Mediris

Mellékhatás

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása
A szunitinibbel összefüggő legsúlyosabb, olykor halált okozó mellékhatások a veseelégtelenség, a szívelégtelenség, a tüdőembólia, a gastrointestinalis perforatio és a vérzések (pl. légzőrendszeri, gastrointestinalis-, tumor-, húgyúti- és agyvérzések). A leggyakoribb (az RCC-ben, GIST-ben és pNET-ben szenvedő betegek bevonásával végzett, törzskönyvezési célú vizsgálatokban előforduló), bármilyen súlyosságú mellékhatások többek között az étvágycsökkenés, a dysgeusia, a hypertonia, a fáradtság, a gastrointestinalis zavarok (pl. hasmenés, émelygés, stomatitis, dyspepsia és hányás), a bőrelszíneződés, és a palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindróma voltak. Ezek a tünetek a kezelés előrehaladtával csökkenhetnek. A kezelés alatt hypothyreosis alakulhat ki. A leggyakoribb mellékhatások közé tartoznak a hematológiai rendelleneségek (pl. neutropenia, thrombocytopenia és anaemia).

A fenti, 4.4 és az alábbi, 4.8 pontban felsorolt halálos kimenetelű eseményeken kívül szunitinibbel való összefüggés valószínűsíthető többek között sokszervi elégtelenség, disszeminált intravascularis coagulatio (DIC), peritonealis haemorrhagia, mellékvese-elégtelenség, pneumothorax, shock és hirtelen halál esetében.

A mellékhatások táblázatos felsorolása
A GIST-ben, MRCC-ben és pNET-ben szenvedő betegeknél 7115 beteg összesített adathalmazában előforduló mellékhatások az alábbi táblázatban szervrendszerek, gyakoriság és súlyossági fokozat szerint kerültek felsorolásra (NCI-CTCAE). A klinikai vizsgálatok során meghatározott, forgalomba hozatal utáni mellékhatások is felsorolásra kerültek. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
A gyakorisági kategóriák meghatározásai a következők: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 - <1/100), ritka (?1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

1. táblázat Klinikai vizsgálatokban jelentett mellékhatások
Szervrendszer
Nagyon gyakori
Gyakori
Nem gyakori
Ritka
Nem ismert
Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Vírusfertőzésa
Légúti fertőzésb,*
Abscessusc,*
Gombás fertőzésd
Húgyúti fertőzés
Bőrfertőzése
Sepsisf,*
Fasciitis necrotisans*
Bakteriális fertőzésg

Vérképzőszervi
és nyirok-rendszeri betegségek és tünetek
Neutropenia Thrombocytopenia
Anaemia Leukopenia
Lymphopenia
Pancytopenia
Thromboticus microangiopathiah,*

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Túlérzékenység
Angiooedema

Endokrin betegségek és tünetek
Hypothyreosis

Hyperthyreosis
Thyreoiditis

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Étvágycsökkenési
Dehidráció
Hypoglykaemia

Tumorlízis-szindróma*

Pszichiátriai kórképek
Insomnia
Depresszió

Idegrendszeri betegségek és tünetek
Szédülés
Fejfájás
Ízérzészavarj
Perifériás neuropathia
Paraesthesia
Hypaesthesia
Hyperaesthesia
Cerebralis vérzés*
Cerebrovascularis történés*
Tranziens ischaemiás attak
Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma*

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Periorbitalis oedema
Szemhéjoedema
Fokozott
könnyezés

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Myocardialis ischaemiak,*
Csökkent ejekciós
frakciól
Pangásos szívelégtelenség
Myocardialis infarctusm,*
Szívelégtelenség*
Cardiomyopathia*
Pericardialis folyadékgyülem
Elektrokardiogramon megnyúlt QT-szakasz
Bal ventricularis elégtelenség*
Torsade de pointes

Érbetegségek és tünetek
Hypertonia
Mélyvénás thrombosis
Hőhullám
Kipirulás
Tumorvérzés*

Aneurysma és arteria-dissectio*
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Dyspnoe
Epistaxis
Köhögés
Tüdőembolia*
Mellkasi folyadékgyülem*
Haemoptoe
Terheléses dyspnoe
Oropharyngealis fájdalomn
Orrdugulás
Orrszárazság
Tüdővérzés*
Légzési elégtelenség*

Emésztőrendszeri
betegségek és tünetek
Stomatitiso
Hasi fájdalomp
Hányás
Hasmenés
Dyspepsia
Hányinger
Székrekedés
Gastrooesophagealis refluxbetegség
Dysphagia
Gastrointestinalis vérzés
Oesophagitis*
Hasi distensio
Hasi diszkomfortérzés
Rectalis vérzés
Ínyvérzés
Szájüregi fekélyek
Proctalgia
Cheilitis
Aranyér
Glossodynia
Szájfájdalom
Szájszárazság
Flatulentia
Oralis diszkomfortérzés
Eructatio
Gastrointestinalis
perforatioq,*
Pancreatitis
Végbélsipoly
Colitisr

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Májelégtelenség*
Cholecystitiss,*
Kóros májfunkció
Hepatitis

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Bőrelszíneződést
Palmoplantaris erythro-dysaesthesia
Bőrkiütésu
Hajszínváltozás
Bőrszárazság
Bőrhámlás
Bőrreakcióv
Ekcéma
Vesicula
Erythema
Alopecia
Acne
Viszketés
A bőr hyperpigmentatiója
Bőrlaesio
Hyperkeratosis
Dermatitis
Körömrendellenességekw

Erythema multiforme*
Stevens-Johnson-szindróma*
Pyoderma
gangrenosum
Toxikus epidermalis necrolysis*

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Végtagfájdalom
Arthralgia
Hátfájdalom
Csont- és izomrendszeri fájdalom
Izomspazmus
Myalgia
Izomgyengeség
Állkapocs osteonecrosisa
Fistula*
Rhabdomyolysis*
Myopathia

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Veseelégtelenség*
Akut veseelégtelenség*
Chromaturia
Proteinuria
Húgyúti vérzés
Nephrosis-szindróma

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nyálkahártya-gyulladás
Fáradtságx
Oedemay
Láz
Mellkasi fájdalom
Fájdalom
Influenzaszerű tünetek
Hidegrázás
Sebgyógyulási zavar

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Testtömeg-csökkenés
Csökkent fehérvérsejtszám
Lipázszint-emelkedés
Csökkent vérlemezkeszám
Csökkent haemoglobinszint
Emelkedett amilázszintz
Emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint
Emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint
Emelkedett kreatininszint a vérben
Emelkedett vérnyomás
Emelkedett húgysavszint a vérben
Kreatin foszfokináz szintjének emelkedése a vérben
A pajzsmirigy-stimuláló hormon emelkedett szintje a vérben

*Beleértve a halálos kimenetelű eseményeket is
A következő fogalmakat összevontuk:
a nasopharyngitis és herpes labialis
b bronchitis, alsó légúti fertőzés, pneumonia és légúti fertőzés
c abscessus, végtagi tályog, analis abscessus, gingivalis abscessus, májtályog, pancreastályog, perinealis tályog, perirectalis abscessus, rectalis abscessus, subcutan tályog és fogtályog
d oesophagealis candidiasis és oralis candidiasis
e cellulitis és bőrfertőzés
f sepsis és septicus shock
g abdominalis abscessus, abdominalis sepsis, diverticulitis és osteomyelitis
h thromboticus microangiopathia, thromboticus thrombocytopeniás purpura, haemolyticus uraemiás szindróma
i étvágycsökkenés és anorexia
j dysgeusia, ageusia és ízérzészavar
k akut coronaria szindróma, angina pectoris, instabil angina, arteria coronaria elzáródás, myocardialis ischaemia
l csökkent/kóros ejekciós frakció
m akut myocardialis infarctus, myocardialis infarctus, silent myocardialis infarctus
n oropharyngealis fájdalom és pharyngolaryngealis fájdalom
o stomatitis és stomatitis aphtosa
p hasi fájdalom, alhasi fájdalom és felhasi fájdalom
q gastrointestinalis perforatio és bélperforatio
r colitis és ischaemiás colitis
s cholecystitis és acalculosus cholecystitis
t sárgaság, bőrelszíneződés és pigmentációs zavar
u psoriasiform dermatitis, exfoliativ kiütés, kiütés, erythemás kiütés, follicularis kiütés, generalizált kiütés, maculosus kiütés, maculo-papulosus kiütés, papulosus kiütés és viszkető kiütés
v bőrreakció és bőrlaesio
w körömrendellenességek és -elszíneződés
x fáradtság és asthenia
y arcoedema, oedema, perifériás oedema
z emelkedett amilázaktivitás

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Súlyos fertőzéses (neutropeniás vagy a nélküli) eseteket, köztük halálos kimenetelűeket is jelentettek. Fasciitis necrotisanst (beleértve a perineumét) jelentettek, néhány esetben halálos kimenetellel (lásd még 4.4 pont).

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Az abszolút neutrofilszám 3. és 4. súlyossági fokozatú csökkenéséről a betegek sorrendben 10%-ánál és 1,7%-ánál számoltak be a III. fázisú GIST vizsgálatban, 16%-nál és 1,6%-nál a III. fázisú MRCC vizsgálatban, valamint 13%-nál és 2,4%-nál a III. fázisú pNET vizsgálatban. A vérlemezkeszám 3. és 4. súlyossági fokozatú csökkenéséről a betegek 3,7%-ánál és 0,4%-ánál számoltak be a III. fázisú GIST vizsgálatban, 8,2%-nál és 1,1%-nál a III. fázisú MRCC vizsgálatban, valamint 3,7%-nál és 1,2%-nál a III. fázisú pNET vizsgálatban (lásd 4.4 pont).

A III. fázisú GIST vizsgálatban a szunitinib-kezelésben részesülő betegek 18%-ánál, míg a placebocsoportban a betegek 17%-ánál fordult elő vérzéses esemény. Előzőleg nem kezelt, szunitinib-kezelés alatt álló MRCC-s betegek 39%-ánál, míg az interferon-alfa (IFN-alfa) kezelés alatt álló betegek 11%-ánál fordult elő vérzéses esemény. A szunitinib-csoportban 17 betegnél (4,5%), ezzel szemben az IFN-alfa-kezelésben részesülő csoportban 5 betegnél (1,7%) tapasztaltak 3. vagy magasabb fokozatú vérzéses eseményt. Szunitinib-kezelés alatt álló citokinrefrakter MRCC-s betegek 26%-ánál tapasztaltak vérzéses eseményt. Az RCC adjuváns kezelésére szunitinibet kapó betegek 30,7%-ánál, míg a placebót kapó betegek 8,2%-ánál jelentkezett vérzéses esemény. A III. fázisú pNET vizsgálatban a szunitinibet kapó betegek 21,7%-ánál, a placebót kapó betegek 9,85%-ánál jelentkezett vérzéses esemény, az orrvérzést nem beleértve (lásd 4.4 pont).

Klinikai vizsgálatokban tumorvérzés a GIST-ben szenvedő betegek kb. 2%-ánál fordult elő.

Immunrendszeri betegségek és tünetek
Túlérzékenységi reakciókat, köztük angiooedemát írtak le (lásd 4.4 pont).

Endokrin betegségek és tünetek
A citokinrefrakter MRCC két vizsgálatában 7, szunitinibet kapó beteg esetében (4%), míg az előzőleg nem kezelt MRCC-s betegeken végzett vizsgálatban a szunitinib-karon 61 beteg (16%), az IFN-alfa karon 3 beteg (<1%) esetében jelentettek hypothyreosis mellékhatást.

Továbbá a pajzsmirigyserkentő hormon (TSH) emelkedett szintjét mérték 4 citokinrefrakter MRCC-s betegnél (2%). Összességében az MRCC betegpopuláció 7%-ánál észlelték a kezeléssel összefüggő hypothyreosis klinikai vagy laboratóriumi jeleit. Szerzett hypothyreosist a GIST tumoros, szunitinib-kezelésben részesülő betegek 6,2%-ánál észleltek, míg a placebokezelést kapó betegek 1%-ánál. A beleértve fázisú pNET vizsgálatban 6 szunitinibet kapó betegnél (7,2%) és 1 placebót kapó betegnél (1,2%) jelentettek hypothyreosist.

Emlőrákos betegeknél két vizsgálatban prospektív pajzsmirigyfunkció-monitorozást végeztek. A szunitinibet emlőrák kezelésére nem engedélyezték. Az egyik vizsgálatban 15 (13,6%) szunitinibbel kezelt betegnél, valamint 3 (2,9%) standard kezelésben részesülő betegnél jelentettek hypothyreosist. Emelkedett TSH-szintet 1 (0,9%) szunitinibbel kezelt betegnél jelentettek, és nem jelentettek emelkedett TSH-szintet standard terápián lévő betegeknél. Hyperthyreosist szunitinibbel kezelt betegnél nem jelentettek, jelentettek viszont 1 (1,0%) standard kezelésben részesülő betegnél. A másik vizsgálatban hypothyreosist összesen 31 (13%), szunitinibbel kezelt betegnél és 2 (0,8%), kapecitabinnal kezelt betegnél jelentettek. Emelkedett TSH-vérszintet 12 (5,0%) szunitinibbel kezelt betegnél jelentettek, és nem jelentettek kapecitabinnal kezelt betegeknél. Hyperthyreosist 4 (1,7%), szunitinibbel kezelt betegnél jelentettek, és nem jelentettek kapecitabinnal kezelt betegeknél. Csökkent TSH-szintet 3 (1,3%), szunitinibbel kezelt betegnél jelentettek, és nem jelentettek kapecitabinnal kezelt betegeknél. Emelkedett T4-szintet 2 (0,8%) szunitinibbel kezelt betegnél és 1 (0,4%), kapecitabinnal kezelt betegnél jelentettek. Emelkedett T3-szintet 1 (0,8%), szunitinibbel kezelt betegnél jelentettek, és nem jelentettek kapecitabinnal kezelt betegeknél. Minden jelentett, pajzsmiriggyel kapcsolatos esemény 1-2. fokozatú volt (lásd 4.4 pont).

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
A hypoglykaemia magasabb előfordulási arányáról számoltak be pNET-ben szenvedő betegeknél összehasonlítva a MRCC-ben és GIST-ben szenvedő betegekével. A klinikai vizsgálatok során megfigyelt ezen mellékhatások nagy része azonban nem volt a vizsgálati kezeléssel összefüggésbe hozható (lásd 4.4 pont).

Idegrendszeri betegségek és tünetek
A szunitinibbel végzett klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő felmérésekben néhány esetben (<1%) beszámoltak olyan résztvevőkről, akiknél görcsrohamok jelentkeztek és képalkotó módszerekkel RPLS-t igazoltak. Néhány ilyen eset halálos kimenetelű volt. Görcsrohamokat agyi áttétekre utaló radiológiai bizonyítékokkal rendelkező és nem rendelkező betegeknél is észleltek (lásd 4.4 pont).

Szívbetegségek
Klinikai vizsgálatokban a bal kamrai ejectiós frakció (LVEF) 20%-os vagy annál nagyobb, illetve a normálérték alsó határa alá való csökkenése fordult elő a szunitinib-kezelésben részesülő, GIST-ben szenvedő betegek kb. 2%-ánál, a citokinrefrakter MRCC-ben szenvedő betegek 4%-ánál, és a placebóval kezelt, GIST-ben szenvedő betegek 2%-ánál. Az LVEF ezen csökkenése nem tűnt progresszívnek, és gyakran javult a kezelés folytatása során. Az előzőleg nem kezelt, MRCC-ben szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban a szunitinib-kezelés alatt álló betegek 27%-ánál és az IFN- alfa-kezelés alatt álló betegek 15%-ánál észlelték az LVEF-nek a normálérték alsó határa alá történő csökkenését. Két (<1%), szunitinib-kezelésben részesülő betegnél diagnosztizáltak CHF-et.
"Szívelégtelenségről", "pangásos szívelégtelenségről" vagy "bal kamrai elégtelenségről" a GIST-ben szenvedő betegek 1,2%-ánál számoltak be, míg placebóval kezelt betegeknél ez az arány 1% volt. A pivotális III. fázisú GIST-vizsgálatban (n = 312) kezeléssel összefüggő, halálos kimenetelű cardiovascularis reakciók fordultak elő mindkét karon (azaz a szunitinib- és a placebokaron). A II. fázisú vizsgálatban citokinrefrakter MRCC-betegek 0,9%-ánál kezeléssel összefüggő, halálos kimenetelű myocardialis infarctus fordult elő. Az előzőleg kezelésben nem részesülő, MRCC-betegeken végzett III. fázisú vizsgálatban az IFN-alfa-karon a betegek 0,6%-ánál és a szunitinib-karon a betegek 0%-ánál tapasztaltak halálos kimenetelű cardialis eseményeket. A III. fázisú pNET vizsgálatban egy szunitinibet kapó betegnél (1%) kezeléssel összefüggő, halálos kimenetelű szívelégtelenség jelentkezett.

Érbetegségek
Hypertonia
A hypertoniát nagyon gyakori mellékhatásként jelentették a klinikai vizsgálatok során. A hypertoniát tapasztaló betegek kb. 2,7%-ánál csökkentették a szunitinib dózisát, vagy az alkalmazását átmenetileg szüneteltették. Egyik betegnél sem kellett a szunitinib alkalmazását tartósan abbahagyni. Súlyos, 200 Hgmm feletti systolés vagy 110 Hgmm feletti diastolés hypertonia a szolid tumorokban szenvedő betegek 4,7%-ánál fordult elő. Hypertoniát jelentettek előzőleg nem kezelt MRCC-betegek kb. 33,9%-ánál a szunitinib-csoportban, az IFN-alfa-kezelés alatt álló betegek 3,6%-ával szemben. Súlyos hypertonia a szunitinibet kapó, előzőleg kezelésben nem részesülő a betegek 12%-ánál, valamint az IFN-alfa-kezelést kapó betegek <1%-ánál fordult elő. A III. fázisú pNET vizsgálatban a szunitinibet kapó betegek 26,5%-ánál, a placebót kapó betegek 4,9%-ánál jelentettek hypertoniát. Súlyos hypertoniáról a szunitinibet kapó betegek 10%-ánál, míg a placebót kapó betegek 3%-ánál számoltak be.

Vénás thromboemboliás események
A klinikai vizsgálatok, köztük a GIST és az RCC vizsgálatai során szunitinib-kezelésben részesülő, szolid tumoros betegek kb. 1,0%-ánál jelentettek kezeléssel összefüggő vénás thromboemboliás eseményeket.

A GIST III. fázisú vizsgálatában 7 szunitinib-kezelésben részesülő betegnél (3%) fordult elő vénás thromboemboliás esemény, a placebocsoportban pedig egy betegnél sem. A 7 eset közül 5 volt 3-as fokozatú és 2 volt 1-es vagy 2-es fokozatú mélyvénás thrombosis (MVT). Ezen 7, GIST-ben szenvedő beteg közül 4 hagyta abba a kezelést a mélyvénás thrombosis első észlelésekor.

Az előzőleg nem kezelt MRCC III. fázisú vizsgálatában 13 szunitinibbel kezelt betegnél (3%), a citokinrefrakter MRCC 2 vizsgálatában pedig 4 betegnél (2%) észleltek vénás thromboemboliás eseményt. Ezek közül a betegek közül kilencnek volt tüdőembóliája, 1-nek 2-es, 8-nak 4-es fokozatú. Ezek közül a betegek közül nyolcnak volt mélyvénás thrombosisa, 1-nek 1-es fokozatú, 2-nek 2-es fokozatú, 4-nek 3-as fokozatú és 1-nek 4-es fokozatú. A citokinrefrakter MRCC vizsgálatban egy tüdőembóliás betegnél szakították meg az adagolást.

Az IFN-alfa-kezelésben részesülő, előzőleg nem kezelt MRCC betegeknél 6 (2%) vénás thromboemboliás esemény jelentkezett. Egy betegnek (<1%) 3-as fokozatú mélyvénás thrombosisa volt, 5 betegnek (1%) volt tüdőemboliája, amelyek mindegyike 4-es fokozatú volt.

A III. fázisú pNET vizsgálatban a szunitinib-karon 1 betegnél (1,2%) és a placebokaron pedig 5 betegnél (6,1%) jelentettek vénás thromboemboliás eseményt. A placebót kapó betegek közül kettőnél alakult ki mélyvénás thrombosis, az egyiknél 2-es fokozatú, a másiknál 3-as fokozatú.

Halálos kimenetelű eseteket a GIST, az MRCC és a pNET törzskönyvezési célú vizsgálatokban nem jelentettek. A forgalomba hozatalt követően megfigyeltek halálos kimenetelű eseteket.
Pulmonalis embolia eseteit figyelték meg azoknak a GIST-ben szenvedő betegeknek a kb. 3,1%-ánál, és azoknak az MRCC-ben szenvedő betegeknek a kb. 1,2%-ánál, akik a III. fázisú vizsgálatokban szunitinib-kezelésben részesültek. Nem számoltak be pulmonalis emboliáról olyan pNET-es betegeknél, akik a III. fázisú vizsgálatban szunitinibet kaptak. Ritka esetekben halálos kimenetelű eseteket figyeltek meg a forgalomba hozatalt követő megfigyelések során.

Azokat a betegeket, akiknek az elmúlt 12 hónapban pulmonalis emboliájuk volt, kizárták a szunitinibbal végzett klinikai vizsgálatokból.

A törzskönyvezési célú III. fázisú vizsgálatokban szunitinibet kapott betegek körében pulmonalis eseményeket (azaz dyspnoét, mellkasi folyadékgyülemet, pulmonalis emboliát vagy tüdőödémát) jelentettek a GIST-ben szenvedő betegek kb. 17,8%-ánál, az MRCC-ben szenvedő betegek kb. 26,7%-ánál és a pNET-ben szenvedő betegek 12%-ánál.

Klinikai vizsgálatok során szunitinib-kezelésben részesülő szolid tumoros betegségben - ideértve a GIST-et és az MRCC-t is - szenvedő betegek kb. 22,2%-ánál tapasztaltak pulmonalis eseményt.

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Pancreatitis nem gyakran (<1%) volt megfigyelhető szunitinib-kezelésben részesülő, GIST-ben vagy MRCC-ben szenvedő betegeknél. A III. fázisú pNET vizsgálatban nem jelentettek kezeléssel összefüggő pancreatitist (lásd 4.4 pont).

A III. fázisú GIST vizsgálatban a placebocsoportban a betegek 0,98%-ánál fordult elő halálos kimenetelű gastrointestinalis vérzés.

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
A májműködés zavarát jelentették, melynek része lehet a kóros májfunkciós vizsgálati eredmény, a hepatitis vagy a májelégtelenség (lásd 4.4 pont).

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Beszámoltak pyoderma gangrenosum eseteiről, amely a szunitinib elhagyását követően általában reverzibilis volt (lásd még 4.4 pont).

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Myopathia és/vagy rhabdomyolysis eseteit jelentették, melyek némelyike akut veseelégtelenséggel járt. Az izomtoxicitás tüneteit és jeleit mutató betegeket a bevett klinikai gyakorlatnak megfelelően kell kezelni (lásd 4.4 pont).

Beszámoltak fistulaképződésről, amely néha tumornecrosissal és -regresszióval társult, egyes esetekben azonban halálos kimenetelű volt (lásd 4.4 pont).

Szunitinibbel kezelt betegeknél ONJ eseteit jelentették, melyek többsége azoknál a betegeknél jelentkezett, akiknél fennálltak az ONJ ismert kockázati tényezői, különösen az intravénás biszfoszfonát-expozició és/vagy invazív fogászati beavatkozást igénylő fogászati betegség az anamnézisben (lásd még 4.4 pont).

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Az ajánlott humán dózisnál magasabb dózisokkal végzett nem klinikai (in vitro és in vivo) vizsgálatok adatai azt mutatták, hogy a szunitinibnek a cardialis akciós potenciál repolarizációs folyamatát gátló hatása van (pl. a QT-szakasz megnyúlása).

A 450 szolid tumoros beteg 0,5%-ánál számoltak be arról, hogy a QTc-szakasz 500 ms fölé emelkedett, és 1,1%-uknál következett be 60 ms-ot meghaladó változás a kiinduláshoz képest. Mindkét paraméter változását potenciálisan jelentős változásnak minősül. A terápiás koncentráció körülbelül kétszeresénél a szunitinibről kimutatták, hogy megnyújtja a QTcF-szakaszt (Fridericia szerinti korrekció).

A QTc-távolság megnyúlását egy klinikai vizsgálatban tanulmányozták 24, előrehaladott malignus betegségben szenvedő, 20-87 éves betegnél. A vizsgálat eredményei azt igazolták, hogy a szunitinib hatással volt a QTc-szakaszra (meghatározása: a placebóval korrigált változás átlaga >10 ms, 90%-os konfidenciaintervallummal [CI] felső határérték >15 ms) a terápiás koncentráció mellett (a 3. napon) az egy napon belüli kiindulási érték korrekciós módszert alkalmazva, valamint a terápiásnál magasabb koncentrációk mellett (a 9. napon) mindkét kiindulási érték szerinti korrekciós módszert alkalmazva. Egy betegnél sem volt 500 ms-nál hosszabb QTc-érték. Bár a 3. napon, 24 órával az alkalmazást követően (azaz a javasolt kezdő, 50 mg-os dózist követően várható terápiás plazmakoncentrációnál) a vizsgálat megkezdésétől számított egy napon belüli korrekciós eljárással a QTcF-távolságra kifejtett hatást észleltek, ennek a klinikai jelentősége nem tisztázott.

Mind a terápiás, mind a terápiásnál magasabb dózisoknak megfelelő időben összehasonlító sorozatos EKG-értékelést használva, a beválasztás szerinti (intent-to-treat, ITT) betegcsoport betegei közül egynél sem figyeltek meg súlyosnak ítélt QTc-szakasz-megnyúlást (azaz a nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai [Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE] 3.0 verziója szerinti 3-as fokozatút vagy annál súlyosabbat).

Terápiás plazmakoncentráció esetén a maximális QTcF-távolság (Frederica szerinti korrekció) átlagos változása a kiindulási értékhez képest 9 ms volt (90%-os CI: 15,1 ms). A terápiás dózis körülbelül kétszeresénél QTcF-távolság maximális változása a kiindulási értékhez képest 15,4 ms volt (90%-os CI: 22,4 ms). A pozitív kontrollként alkalmazott moxifloxacin (400 mg) 5,6 ms-os átlagos maximális QTcF-távolság-változást mutatott a kiindulási értékhez képest. Egyik betegnél sem észleltek a QTc-szakaszra gyakorolt, 2-es fokozatúnál (CTCAE 3.0 verziója szerint) nagyobb hatást (lásd 4.4 pont).

Hosszú távú biztonságosság MRCC esetén
A szunitinib hosszú távú biztonságosságát MRCC-s betegek esetén 9, befejezett klinikai vizsgálatban elemezték, amelyeket első vonalbeli, bevacizumabbal szemben refrakter és citokinrefrakter kezeléssel folytattak le 5739 betegen, akik közül 807-et (14%) legalább 2 évig kezeltek, egészen 6 évig terjedően. A hosszú távú szunitinib-kezelésben részesülő 807 betegnél a legtöbb, kezeléssel összefüggő nemkívánatos események (treatment-related adverse events, TRAE) többsége a kezelés elején, az első 6 hónap-1 év során jelentkezett, majd előfordulási gyakoriságuk stabil maradt, vagy az idő előrehaladtával gyakoriságuk csökkent; ez alól kivétel volt a hypothyreosis, amelynek a gyakorisága az idő előrehaladtával fokozatosan emelkedett és újabb esetek jelentkeztek a 6 éves időszak alatt. Úgy tűnt, hogy a szunitinibbel folytatott hosszú távú kezeléshez nem társultak új típusú, kezeléssel összefüggő nemkívánatos események.

Gyermekek és serdülők
A szunitinib biztonságossági profilja egy I. fázisú dóziseszkalációs vizsgálat, egy II. fázisú nyílt vizsgálat, egy I/II. fázisú egykarú vizsgálat, valamint az alább leírt publikációk adataiból származik.

Per os alkalmazott szunitinibbel egy I. fázisú dóziseszkalációs vizsgálatot folytattak le 35 refrakter szolid tumoros beteg részvételével, akik közül 30 gyermek (3-17 éves) és 5 fiatal felnőtt (18-21 éves) volt, akik többségénél az elsődleges diagnózis agydaganat volt. A vizsgálat minden résztvevője tapasztalt nemkívánatos gyógyszerreakciót, és ezek legtöbbje súlyos volt (>3-as toxicitási fokozat), és magában foglalta a kardiotoxicitást is. A leggyakoribb mellékhatás a gastrointestinalis (GI) toxicitás, a neutropenia, a kimerültség és a GPT-érték emelkedése volt. A szívvel kapcsolatos nemkívánatos gyógyszerreakciók kockázata nagyobbnak tűnt a korábban szívbesugárzásnak vagy az antraciklin hatásának kitett gyermek- és serdülőkorú betegeknél, mint azoknál, akik korábban me találkoztak ezen hatásokkal. Az antraciklineknek vagy szívbesugárzásnak korábban ki nem tett gyermek- és serdülőkorú betegeknél megállapították a maximálisan tolerálható dózist (maximum tolerated dose, MTD) (lásd 5.1 pont).

Egy II. fázisú, nyílt vizsgálatot folytattak le 29 recidíváló/progresszív/refrakter, magas malignitású gliomában (HGG) vagy ependymomában szenvedő beteg részvételével, ahol 27 gyermek (3-16 évesek) és 2 fiatal felnőtt (18-19 éves korú) volt. Egyik csoportban sem fordult elő 5. súlyossági fokozatú mellékhatás. A leggyakoribb (>10%), kezeléssel összefüggő nemkívánatos esemény a neutrofilszám-csökkenés (6 betegnél [20,7%]) és az intracranialis vérzés (3 betegnél [10,3%]) volt.

Egy I/II. fázisú, egykarú vizsgálatot folytattak le 6, előrehaladott, nem reszekálható GIST-ben szenvedő gyermek és serdülő (13-16 évesek) részvételével. A leggyakoribb mellékhatások a hasmenés, a hányinger, a csökkent fehérvérsejtszám, a neutropenia és a fejfájás voltak, mindegyik 3 beteg (50%) beteg esetében, elsődlegesen 1. vagy 2. súlyossági fokozattal. 6 betegből 4 (66,7%) 3-4. súlyossági fokozatú, kezeléssel összefüggő nemkívánatos eseményt tapasztalt (3. súlyossági fokozatú hypophosphataemia, neutropenia és thrombocytopenia 1-1 beteg esetében és egy 4. súlyossági fokozatú neutropenia 1 beteg esetében). A vizsgálat során nem számoltak be súlyos, nemkívánatos eseményről vagy 5. súlyossági fokozatú nemkívánatos gyógyszerreakcióról. Mind a klinikai vizsgálatban, mind pedig a publikációkban a biztonságossági profil összhangban volt az ismert, felnőttek esetében leírt biztonságossági profillal.

Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez
fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen
kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a
hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.