Mediris

Figyelmeztetés

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség

A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.

Különleges figyelmeztetések és óvintézkedések minden javallat esetében

Túlérzékenység
A kezdeti vagy a későbbi kezelés során túlérzékenység, többek közt anaphylaxiás reakciók előfordulását is jelentették a filgrasztimmel kezelt betegeknél. Azoknál a betegeknél, akiknél klinikailag jelentős túlérzékenység lépett fel, a fligrasztim alkalmazását végleg le kell állítani. Tilos a
filgrasztim alkalmazása olyan betegeknél, akiknek a kórtörténetében filgrasztimra vagy pegfilgrasztimra való túlérzékenység szerepel.

Tüdőt érintő nemkívánatos hatások
G-CSF alkalmazása után ritkán a tüdőt érintő nemkívánatos hatásokról, főként interstitialis tüdőbetegségről számoltak be. Nagyobb lehet a kockázat azoknál a betegeknél, akiknél a közelmúltban tüdő infiltrátumot vagy pneumoniát diagnosztizáltak. A tüdőt érintő tünetek, például köhögés, láz és dyspnoe megjelenése a radiológiai módszerekkel igazolt tüdő infiltráció kíséretében, valamint a tüdőfunkció romlása, az akut respiratorikus distress szindróma (ARDS) előzetes jelei lehetnek. A filgrasztim-terápiát fel kell függeszteni, és megfelelő kezelést kell biztosítani.

Glomerulonephritis
Filgrasztimmel és pegfilgrasztimmel kezelt betegeknél glomerulonephritisről számoltak be. A glomerulonephritises esetek a filgrasztim és a pegfilgrasztim adagjának csökkentése vagy megvonása után rendszerint megszűntek. A vizeletvizsgálattal történő monitorozás javasolt.

Kapillárisszivárgás-szindróma
Kapillárisszivárgás-szindróma jelentkezéséről, amely késői kezelés esetén életveszélyes lehet, számoltak be granulocitakolónia-stimuláló faktor alkalmazását követően, melyet hypotensio, hypoalbuminemia, oedema és haemoconcentratio jellemzett. Azokat a betegeket, akiknél kapillárisszivárgás-szindróma jelentkezik, szoros megfigyelés alatt kell tartani, és a szokásos tüneti kezelést kell kapniuk, melybe szükség esetén az intenzív osztályon biztosított ellátás is beletartozik (lásd 4.8 pont).

Splenomegalia és lépruptura
Betegeknél és normál donoroknál a filgrasztim alkalmazását követően általában tünetmentes splenomegalia és lépruptura eseteket jelentettek. Néhány léprupturás eset halálos kimenetelű volt. A lép méretét ezért gondosan monitorozni kell (pl. klinikai vizsgálat, ultrahang). A has bal felső részén jelentkező vagy vállcsúcsi fájdalomra panaszkodó donorok és/vagy betegek esetében a lépruptura diagnózisa megfontolandó. A filgrasztim dózisának csökkentése lassította vagy megállította a további lépmegnagyobbodást súlyos krónikus neutropeniában szenvedő betegeknél, és a betegek 3%-ában splenectomiára volt szükség.

Malignus sejtnövekedés
A granulocyta-kolónia stimuláló faktor elősegítheti a myeloid sejtek in vitro növekedését, és hasonló hatás tapasztalható egyes nem myeloid sejteknél is, in vitro körülmények között.

Myelodysplasiás szindróma vagy krónikus myeloid leukaemia
A filgrasztim biztonságosságát és hatásosságát myelodysplasiás szindrómában vagy krónikus myeloid leukaemiában szenvedő betegek esetében nem igazolták. A filgrasztim ilyen betegségek esetén nem javallt. Fokozott körültekintéssel kell különbséget tenni a krónikus myeloid leukaemia blasztos transzformációja és az akut myeloid leukaemia diagnózisa között.

Akut myeloid leukaemia
Mivel szekunder AML-ben szenvedő betegeknél a biztonságosságra és hatásosságra vonatkozóan csak korlátozott számú adat áll rendelkezésre, ezért a filgrasztimot ilyen esetekben óvatosan kell adni. A filgrasztim alkalmazásának biztonságosságát és hatásosságát az 55 éves és fiatalabb, jó citogenetikával
[(t(8;21), t(15;17) és inv(16)] rendelkező de novo AML betegeknél nem igazolták.

Thrombocytopenia
Filgrasztimot kapó betegek esetében thrombocytopeniát jelentettek. A vérlemezkeszámot szorosan monitorozni kell, különösen a filgrasztim-terápia első néhány hetében. Megfontolandó a filgrasztimterápia ideiglenes felfüggesztése vagy a dózis csökkentése olyan súlyos krónikus neutropéniában szenvedő betegek esetében, akiknél thrombocytopenia (vérlemezkeszám < 100 × 109/l) alakult ki.

Leukocytosis
A 0,3 millió E/ttkg/nap (3 mikrogramm/ttkg/nap) filgrasztim dózisnál nagyobb adagot kapó daganatos betegek kevesebb, mint 5%-ánál észleltek 100 × 109/l vagy ennél magasabb fehérvérsejtszámot. Nem számoltak be olyan nemkívánatos hatásokról, melyek közvetlen összefüggést mutattak volna az ilyen fokú leukocytosissal. A súlyos leukocytosishoz köthető potenciális kockázatokra való tekintettel azonban a filgrasztim-terápia alatt a fehérvérsejtszámot rendszeresen ellenőrizni kell. Ha a várt legalacsonyabb értéket követően a fehérvérsejtszám meghaladja az 50 × 109/l értéket, a filgrasztim-kezelést azonnal fel kell függeszteni. Ha PBPC mobilizálásra alkalmazzák, a filgrasztim-kezelést csak akkor kell megszakítani, vagy a dózist csökkenteni, ha a fehérvérsejtek száma > 70 × 109/l-re emelkedik.

Immunogenitás
Mint minden terápiás fehérje esetében, ez esetben is fennáll az immunogenitás lehetősége. A filgrasztim elleni antitestek termelődésének sebessége általában alacsony. Minden biológiai szer esetében - a várakozásoknak megfelelően - előfordulnak kötődő antitestek, ugyanakkor ezeket eddig még nem hozták összefüggésbe semlegesítő hatással.

Aortitis
Egészséges önkénteseknél és daganatos betegeknél a G-CSF alkalmazását követően aortitist jelentettek. Az észlelt tünetek közé tartozott a láz, a hasi fájdalom, a rossz közérzet, a hátfájás és az emelkedett gyulladásos markerek (pl. C-reaktív fehérje és fehérvérsejtszám). Az aortitist a legtöbb esetben CT-vizsgálattal diagnosztizálták, és a G-CSF adásának leállítása után rendeződött. Lásd még:
4.8 pont.

Társbetegségekkel kapcsolatos különleges figyelmeztetések és óvintézkedések

Különleges óvintézkedések sarlósejtes jellegű és sarlósejtes anaemiában
Sarlósejtes jellegű és sarlósejtes anaemiában szenvedő betegeknél a filgrasztim alkalmazás során sarlósejtes krízisről számoltak be, amely néhány esetben halálos kimenetelű volt. A kezelőorvosoknak óvatossággal kell eljárniuk, amikor felírják a filgrasztimot sarlósejtes jellegű vagy sarlósejtes anaemiában szenvedő betegeknek.

Osteoporosis
A 6 hónapnál hosszabb ideig folyamatos filgrasztim kezelésben részesülő, osteoporosisban is szenvedő betegeknél szükségessé válhat a csontsűrűség ellenőrzése.

Daganatos betegekkel kapcsolatos különleges óvintézkedések

A filgrasztim nem alkalmazható a citotoxikus kemoterápia adagjának a meghatározott dózistartomány fölé történő emelésére.

Nagy dózisú kemoterápia miatt kialakuló kockázatok
A nagy dózisú kemoterápiában részesülő betegek kezelésekor különösen óvatosan kell eljárni, mivel nem mutattak ki fokozott tumor-ellenes hatékonyságot, az emelt dózisú kemoterápiás szerek viszont súlyosabb toxicitást idézhetnek elő, például szív-, tüdő-, neurológiai és bőrtüneteket (kérjük, olvassa el az alkalmazott kemoterápiás szer alkalmazási előírását).

A kemoterápia hatása a vörösvértest- és a thrombocytaszámra
A filgrasztim-kezelés önmagában nem előzi meg a mieloszuppresszív kemoterápia miatt bekövetkező thrombocytopeniát és anaemiát. Mivel a beteg nagyobb kemoterápiás dózisokat kaphat (például az előírás szerinti teljes adagot), a beteg a thrombocytopenia és anaemia fokozottabb kockázatának lehet kitéve. Javasolt a thrombocytaszám és a hematokrit érték rendszeres ellenőrzése. Fokozott óvatosság szükséges olyan kemoterápiás készítmények alkalmazásakor, melyek önmagukban és kombinációs terápiában is ismerten súlyos thrombocytopeniát okoznak.

A filgrasztim által mobilizált PBPC-k alkalmazása kimutatottan csökkenti a mieloszuppresszív vagy myeloablativ kemoterápiát követő thrombocytopenia súlyosságát és időtartamát.

Myelodysplasiás szindróma és akut myeloid leukaemia mell- és tüdőrákban szenvedő betegek esetében A forgalomba hozatalt követő megfigyeléses vizsgálatok szerint, a myelodysplasiás szindróma (MDS) és az akut myeloid leukaemia (AML) összefüggést mutatott egy alternatív G-CSF gyógyszer, a pegfilgrasztim és a kemoterápia és/vagy a radioterápia együttes alkalmazásával mell- és tüdőrákban szenvedő betegek esetében. Hasonló összefüggés a filgrasztim és az MDS/AML között nem volt megfigyelhető. A mellrákban és a tüdőrákban szenvedő betegeknél mindazonáltal monitorozni kell az MDS/AML jeleit és tüneteit.

Egyéb különleges óvintézkedések
A filgrasztim hatását jelentősen csökkent myeloid progenitor sejtszámmal rendelkező betegek esetében nem vizsgálták. A filgrasztim elsődlegesen a neutrofil prekurzor sejtekre gyakorolt hatáson keresztül emeli a neutrofilszámot. Ezért a csökkent prekurzor sejtszámmal rendelkező betegeknél (például extenzív radioterápiával vagy kemoterápiával kezelt betegek, illetve akiknél a tumor infiltrálta a csontvelőt) csökkenhet a neutrofil válasz.

Transzplantációt követően nagy dózisú kemoterápiában részesülő betegeknél alkalmanként vascularis betegségeket, köztük venoocclusiv betegséget és a folyadéktérfogatok zavarait jelentették.

Allogén csontvelő-transzplantáción átesett betegeknél G-CSF alkalmazása után graft versus host betegségről (GvHD) és halálos kimenetelről számoltak be (lásd 4.8 és 5.1 pont).

A növekedési faktorral végzett terápia a csontvelőben fokozott haemopoeticus aktivitást idéz elő, ami a csontfelvételeken átmenetileg pozitív eredményt adhat. A csontfelvételek értékelésekor ezt a tényt figyelembe kell venni.

Különleges óvintézkedések perifériás vér progenitor sejtjeinek mobilizálásán áteső betegek esetében

Mobilizálás
A kétféle ajánlott mobilizálási módszert (filgrasztim önmagában vagy mieloszuppresszív kemoterápiával kombinálva) azonos betegpopuláción összehasonlító prospektív, randomizált vizsgálatok nem állnak rendelkezésre. Az adott betegeknél és a CD34+ sejtek laboratóriumi vizsgálatai között fennálló eltérések mértéke miatt nehéz a különböző vizsgálatok közötti közvetlen összehasonlítás.

Előzetes citotoxikus kezelés
Az előzőleg extenzív mieloszuppresszív kezelésben részesült betegeknél nem mindig jelentkezik megfelelő PBPC mobilizáció ahhoz, hogy elérhessék az ajánlott minimális mennyiségű progenitor sejtszámot (? 2,0 × 106 CD34+/ttkg) vagy a vérlemezke helyreállítás ugyanilyen fokú gyorsulását.

Egyes citotoxikus szerek különösen toxikus hatást gyakorolnak a haemopoetikus progenitor sejt raktárra, és negatív módon befolyásolhatják a progenitor sejt mobilizációt. A progenitor sejt mobilizáció megkísérlése előtt hosszú ideig adott melfalan, karmusztin (BCNU) és karboplatin kezelés csökkentheti a progenitorok számát. A melfalan, karboplatin vagy karmusztin (BCNU) filgrasztimmal együtt adva azonban hatékonynak bizonyult a progenitor sejtek mobilizálásában.
PBPC-transzplantáció elrendelésekor javasolt az őssejt mobilizációs eljárást a beteg kezelésének korai szakaszára tervezni. Az ilyen betegeknél különösen figyelni kell a mobilizált progenitorok számára a nagydózisú kemoterápiás kezelés megkezdése előtt. Ha a fenti kritériumok szerint kinyert őssejtek mennyisége nem megfelelő, akkor megfontolandó olyan alternatív kezelési módok alkalmazása, melyben nem szükséges a progenitor támogatás.

A kinyert progenitor sejtek számának meghatározása
A filgrasztimmal kezelt betegekből begyűjtött progenitor sejtek számának mérésekor különös figyelmet kell szentelni a mérési módszernek. A CD34+ sejtszámok áramlási citometriával meghatározott eredményei az alkalmazott precíz módszer szerint változnak, ezért a más laboratóriumok vizsgálatai alapján javasolt sejtszámokat kellő megfontolással kell értelmezni.

A vissza-infundált CD34+ sejtek száma és a nagy dózisú kemoterápiát követő vérlemezkeszám növekedési üteme közötti összefüggés statisztikai analízise komplex, de folyamatos kapcsolatot mutat.

Az ajánlott minimális sejtszám legalább 2,0 × 106 CD34+ sejt/ttkg, ami publikált tapasztalatok szerint megfelelő hematológiai rekonstitúciót eredményez. Ennél nagyobb mértékű kinyert őssejt szám gyorsabb normalizálódást, az ennél kevesebb pedig lassúbb normalizálódást eredményez.

Különleges óvintézkedések PBPC mobilizálásán áteső normál donoroknál

A PBPC mobilizáció nem nyújt közvetlen klinikai előnyöket normál donorok számára, és kizárólag allogén őssejt transzplantáció céljára jöhet számításba.

A PBPC mobilizáció csak azon donorok esetében vehető figyelembe, akik megfelelnek az őssejt donorokra vonatkozó általános klinikai és laboratóriumi alkalmassági kritériumoknak, különös figyelemmel a hematológiai értékekre és fertőző betegségekre. A filgrasztim biztonságosságát és hatásosságát 16 évesnél fiatalabb vagy 60 évesnél idősebb normál donoroknál nem vizsgálták.

A filgrasztim alkalmazása és a leukapheresis után átmeneti thrombocytopeniát (vérlemezkeszám < 100 × 109/l) figyeltek meg a vizsgált betegek 35%-ánál. Ezek közül két esetben < 50 × 109/l vérlemezkeszámról számoltak be, amit a leukapheresis eljárásnak tulajdonítottak.

Amennyiben egynél több leukapheresis szükséges, különös figyelmet kell szentelni azoknak a donoroknak, akiknek vérlemezkeszáma < 100 × 109/l a leukapheresis előtt; általában nem szabad apheresist végezni, ha a vérlemezkeszám < 75 × 109/l.

Nem végezhető leukapheresis antikoagulánssal kezelt donorokon vagy az ismerten haemostasis zavarban szenvedőknél. A PBPC mobilizáció céljából G-CSF-et kapó donorokat megfigyelés alatt kell tartani a hematológiai értékek normalizálódásáig.

Különleges óvintézkedések filgrasztimmal történő allogén PBCP mobilizáción áteső recipienseknél

A jelenlegi adatok azt mutatják, hogy a csontvelő transzplantációval összehasonlítva az allogén PBPC graft és a recipiens közötti immunológiai kölcsönhatás az akut és krónikus GvHD kialakulásának fokozott kockázatával járhat együtt.

Különleges óvintézkedések SCN-ben szenvedő betegeknél

A filgrasztim nem adható súlyos congenitalis neutropeniában szenvedő betegeknek, akiknél leukaemia alakult ki vagy leukaemia kifejlődésére utaló jelek állnak fenn.

Vérsejtszámok
Egyéb vérsejtváltozások szintén előfordulnak, ideértve az anaemiát és a myeloid progenitor sejtek számának átmeneti emelkedését, ami a sejtszámok szigorú monitorozását teszi szükségessé.

Leukaemiába vagy myelodisplasiás szindrómába történő átmenet
Fokozott figyelmet kell fordítani arra, hogy a súlyos krónikus neutropenia diagnózisa elkülöníthető legyen az olyan egyéb haemopoetikus betegségektől, mint az anaemia aplastica, myelodysplasia és myeloid leukaemia. A kezelés megkezdése előtt kvalitatív vérképet és vérlemezke számlálást is magába foglaló teljes vérkép, illetve csontvelő morfológiai és karyotypus vizsgálatot kell elvégezni.

Filgrasztimmal kezelt, SCN-ben szenvedő, klinikai vizsgálatban résztvevő betegeknél ritkán (körülbelül 3%) myelodysplasiás szindróma (MDS) vagy leukaemia alakult ki. Ezeket az elváltozásokat csak a congenitalis neutropeniában szenvedő betegeknél figyelték meg. Az MDS és a leukaemia a betegség természetes komplikációi, így a filgrasztim-kezeléssel való összefüggés nem bizonyított. A kiinduláskor normál citogenetikai értékeket mutató betegek kb. 12%-ánál a későbbiekben eltéréseket - beleértve a '7-es monosomiát' - találtak a rutinszerűen ismételt vizsgálat során. Jelenleg nem tisztázott, hogy az SCN-ben szenvedő betegek hosszú távú kezelése fogékonnyá teszi-e a betegeket a citogenetikai elváltozásokra, MDS-re vagy leukaemia transzformációra. A betegeknél rendszeres időközönként (körülbelül 12 havonként) morfológiai és citogenetikai csontvelő vizsgálatot ajánlott végezni.

Egyéb különleges óvintézkedések
Az átmeneti neutropeniát kiváltó tényezőket, például a vírusfertőzéseket, ki kell zárni.

A haematuria gyakori volt, néhány betegnél pedig proteinuria fordult elő. Ezek ellenőrzésére rendszeres vizeletvizsgálat szükséges.

A biztonságosságot és hatásosságot újszülötteknél és autoimmun neutropeniában szenvedő betegeknél nem igazolták.

Különleges óvintézkedések HIV-fertőzött betegeknél
Vérsejtszámok
Az abszolút neutrofilszámot (ANC) szigorúan monitorozni kell, különösen a filgrasztim-kezelés első néhány hetében. Néhány beteg nagyon gyorsan és jelentős mértékű neutrofilszám növekedéssel reagálhat a filgrasztim első dózisára. A filgrasztim-kezelés első 2-3 napján az abszolút neutrofilszám értéket ajánlott naponta mérni. Ezt követően ajánlott az abszolút neutrofilszám értéket az első két hétben legalább hetente kétszer, majd a fenntartó terápia alatt hetente egyszer vagy kéthetente egyszer mérni. A 30 millió E/nap (300 mikrogramm/nap) filgrasztim dózissal végzett intermittáló adagolásban a betegek abszolút neutrofilszám értéke széles határok között változhat a különböző időszakokban. A beteg legalacsonyabb abszolút neutrofilszámának meghatározásához ajánlott a vérmintát közvetlenül a filgrasztim tervezett beadása előtt levenni.

Az emelt dózisú mieloszuppresszív gyógyszerekkel kapcsolatos kockázat
A filgrasztim-kezelés önmagában nem zárja ki a mieloszuppresszív gyógyszerekkel végzett kezelés miatt kialakuló thrombocytopeniát és anaemiát. Mivel filgrasztim-terápiában fennáll annak a lehetősége, hogy a beteg magasabb dózisokat kap, vagy gyakrabban kapja ezeket gyógyszereket, így a beteg a thrombocytopenia és anaemia fokozottabb kockázatának lehet kitéve. A vérkép rendszeres ellenőrzése ajánlott (lásd fent).

Mieloszuppressziót okozó fertőzések és rosszindulatú folyamatok
Neutropenia a csontvelőt infiltráló opportunista fertőzések, például a Mycobacterium avium komplex vagy rosszindulatú folyamatok, például lymphoma miatt is bekövetkezhet. Azoknál a betegeknél, akik diagnosztizált csontvelőt infiltráló fertőzésben vagy rosszindulatú elváltozásban szenvednek, a neutropenia kezelésére alkalmazott filgrasztim-terápia mellett megfontolandó az alapbetegségek megfelelő kezelése is. A filgrasztim hatása nem kielégítően bizonyított csontvelőt infiltráló fertőzések, illetve rosszindulatú folyamatok miatt kialakuló neutropeniában.

Minden beteg

Az Accofil szorbitot (E420) tartalmaz 50 mg/ml-es koncentrációban. Örökletes fruktózintoleranciában szenvedő betegeknél ez a gyógyszer nem alkalmazható, kivéve, ha az feltétlenül szükséges.
Csecsemőknél és fiatal gyermekeknél (2 éves kor alatt) még diagnosztizálatlan örökletes fruktózintolerancia állhat fenn. Az intravénásan alkalmazott (szorbit-/fruktóztartalmú) gyógyszerek életveszélyesek lehetnek, és ennél a betegcsoportnál ellenjavalltak, kivéve, ha alkalmazásuk klinikailag feltétlenül szükséges, és nem áll rendelkezésre más gyógyszer.
A gyógyszer alkalmazása előtt minden egyes beteg esetében meg kell ismerni a részletes kórtörténetet, különös tekintettel az örökletes fruktózintolerancia tüneteinek jelentkezésére.

Az Accofil kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag
"nátriummentes".

Az előretöltött fecskendő tűvédője száraz, természetes gumit tartalmaz (egy latex-származék), amely súlyos allergiás reakciókat okozhat.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Accofil kismértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

Az Accofil alkalmazását követően szédülés fordulhat elő (lásd 4.8 pont).

4.9 Túladagolás

Az Accofil túladagolásának hatásait nem határozták meg. A filgrasztim-terápia felfüggesztése általában a keringő neutrofilszám 50%-os csökkenését eredményezi 1-2 napon belül; a normál értékek 1-7 napon belül állnak helyre.