öngyilkossági tendenciákkal és egyéb súlyos mentális zavarok). Az aktuálisan pszichotikus betegeket, vagy akiknek az anamnézisében pszichózis fordult elő, körültekintően kell kezelni. Dopaminreceptor-blokkoló tulajdonságokkal rendelkező antipszichotikumokat, különösen a D2-receptor-antagonistákat, csak körültekintéssel szabad a Lecigon-nal egyidejűleg alkalmazni. A beteget gondos megfigyelés alatt kell tartani, mert csökkenhet a gyógyszer antiparkinson hatása, illetve súlyosbodhatnak a parkinsonismus tünetei (lásd 4.5 pont). Krónikus, nyitott zugú glaucomában szenvedő betegek megfelelő ellenőrzés mellett kezelhetők Lecigon-nal, az intraocularis nyomás ellenőrzésével és változásainak gondos monitorozása mellett. A Lecigon orthostaticus hypotoniát válthat ki. Emiatt a Lecigon csak kellő elővigyázatossággal adható olyan betegeknek, akik más olyan gyógyszereket is szednek, amelyek orthostaticus hypotoniát idézhetnek elő (lásd 4.5 pont). Parkinson-kórban szenvedő betegeknél a Lecigon hatóanyagainak alkalmazása álmossággal és hirtelen elalvási epizódokkal járhat, ezért alkalmazásának ideje alatt gépjárművezetés és gépek kezelése során körültekintés szükséges (lásd 4.7 és 4.8 pont). Olyan esetekben, amikor az antiparkinson szerek alkalmazását hirtelen függesztették fel, neuroleptikus malignus szindrómára (NMS) emlékeztető tünetegyüttesről számoltak be izommerevséggel, lázzal, a mentális állapot változásaival (pl. izgatottság, zavartság, kóma) és emelkedett szérum kreatin-kináz szinttel. Ritkán neuroleptikus malignus szindrómával (NMS) járó szekunder rhabdomyolysis vagy súlyos dyskinesiák előfordulását is megfigyelték Parkinson-kórban szenvedő betegeknél. Az entakapon forgalomba hozatala óta izolált esetekben NMS előfordulásáról számoltak be, különösen az entakapon és egyéb, egyidejűleg alkalmazott dopaminerg gyógyszer adagjának hirtelen lecsökkentését, vagy az adagolás megszakítását követően. Emiatt gondos megfigyelés alatt kell tartani azokat a betegeket, akiknél a Lecigon dózisát hirtelen lecsökkentik vagy teljesen leállítják a kezelést - különösen, ha ezek a betegek antipszichotikumokat/neuroleptikumokat is szednek. A beteget rendszeresen monitorozni kell az impulzuskontroll-zavarok kialakulása szempontjából. A betegeket és gondozóikat tájékoztatni kell arról, hogy a dopamin-agonistákkal kezelt és/vagy egyéb levodopát tartalmazó dopaminerg kezelésben (beleértve a Lecigon-t) részesülő betegeknél az impulzuskontroll-zavarokra jellemző viselkedésbeli tünetek alakulhatnak ki, beleértve a kóros játékszenvedélyt, fokozott libidót, hiperszexualitást, kényszeres költekezést vagy vásárlást, falási rohamokat és a kényszeres evést. Amennyiben ezen tünetek bármelyike kialakul, a kezelés felülvizsgálata javasolt. Epidemiológiai vizsgálatok kimutatták, hogy Parkinson-betegek esetében nagyobb a melanoma kialakulásának kockázata, mint az általános népességben. Nem világos, hogy a fokozott kockázat a Parkinson-kórra vagy más tényezőkre (pl. a Parkinson-kór kezelésére használatos gyógyszerekre) vezethető-e vissza. Emiatt a betegeknek és az egészségügyi szolgáltatóknak tanácsos rendszeres időközönként monitorozni a melanomák kialakulását a Lecigon alkalmazása mellett. Ideális esetben a bőr időszakos vizsgálatát megfelelően képesített szakembernek (pl. bőrgyógyásznak) kell elvégeznie. Amennyiben általános anaesthesia válik szükségessé, akkor a Lecigon-kezelés mindaddig folytatható, amíg a beteg fogyaszthat folyadékot és szájon át beveheti a gyógyszereit. Ha a terápiát átmenetileg le kell állítani, a Lecigon-kezelést a korábban alkalmazott dózissal lehet újraindítani, amint a beteg számára engedélyezik az orális folyadékbevitelt. Előfordulhat, hogy a Lecigon adagját csökkenteni kell a levodopa által indukált dyskinesia elkerülése céljából. Hosszan tartó Lecigon-terápia során ajánlatos rendszeresen ellenőrizni a májfunkciót, a vérképző rendszer, a szív-érrendszer működését és a vesefunkciót. A Lecigon hidrazint tartalmaz (a karbidopa bomlásterméke), amely genotoxikus és esetleg karcinogén is lehet. A Lecigon ajánlott átlagos napi adagja 46 ml, az ajánlott maximális napi adag 100 ml. Így átlagosan napi 1,6 mg, de legfeljebb napi 3,5 mg hidrazin kerül a beteg szervezetébe. Ennek a hidrazin-expozíciónak a klinikai jelentősége nem ismert. A hasüreg felső részében korábban elvégzett műtét megnehezítheti a gastrostomia és a jejunostomia végrehajtását. A levodopa/karbidopa alkalmazása kapcsán végzett klinikai vizsgálatok során jelentett és a forgalomba hozatalt követően tapasztalt szövődmények többek között tályog, bezoár kialakulása, ileus, erózió/fekélyképződés az implantátum helyén, bélvérzés, bél-ischaemia, bélelzáródás, bélperforáció, intussusceptio, pancreatitis, peritonitis, pneumonia (ideértve az aspirációs pneumoniát is), pneumoperitoneum, posztoperatív sebfertőzés és szepszis. A bezoárok a bélcsatornában visszamaradt, megemészthetetlen anyagokból (például zöldségek vagy gyümölcsök megemészthetetlen rostjai) álló konkrementumok. A jejunalis szonda vége körül lévő bezoárok lehetnek a gyomor-bélrendszeri elzáródás vagy az intussusceptio kiindulópontjai. Zömmel a gyomorban találhatók, azonban másutt is előfordulhatnak a bélcsatornában. A hasi fájdalom az előbb felsorolt szövődmények tünete lehet. Egyes szövődmények súlyos kimenetelűek lehetnek, pl. műtétet igényelhetnek és/vagy halálhoz vezethetnek. Fel kell hívni a betegek figyelmét, hogy értesítsék kezelőorvosukat, ha az előbbi szövődmények bármelyikéhez társuló tüneteket észlelnek. Előfordulhat, hogy a beteg nem képes megfelelően kezelni a rendszert (a pumpát és a szondát). Ez komplikációkhoz vezethet. Ilyenkor a beteg gondozójának (pl. ápoló, segédápoló vagy közeli hozzátartozó) segítségére szorul. A bradykinesia hirtelen vagy fokozatos súlyosbodása az eszközben valamilyen okból kialakult dugulást jelezhet, amit ki kell vizsgálni. A Lecigon hatóanyagai testtömegcsökkenést idézhetnek elő, amelyről tájékoztatni kell a beteg gondozóját. A testtömeg követése javasolt az esetlegesen túlzott mértékű testtömegcsökkenés elkerülése érdekében. Ez kiemelten vonatkozik a hasmenésben szenvedő betegekre. A hasmenést tapasztaló betegek esetében ajánlott a testtömeg követése az esetleges túlzott testtömegcsökkenés elkerülése érdekében. Az entakapon alkalmazása során észlelt hosszan tartó vagy állandó hasmenés colitist jelezhet. Hosszan tartó vagy állandó hasmenés esetén fel kell függeszteni a gyógyszer alkalmazását és fontolóra kell venni a megfelelő kezelési lehetőségeket, valamint a helyzet kivizsgálását. Szükség esetén a beteget a Lecigon-kezelésről fokozatosan átállítják levodopa/DDC gátló terápiára entakapon nélkül vagy egyéb dopaminerg kezelésre. Ebben az esetben szükség lehet a levodopa dózisának megemelésére. Azoknál a betegeknél, akiknél viszonylag rövid időn belül fokozódó étvágytalanság, gyengeség és testtömegcsökkenés lép fel, megfontolandó a májfunkció vizsgálatára is kiterjedő általános belgyógyászati kivizsgálás. A levodopa/karbidopa fals pozitív eredményt okozhat a vizelet keton tesztcsíkkal történő vizsgálata során, és ezt a reakciót nem befolyásolja a vizeletminta forralása. Glycosuria vizsgálatakor a glükóz-oxidáz módszerek fals negatív eredményt adhatnak. A dopamin diszregulációs szindróma (DDS) a levodopával/karbidopával kezelt egyes betegeknél megfigyelt addikciós zavar, amely a készítmény túlzott használatát eredményezi. A kezelés megkezdése előtt a betegeket és gondozóikat figyelmeztetni kell a DDS kialakulásának potenciális kockázatára (lásd még 4.8 pont). Amennyiben felmerül a gyógyszerrel való visszaélés gyanúja, a Lecigon-hoz tartozó pumpa (Crono LECIG) zárolható. Duodopa-val (levodopa/karbidopa intesztinális gél) kezelt betegeknél polyneuropathiáról számoltak be. A Lecigon-kezelés megkezdése előtt, majd ezt követően rendszeresen értékelje a betegeket a polyneuropathiára utaló előzmények vagy jelek és az ismert kockázati tényezők szempontjából. Ez a gyógyszer 3,5 mg nátriumot tartalmaz milliliterenként. 166 mg nátriumot tartalmaz patrononként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 8,3%-ának felnőtteknél. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Lecigon nagymértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A levodopa, a karbidopa és az entakapon orthostaticus hypotoniát és szédülést okozhat, ezért gépjárművezetés vagy gépek kezelése során körültekintően kell eljárni. Amennyiben a Lecigon-nal kezelt betegek aluszékonyságról és/vagy hirtelen elalvási epizódokról számolnak be, tanácsolni kell nekik, hogy addig ne vezessenek, és ne végezzenek olyan tevékenységeket, amelyek során az éberség csökkenése miatt súlyos sérülés kockázatának vagy életveszélynek tennék ki magukat vagy másokat (pl. gépek kezelése), amíg ezek a visszatérő epizódok és az aluszékonyság el nem múlik (lásd még 4.4 és 4.8 pont). 4.9 Túladagolás A levodopa/karbidopa túladagolásának legfeltűnőbb klinikai tünetei a dystonia és a dyskinesia. A blepharospasmus a túladagolás korai jele lehet. A piridoxin nem alkalmas a Lecigon hatásának semlegesítésére. A beteg EKG-monitorozása és gondos megfigyelése szükséges arra az esetre, ha szívritmuszavarok jelentkeznének. Szükség esetén megfelelő antiarrhythmiás terápiát kell alkalmazni. Figyelembe kell venni azt a lehetőséget is, hogy a beteg más gyógyszereket is bevehetett a Lecigon alkalmazása mellett. Dialízis alkalmazásának a haszna a túladagolás kezelésében nem ismert. Az adatok között olyan izolált túladagolási esetek is találhatók, amelyeknél azt jelentették, hogy az orálisan alkalmazott levodopa legmagasabb napi dózisa 10 000 mg, az orálisan alkalmazott entakaponé pedig 40 000 mg volt. Ezeknél a túladagolásoknál az akut tünetek és jelek az izgatottság, zavarodottság, coma, bradycardia, kamrai tachycardia, Cheyne?Stokes légzés, a bőr, a nyelv és a conjunctiva elszíneződése, valamint a chromaturia voltak. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Lecigon-nal nem végeztek gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatokat. Az alábbi kölcsönhatásokat a levodopa/karbidopa és az entakapon/levodopa/karbidopa kombinációval észlelték. Körültekintés szükséges a Lecigon és az alábbi gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor: Antihipertenzívumok Tünetekkel járó orthostaticus hypotonia jelentkezhet, ha levodopa és dekarboxiláz-inhibitor kombinációjával egészítik ki a vérnyomáscsökkentőket már szedő betegek kezelését. Szükségessé válhat a vérnyomáscsökkentő adagjának módosítása. Antidepresszánsok Nem szelektív MAO-gátlók, valamint szelektív MAO-A-gátlók együttes alkalmazása Lecigon-nal ellenjavallt. Ezeknek a gátlószereknek az alkalmazását legalább 2 héttel a Lecigon-terápia megkezdése előtt le kell állítani (lásd 4.3 pont). Ritkán beszámoltak triciklusos antidepresszáns és karbidopa/levodopa készítmények egyidejű alkalmazásából eredő mellékhatásokról, többek között hypertensioról és dyskinesiáról. Jelentős számú Parkinson-kóros beteg kapott levodopa, karbidopa és entakapon kombinációjával egyidejűleg triciklusos antidepresszánsokat és ezekben az esetekben farmakodinámiás kölcsönhatásokat nem észleltek. Mindazonáltal megfelelő elővigyázatosságra van szükség, amikor az antidepresszánsokat a Lecigon-nal egyidejűleg alkalmazzák. Antikolinerg szerek Az antikolinerg szerek a levodopával szinergizmusban hatva csökkenthetik a tremort. Az együttes alkalmazás azonban a kóros, akarattól független mozgások fokozódásához vezethet. Az antikolinerg szerek csökkenthetik a levodopa hatását, mivel késleltetik annak felszívódását. Szükségessé válhat a Lecigon adagjának módosítása. Egyéb antiparkinson gyógyszerek A Lecigon együtt alkalmazható szelektív MAO-B-gátló gyógyszer (pl. szelegilin-hidroklorid) ajánlott dózisával. Szelegilin és levodopa/karbidopa egyidejű alkalmazása súlyos orthostaticus hypotoniával járhat, ezért szelektív MAO-B-gátló hozzáadásakor a Lecigon adagjának csökkentésére lehet szükség. Az amantadin és a dopamin-agonisták (pl. piribedil) kölcsönösen fokozhatják egymás hatását (szinergista hatásúak) a levodopával és fokozhatják a levodopa alkalmazásából eredő mellékhatásokat. Szükségessé válhat a Lecigon adagjának módosítása. Egyéb gyógyszerek A dopaminreceptor-antagonisták (egyes antipszichotikumok, pl. fenotiazinok, butirofenonok és riszperidon, valamint antiemetikumok, pl. metoklopramid), a benzodiazepinek, az izoniazid, a fenitoin és a papaverin csökkenthetik a levodopa terápiás hatását. Azoknál a betegeknél, akik ezeket a gyógyszereket egyidejűleg alkalmazzák a Lecigon-nal, gondosan figyelni kell a terápiás válasz esetleges csökkenésére. A szimpatomimetikumok fokozhatják a levodopa cardiovascularis mellékhatásait. A levodopa kelátot képez a gyomor-bél csatornában lévő vassal, ami a levodopa csökkent felszívódásához vezet, ezért a Lecigon és a szájon át szedhető vaskészítmények legalább 2-3 órás időkülönbséggel vehetők be. Ha például a beteg éjszakára nem alkalmazza a pumpát, a vaskészítményt lefekvés előtt tanácsos bevenni. Az entakapon citokróm P450 2C9 irányában in vitro mutatott affinitása (lásd 5.2 pont) következtében a Lecigon potenciálisan gátolhatja azoknak a gyógyszereknek a metabolizmusát, amelyek lebomlása ettől az izoenzimtől függ, mint pl. az S-warfarin esetében. Mindazonáltal egy egészséges önkéntesek körében végzett kölcsönhatás-vizsgálatban az entakapon nem változtatta meg az S-warfarin plazmaszintjét, míg az R-warfarin AUC-értéke átlagosan 18%-kal (90%-os megbízhatósági tartomány [CI90%]: 11-26%) növekedett. Az INR (International Normalised Ratio) értékek átlagosan 13%-kal (CI90%: 6-19%) növekedtek. Ezért az INR kontrollja javasolt a Lecigon adásának megkezdésekor olyan betegek esetében, akik warfarint kapnak. Az antacidumok és a Lecigon együttes alkalmazásának hatását a levodopa biohasznosulására nem vizsgálták. Gyógyszer-étel kölcsönhatások Mivel a levodopa és bizonyos aminosavak versengenek egymással, a levodopa felszívódása néhány, magas fehérjetartalmú étrenden lévő betegnél lassabb lehet. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A Lecigon biztonságossági profilja levodopa/karbidopa intesztinális gél és orális levodopa/karbidopa/entakapon alkalmazása kapcsán végzett klinikai vizsgálatok adatain és a forgalomba hozatal óta gyűjtött adatokon alapul. A levodopa/karbidopa tartalmú intesztinális gélek, így például a Lecigon alkalmazásakor is többek között hányinger és dyskinesia jelentkezhet gyakori, gyógyszerrel összefüggő mellékhatásként. A levodopa/karbidopa tartalmú intesztinális gélek, így például a Lecigon alkalmazásakor is gyakran előforduló, az eszközzel és a beavatkozással összefüggő mellékhatások többek között: hasi fájdalom, a szonda behelyezésének szövődményei, túlzott mértékű sarjszövet-képződés, bőrpír a bemetszés helyén, posztoperatív sebfertőzés, váladékozás a beavatkozás után, a beavatkozással összefüggő fájdalom, reakció a beavatkozás helyén. Ezeknek a mellékhatásoknak a zömét a vizsgálatok korai szakaszában jelentették, a percutan endoszkópos gastrostomia elvégzését követő első 28 napon belül. A per os levodopa/karbidopa/entakapon alkalmazása mellett jelentett leggyakoribb mellékhatások a betegek megközelítőleg 19%-ánál előforduló dyskinesia; emésztőrendszeri tünetek, köztük a betegek megközelítőleg 15%-ánál előforduló hányinger és 12%-ánál előforduló hasmenés; a betegek közel 12%-ánál előforduló izom- és kötőszöveti fájdalom; és a betegek közel 10%-ánál jelentkező, a vizelet ártalmatlan, vöröses-barna elszíneződése (chromaturia) voltak. Az orális levodopa/karbidopa/entakapon alkalmazásának vagy entakapon levodopával/DDC inhibitorral való kombinációjának klinikai vizsgálatai során súlyos mellékhatásként emésztőrendszeri vérzést (nem gyakori) és angiooedemát (ritka) is azonosítottak. Főleg cholestaticus jellegű súlyos hepatitis, rhabdomyolysis és neuroleptikus malignus szindróma is előfordulhat orális levodopa/karbidopa/entakapon alkalmazása során, bár a klinikai vizsgálatok adataiból egy esetet sem azonosítottak. A 11, előrehaladott Parkinson-kórban szenvedő beteg bevonásával végzett farmakokinetikai vizsgálat szerint a Lecigon alkalmazása mellett mellékhatásként fejfájás, hányinger és szédülés jelentkezett. A két napos vizsgálat során súlyos mellékhatást nem jelentettek. Nem jelentkeztek a pumpa használatával összefüggő olyan mellékhatások sem. A mellékhatások táblázatos felsorolása A gyógyszer-, beavatkozás-, vagy eszközfüggő mellékhatásokat az 1. táblázat foglalja össze gyakoriság és szervrendszeri osztály alapján. A felsorolt mellékhatások a levodopa/karbidopa intesztinális gél, valamint az orális levodopa/karbidopa/entakapon kapcsán végzett klinikai vizsgálatok adataiból és a forgalomba hozatal óta gyűjtött adatokból származnak. Az orális levodopa/karbidopa/entakapon alkalmazását illetően az 1. táblázatban felsorolt mellékhatások kettős vak klinikai vizsgálatok adataiból és az entakapon levodopával/DDC inhibitorral való kombinációra szánt forgalomba hozatala óta gyűjtött adatokból származnak. 1. táblázat: Mellékhatások a levodopa/karbidopa intesztinális gél és/vagy az orális levodopa/karbidopa/entakapon kapcsán végzett a klinikai vizsgálatok adatai és a forgalomba hozatalt követően gyűjtött adatok alapján MedDRA szervrendszeri osztály Nagyon gyakori (? 1/10) Gyakori (? 1/100 - < 1/10) Nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100) Ritka (? 1/10 000 - < 1/1000) Gyakorisága nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatok alapján nem állapítható meg) Gyógyszerrel összefüggő mellékhatások Fertőző betegségek és parazitafertőzések Húgyúti fertőzés anaphylaxiás reakció Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek anaemia leukopenia, thrombocytopenia agranulocytosis Immunrendszeri betegségek és tünetek anaphylaxiás reakció Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Testtömeg-csökkenés emelkedett aminosavszint (emelkedett metilmalonilsav-szint), emelkedett homocisztein-vérszint, csökkent étvágy, testtömeg-növekedés, B6-vitamin-hiány, B12-vitamin-hiány Pszichiátriai kórképek szorongás, depresszió, álmatlanság kóros álmok, izgatottság, zavart állapot, hallucináció, impulzuskontroll-zavar, pszichotikus zavar, alvásrohamok, alvászavar befejezett öngyilkosság, dezorientáció, emelkedett hangulat, félelem, fokozott libidó (lásd 4.4 pont), öngyilkossági kísérlet/öngyilkos viselkedés kóros gondolkodás dopamin diszregulációs szindrómaa Idegrendszeri betegségek és tünetek dyskinesia, Parkinson-kór/ parkinsonismus súlyosbodása (pl. bradykinesia) szédülés, dystonia, fejfájás, hypaesthesia, "on-off" jelenség, paraesthesia, polyneuropathia, somnolentia, syncope, tremor, hyperkinesia ataxia, görcsroham neuroleptikus malignus szindróma, memóriazavar, dementia Szembetegségek és szemészeti tünetek homályos látás zárt zugú glaucoma, blepharospasmus, diplopia, ischaemiás opticus neuropathia Szívbetegségek és szívvel kapcsolatos tünetek rendszertelen szívverés, ischaemiás szívbetegséggel kapcsolatos események, kivéve a myocardialis infarctust (pl. angina pectoris) palpitatio, myocardialis infarctus Érbetegségek és tünetek orthostaticus hypotonia hypertonia, hypotonia phlebitis Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek dyspnoe, oropharyngealis fájdalom, aspirációs pneumonia dysphonia kóros légzés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hányinger, székrekedés, hasmenés haspuffadás, hasi fájdalom és diszkomfort, szájszárazság, dysgeusia, dyspepsia, dysphagia, flatulentia, hányás colitis, emésztőrendszeri vérzés, fokozott nyálelválasztás fogcsikorgatás, nyelvfájdalom, csuklás, nyál elszíneződése Máj- és epebetegségek, illetve tünetek kóros májfunkciós vizsgálati eredmények főleg cholestaticus jellegű hepatitis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei kontakt dermatitis, fokozott verejtékezés, pruritus, bőrkiütés alopecia, erythema, urticaria, a haj, a bőr, a körmök és a verejték elszíneződése melanoma malignum (lásd 4.3 pont), angiooedema A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei izomfájdalom, csont- és izomrendszeri, valamint kötőszöveti fájdalom ízületi fájdalom, izomgörcsök, nyaki fájdalom rhabdomyolysis Vese- és húgyúti betegségek és tünetek chromaturia incontinentia urinae, vizeletretenció A reproduktív rendszer és az emlő betegségei priapismus Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók asthenia, mellkasi fájdalom, kimerültség, járászavar, fájdalom, perifériás oedema rossz közérzet Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények elesés Eszköz- és eljárásfüggő mellékhatások Fertőző betegségek és parazitafertőzések posztoperatív sebfertőzés cellulitis a bemetszés helyén, fertőzés a beavatkozás után posztoperatív tályog szepszis Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hasi fájdalom hasi diszkomfort, gyomortáji fájdalom, peritonitis, pneumoperitoneum bezoár, ischaemiás colitis, gyomor-bél ischaemia, gyomor-bélelzáródás, pancreatitis, vékonybélvérzés, vékonybélfekély, vastagbél perforatio, intussusceptio gyomor perforatio, gyomor-bél perforatio, vékonybél ischaemia, vékonybél perforatio A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei túlzott sarjszövet-képződés Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók az eszköz behelyezésének szövődményeib az eszköz kimozdulása, az eszköz eldugulása Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények bőrpír a bemetszés helyén, poszt-procedurális váladékozás, fájdalom a beavatkozás során, reakció a beavatkozás helyén gyomor-bél stoma szövődmény, fájdalom a bemetszés helyén, posztoperatív ileus, a beavatkozást követő szövődmény / diszkomfortérzés / vérzés a A dopamin diszregulációs szindróma (DDS) a karbidopa/levodopával kezelt egyes betegekkel megfigyelt addikciós zavar. Az érintett betegek kompulzív viselkedésmintát mutatnak a dopaminerg szerek helytelen, a motorikus tünetek szabályozásához elegendőnél nagyobb dózisban történő alkalmazásával kapcsolatban, amely egyes esetekben súlyos dyskinesiákat eredményezhet (lásd 4.4 pont). b Az eszköz behelyezésének szövődményét mind nasojejunalis, mind PEG-J szonda alkalmazásakor gyakran jelentették mellékhatásként. Emellett nasojejunalis szonda alkalmazása esetén a következő mellékhatások közül egyet vagy többet is jelentettek: orrgarati fájdalom, haspuffadás, hasi fájdalom, hasi diszkomfort, fájdalom, garatirritáció, gyomor-bél sérülés, nyelőcsővérzés, szorongás, nehezített nyelés és hányás. PEG-J szonda alkalmazása esetén a következő mellékhatások közül egyet vagy többet is jelentettek: hasi fájdalom, hasi diszkomfort, haspuffadás, bélgázok és pneumoperitoneum. További, az eszközbehelyezés valamely szövődményével együtt bejelentett mellékhatások: hasi diszkomfort, nyombélfekély, nyombélfekélyvérzés, erosiv duodenitis, erosiv gastritis, gyomor-bél vérzés, peritonitis, pneumoperitoneum és vékonybélfekély. A bélszonda kimozdulása a gyomorba vagy az eszköz eldugulása a motoros fluktuációk kiújulásához vezet. A következőkben felsorolt további mellékhatásokat szájon át szedett levodopa/karbidopa kapcsán észlelték. Ezek gyakorisági kategóriák szerint az alábbiak: ritka (? 1/10 000 - < 1/1000) - haemolyticus anaemia, trismus, Horner-szindróma, mydriasis, oculogyriás roham, Henoch-Schönlein-purpura. Az alábbi mellékhatást nagyon ritkán (< 1/10 000) észlelték: agranulocytosis. Laboratóriumi értékek Levodopa/karbidopa kombinációval végzett kezelés során a laboratóriumi értékek alábbi eltéréseiről számoltak be: emelkedett karbamid-nitrogén-szint, alkalikus-foszfatáz-szint, GOT-szint, GPT-szint, LDH-szint, bilirubinszint, vércukorszint, kreatininszint, húgysavszint, pozitív Coombs-teszt, csökkent hemoglobinszint és hematokritérték. Beszámoltak leukociták, baktériumok és vér megjelenéséről is a vizeletben. Kiválasztott mellékhatások leírása Az entakapon levodopával/DDC gátlóval történő egyidejű alkalmazása kezdetben megnövelheti a dopaminerg aktivitást (például dyskinesia, hányinger és hányás). A levodopa adagjának csökkentése mérsékli e dopaminerg reakciók súlyosságát és gyakoriságát. Impulzuskontroll-zavarok A dopamin-agonistákkal és/vagy egyéb, levodopa tartalmú dopaminerg szerrel kezelt (beleértve a Lecigon-t) betegeknél kóros játékszenvedély, megnövekedett szexuális vágy, hyperszexualitás, kényszeres költekezés vagy vásárlás, falásroham vagy kényszeres evés jelentkezhet (lásd 4.4 pont). Aluszékonyság és hirtelen elalvási epizódok A levodopával együttesen alkalmazott entakapon aluszékonysággal és hirtelen elalvásos epizódokkal járt együtt Parkinson-kóros betegeknél, ezért elővigyázatosságra van szükség gépek kezelésekor vagy gépjárművezetés esetén (lásd 4.4 és 4.7 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: antiparkinson szerek, dopa és dopa származékok. ATC kód: N04BA03 Hatásmechanizmus A Lecigon a levodopa, karbidopa-monohidrát és entakapon 4:1:4 arányú kombinációját tartalmazza. A gél gyógyszerforma lehetővé teszi a folyamatos intesztinális infúziós adagolást a súlyos motoros fluktuációval és hyper-/dyskinesiával járó, előrehaladott Parkinson-kór kezelésében. Jelenlegi ismereteink szerint a Parkinson-kór tünetei a corpus striatum dopamin tartalmának kiürülésével állnak kapcsolatban. A dopamin nem lép át a vér-agy gáton. A dopamin előanyaga, a levodopa átlép a vér-agy gáton és enyhíti a betegség tüneteit. Mivel a levodopa a periférián kiterjedten metabolizálódik, így ha a levodopát metabolikus enzimgátlószerek nélkül alkalmazzák, akkor a beadott dózisnak csak kis része jut el a központi idegrendszerbe. A karbidopa olyan perifériás DDC gátlószer, amely csökkenti a levodopa perifériás metabolizmusát dopaminná, így több levodopa juthat be az agyba. Ha a levodopa dekarboxilációját egy DDC gátlószer együttes alkalmazásával csökkentik, akkor alacsonyabb dózisban lehet adni a levodopát, és csökkenteni lehet az olyan mellékhatásokat, mint például a hányinger. Miután a dekarboxilázt egy DDC inhibitorral gátoltuk, a katekol-O-metiltranszferáz (COMT) segítségével történő gátlás válik a fő perifériás metabolikus reakcióúttá. Az entakapon egy reverzibilis, specifikus, és főleg perifériásan ható COMT gátlószer, amelyet a levodopával egyidejű alkalmazásra terveztek. Az entakapon lelassítja a levodopa clearance-ét a vérből, amely a görbe alatti terület (AUC) megnövekedését idézi elő a levodopa farmakokinetikai profiljában. Következésképpen a levodopára adott klinikai válasz meghosszabbodik. A Lecigon egyénre szabott dózisainak intesztinális infúziója állandó levodopa plazmakoncentrációt tart fenn az egyéni terápiás tartományban. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A Lecigon-t egy közvetlenül a duodenumba vagy a jejunum felső szakaszába vezetett szondán át alkalmazzák. A levodopa, a karbidopa és az entakapon felszívódásában nagy intra- és interindividuális eltérések tapasztalhatók. Mind a levodopa, mind az entakapon gyorsan szívódik fel és ürül ki. A karbidopa valamivel lassabban szívódik fel és ürül ki, mint a levodopa. A nagyméretű semleges aminosavakban gazdag táplálkozás késleltetheti és csökkentheti a levodopa felszívódását. A táplálkozás nem befolyásolja jelentős mértékben az entakapon felszívódását. Egy nyílt, randomizált, keresztezett elrendezésű (crossover) vizsgálat (n=11) során a Duodopa alkalmazásához képest a Lecigon intesztinális alkalmazása rövid idő alatt a levodopa terápiás plazmakoncentrációjának eléréséhez vezetett. Az infúzió során mind a Lecigon, mint a Duodopa mindvégig hasonló levodopa szintet tartott fenn, a Lecigon alkalmazása esetén azonban a levodopa plazmakoncentrációja fokozatosan emelkedett a nap folyamán. Az infúzió során a levodopa biohasznosulásának mértéke statisztikailag sokkal magasabb volt a Lecigon alkalmazásakor, AUC0-14h/dózis (HR: 1,38; 95%-os megbízhatósági tartomány [CI95%]: 1,26-1,51). Az infúzió leállítása után a levodopa szint gyors ütemben csökkent. A levodopa plazmakoncentráció intra-individuális ingadozása a Lecigon-infúzió megkezdését követő 3-14. óra között csekély (13,8%) volt. A folyamatos fenntartó adag alkalmazása esetén várható plazmakoncentráció/idő profil az 1. ábrán látható. Szükség esetén naponta (24 óra alatt) több fenntartó dózis is alkalmazható (lásd részletesen 4.2 pont "Adagolás"). 1. ábra: A levodopa plazmakoncentráció/idő profilja 800 mg napi összdózis esetén (reggeli dózis: 176 mg, folyamatos fenntartó adagok a nap folyamán: 45 mg/óra). (Szimuláció egy populációs farmakokinetikai modellből.) Eloszlás A megoszlási térfogat mind a levodopa (0,36-1,6 l/ttkg), mind az entakapon (0,27 l/ttkg) esetében mérsékelten alacsony, míg a karbidopa esetében nem állnak rendelkezésre ezzel kapcsolatos adatok. A levodopa csak kismértékben, mintegy 10-30%-ban, a karbidopa mintegy 36%-ban, míg az entakapon nagymértékben (98% körül) kötődik plazmafehérjékhez - főleg szérum albuminhoz. Terápiás koncentrációkban az entakapon nem szorít le más, szintén nagymértékben kötődő hatóanyagokat (pl. warfarin, szalicilsav, fenilbutazon vagy diazepám), illetve az entakapont sem szorítja le jelentősebb mértékben egyik ilyen vegyület sem terápiás, sem magasabb koncentrációban. Biotranszformáció és elimináció A levodopa kiterjedt metabolizációt mutat különféle metabolitokra: a legfontosabb metabolikus reakcióutak a dopa-dekarboxiláz (DDC) által végzett dekarboxiláció és a katekol-O-metiltranszferáz (COMT) által végrehajtott O-metilálás. A karbidopa anyagcseréje során két fő metabolitra bomlik, amelyek a vizeletben elsősorban glükuronidok és nem konjugált vegyületek formájában választódnak ki. A teljes vizelet kiválasztás 30%-a változatlan karbidopa. Az entakapon csaknem teljesen metabolizálódik a vizeletbe (10-20%) és az epébe/székletbe (80-90%) történő kiválasztódás előtt. A fő metabolikus reakcióút az entakapon és aktív metabolitja, a cisz-izomer glükuronidációja. A cisz-izomer a teljes plazmamennyiség mintegy 5%-a. A levodopa teljes clearance-e a 0,55-1,38 l/ttkg/óra tartományban, míg az entakaponé 0,70 l/ttkg/óra körül van. Külön-külön adva a levodopa eliminációs felezési ideje 0,6-1,3 óra, a karbidopáé 2-3 óra, az entakaponé pedig 0,4-0,7 óra. A Lecigon alkalmazása során a levodopa felezési idejének becsült átlaga 2,0 óra volt. Emberi máj-mikroszóma készítmények felhasználásával készült in vitro vizsgálatok adatai azt jelzik, hogy az entakapon gátolja a citokróm P450 2C9 enzimet (50%-os gátló koncentráció [IC50%] ~ 4 mikromol). Az entakapon a P450 izoenzimek más típusait (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A és CYP2C19) nem vagy csak kis mértékben gátolta. Különleges betegcsoportok Idősek Karbidopa és entakapon nélkül adva a levodopa felszívódása nagyobb mértékű és eliminálódása lassabb időskorban, mint fiatalabb emberek esetében. Ugyanakkor viszont kombinációban alkalmazott karbidopa és levodopa esetében a levodopa felszívódása hasonló mértékű időseknél és fiatalabbaknál, de időseknél az AUC még mindig másfélszerese a fiatalabbaknál mért értéknek az életkor előrehaladásával csökkenő DDC aktivitás és alacsonyabb clearance következtében. A karbidopa és az entakapon AUC értékében nincsenek jelentős eltérések a fiatalabb (45-64 éves) és az idősebb (65-75 éves) emberek között. Nem A levodopa biohasznosulása entakapon jelenléte mellett is sokkal magasabb nőknél, mint férfiaknál. Ez elsősorban a férfiak és a nők közötti testtömeg-különbségekre vezethető vissza. A karbidopa és az entakapon biohasznosulása esetében nincs különbség a nemek között. Májkárosodás Az entakapon metabolizmusa enyhe-közepesen súlyos fokú májkárosodásban (Child-Pugh A és B-osztály) szenvedő betegeknél lelassul, amely az entakapon plazmakoncentrációjának emelkedéséhez vezet mind a felszívódási, mind a kiürülési fázisban (lásd 4.2, 4.3 és 4.4 pont). A karbidopa és levodopa farmakokinetikájáról nem végeztek speciális vizsgálatokat májkárosodásban szenvedő betegeknél, mindazonáltal enyhe vagy közepesen súlyos fokú májkárosodás esetében tanácsos a Lecigon alkalmazásakor megfelelő elővigyázatosságot tanúsítani. A készítmény súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem alkalmazható (lásd 4.3 pont). Vesekárosodás A vesekárosodás az entakapon farmakokinetikáját nem befolyásolja. Eddig nem számoltak be olyan vizsgálatokról, amelyeket a levodopa és karbidopa farmakokinetikájáról végeztek volna kifejezetten vesekárosodott betegeknél, mindazonáltal a dózistitrálást körültekintően kell végezni súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén, ideértve a dialízis kezelésben részesülő betegeket is (lásd 4.2 pont). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, általános toxicitási, genotoxicitási és karcinogenitási - vizsgálatokból származó adatok azt igazolták, hogy humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható az önmagában vagy kombinációban vizsgált levodopa, karbidopa és entakapon esetében. Entakaponnal végzett ismételt dózisú vizsgálatokban anémiát figyeltek meg, amelynek legvalószínűbb oka az entakapon vas-kelát képző tulajdonsága. Az entakapon reprodukciós toxicitását tekintve csökkent magzati súlyt és enyhén késleltetett csontfejlődést figyeltek meg nyulakban a terápiás dózistartományba eső szisztémás expozíciós szintek mellett. Mind a levodopa, mind a karbidopa és levodopa kombináció zsigeri és vázrendszeri fejlődési rendellenességeket okozott nyulakban. A hidrazin a karbidopa egyik bomlásterméke. Állatkísérletekben a hidrazin jelentős szisztémás toxicitást fejtett ki, különösen, ha inhaláció útján került a szervezetbe. Ezek a vizsgálatok kimutatták, hogy a hidrazin hepatotoxikus és a központi idegrendszerre is toxikus (bár orális alkalmazás során erről nem számoltak be), továbbá genotoxikus és rákkeltő hatású is (lásd még 4.4 pont). Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 47 ml gél polipropilén patronban. A patron szélesebb vége poliizoprén gumiból készült dugattyúval, az ENFit kimeneti csatlakozó polipropilén kupakkal van lezárva. Egy csomag 7 db patront tartalmaz. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A patronok egyszer használatosak. A felnyitott patront ismételten felhasználni nem szabad. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés ? (egy keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtve (2°C - 8°C) tárolandó és szállítandó. Nem fagyasztható. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A gyógyszer első felbontás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 26 hét Első felbontás után: a felnyitás után azonnal használja fel. A hűtőből kivett, gélt tartalmazó patron legfeljebb 24 óráig használható fel. Az adagolópumpa és a hozzá csatlakoztatott patron legfeljebb 16 órán keresztül hordható a testen. Az éjszakai kezelés során viszont vegye le és helyezze el az ágy közelében, pl. az éjjeliszekrényen. A gyógyszermaradványt meg kell semmisíteni. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA LobSor Pharmaceuticals AB Kalsängsgränd 10 D SE-753 19 Uppsala Svédország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-23919/01 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. július 23. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2023. október 31. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. október 31. 4 OGYÉI/775/2023 OGYÉI/55651/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A levodopa/karbidopa/entakapon terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem vagy csak korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek során az egyes hatóanyagok kapcsán reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Embernél a potenciális kockázat nem ismert. A Lecigon nem ajánlott a terhesség alatt, továbbá fogamzóképes, fogamzásgátlást nem alkalmazó nők esetében sem - kivéve, ha az anya állapotának javulásától várható előny nem múlja felül a magzatot fenyegető lehetséges kockázatot. Szoptatás A levodopa és feltehetően a levodopa metabolitjai kiválasztódnak az emberi anyatejbe. Bizonyított, hogy a levodopa-kezelés alatt csökken a tejtermelés. Nem ismert, hogy a karbidopa/entakapon vagy metabolitjaik kiválasztódnak-e az emberi anyatejbe. Állatkísérletek adatai szerint a karbidopa és az entakapon kiválasztódik az állatok tejébe, azonban nem ismert, hogy ezek kiválasztódnak-e az emberi anyatejbe. A levodopa/karbidopa/entakapon vagy metabolitjaik újszülött gyermekre/csecsemőre gyakorolt hatásáról nincs elegendő információ. A Lecigon alkalmazásának ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni. Termékenység Az önmagában alkalmazott karbidopával, levodopával vagy entakaponnal elvégzett preklinikai vizsgálatok során nem figyeltek meg termékenységet károsan befolyásoló mellékhatásokat. A levodopa, karbidopa és entakapon kombinációjával állatokon nem végeztek fertilitási vizsgálatokat. | 
