Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: obstruktív légúti betegségekre ható gyógyszerek, adrenerg és antikolinerg szerek kombinációi, beleértve a kortikoszteroidokkal alkotott hármas kombinációkat. ATC kód: R03AL09.

Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások

A Trimbow beklometazon-dipropionátot, formoterolt és glikopirróniumot (BDP/FF/G) tartalmaz száraz por gyógyszerformában, amely extrafinom részecskékből álló extrafinom aeroszolt eredményez, melyből a három összetevő egy időben egy helyen ülepedik. A Trimbow aeroszol részecskéi átlagosan sokkal kisebbek, mint a nem extrafinom formában bejuttatott részecskék. A
beklometazon-dipropionát esetében ez erősebb hatást eredményez a nem extrafinom részecskeméret eloszlással rendelkező formákhoz képest (100 mikrogramm beklometazon-dipropionát megfelel 250 mikrogramm nem extrafinom formájú beklometazon-dipropionátnak).

Beklometazon-dipropionát
A beklometazon-dipropionát a javasolt adagban történő inhalálás mellett a glükokortikoidokra jellemző gyulladáscsökkentő hatást fejt ki a tüdőben. A glükokortikoidokat széles körben alkalmazzák gyulladásgátlásra krónikus gyulladással járó légúti betegségekben. Hatásukat a citoplazmában található glükokortikoid-receptorokhoz történő kötődés mediálja, ami az antiinflammatórikus proteineket kódoló gének fokozott transzkripcióját eredményezi.

Formoterol
A formoterol szelektív béta2-adrenerg agonista, amely reverzibilis obstruktív légúti betegségek esetén a bronchusok simaizomzatát ellazítja. A hörgőtágító hatás gyorsan lép fel, az inhalációt követő 1-3 percen belül megfigyelhető, és egyszeri adag inhalációja után 12 órán át tart.

Glikopirrónium
A glikopirrónium nagy affinitású, hosszú hatású muszkarin-receptor antagonista (antikolinerg szer), amely bronchodilatátor kezelésként alkalmazható inhalálás útján. A glikopirrónium az acetilkolin légutak simaizomsejtjeire gyakorolt bronchoconstrictor hatásának gátlásával fejti ki hatását, tágítva a légutakat. A glikopirrónium-bromid nagy affinitású muszkarinreceptor-antagonista, és több mint 4-szeres szelektivitást igazoltak a humán M3 receptorok esetén a humán M2-receptorokhoz képest.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Trimbow inhalációs por
A Trimbow inhalációs por fejlesztési programját BDP/FF/G 88/5/9 készítménnyel végezték, és egy 4 hetes "nem rosszabb, mint" típusú (non-inferiority) vizsgálatot foglalt magába. A TRI-D vizsgálat egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, a gyógyszerformára nézve is kettős vak ("doubledummy"), aktív kontrolos, 3 karú keresztezett vizsgálat, amely a BDP/FF/G inhalációs por, a BDP/FF/G túlnyomásos oldat, vagy a beklometazon-diproprionát és formoterol 100/6 mikrogramm fix dózisú kombinációjának túlnyomásos inhalációs oldat formában való alkalmazását hasonlította össze 3, négyhetes kezelési periódusban, 2 belégzés/nap adagolással, 2 hetes kimosási periódussal stabil, közepesen súlyos vagy súlyos COPD-ben szenvedő betegeken. Az elsődleges hatásossági végpontok a következők voltak: a FEV1 AUC0-12h időhöz normalizált értékének változása a kiinduláshoz képest és a mélyponti FEV1 28. napon 24. órában mért értékének változása a kiinduláshoz képest.

A légzésfunkcióra gyakorolt hatások
366 beteget randomizáltak. A BDP/FF/G inhalációs por non-inferioritását mindkét elsődleges végpont esetében kimutatták a BDP/FF/G túlnyomásos inhalációs oldathoz képest, a korrigált átlagos különbségek konfidencia intervallumának legalacsonyabb határértékeivel, amelyek a non-inferioritási
-50 ml küszöbérték fölé estek: a korrigált átlagos különbség (95% CI) FEV1 AUC0-12h, esetén -20 ml (-35; -6) és a 28. napon mért 24 órán belüli mélyponti FEV1 esetén 3 ml (-15; 20) volt.

Mind a BDP/FF/G inhalációs por, mind pedig a BDP/FF/G túlnyomásos oldat szignifikánsan javított a FEV1 AUC0-12h értéken a beklometazon-diproprionát és formoterol fix kombinációban alkalmazott túlnyomásos inhalációs oldathoz képest rendre 85 ml (95% CI: 70; 99) és 105 ml (95% CI: 90; 120) értékkel (p < 0,001 mindkét esetben).

Belégzési áramlás
Egy nyílt elrendezésű placebo vizsgálatot végeztek, hogy ellenőrizzék, hogy az inhalátorral generálható belégzési áramlást nem befolyásolja-e a beteg kora, betegsége és a betegség súlyossága,
így a hatóanyagok aktivációja és bejutása az eszközből minden beteg esetében megfelelő-e. Az elsődleges végpont minden kor- és betegcsoportban azon betegek százalékos aránya volt, akik képesek aktiválni az inhalátort. Nyolcvankilenc 5 és 84 év közötti beteg vett részt a vizsgálatban, beleértve a közepesen súlyos és súlyos asztmában szenvedő (FEV1 várt értéke rendre > 60% és ? 60%), valamint közepesen súlyos és súlyos COPD-ben szenvedő betegeket (FEV1 várt értéke rendre ? 50% és < 50%) is. Minden beteg kortól, betegségtől és a betegség súlyosságától függetlenül képes volt elégséges belégzési áramlást létrehozni az inhalátor aktiválásához. Egy további, nyílt elrendezésű placebo vizsgálatban enyhe-súlyos fokú COPD-ben szenvedő betegek, funkcionális korlátozottságuktól függetlenül képesnek bizonyultak az inhalátor hatékony aktiválására és annak használatára.

Trimbow túlnyomásos oldat
A Trimbow túlnyomásos oldat fejlesztési programját COPD betegég esetén BDP/FF/G 87/5/9 készítménnyel végezték, és két, 52 hetes, aktív kontrollos vizsgálatot foglalt magában. A TRILOGY-vizsgálat során a BDP/FF/G-t beklometazon-dipropionát és formoterol
100/6 mikrogrammos fix kombinációjával hasonlították össze, melyből naponta két belégzést alkalmaztak (1368 randomizált beteg). A TRINITY-vizsgálat során a BDP/FF/G-t tiotrópium 18 mikrogramm inhalációs port tartalmazó kemény kapszulával hasonlították össze, melyből egy belégzést alkalmaztak naponta. Ezenkívül a hatásokat összehasonlították egy szabad hármas kombinációval, amely beklometazon-dipropionát és formoterol 100/6 mikrogrammos (84,6/5,0 mikrogramm beadott adagnak felel meg) fix kombinációjának naponta kétszer két belégzéséből és tiotrópium 18 mikrogramm inhalációs port tartalmazó kemény kapszulából alkalmazott naponta egyszer egy belégzésből állt (2691 randomizált beteg). A TRIBUTE vizsgálatban a BDP/FF/G-t inhalációs port tartalmazó kemény kapszula formájában adott indakaterol/glikopirrónium 85/43 mikrogramm fix kombinációjával hasonlították össze, amelyből naponta egyszer, egy belégzést alkalmaztak (1532 randomizált beteg).

A COPD exacerbatiók csökkenése
A BDP/FF/G 52 hét alatt 23%-kal csökkentette a közepesen súlyos/súlyos exacerbációk előfordulási gyakoriságát beklometazon-dipropionát és formoterol fix kombinációjához képest (gyakoriság: 0,41 vs. 0,53 eset betegenként/év; p = 0,005), 20%-kal a tiotrópiumhoz képest (gyakoriság: 0,46 vs. 0,57 eset betegenként/év; p = 0,003), és 15%-kal az indakaterol és glikopirrónium fix
kombinációjához képest (gyakoriság: 0,50 vs. 0,59 eset betegenként/év; p = 0,043). A BDP/FF/G és a beklometazon-dipropionát és formoterol fix kombinációjából, valamint tiotrópiumból álló szabad hármas kombináció összehasonlításakor nem figyeltek meg különbségeket (közepesen súlyos/súlyos exacerbációk előfordulási gyakorisága: 0,46 vs. 0,45 eset betegenként/év).

A légzésfunkcióra gyakorolt hatások
A beklometazon-dipropionát és formoterol fix kombinációjához képest a BDP/FF/G a gyógyszer alkalmazása előtt mért FEV1-érték 28 napos kezelés után 71 ml-es, 26 hetes kezelés után 81 ml-es,
52 hetes kezelés után pedig 63 ml-es javulását idézte elő. A tiotrópiumhoz képest a BDP/FF/G a gyógyszer alkalmazása előtt mért FEV1-érték 26 hetes kezelés után 51 ml-es, 52 hetes kezelés után pedig 61 ml-es javulást idézett elő. Ezek a javulások statisztikailag szignifikánsak (p < 0,001) voltak. Az idakaterol és glikopirrónium fix kombinációjához képest a BDP/FF/G 26 hetes kezelés után a
gyógyszer alkalmazása előtt mért átlagos FEV1-érték 22 ml-es javulását idézte elő (p = 0,018). Hasonló - bár statisztikailag nem szignifikáns - javulást figyeltek meg a 26. héten és az 52 héten is. A BDP/FF/G és a beklometazon-dipropionát és formoterol fix kombinációjából, valamint tiotrópiumból álló szabad hármas kombináció összehasonlításakor nem figyeltek meg különbséget
(52 hetes kezelés után 3 ml-es különbség a gyógyszer alkalmazása előtt mért FEV1-értékben).

A tünetekkel kapcsolatos kimenetelek
A BDP/FF/G az életminőség javulása (amelyet a Szent György légzőrendszeri kérdőívvel [Saint
George Respiratory Questionnaire] - SGRQ mértek) tekintetében is szignifikánsan előnyösebbnek mutatkozott mind a beklometazon-dipropionát és formoterol fix kombinációjához, mind a tiotrópiumhoz, mind az indakaterol és glikopirrónium fix kombinációjához képest.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a Trimbow vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől COPD indikációban (lásd 4.2 pont a gyermekeknél és serdülőknél történő alkalmazásával kapcsolatos információkért).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Trimbow - fix kombináció

A beklometazon-dipropionát (és aktív metabolitja, a beklometazon-17-monopropionát), a formoterol és a glikopirrónium-bromid farmakokinetikáját egy egészséges vizsgálati alanyokon végzett farmakokinetikai vizsgálat során értékelték, amelyben a Trimbow inhalációs port hasonlították össze a túlnyomásos oldattal; melyek egyenként 100/6/12,5 ľg/belégzés mennyiségű beklometazon-dipropionátot, formoterolt és glikopirrónium-bromidot juttatnak a szervezetbe (8 belégzés egyenértékű 800/48/100 ľg összdózissal). A hatóanyag tüdőből és gastrointestinalis traktusból való felszívódásának megállapításához a relatív teljes szisztémás expozíció értékelését orális aktív szén alkalmazása nélkül végezték, míg a relatív tüdő biohasznosulást orális aktív szén alkalmazásával vizsgálták, hogy kizárják a hatóanyag gastrointestinalis traktusból való felszívódását. A beklometazon-diproprionát gyorsan felszívódott, a plazma-csúcskoncentrációt 10 perccel az alkalmazás után érte el mind a Trimbow inhalációs por, mind pedig a túlnyomáso inhalációs oldat esetében. Az inhalációs por alkalmazása megnövelte a teljes szisztémás expozíciót (a Cmax
1,2-szeresére, az AUC0-t pedig 2,4-szeresére növekedett), és a tüdőből történő biohasznosulást (a Cmax 1,3-szorosára, az AUC0-t pedig 2,5-szörösére növekedett) a túlnyomásos oldathoz képest. A beklometazon-17-monopropionát képződése gyorsan megtörtént, a gyógyszer alkalmazása után 15-30 perccel érte el a plazma-csúcskoncentrációt. A teljes szisztémás expozíció tekintetében az inhalációs por enyhe csökkenést mutatott a túlnyomásos oldathoz képest (-17% a Cmax és -16% az AUC0-t értékek esetében), míg a tüdőből történő biohasznosulás azonos volt az AUC0-t és enyhén csökkent a Cmax esetében (-13%).
A formoterol gyorsan felszívódott, a plazma-csúcskoncentrációt 10 perccel az alkalmazás után érte el mind az inhalációs por, mind pedig az inhalációs oldat esetében. Az inhalációs por alkalmazása megnövekedett teljes szisztémás expozíciót (a Cmax 1,6-szorosára, az AUC0-t pedig 1,2-szeresére növekedett), és tüdőből történő biohasznosulást eredményezett (a Cmax 1,8-szorosára, az AUC0-t pedig 1,9-szeresére növekedett) a túlnyomásos oldathoz képest.
A glikopirrónium-bromid farmakokinetikai profiljára gyors felszívódás volt jellemző, a plazmacsúcskoncentrációt 10 perccel az alkalmazás után érte el mind az inhalációs por, mind pedig az
inhalációs oldat esetében. A teljes szisztémás expozíció egyenlőnek bizonyult az inhalációs por és a túlnyomásos oldat esetében, de a maximum koncentrációt 2,2-szer gyorsabban érte el az előbbi esetében. A tüdőből történő biohasznosulás magasabb értéket mutatott az inhalációs por alkalmazásakor, 2,9-szeres növekedéssel a Cmax és 1,2-szeres növekedéssel az AUC0-t értékelésekor.

Vesekárosodás hatása
Az beklometazon-dipropionát, valamint a beklometazon-17-monopropionát metabolitja és a formoterol esetében az enyhe-súlyos fokú vesekárosodás nem befolyásolta a szisztémás expozíciót. A glikopirrónium esetében enyhe és közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő vizsgálati alanyoknál nem észleltek hatást. Ugyanakkor súlyos vesekárosodásban (30 ml/perc/1,73 m2 alatti
glomerularis filtrációs ráta) szenvedő vizsgálati alanyoknál a kiválasztott vizeletmennység jelentős csökkenése miatt a szisztémás expozíció akár 2,5-szeres növekedését figyelték meg (a glikopirrónium renalis clearance-ének körülbelül 90%-os csökkenése). Egy farmakokinetikai modell alkalmazásával végzett szimulációk azt igazolták, hogy a Trimbow hatóanyagai vonatkozásában az expozíció még a
kovariánsok szélsőséges értéke (40 kg alatti testtömeg mellett egyidejűleg 27 ml/perc/1,73 m2 alatti glomerularis filtrációs ráta) esetén is körülbelül 2,5-szeres tartományban marad a medián kovariánsértékekkel rendelkező tipikus betegeknél észlelt expozícióval összehasonlítva.

Beklometazon-dipropionát

A beklometazon-dipropionát egy prodrug, gyenge glükokortikoid-receptorhoz való kötődési affinitással, de a vegyületet az észteráz enzimek hidrolízissel beklometazon-17-monopropionát nevű aktív metabolittá alakítják át, amelynek erősebb a helyi gyulladásgátló hatása, mint a prodrug beklometazon-dipropionátnak.

Felszívódás, eloszlás és biotranszformáció
Az inhalált beklometazon-dipropionát gyorsan felszívódik a tüdőn keresztül. A felszívódás előtt azonban jelentős részét aktív metabolittá, beklometazon-17-monopropionáttá alakítják át az észteráz enzimek, amelyek a legtöbb szövetben megtalálhatók. Az aktív metabolit szisztémás megjelenése a tüdőből (36%) és a lenyelt adag gastrointestinalis felszívódásából származik. A lenyelt
beklometazon-dipropionát biohasznosulása elhanyagolható, azonban a beklometazon-17-monopropionáttá való preszisztémás átalakulás eredményeként az adag 41%-a aktív
metabolitként szívódik fel. A szisztémás expozíció megközelítőleg lineáris összefüggést mutat az inhalált adag nagyságával. Inhalálást követően az abszolút biohasznosulás a változatlan beklometazon-dipropionát esetében a névleges adag 2%-a, a beklometazon-17-monopropionát esetében pedig 62%-a. Intravénás adagolást követően a beklometazon-dipropionátnak és aktív metabolitjának diszpozícióját magas plazma-clearance (sorrendben 150 l/óra és 120 l/óra) jellemzi, ahol dinamikus egyensúlyi állapotban a beklometazon-dipropionát eloszlási térfogata kicsi (20 l), míg az aktív metabolit nagyobb szöveti eloszlású (424 l). A plazmafehérje-kötődés mérsékelten magas.

Elimináció
A beklometazon-dipropionát elsősorban a széklettel ürül, főleg poláros metabolitok formájában. A beklometazon-dipropionát és metabolitjai vesén keresztüli kiválasztása elhanyagolható. A terminális eliminációs felezési idő 0,5 óra a beklometazon-dipropionát és 2,7 óra a beklometazon-17-monopropionát esetében.

Májkárosodásban szenvedő betegek
A beklometazon-dipropionát farmakokinetikáját májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták, azonban mivel a beklometazon-dipropionát nagyon gyors metabolizmuson megy át a
bélváladékban, a szérumban, a tüdőben és a májban jelenlévő észteráz enzimek által, melynek során polárosabb vegyületek, beklometazon-21-monopropionát, beklometazon-17-monopropionát és beklometazon keletkezik, a májkárosodás várhatóan nem módosítja a beklometazon-dipropionát farmakokinetikáját és biztonságossági profilját.

Formoterol

Felszívódás és eloszlás Az inhalációt követően a formoterol a tüdőből és a gastrointestinalis traktusból egyaránt felszívódik. Kimért dózist kibocsátó inhalátorral (metered dose inhaler, MDI) történő alkalmazás után az inhalált dózisból lenyelt adag hányada 60% és 90%-a között mozoghat. A lenyelt rész legalább 65%-a felszívódik a gastrointestinalis traktusból. A változatlan hatóanyag az oralis beadás után 0,5-1 órán belül éri el csúcskoncentrációját a plazmában. A formoterol plazmafehérjéhez kötődése 61-64%, amiből 34% albuminhoz kötődik. A terápiás adagokkal elért koncentrációtartományban a kötődés nem volt telíthető. Az eliminációs felezési idő orális alkalmazás után 2-3 óra volt. A formoterol felszívódása 12-96 mikrogramm formoterol inhalációját követően lineáris.

Biotranszformáció
A formoterol nagymértékben metabolizálódik, a legfőbb útvonal a fenol hidroxilcsoportjának direkt konjugációja. A glükuronidsav-konjugátum inaktív. A második fő útvonal az O-demetiláció, amit a fenol 2'-hidroxilcsoportján bekövetkező konjugáció követ. A formoterol O-demetilációjában citokróm P450 izoenzimek, a CYP2D6, CYP2C19 és CYP2C9 vesznek részt. A máj a metabolizmus elsődleges helye. Terápiás koncentrációban a formoterol nem gátolja a CYP450 enzimeket.

Elimináció
A formoterol egyszeri, száraz por inhalátorból történt inhalációja után a vizelettel történő kumulatív kiválasztás lineárisan nő a 12-96 mikrogrammos dózistartományban. Általában a dózis 8%-a változatlan formában és 25%-a az összes formoterol formában választódik ki. Az átlagos terminális felezési időt 12 egészséges egyénnél 120 mikrogrammos egyszeri dózis inhalációját követően mért plazmakoncentrációk alapján 10 órában határozták meg. Az (R,R)- és (S,S)-enantiomerek a vizeletbe változatlan formában kiválasztódott hatóanyag 40%-át, illetve 60%-át tették ki. A két enantiomer egymáshoz viszonyított aránya a vizsgált dózistartományban állandó maradt, és ismételt adagolás után
az egyik enantiomer másikhoz képest történő akkumulációjára utaló bizonyítékot nem észleltek. Egészséges egyéneknél oralis alkalmazás után (40-80 mikrogramm) az adag 6-10%-a jelent meg a vizeletben változatlan hatóanyag formában, és az adag legfeljebb 8%-a jelent meg glükuronid formájában. A formoterol orális adagjának összesen 67%-a választódik ki a vizelettel (főként metabolitok formájában), a többi pedig a széklettel ürül. A formoterol renalis clearance-e 150 ml/perc.

Májkárosodásban szenvedő betegek
A formoterol farmakokinetikáját nem tanulmányozták májkárosodásban szenvedő betegeknél, mivel azonban a formoterol eliminációja elsősorban hepaticus metabolizmus útján megy végbe, súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél fokozott expozíció várható.

Glikopirrónium

Felszívódás és eloszlás
A glikopirrónium kvaterner-ammónium-szerkezettel rendelkezik, ami korlátozza a biológiai
membránokon történő átjutását, és lassú, variábilis, nem teljes mértékű gastrointestinalis felszívódást eredményez. Inhalálását követően a glikopirrónium biohasznosulása a tüdőben 10,5% (aktív szén oralis bevitele mellett), míg abszolút biohasznosulása 12,8% volt (aktív szén oralis bevitele nélkül), ami korlátozott gastronintestinalis felszívódást igazol, és azt jelzi, hogy a szisztémás
glikopirrónium-expozíció több, mint 80%-a a tüdőbe történő felszívódásból származik. COPD-s betegeknél napi két, 12,5 és 50 mikrogramm közötti adag túlnyomásos, adagolószeleppel ellátott inhalátorból történő ismételt inhalálását követően a glikopirrónium dinamikus egyensúlyi állapotban lineáris farmakokinetikát mutatott, csekély szisztémás akkumuláció mellett (medián akkumulációs arány: 2,2-2,5).
Az inhalált glikopirrónium látszólagos eloszlási térfogata (Vz) az intravénás infúzióban történő beadáshoz képest magasabb volt (6420 l vs. 323 l), ami azt jelzi, hogy inhaláció után lassabb az elimináció.

Biotranszformáció
A glikopirrónium metabolikus profilja in vitro (humán, kutya, patkány, egér és nyúl eredetű máj mikroszómákban és májsejtekben) a különböző fajok esetében hasonlónak mutatkozott, és a fő metabolikus reakció a fenil- vagy ciklofenil-gyűrűk hidroxilációja volt. A CYP2D6-ot azonosították a glikopirrónium metabolizmusáért felelős egyetlen enzimként.

Elimináció
A glikopirrónium átlagos eliminációs felezési ideje egészséges önkénteseknél intravénás injekció után
körülbelül 6 óra volt, míg COPD-s betegeknél inhalálást követően, dinamikus egyensúlyi állapotban 5 és 12 óra között mozgott. A glikopirrónium egyszeri intravénás injekciója után az adag 40%-a választódott ki a vizelettel 24 órán belül. Ismételt alkalmazás esetén, naponta kétszer inhalációs glikopirróniummal kezelt COPD-s betegeknél a dózis vizeletbe kiválasztódott frakciója dinamikus egyensúlyi állapotban 13,0% és 14,5% között mozgott. Az átlagos renalis clearance a különböző vizsgált dózistartományok esetében egyszeri és ismételt inhalációt követően hasonló volt (tartomány: 281-396 ml/perc).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Biztonságossági farmakológia

Egy telemetriás eszközzel monitorozott kutyákkal végzett inhalációs vizsgálatban a cardiovascularis
rendszer volt a Trimbow akut hatásainak fő célszervrendszere (a szívfrekvencia emelkedése, a vérnyomás csökkenése, magasabb dózisok mellett EKG elváltozások), mely hatások valószínűleg főként a formoterol béta2-adrenerg hatásával és a glikopirrónium antimuszkarin hatásával álltak összefüggésben. A hármas kombináció esetében nem igazoltak szinergista hatásokat az egyes összetevőkhöz képest.

Ismételt adagolású dózistoxicitás

A Trimbow-val patkányoknál és kutyáknál végzett, legfeljebb 13 hetes időtartamú ismételt adagolású inhalációs vizsgálatokban a legfőbb megfigyelt elváltozások az immunrendszerre gyakorolt hatásokkal (valószínűleg a beklometazon-diopropionát és aktív metabolitja, a beklometazon-17-monopropionát kortikoszteroid szisztémás hatásai miatt), valamint a cardiovascularis rendszerre gyakorolt hatásokkal (valószínűleg a formoterol béta2-adrenerg hatása és a glikopirrónikum antimuszkarin hatása miatt) álltak összefüggésben. A hármas kombináció toxikológiai profilja az egyes hatóanyag-összetevők toxicitási profilját tükrözte, a toxicitás lényeges fokozódása és nem várt vizsgálati leletek nélkül.

Reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitás

A beklometazon-dipropionátot/beklometazon-17-monopropionátot tekintették felelősnek a patkányoknál észlelt reproduktív toxicitásért, ami a fogamzási ráta, a termékenységi index és a korai embrionális fejlődési paraméterek (implantációs veszteség) csökkenésében, a csontosodás késésében és a visceralis elváltozások előfordulási gyakoriságának növekedésében nyilvánult meg, míg a formoterol béta2-adrenerg hatásának tulajdonított tocolyticus és antimuszkarin hatások a gesztáció késő fázisában, és/vagy a laktáció korai fázisában érintették a vemhes patkányokat, és a kölykök halálozásának növekedését eredményezték.

Genotoxicitás

A Trimbow genotoxicitását nem értékelték, ugyanakkor az egyes hatóanyagok nem mutattak genotoxikus hatást a hagyományos tesztrendszerekben.

Karcinogenitás

A Trimbow-val karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek. Ugyanakkor egy patkányokkal végzett
104 hetes inhalációs karcinogenitási vizsgálatban és egy Tg-rasH2 transzgén egerekkel végzett 26 hetes oralis karcinogenitási vizsgálatban a glikopirrónium-bromid nem mutatott karcinogén potenciált, valamint a beklometazon-dipropionáttal és formoterol-fumaráttal patkányoknál végzett hosszú távú vizsgálatokkal kapcsolatban publikált adatok nem utalnak klinikailag jelentős karcinogén potenciálra.