Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás antihisztaminok, Egyéb szisztémás antihisztaminok, ATC kód: R06AX29

Hatásmechanizmus
A bilasztin egy nem-szedatív, tartós hatású hisztamin antagonista, amely szelektív perifériás H1 receptor antagonista affinitással rendelkezik, és nem mutat affinitást a muszkarin receptorok iránt.
A bilasztin egyszeri dózisai 24 órán át gátolták a hisztamin által kiváltott "wheal and flare" bőrreakciót.

Klinikai hatásosság és biztonságosság
A szezonális és perenniális allergiás rhinoconjunctivitisben szenvedő felnőtteknél és serdülőkorúaknál végzett klinikai vizsgálatok során a 14-28 napon át naponta egyszer adagolt 20 mg bilasztin hatékonynak bizonyult az alábbi tünetek enyhítésében: tüsszögés, orrfolyás, nyálkahártya irritáció, orrdugulás, szemviszketés, könnyezés és a szem vörössége. A bilasztin 24 órán át kedvezően befolyásolta a tüneteket.
Két klinikai vizsgálatban, amelyet krónikus idiopathiás urticariában szenvedő betegek körében végeztek, a 28 napon át 20 mg dózisban adott bilasztin hatékonyan csökkentette a viszketés intenzitását és a bőrkiütések számát és méretét, valamint a betegek urticariának tulajdonítható rossz közérzetét. A betegek jobban tudtak aludni, és életminőségük is javult.
A bilasztinnal végzett klinikai vizsgálatokban nem észleltek sem klinikailag szignifikáns QTc intervallum megnyúlást, sem egyéb cardiovasculáris hatást; még 9 betegnek 7 napig napi 200 mg-ot (a terápiás dózis 10-szeresét) alkalmazva sem, vagy akkor sem, ha egyidejűleg adták P-gp inhibitorokkal, pl. ketokonazollal (24 személynek) és eritromicinnel (24 személynek). A 30 egészséges önkéntes bevonásával végzett mélyreható QT vizsgálatok is negatív eredménnyel jártak.
A kontrollos klinikai vizsgálatokban a javasolt napi egyszeri 20 mg adag mellett a bilasztin központi idegrendszeri biztonságossági profilja a placebohoz hasonló volt, és az álmosság előfordulása statisztikailag nem mutatott eltérést a placebótól. A bilasztin naponta egyszer, maximálisan 40 mg adagban alkalmazva a klinikai vizsgálatok során nem befolyásolta a pszichomotoros teljesítményt, és egy standard gépjárművezetési teszten vizsgálva nem befolyásolta a gépjárművezetési képességet.
A II. és III. fázisú klinikai vizsgálatokba bevont időskorú betegeknél (?65 éves) nem volt kimutatható eltérés a hatásosság és biztonságosság tekintetében a fiatalabb betegekhez viszonyítva. A forgalomba hozatal után végzett vizsgálatban 146 időskorú beteg esetében nem volt kimutatható eltérés a biztonságossági profil tekintetében a fiatalabb betegekhez viszonyítva.

Gyermekek és serdülők
Serdülőket (12-17 éves) vontak be a klinikai fejlesztés folyamatába. A klinikai vizsgálatok során 128 serdülő kapott bilasztint (81 serdülő allergiás rhinoconjunctivitisben végzett kettős vak vizsgálatban). További 116 serdülőt véletlenszerűen választottak be az aktív komparátort vagy a placebót kapó csoportokba. Nem találtak különbséget a felnőttek és serdülők között hatékonyság és biztonságosság tekintetében.
A szakmai irányelvek szerint, a bilasztin felnőtteknél és serdülőknél igazolt hatékonyságát extrapolálni lehet gyermekekre is, bizonyítva, hogy a 6-11 éves, legalább 20 kilogramm testtömegű gyermekek szisztémás 10 mg bilasztin expozíciója ekvivalens felnőttek 20 mg bilasztin expozíciójával (lásd 5.2 pont). A felnőtteken és serdülőkön nyert adatok extrapolációja megfelelőnek tekinthető erre a termékre, mivel az allergiás rhinoconjunctivitis és az urticaria patofiziológiája azonos valamennyi korcsoportban.
Egy 12-hetes, 2-11 éves gyermekeken végzett kontrollos klinikai vizsgálatban (összesen 509 gyermek bevonásával, 260 fő 10 mg bilasztinnal kezelt: ebből 58 fő 2 és < 6 év közötti, 105 fő 6 és < 9 év közötti, és 97 fő 9 és < 12 év közötti, valamint 249 placebóval kezelt: ebből 58 fő 2 és < 6 év közötti, 95 fő 6 és < 9 év közötti és 96 fő 9 és <12 év közötti), az ajánlott gyermekgyógyászati adag 10 mg naponta egyszer történő alkalmazása mellett, a bilasztin biztonságossági profilja (n=260) hasonló volt a placebóval (n=249) kezelt csoportéhoz: gyógyszer-mellékhatást a 10 mg bilasztinnal kezelt betegek 5,8%-ánál és a placebót kapók 8,0%-ánál jelentettek. Mind a 10 mg bilasztin, mind a placebo csoportban az aluszékonyság és szedáltság pontszámok kismértékű csökkenést mutattak a Gyermekgyógyászati Alvás Kérdőív (Paediatric Sleep Questionnaire) alapján a vizsgálat ideje alatt, a két csoport között azonban nem volt statisztikailag szignifikáns különbség. A 2-11 éves gyermekeknél nem volt szignifikáns különbség a QTc tekintetében a napi 10 mg bilasztint kapó csoportban a placebóhoz viszonyítva. A kifejezetten allergiás rhinoconjunctivitisben vagy krónikus urticariában szenvedő gyermekek számára kifejlesztett Életminőség Kérdőív (Quality of Life) általános pontszám növekedést mutatott 12 héten át: nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a bilasztin és a placebo-kar között. A vizsgált 509 gyermek közül 479 szenvedett allergiás rhinoconjunctivitisben, és 30 vizsgálati alanynál diagnosztizáltak krónikus urticariát. 260 gyermek kapott bilasztint, ebből 252 fő (96,9%) allergiás rhinoconjunctivitisre és 8 fő (3,1%) krónikus urticariára. 249 gyermek kapott placebót, ebből 227 (91,2%) allergiás rhinoconjunctivitisre és 22 (8,8%) krónikus urticariára.

Az Európai Gyógyszerügynökség a 2 éves kor alatti gyermekpopuláció minden alcsoportjánál eltekint a bilasztin tartalmú referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás
A bilasztin orális alkalmazást követően gyorsan felszívódik, és kb. 1,3 óra múlva éri el a maximális plazma koncentrációt. Akkumuláció nem volt megfigyelhető. A bilasztin orális biohasznosulásának átlagos értéke 61%.

Eloszlás
In vitro és in vivo vizsgálatok kimutatták, hogy a bilasztin a P-gp szubsztrátja (lásd a 4.5 pontot: kölcsönhatások ketokonazollal, eritromicinnel és diltiazemmel), valamint az OATP szubsztrátja (lásd a 4.5 pontot: kölcsönhatások grapefruit-lével). A bilasztin nem szubsztrátja a BCRP transzporternek vagy a renális OCT2, OAT1 és OAT3 transzportereknek. Az in vitro vizsgálatok alapján nem várható, hogy a bilasztin gátolja a következő transzportereket a szisztémás keringésben: P-gp, MRP2, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 és NTCP, mivel csak enyhe gátlás volt kimutatható a P-gp-re, az OATP2B1-re és az OCT1-re, becsült IC50 ? 300ľM mellett, mely sokkal magasabb, mint a számolt klinikai plazma Cmax, és ezért ezek az interakciók klinikailag nem relevánsak. Ugyanakkor ezen eredmények alapján a bilasztin egyéb, az intestinalis mucosában jelenlévő transzporterekre, mint pl. a P-gp-re kifejtett gátló hatását nem lehet kizárni.
Terápiás adagok esetén a bilasztin 84-90%-ban kötődik a plazma proteinekhez.

Biotranszformáció
A bilasztin in vitro vizsgálatokban nem indukálta, és nem gátolta a CYP450 izoenzimek aktivitását.

Elimináció
Egészséges felnőtt önkénteseknél végzett tömeg egyensúly ("mass balance") vizsgálatban 20 mg 14C-jelzett bilasztin egyszeri adagolását követően, a bevitt dózis csaknem 95%-a változatlan formában ürült a vizelettel (28,3%) és a széklettel (66,5%), megerősítve, hogy a bilasztin emberben nem metabolizálódik jelentős mértékben. Az egészséges önkéntesek esetén a számított átlagos eliminációs felezési idő 14,5 óra volt.

Linearitás
A bilasztin lineáris farmakokinetikát mutat a vizsgált dózishatárokon belül (5-220 mg), alacsony egyéni szórással.

Vesekárosodás
Egy vesekárosodásban szenvedő betegek körében végzett klinikai vizsgálatban az átlagos (SD) AUC0-? az egészséges veseműködésű (GFR: > 80 ml/perc/1,73 m2) betegek 737,4 (ą260,8) ng x óra/ml értékéhez viszonyítva az enyhe fokú vesekárosodásban szenvedő (GFR: 50-80 ml/perc/1,73 m2) betegeknél 967,4 (ą140,2) ng x óra/ml-re, a mérsékelt vesekárosodásban szenvedőknél (GFR: 30 - < 50 ml/perc/1,73 m2) 1384,2 (ą263,23) ng x óra/ml-re, és a súlyos fokú vesekárosodásban szenvedőknél (GFR: < 30 ml/perc/1,73 m2) 1708,5 (ą699,0) ng x óra/ml-re emelkedett. A bilasztin átlagos (SD) felezési ideje 9,3 óra (ą2,8) volt az egészséges veseműködésű betegeknél, 15,1 óra (ą7,7) az enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél, 10,5 óra (ą2,3) a mérsékelt vesekárosodásban szenvedő betegeknél, és 18,4 óra (ą11,4) a súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél.
A vizelettel történő kiválasztódás 48-72 órát követően lényegében teljes volt valamennyi betegnél. Ezek a farmakokinetikai változások várhatóan nincsenek klinikailag releváns hatással a bilasztin biztonságossági profiljára, mivel a bilasztin plazma-szintjei a vesekárosodásban szenvedő betegeknél is a biztonságos bilasztin szinteken belül maradnak.

Májkárosodás
Nem állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok májkárosodásban szenvedő betegeknél. A bilasztin nem metabolizálódik embernél. Mivel a vesekárosodásban szenvedő betegeken végzett vizsgálatok eredményei azt bizonyítják, hogy a renális eliminációnak döntő szerepe van a bilasztin kiválasztásában, a bilasztin eliminációjában az epével történő kiválasztás várhatóan csak csekély jelentőségű. A májfunkcióban bekövetkező változásoknak feltehetően nincs klinikailag releváns hatása a bilasztin farmakokinetikájára.

Idősek
Csak korlátozott számú farmakokinetikai adat áll rendelkezésre 65 éven felüli betegek esetén. Nem voltak megfigyelhetők statisztikailag szignifikáns eltérések a bilasztin farmakokinetikájában a 65 év feletti időskorúaknál a 18-35 éves felnőtt populációhoz viszonyítva.

Gyermekek és serdülők
Serdülőkre (12-17 évesek) vonatkozó farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre, mivel erre a termékre a felnőtt adatokból történő extrapolációt megfelelőnek ítélték.
A gyermekekre vonatkozó farmakokinetikai adatok egy II. fázisú farmakokinetikai vizsgálatból származnak, amelybe 31 fő 4-11 éves, allergiás rhinoconjunctivitisben vagy krónikus urticariában szenvedő gyermeket vontak be, akik naponta egyszer 10 mg bilasztint kaptak, szájban diszpergálódó tabletta formájában. A plazmakoncentrációs adatok farmakokinetikai modellezése azt mutatta, hogy a gyermekgyógyászati adag, a naponta egyszeri 10 mg bilasztin azonos mértékű szisztémás expozíciót eredményez, mint a 20 mg-os dózis felnőtteknél és serdülőknél, mivel az átlagos AUC érték 1014 ng * óra/ml volt 6 és 11 év közötti gyermekeknél. Ezek az eredmények nagymértékben a biztonságossági határ alatt vannak, amely felnőtteknél a napi egyszeri 80 mg-os dózis alkalmazásával nyert adatokon alapul, a gyógyszer biztonságossági profiljával összhangban. Ezek az eredmények megerősítették, hogy a naponta egyszer per os alkalmazott 10 mg bilasztin megfelelő terápiás dózis választás a 6 és 11 év közötti, legalább 20 kg-os testtömegű gyermekpopuláció számára.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A bilasztinnal végzett hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre.
Reprodukciós toxicitási vizsgálatokban a bilasztin magzati hatásai (pre- és post-implantációs veszteség patkányokban, valamint a craniális csontok, a sternum és a végtagok tökéletlen csontosodása nyulakban) csak az anyára nézve toxikus dózisok alkalmazásakor voltak megfigyelhetőek.
A NOAEL (No Observable Adverse Effect Level, vagyis az a terhelési küszöb, melynél káros hatás még nem figyelhető meg) expozíciós szintek jóval (> 30-szor) magasabbak a javasolt humán terápiás adag bevitelekor kialakuló expozíciónál.
Egy szoptatási tanulmányban bilasztint azonosítottak laktáló patkányok tejében, egyszeri (20 mg/kg) orális adminisztráció után. A tejben lévő bilasztin koncentrációja megközelítőleg az anyai plazmában lévő fele volt. Ezen eredmények relevanciája humán esetekben nem ismert.
Patkányokon végzett fertilitási vizsgálatokban az orálisan adagolt bilasztin még napi 1000 mg/kg adagban sem gyakorolt hatást a hím és a nőstény ivarszervekre. Nem befolyásolta a párzási, a termékenységi és a vemhességi indexeket.
Mint a patkányokon végzett, a gyógyszer koncentrációját autoradiográfiával meghatározó eloszlási vizsgálatból látható, a bilasztin nem akkumulálódik a központi idegrendszerben.