Mediris

Mellékhatás

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása
A szunitinibbel összefüggő legsúlyosabb, olykor halált okozó mellékhatások a veseelégtelenség, szívelégtelenség, tüdőembólia, gastrointestinalis perforáció és vérzések (például légzőrendszeri, gastrointestinalis, tumor-, húgyúti és agyvérzések). A leggyakoribb (RCC-ben, GIST-ben és pNET-ben szenvedő betegek bevonásával végzett törzskönyvezési célú vizsgálatokban előforduló), bármilyen súlyosságú mellékhatások az étvágycsökkenés, dysgeusia, hypertonia, fáradtság, gastrointestinalis zavarok (például hasmenés, émelygés, stomatitis, dyspepsia és hányás), bőrelszíneződés és palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindróma voltak. Ezek a tünetek a kezelés előrehaladtával csökkenhetnek. A kezelés alatt hypothyreosis alakulhat ki. A leggyakoribb mellékhatások közé tartoznak a haematológiai rendelleneségek (például neutropenia, thrombocytopenia és anaemia).

A fenti 4.4 és az alábbi 4.8 pontban felsorolásra került halálos kimenetelű eseményeken kívül a szunitinibbel való összefüggés valószínűsíthető többek között sokszervi elégtelenség, disszeminált intravascularis coagulatio (DIC), peritonealis haemorrhagia, mellékvese-elégtelenség, pneumothorax, shock és hirtelen halál esetében.

A mellékhatások táblázatos felsorolása
A GIST-ben, MRCC-ben és pNET-ben szenvedő betegeknél 7115 beteg összesített adathalmazában előforduló mellékhatások az alábbi táblázatban szervrendszerek, gyakoriság és súlyossági fokozat szerint kerültek felsorolásra (NCI-CTCAE). A klinikai vizsgálatok során meghatározott, forgalomba hozatal utáni mellékhatások is felsorolásra kerültek. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

A gyakorisági kategóriák meghatározásai a következők: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 -<1/10), nem gyakori (?1/1000 - <1/100), ritka (?1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

1. táblázat: Klinikai vizsgálatokban jelentett mellékhatások
Szervrendszer
Nagyon gyakori
Gyakori
Nem gyakori
Ritka
Nem ismert
Fertőző betegségek és parazita-fertőzések

Vírusfertőzésa
Légúti fertőzésb,*
Abscessusc,*
Gombás fertőzésd
Húgyúti fertőzés
Bőrfertőzése
Sepsisf,*
Fasciitis necrotisans*
Bakteriális fertőzésg

Vérképzőszervi és nyirok-rendszeri betegségek
és tünetek
Neutropenia
Thrombocytopenia
Anaemia
Leukopenia
Lymphopenia
Pancytopenia
Thromboticus microangiopathiah,*

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Túlérzekenység
Angiooedema

Endokrin betegségek és tünetek
Hypothyreosis

Hyperthyreosis
Thyreoiditis

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Étvágycsökkenési
Dehidráció
Hypoglykaemia

Tumorlízis-szindróma*

Pszichiátriai kórképek
Insomnia
Depresszió

Idegrendszeri betegségek és tünetek
Szédülés
Fejfájás
Ízérzészavarj
Perifériás neuropathia
Paraesthesia
Hypoaesthesia
Hyperaesthesia
Cerebralis vérzés*
Cerebrovascularis történés*
Tranziens ischaemiás attak
Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma*

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Periorbitalis oedema
Szemhéj oedema
Fokozott könnyezés

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Myocardialis ischaemiak,*
Csökkent ejekciós frakciól
Pangásos szívelégtelenség
Myocardialis infarctusm,*
Szívelégtelenség*
Cardiomyopathia*
Pericardialis folyadékgyülem
Elektrokardio-gramon megnyúlt QT-szakasz
Bal kamra elégtelenség*
Torsade de pointes

Érbetegségek és tünetek
Hypertonia
Mélyvénás thrombosis
Hőhullám
Kipirulás
Tumorvérzés*

Aneurysma és arteria-dissectio*
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Dyspnoe
Orrvérzés
Köhögés
Tüdőembólia*
Mellkasi folyadékgyülem*
Haemoptoe
Terheléses dyspnoe
Oropharyngealis fájdalomn Orrdugulás
Orrszárazság
Tüdővérzés*
Légzési elégtelenség*

Emésztőrend-szeri betegségek és tünetek
Stomatitiso
Hasi fájdalomp
Hányás
Hasmenés
Dyspepsia
Hányinger
Székrekedés
Gastro-oesophagealis reflux betegség
Dysphagia
Gastrointestinalis vérzés*
Oesophagitis*
Hasi distensio
Hasi diszkomfort
Rectalis vérzés
Ínyvérzés
Szájüregi fekélyek
Proctalgia
Cheilitis
Aranyér
Glossodynia
Szájfájdalom
Szájszárazság
Flatulencia
Oralis diszkomfort
Eructatio
Gastrointestinalis perforációq,*
Pancreatitis
Végbélsipoly
Colitisr

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Májelégtelenség*
Cholecystitiss,*
Kóros májfunkció
Hepatitis

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Bőrelszíneződést
Palmoplantaris erythro-dysaesthesia
Bőrkiütésu
Hajszínváltozás
Bőrszárazság
Bőrhámlás
Bőrreakcióv
Ekcéma
Vesicula
Erythema
Alopecia
Acne
Viszketés
A bőr hyperpigmentatiója
Bőrlézió
Hyperkeratosis
Dermatitis
Köröm-rendellenességekw

Erythema multiforme* Stevens-Johnson-szindróma*
Pyoderma gangrenosum
Toxikus epidermalis necrolysis*

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Végtagfájdalom
Arthralgia
Hátfájdalom
Csont- és izomrendszeri fájdalom
Izomspazmus
Myalgia
Izomgyengeség
Állkapocs osteonecrosisa
Fistula*
Rhabdomyolysis*
Myopathia

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Veseelégtelenség*
Akut veseelégtelenség*
Chromaturia
Proteinuria
Húgyúti vérzés
Nephrosis szindróma

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nyálkahártya-gyulladás
Fáradtságx
Oedemay
Láz
Mellkasi fájdalom
Fájdalom
Influenzaszerű tünetek
Hidegrázás
Sebgyógyulási zavar

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Testtömeg-csökkenés
Csökkent fehérvérsejt-szám
Lipázszint-emelkedés
Csökkent vérlemezke-szám
Csökkent hemoglobin-szint
Emelkedett amilázszintz
Emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint
Emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint
Emelkedett kreatininszint a vérben
Emelkedett vérnyomás
Emelkedett húgysavszint a vérben
Kreatin foszfokináz-szint emelkedése a vérben
Emelkedett pajzsmirigy-stimuláló hormon szint a vérben

* beleértve a halálos kimenetelű eseményeket is

A következő fogalmakat összevontuk:
a nasopharyngitis és herpes labialis
b bronchitis, alsó légúti fertőzés, pneumonia és légúti fertőzés
c abscessus, végtagi tályog, analis abscessus, gingivalis abscessus, májtályog, pancreastályog, perinealis tályog, perirectalis abscessus, rectalis abscessus, subcutan tályog és fogtályog
d oesophagealis candidiasis és oralis candidiasis
e cellulitis és bőrfertőzés
f sepsis és septicus shock
g abdominalis abscessus, abdominalis sepsis, diverticulitis és osteomyelitis
h thromboticus microangiopathia, thromboticus thrombocytopeniás purpura, haemolyticus uraemiás szindróma
i étvágycsökkenés és anorexia
j dysgeusia, ageusia és ízérzészavar
k acut coronaria syndroma, angina pectoris, instabil angina, arteria coronaria elzáródás, myocardialis ischaemia
l csökkent/kóros ejekciós frakció
m acut myocardialis infarctus, myocardialis infarctus, silent myocardialis infarctus
n oropharyngealis fájdalom és pharyngolaryngealis fájdalom
o stomatitis és stomatitis aphtosa
p hasi fájdalom, alhasi fájdalom és felhasi fájdalom
q gastrointestinalis perforáció és bélperforáció
r colitis és ischaemiás colitis
s cholecystitis és acalculosus cholecystitis
t sárgaság, bőrelszíneződés és pigmentatiós zavar
u psoriasiform dermatitis, exfoliativ kiütés, kiütés, erythemás kiütés, follicularis kiütés, generalizált kiütés, maculosus kiütés, maculo-papulosus kiütés, papulosus kiütés és viszkető kiütés
v bőrreakció és bőrlézió
w köröm-rendellenességek és elszíneződés
x fáradtság és soványság
y arcoedema, oedema, perifériás oedema
z emelkedett amilázaktivitás

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Súlyos fertőzéses (neutropeniás vagy nem neutropeniás) eseteket, köztük halálos kimenetelűeket is jelentettek. Fasciitis necrotisanst (beleértve a perineumét) jelentettek, néhány esetben halálos kimenetellel (lásd még 4.4 pont).

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Az abszolút neutrofilszám 3. és 4. súlyossági fokozatú csökkenéséről a betegek sorrendben 10%-ánál és 1,7%-ánál számoltak be a fázis III GIST vizsgálatban, 16%-nál és 1,6%-nál a fázis III MRCC vizsgálatban, valamint 13%-nál és 2,4%-nál a fázis III pNET vizsgálatban. A vérlemezkeszám 3. és 4. súlyossági fokozatú csökkenéséről a betegek 3,7%-ánál és 0,4%-ánál számoltak be a fázis III GIST vizsgálatban, 8,2%-nál és 1,1%-nál a fázis III MRCC vizsgálatban, valamint 3,7%-nál és 1,2%-nál a fázis III pNET vizsgálatban (lásd 4.4 pont).

A fázis III GIST vizsgálatban a szunitinib-kezelésben részesülő betegek 18%-ánál, míg a placebo csoportban a betegek 17%-ánál fordult elő vérzéses esemény. Előzőleg nem kezelt, szunitinib-kezelés alatt álló MRCC-s betegek 39%-ánál, míg az interferon-? (IFN-?) kezelés alatt álló betegek 11%-ánál fordult elő vérzéses esemény. A szunitinib-csoportban 17 betegnél (4,5%), ezzel szemben az IFN-? kezelésben részesülő csoportban 5 betegnél (1,7%) tapasztaltak 3. vagy magasabb fokozatú vérzéses eseményt. Szunitinib-kezelés alatt álló citokin-refrakter MRCC-s betegek 26%-ánál tapasztaltak vérzéses eseményt. A fázis III pNET vizsgálatban a szunitinibet kapó betegek 21,7%-ánál, a placebót kapó betegek 9,85%-ánál jelentkezett vérzéses esemény, beleértve az orrvérzést is (lásd 4.4 pont).

Klinikai vizsgálatokban tumorvérzés a GIST-ben szenvedő betegek körülbelül 2%-ánál fordult elő.

Immunrendszeri betegségek és tünetek
Túlérzékenységi reakciókat, köztük angioödémát írtak le (lásd 4.4 pont).

Endokrin betegségek és tünetek
A két citokin-refrakter MRCC vizsgálatban 7, szunitinibet kapó beteg esetében (4%), míg az előzőleg nem kezelt MRCC-s betegeken végzett vizsgálatban a szunitinib-karon 61 beteg (16%), az IFN-? karon 3 beteg (<1%) esetében jelentettek hypothyreosist mint mellékhatást.

Továbbá, emelkedett pajzsmirigyserkentő-hormon- (TSH-) szintet mértek 4 citokin-refrakter MRCC-betegnél (2%). Összességében az MRCC betegpopuláció 7%-ánál észlelték a kezeléssel összefüggő hypothyreosis klinikai vagy laboratóriumi jeleit. Szerzett hypothyreosist a GIST tumoros, szunitinib-kezelésben részesülő betegek 6,2%-ánál észleltek, míg a placebo-kezelést kapó betegek 1%-ánál. A fázis III pNET vizsgálatban hypothyreosist 6, szunitinibet kapó betegnél (7,2%) és 1, placebót kapó betegnél (1,2%) jelentettek.

Emlőrákos betegeknél két vizsgálatban prospektív pajzsmirigyfunkció-monitorozást végeztek. A szunitinibet emlőrák kezelésére nem hagyták jóvá. Az egyik vizsgálatban 15 (13,6%) szunitinibbel kezelt betegnél, valamint 3 (2,9%) standard kezelésben részesülő betegnél jelentettek hypothyreosist. Emelkedett TSH-szintet 1 (0,9%) szunitinibbel kezelt betegnél jelentettek, és nem jelentettek emelkedett TSH-szintet standard terápián lévő betegeknél. Hyperthyreosist szunitinibbel kezelt betegnél nem jelentettek, jelentettek viszont 1 (1,0%) standard kezelésben részesülő betegnél. A másik vizsgálatban hypothyreosist összesen 31 (13%), szunitinibbel kezelt betegnél és 2 (0,8%), kapecitabinnal kezelt betegnél jelentettek. Emelkedett TSH-vérszintet 12 (5,0%) szunitinibbel kezelt betegnél jelentettek, és nem jelentettek kapecitabinnal kezelt betegeknél.
Hyperthyreosist 4 (1,7%), szunitinibbel kezelt betegnél jelentettek, és nem jelentettek kapecitabinnal kezelt betegeknél. Csökkent TSH-szintet 3 (1,3%), szunitinibbel kezelt betegnél jelentettek, és nem jelentettek kapecitabinnal kezelt betegeknél. Emelkedett T4-szintet 2 (0,8%) szunitinibbel kezelt betegnél és 1 (0,4%), kapecitabinnal kezelt betegnél jelentettek. Emelkedett T3-szintet 1 (0,8%), szunitinibbel kezelt betegnél jelentettek, és nem jelentettek kapecitabinnal kezelt betegeknél. Minden jelentett, pajzsmiriggyel kapcsolatos esemény 1-2. fokozatú volt (lásd 4.4 pont).

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
A hypoglykaemia magasabb előfordulási arányáról számoltak be pNET-ben szenvedő betegeknél összehasonlítva a MRCC-ben és GIST-ben szenvedő betegekével. A klinikai vizsgálatok során megfigyelt ezen mellékhatások nagy része azonban nem volt a vizsgálati kezeléssel összefüggésbe hozható (lásd 4.4 pont).

Idegrendszeri betegségek és tünetek
A szunitinibbel végzett klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő felmérésekben néhány esetben (<1%) beszámoltak olyan résztvevőkről, akiknél görcsrohamok jelentkeztek, és képalkotó módszerekkel RPLS-t igazoltak. Néhány ilyen eset halálos kimenetelű volt. Görcsrohamokat agyi áttétekre utaló radiológiai bizonyítékkal rendelkező és nem rendelkező betegeknél is észleltek (lásd 4.4 pont).

Szívbetegségek
Klinikai vizsgálatokban a bal kamrai ejectiós frakció (LVEF) 20%-os vagy annál nagyobb, valamint a normálérték alsó határa alá való csökkenése fordult elő a szunitinib-kezelésben részesülő, GIST-ben szenvedő betegek körülbelül 2%-ánál, a citokinrefrakter MRCC-ben szenvedő betegek 4%-ánál, és a placebóval kezelt, GIST-ben szenvedő betegek 2%-ánál. Az LVEF ezen csökkenése nem tűnt progresszívnek, és gyakran javult a kezelés folytatása során. Az előzőleg nem kezelt, MRCC-ben szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban a szunitinib-kezelés alatt álló betegek 27%-ánál és az IFN-? -kezelés alatt álló betegek 15%-ánál észlelték az LVEF-nek a normálérték alsó határa alá történő csökkenését. Két (<1%), szunitinib-kezelésben részesülő betegnél diagnosztizáltak CHF-et.
Szívelégtelenségről, pangásos szívelégtelenségről vagy bal kamrai elégtelenségről a GIST-ben szenvedő betegek 1,2%-ánál számoltak be, míg placebóval kezelt betegeknél ez az arány 1% volt. A pivotális fázis III GIST-vizsgálatban (n=312) kezeléssel összefüggő, halálos kimenetelű cardiovascularis reakciók fordultak elő mindkét karon (azaz a szunitinib- és a placebo-karon). A II. fázisú vizsgálatban citokinrefrakter MRCC-betegek 0,9%-ánál kezeléssel összefüggő, halálos kimenetelű myocardialis infarctus fordult elő. Az előzőleg kezelésben nem részesülő,
MRCC-betegeken végzett III. fázisú vizsgálatban az IFN-?-karon a betegek 0,6%-ánál és a szunitinib-karon a betegek 0%-ánál tapasztaltak halálos kimenetelű cardiovascularis eseményeket. A III. fázisú pNET vizsgálatban egy szunitinibet kapó betegnél (1%) kezeléssel összefüggő, halálos kimenetelű szívelégtelenség jelentkezett.

Érbetegségek
Hypertonia
A hypertoniát nagyon gyakori mellékhatásként jelentették a klinikai vizsgálatok során. A hypertoniát tapasztaló betegek körülbelül 2,7%-ánál csökkentették a szunitinib dózisát vagy az alkalmazását átmenetileg szüneteltették. Egyik betegnél sem kellett a szunitinib alkalmazását tartósan abbahagyni. Súlyos, 200 Hgmm feletti systolés vagy 110 Hgmm feletti diastolés hypertonia a szolid tumorokban szenvedő betegek 4,7%-ánál fordult elő. Hypertoniát jelentettek előzőleg nem kezelt MRCC-betegek körülbelül 33,9%-ánál a szunitinib-csoportban, az IFN-?-kezelés alatt álló betegek 3,6%-ával szemben. Súlyos hypertonia a szunitinibet kapó, előzőleg kezelésben nem részesülő a betegek 12%-ánál, valamint az IFN-?-kezelést kapó betegek <1%-ánál fordult elő. A fázis III pNET vizsgálatban a szunitinibet kapó betegek 26,5%-ánál, a placebót kapó betegek 4,9%-ánál jelentettek hypertoniát. Súlyos hypertonia a szunitinibet kapó betegek 10%-ánál, míg a placebót kapó betegek 3%-ánál jelentkezett.

Vénás thromboemboliás események
A klinikai vizsgálatok, köztük a GIST és az RCC vizsgálatok során szunitinib-kezelésben részesülő, szolid tumoros betegek körülbelül 1,0%-ánál jelentettek kezeléssel összefüggő vénás thromboemboliás eseményeket.

A GIST III. fázisú vizsgálatban 7, szunitinib-kezelésben részesülő betegnél (3%) fordult elő vénás thromboemboliás esemény, a placebo-csoportban pedig egy betegnél sem. A 7 eset közül 5 volt 3-as fokozatú és 2 volt 1-es vagy 2-es fokozatú mélyvénás thrombosis (MVT). Ezen 7 GIST-ben szenvedő beteg közül négy beteg hagyta abba a kezelést a mélyvénás thrombosis első észlelésekor.

Az előzőleg nem kezelt MRCC III. fázisú vizsgálatban 13 szunitinibbel kezelt betegnél (3%), a citokinrefrakter MRCC 2 vizsgálatban pedig 4 betegnél (2%) észleltek vénás thromboemboliás eseményt. Ezek közül a betegek közül 9-nek volt tüdőembóliája, 1-nek 2-es, 8-nak 4-es fokozatú. Ezek közül a betegek közül nyolcnak volt mélyvénás thrombosisa, 1-nek 1-es fokozatú, 2-nek 2-es fokozatú, 4-nek 3-as fokozatú és 1-nek 4-es fokozatú. A citokinrefrakter MRCC vizsgálatban egy tüdőembóliás betegnél szakították meg az adagolást.

Az IFN-?-kezelésben részesülő, előzőleg nem kezelt MRCC betegeknél 6 (2%) vénás thromboemboliás esemény jelentkezett. Egy betegnek (<1%) 3-as fokozatú mélyvénás thrombosisa volt, 5 betegnek (1%) volt tüdőemboliája, mind 4-es fokozatú.

A III. fázisú pNET vizsgálatban a szunitinib-karon 1 betegnél (1,2%) és a placebo-karon 5 betegnél (6,1%) jelentettek vénás thromboemboliás eseményt. A placebót kapó betegek közül kettőnél alakult ki mélyvénás thrombosis, az egyiknél 2-es fokozatú, a másiknál 3-as fokozatú.

Halálos kimenetelű eseteket a GIST, az MRCC és a pNET regisztrációs vizsgálatokban nem jelentettek. A forgalomba hozatalt követően megfigyeltek halálos kimenetelű eseteket.

Pulmonalis embolia eseteit figyelték meg azoknak a GIST-ben szenvedő betegeknek a körülbelül 3,1%-ánál, és azoknak az MRCC-ben szenvedő betegeknek a körülbelül 1,2%-ánál, akik a III. fázisú vizsgálatokban szunitinib-kezelésben részesültek. Pulmonalis embolia eseteket nem jelentettek olyan pNET-es betegeknél, akik a III. fázisú vizsgálatban szunitinibet kaptak. Ritka esetekben halálos kimenetelű eseteket figyeltek meg a forgalomba hozatalt követő megfigyelések során.

Azokat a betegeket, akiknek az elmúlt 12 hónapban pulmonalis emboliájuk volt, kizárták a szunitinibbel végzett klinikai vizsgálatokból.

A törzskönyvezési célú III. fázisú vizsgálatokban szunitinibet kapott betegek körében pulmonalis eseményeket (azaz dyspnoét, mellkasi folyadékgyülemet, pulmonalis emboliát vagy tüdőödémát) jelentettek a GIST-ben szenvedő betegek kb. 17,8%-ánál, az MRCC-ben szenvedő betegek kb. 26,7%-ánál és a pNET-ben szenvedő betegek 12%-ánál.

Klinikai vizsgálatok során szunitinib-kezelésben részesülő szolid tumoros betegségben - ideértve a GIST-et és az MRCC-t is - szenvedő betegek körülbelül 22,2%-ánál tapasztaltak pulmonalis eseményt.

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Pancreatitis nem gyakran (<1%) volt megfigyelhető szunitinib-kezelésben részesülő, GIST-ben vagy MRCC-ben szenvedő betegeknél. A III. fázisú pNET vizsgálatban nem jelentettek kezeléssel összefüggő pancreatitist (lásd 4.4 pont).

A III. fázisú GIST vizsgálatban a placebo-csoportban a betegek 0,98%-ánál fordult elő halálos kimenetelű gastrointestinalis vérzés.

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
A májműködés zavarát jelentették, melynek része lehet a kóros májfunkciós vizsgálati eredmény, a hepatitis vagy a májelégtelenség (lásd 4.4 pont).

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Pyoderma gangrenosumot jelentettek, ami a szunitinib elhagyását követően általában reverzibilis volt (lásd még 4.4 pont).

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Myopathia és/vagy rhabdomyolysis eseteit jelentették, melyek némelyike akut veseelégtelenséggel járt. Az izomtoxicitás tüneteit és jeleit mutató betegeket a bevett klinikai gyakorlatnak megfelelően kell kezelni (lásd 4.4 pont).

Beszámoltak arról, hogy a fistulaképződés néha tumornecrosissal és regresszióval társult, egyes esetekben azonban halálos kimenetelű volt (lásd 4.4 pont).

Szunitinibbel kezelt betegeknél ONJ eseteit jelentették, melyek többsége azoknál a betegeknél jelentkezett, akiknél fennálltak az ONJ ismert kockázati tényezői, különösen az intravénás biszfoszfonát-expozíció és/vagy invazív fogászati beavatkozást igénylő fogászati betegség az anamnézisben (lásd még 4.4 pont).

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Az ajánlott humán dózisnál magasabb dózisokkal végzett nem klinikai (in vitro és in vivo) vizsgálatok adatai azt mutatták, hogy a szunitinibnek a cardialis akciós potenciál repolarizációs folyamatát gátló hatása van (például a QT-szakasz megnyúlása).

A 450 szolid tumoros beteg 0,5%-ánál számoltak be arról, hogy a QTc-szakasz 500 ms fölé emelkedett, és 1,1%-uknál következett be 60 ms-ot meghaladó változás a kiinduláshoz képest. Mindkét paraméter potenciálisan jelentős változásnak minősül. A terápiás koncentráció körülbelül kétszeresénél a szunitinibről kimutatták, hogy megnyújtja a QTcF-szakaszt (Fridericia szerinti korrekció).

A QTc-távolság megnyúlását egy klinikai vizsgálatban tanulmányozták 24, előrehaladott malignus betegségben szenvedő, 20-87 éves kor közötti betegnél. A vizsgálat eredményei azt igazolták, hogy a szunitinib hatással volt a QTc-szakaszra (meghatározása: a placebóval korrigált változás átlaga >10 ms, 90%-os konfidencia intervallummal (CI), a felső határérték >15 ms) a terápiás koncentráció mellett (a 3. napon) az egy napon belüli kiindulási érték korrekciós módszert alkalmazva, valamint a terápiásnál magasabb koncentrációk mellett (a 9. napon) mindkét kiindulási érték korrekciós módszert alkalmazva. Egy betegnél sem volt 500 ms-nál hosszabb QTc-érték. Bár a 3. napon, 24 órával az alkalmazást követően (azaz a javasolt kezdő, 50 mg-os dózist követően várható terápiás plazmakoncentrációnál) a vizsgálat megkezdésétől számított egy napon belüli korrekciós eljárással a QTcF-távolságra kifejtett hatást észleltek, ennek a klinikai jelentősége nem tisztázott.

Mind a terápiás, mind a terápiásnál magasabb dózisoknak megfelelő időben átfogó sorozatos EKG-értékelést használva, a kezelési szándék szerinti (intent-to-treat, ITT) betegcsoport betegei közül egynél sem figyeltek meg súlyosnak ítélt QTc-távolságmegnyúlást (azaz a nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai [Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE] 3.0 verziója szerinti 3-as fokozatút vagy annál súlyosabbat).

Terápiás plazmakoncentráció esetén a maximális QTcF-szakasz (Frederica szerinti korrekció) átlagos változása a kiindulási értékhez képest 9 ms volt (90%-os konfidencia intervallum: 15,1 ms). A terápiás dózis körülbelül kétszeresénél a kiindulási értékhez képest a maximális QTcF-szakasz változása a kiindulási értékhez képest 15,4 ms volt (90%-os konfidencia intervallum: 22,4 ms). A pozitív kontrollként alkalmazott moxifloxacin (400 mg) 5,6 ms-os átlagos maximális QTcF-távolságváltozást mutatott a kiindulási értékhez képest. Egyik betegnél sem észleltek a QTc szakaszra gyakorolt, 2-es fokozatúnál (CTCAE 3.0 verziója szerint) nagyobb hatást (lásd 4.4 pont).

Hosszú távú biztonságosság MRCC esetén
A szunitinib hosszú távú biztonságosságát MRCC-s betegek esetén 9 befejezett klinikai vizsgálatban elemezték, amelyeket első vonalbeli, bevacizumabbal szemben refrakter és citokin-refrakter kezeléssel folytattak le 5739 betegen, akik közül 807-et (14%) 2 vagy több évig kezeltek, egészen 6 évig terjedően. A hosszú távú szunitinib-kezelésben részesülő 807 betegnél a kezeléssel összefüggő nemkívánatos események (treatment-related adverse event, TRAE) többsége a kezelés elején, az első 6 hónap-1 év során jelentkezett, majd előfordulási gyakoriságuk stabil volt, vagy az idő előrehaladtával gyakoriságuk csökkent, a kivétel a hypothyreosis volt, aminek a gyakorisága az idő előrehaladtával fokozatosan emelkedett és újabb esetek jelentkeztek a 6 éves időszak alatt. Úgylátszik, hogy a szunitinibbel folytatott hosszútávú kezeléshez nem társultak új típusú, kezeléssel összefüggő nemkívánatos események.

Gyermekek és serdülők
A szunitinib biztonságossági profilja egy I. fázisú dóziseszkalációs vizsgálat, egy II. fázisú nyílt vizsgálat, egy I/II. fázisú egykarú vizsgálat, valamint az alább leírt publikációk adataiból származik.

Per os alkalmazott szunitinibbel egy I. fázisú dóziseszkalációs vizsgálatot folytattak le 35 refrakter szolid tumorral rendelkező beteg részvételével, ahol 30 gyermek (3-17 éves korú) és 5 fiatal felnőtt (18-21 éves korú) volt, és többségüknél az elsődleges diagnózis agydaganat volt. A vizsgálat minden résztvevője tapasztalt nemkívánatos gyógyszerreakciót, és ezek legtöbbje súlyos volt (?3 toxicitási fokozat), és magában foglalta a kardiotoxicitást is. A leggyakoribb nemkívánatos gyógyszerreakció a gastrointestinalis (GI) toxicitás, neutropenia, kimerültség és a GPT-érték emelkedése volt. A szívvel kapcsolatos nemkívánatos gyógyszerreakció kockázata nagyobbnak tűnt a szívbesugárzásnak vagy az antraciklinnek korábban kitett gyermek- és serdülőkorú betegeknél, mint azoknál, akik korábban nem találkoztak ezen hatásokkal. Ezeknél az antraciklineknek vagy szívbesugárzásnak korábban ki nem tett gyermek- és serdülőkorú betegeknél megállapították a maximálisan tolerálható dózist (maximum tolerated dose, MTD) (lásd 5.1 pont).

Egy II. fázisú nyílt vizsgálatot folytattak le 29 recidiváló/progresszív/refrakter magas malignitású gliomával (high grade glioma, HGG) vagy ependymomával rendelkező beteg részvételével, akik közül 27 gyermek (3-16 éves korú) és 2 fiatal felnőtt (18-19 éves korú) volt. Egyik csoportban sem fordult elő 5. súlyossági fokozatú mellékhatás. A leggyakoribb (?10%) kezeléssel összefüggő nemkívánatos események a neutrofilszám-csökkenés (6 betegnél [20,7%]) és az intracranialis vérzés (3 betegnél [10,3%]) voltak.

Egy I/II. fázisú egykarú vizsgálatot folytattak le 6, előrehaladott, nem reszekálható GIST-ben szenvedő serdülőkorú (13-16 éves korú) beteg részvételével. A leggyakoribb mellékhatások a hasmenés, hányinger, csökkent fehérvérsejtszám, neutropenia és fejfájás voltak, mindegyik 3 beteg (50,0%) esetében, elsődlegesen 1. vagy 2. súlyossági fokozattal. 6 betegből 4 (66,7%) 3-4. súlyossági fokozatú, kezeléssel összefüggő nemkívánatos eseményt tapasztalt (3. súlyossági fokozatú hypophosphataemia, neutropenia és thrombocytopenia 1-1 beteg esetében és egy 4. súlyossági fokozatú neutropenia 1 beteg esetében). A vizsgálat során nem számoltak be súlyos nemkívánatos eseményről vagy 5. súlyossági fokozatú mellékhatásról. Mind a klinikai vizsgálatban, mind pedig a publikációkban a biztonságossági profil összhangban volt az ismert, felnőttek esetében leírt biztonságossági profillal.

Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.