Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás
Ne rázza fel az injekciós üveget!
Az Alymsys-t a daganatellenes szerek alkalmazásában jártas orvos felügyelete mellett kell alkalmazni.
Adagolás
Metasztatikus vastagbél- vagy végbélkarcinóma
Az Alymsys javasolt adagja 5 mg/ttkg vagy 10 mg/ttkg 2 hetente egyszer, illetve 7,5 mg/ttkg vagy 15 mg/ttkg 3 hetente egyszer, intravénás infúzióban adva.
A kezelést ajánlatos az alapbetegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig folytatni.
Metasztatikus emlőkarcinóma
Az Alymsys javasolt adagja 10 mg/ttkg 2 hetente egyszer vagy 15 mg/ttkg 3 hetente egyszer, intravénás infúzióban adva.
A kezelést ajánlatos az alapbetegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig folytatni.
Nem kissejtes tüdőkarcinóma
Nem laphámsejtes, nem kissejtes tüdőkarcinóma első vonalbeli kezelése platina-alapú kemoterápiával kombinálva
Az Alymsys platina-alapú kemoterápia kiegészítéseként legfeljebb 6 kezelési cikluson keresztül alkalmazandó, amit a betegség progressziójáig Alymsys-monoterápia követ.
Az Alymsys javasolt adagja 7,5 mg/ttkg vagy 15 mg/ttkg 3 hetente egyszer, intravénás infúzióban adva.
Az előnyös klinikai hatás mind a 7,5 mg/ttkg mind a 15 mg/ttkg adagolás mellett bizonyított a nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegeknél (lásd 5.1 pont).
A kezelést ajánlatos az alapbetegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig folytatni.
EGFR aktiváló mutációjával együtt járó, nem laphámsejtes, nem kissejtes tüdőkarcinóma első vonalbeli kezelése, erlotinibbel kombinálva
A kombinált Alymsys- és erlotinib-kezelés megkezdése előtt EGFR mutációs vizsgálatot kell végezni. Az álnegatív, illetve álpozitív eredmények elkerülése érdekében fontos egy megfelelően validált és megbízható módszer választása.
Ha az Alymsys-t erlotinib mellett adják, az Alymsys javasolt adagja 15 mg/ttkg 3 hetente egyszer, intravénás infúzióban alkalmazva.
A kombinált Alymsys- és erlotinib-kezelést javasolt a betegség progressziójáig folytatni.
Az erlotinib adagolására és alkalmazásának módjára vonatkozóan lásd az erlotinib teljes alkalmazási
előírását.
Előrehaladott és/vagy metasztatikus vesesejtes karcinóma
Az Alymsys javasolt adagja 10 mg/ttkg 2 hetente egyszer, intravénás infúzióban adva.
A kezelést ajánlatos az alapbetegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig folytatni.
Epithelialis petefészek-, petevezeték- és primer peritonealis karcinóma
Első vonalbeli kezelés:
Az Alymsys karboplatinnal és paklitaxellel kombinálva alkalmazandó legfeljebb 6 kezelési cikluson keresztül, majd az Alymsys-t monoterápiaként kell folytatni a betegség progressziójáig vagy legfeljebb 15 hónapig vagy elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig, attól függően, hogy melyik következik be hamarabb.
Az Alymsys javasolt adagja 15 mg/ttkg 3 hetente egyszer, intravénás infúzióban adva.
Kiújult platina-érzékeny betegség kezelése
Az Alymsys karboplatinnal és gemcitabinnel kombinálva 6 cikluson keresztül, de legfeljebb
10 cikluson át, vagy karboplatinnal és paklitaxellel kombinálva 6 cikluson keresztül, de legfeljebb
8 cikluson át alkalmazandó, amelyet Alymsys-monoterápia követ a betegség progressziójáig. Az Alymsys javasolt adagja 15 mg/ttkg 3 hetente egyszer, intravénás infúzióban adva.
Kiújult platina-rezisztens betegség kezelése
Az Alymsys a következő szerek egyikével kombinálva alkalmazandó: paklitaxel, topotekán (hetente adva) vagy pegilált liposzómás doxorubicin. Az Alymsys javasolt adagja 10 mg/ttkg 2 hetente egyszer, intravénás infúzióban adva. Ha az Alymsys-t topotekánnal kombinálva adják (a topotekánt 3 hetente az 1-5. napokon adva), az Alymsys javasolt adagja 15 mg/ttkg 3 hetente egyszer, intravénás infúzióban adva. A kezelés folytatása az alapbetegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig ajánlott (lásd 5.1 pont, MO22224 vizsgálat).
Cervix-karcinóma
Az Alymsys a következő kemoterápiás kezelések egyikével kombinálva alkalmazandó: paklitaxel és ciszplatin vagy paklitaxel és topotekán.
Az Alymsys javasolt adagja 15 mg/ttkg 3 hetente egyszer, intravénás infúzióban adva.
A kezelés folytatása az alapbetegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig javasolt (lásd 5.1 pont).
Különleges betegcsoportok
Idősek
65 éves vagy annál idősebb betegeknél nem kell az adagot módosítani.
Vesekárosodás
A hatásosságot és biztonságosságot vesekárosodott betegek esetében nem vizsgálták (lásd 5.2 pont).
Májkárosodás
A hatásosságot és biztonságosságot májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem vizsgálták (lásd 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
A bevacizumab biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás.
A bevacizumabnak gyermekek és serdülők esetén a vastagbél-, végbél-, emlő-, tüdő-, petefészek-, petevezeték-, peritoneum-, cervix- és vesedaganat kezelésének javallata esetén nincs releváns alkalmazása.
Az alkalmazás módja
Az Alymsys-t intravénásan kell alkalmazni. Az első adagot 90 perc alatt kell beadni intravénás
infúzióban. Ha az első infúziót a beteg jól tolerálta, a második infúziót már 60 perc alatt be lehet adni. Ha a 60 perc alatt beadott infúziót a beteg jól tolerálta, az összes többi infúziót 30 perc alatt be lehet adni.
Intravénás lökés, vagy bolus formájában nem adagolható.
Az adag mellékhatások miatt történő csökkentése nem ajánlott. Amennyiben indokolt, a kezelést véglegesen be kell fejezni, vagy átmenetileg fel kell függeszteni a 4.4 pontban leírtak szerint.
Óvintézkedések a gyógyszer felhasználása vagy alkalmazása előtt
A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Az Alymsys infúzió nem adható együtt, illetve nem keverhető glükóz oldattal. Ez a gyógyszer kizárólag a
6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.
Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Nyomonkövethetőség
A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.
Gastrointestinalis (GI) perforatio és fistulák (lásd 4.8 pont)
Az Alymsys-szal kezelt betegeknél fokozódhat a gastrointestinalis perforatio és az epehólyag perforáció kialakulásának veszélye. Az intraabdominalis gyulladásos folyamat a gastrointestinalis
perforatio kockázati tényezője lehet a metasztatikus vastagbél- vagy végbélkarcinómában szenvedő betegeknél, ezért az ilyen betegek kezelése során óvatosan kell eljárni. A korábbi sugárkezelés a gastrointestinalis perforatio kockázati tényezője az Alymsys-szal kezelt perzisztáló, kiújuló vagy metasztatikus cervix-karcinómában szenvedő betegeknél, és minden gastrointestinalis perforatioban szenvedő beteg kórtörténetében szerepelt korábbi sugárkezelés. A kezelést véglegesen be kell fejezni, ha a betegnél gastrointestinalis perforatio alakul ki.
GI-vaginalis fistulák a GOG-0240 vizsgálatban
Az Alymsys-szal kezelt perzisztáló, kiújuló vagy metasztatikus cervix-karcinómában szenvedő betegeknél nő a vagina és a gastrointestinalis tractus közötti fistulák (gastrointestino-vaginalis fistulák) kialakulásának veszélye. A korábbi sugárkezelés jelentős kockázati tényezője a GI-vaginalis fistulák kialakulásának, és minden GI-vaginalis fistulában szenvedő beteg kórtörténetében szerepelt korábbi sugárkezelés. A karcinóma kiújulása a korábban besugárzott területen belül egy további fontos kockázati tényezője a GI-vaginalis fistulák kialakulásának.
Nem gastrointestinális fistulák (lásd 4.8 pont)
A bevacizumabbal kezelt betegeknél nagyobb lehet a fistulák kialakulásának kockázata. Véglegesen meg kell szakítani az Alymsys-kezelést tracheo-oesophagealis (TE) fistula vagy bármilyen 4. fokozatú fistula [US National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI- CTCAE v.3)] esetén. Csak kevés információ áll rendelkezésre a bevacizumab folyamatos alkalmazásáról más fistulákkal bíró betegeknél.
Olyan belső fistulák esetében, melyek nem a gastrointestinalis tractusból indultak ki, az Alymsyskezelés megszakítása megfontolandó.
Sebgyógyulási szövődmények (lásd 4.8 pont)
A bevacizumab hátrányosan befolyásolhatja a sebgyógyulási folyamatot. Halálos kimenetelű súlyos sebgyógyulási szövődményeket is jelentettek, beleértve az anastomosis szövődményeket is. A terápiát egy nagy műtét után legalább 28 napig vagy a teljes sebgyógyulásig nem szabad elkezdeni. Azoknál a betegeknél, akiknél a terápia során sebgyógyulási szövődmény alakult ki, a kezelést a seb teljes begyógyulásáig fel kell függeszteni. Elektív műtét esetén a kezelést fel kell függeszteni.
A bevacizumabbal kezelt betegeknél ritkán nekrotizáló fasciitist jelentettek, amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt. Ez az állapot rendszerint sebgyógyulási szövődmények, gastrointestinalis perforatio vagy fistula képződés következménye. Azoknál a betegeknél, akiknél nekrotizáló fasciitis alakul ki az Alymsys-kezelést végleg abba kell hagyni, és azonnal megfelelő kezelést kell kezdeni.
Hypertensio (lásd 4.8 pont)
A bevacizumabbal kezelt betegek esetében a hypertensio incidenciájának növekedését észlelték. A
klinikai biztonságossági adatok szerint a hypertensio incidenciája valószínűleg dózisfüggő. A már meglévő hypertensiót az Alymsys-kezelés megkezdése előtt megfelelően be kell állítani. A bevacizumab hatásáról nincs adat olyan betegek vonatkozásában, akiknek kontrollálatlan hypertensiójuk volt a kezelés megkezdésekor.
A kezelés során általában ajánlott a vérnyomást ellenőrizni.
A legtöbb esetben a hypertensiót megfelelően beállították az érintett beteg egyéni körülményeihez igazított standard antihypertensiv kezelés alkalmazásával. Diuretikum alkalmazása nem ajánlott a hypertensio kezelésére azoknál a betegeknél, akik ciszplatin-alapú kemoterápiás kezelésében részesülnek. Az Alymsys-kezelést véglegesen abba kell hagyni, ha az orvosilag jelentős hypertensio nem állítható be megfelelően az antihypertensiv terápiával, vagy ha a betegnél hypertensiv krízis vagy hypertensiv encephalopathia fejlődik ki.
Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES) (lásd 4.8 pont)
A bevacizumabbal kezelt betegek kapcsán ritkán beszámoltak olyan jelek és tünetek kialakulásáról,
amelyek a PRES-re, egy ritka neurológiai megbetegedésre utalnak, ami többek között a következő tünetekkel jelentkezhet: görcsök, fejfájás, megváltozott mentális státus, látászavar vagy corticalis vakság hypertensióval kísérve, vagy anélkül. A PRES diagnózisát agyi képalkotó eljárásokkal, lehetőleg mágneses rezonanciás képalkotó eljárással (MRI) meg kell erősíteni. Azoknál a betegeknél, akiknél PRES fejlődik ki, a specifikus tüneteket, ezen belül a magas vérnyomást kezelni kell, az Alymsys-kezelés abbahagyása mellett. A bevacizumab-kezelés ismételt elkezdésének biztonságossága nem ismert olyan betegek esetében, akiknél korábban PRES jelentkezett.
Proteinuria (lásd 4.8 pont)
Bevacizumab-kezelés során a proteinuria kialakulásának szempontjából fokozott kockázatnak vannak kitéve azok a betegek, akiknek az anamnézisében hypertensio szerepel. Vannak arra utaló adatok, hogy a proteinuria valamennyi fokozata [US National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE v.3)] proteinuria összefüggésben lehet az adag nagyságával. Ajánlott a proteinuria tesztcsíkos módszerrel történő monitorozása a terápia megkezdése előtt és a kezelés folyamán. A bevacizumabbal kezelt betegek 1,4%-ánál fordult elő 4. fokozatú proteinuria (nephrosis-szindróma). Azoknál a betegeknél, akiknél nephrosis-szindróma alakul ki (NCI-CTCAE v3), a kezelést véglegesen abba kell hagyni.
Artériás thromboembolia (lásd 4.8 pont)
A klinikai vizsgálatokban az artériás thromboemboliás reakciók, így a cerebrovascularis események (cerebrovascular accident, CVA), a tranziens ischaemiás attackok (transient ischaemic attack, TIA) és a myocardialis infarctusok (MI) incidenciája nagyobb arányú volt a bevacizumabot és kemoterápiát kombinációban kapó betegek, mint a csak kemoterápiában részesülő betegek esetében.
Azoknál a bevacizumab és kemoterápia kombinációjával kezelt betegeknél, akiknek az anamnézisében artériás thromboembolia, diabetes szerepel vagy 65 évnél idősebbek, nagyobb a kockázata annak, hogy a terápia során artériás thromboemboliás reakciók alakuljanak ki. Ezeknél a betegeknél fokozott óvatossággal kell eljárni Alymsys-terápia során.
A kezelést véglegesen be kell fejezni azon betegek esetében, akiknél artériás thromboemboliás reakciók alakulnak ki.
Vénás thromboembolia (lásd 4.8 pont)
A bevacizumabbal kezelt betegeknél fennállhat a vénás thromboemboliás reakciók kialakulásának kockázata, beleértve a tüdőemboliát is.
A bevacizumab, paklitaxel és ciszplatin kombinációval kezelt perzisztáló, kiújuló vagy metasztatikus cervix-karcinómában szenvedő betegeknél fokozódhat a vénás thromboemboliás reakciók kialakulásának kockázata.
Az Alymsys-kezelést meg kell szakítani életveszélyes (4. fokozatú) thromboemboliás reakciók, köztük tüdőembolia esetén (NCI-CTCAE v.3). Azokat a betegeket, akiknél 3. vagy alacsonyabb fokozatú thromboemboliás reakciók lépnek fel, szoros megfigyelés alatt kell tartani (NCI-CTCAE v.3).
Vérzések
Bevacizumabbal kezelt betegeknél fokozott a vérzés, különösen a tumorral összefüggő vérzés kockázata. Az Alymsys-kezelést véglegesen abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiken 3. vagy 4. fokozatú vérzés alakul ki bevacizumab-terápia során (NCI-CTCAE v.3) (lásd 4.8 pont).
A kezeletlen központi idegrendszeri metasztázisos betegeket rutinszerűen kizárták a bevacizumabbal végzett klinikai vizsgálatokból képalkotó eljárások vagy a panaszok és tünetek alapján. Ezért ilyen betegeknél a központi idegrendszeri vérzés kockázatát prospektíven nem értékelték a randomizált klinikai vizsgálatokban (lásd 4.8 pont). A központi idegrendszeri vérzések jeleinek és tüneteinek felismerése érdekében a betegek állapotát monitorozni kell és az Alymsys-kezelést abba kell hagyni koponyán belüli vérzések esetén.
Nincsenek adatok a bevacizumab biztonságossági profiljával kapcsolatosan veleszületett haemorrhagiás diathesisben, szerzett coagulopathiában szenvedő betegek, illetve olyan betegek esetében, akik teljes dózisú antikoaguláns kezelést kaptak thromboemboliájuk kezelésére a bevacizumab-terápia megkezdése előtt, mert az ilyen betegek ki voltak zárva a klinikai vizsgálatokból. Ezért az ilyen betegek esetében óvatosságra van szükség a terápia megkezdése előtt. Azoknál a betegeknél viszont, akiknél vénás thrombosis alakult ki a terápia során, úgy tűnt, hogy nem fordult elő nagyobb arányban 3. vagy magasabb fokozatú vérzés, ha teljes dózisú warfarint és bevacizumabot kaptak egyidejűleg (NCI-CTCAE v.3).
Tüdővérzés/haemoptysis
A bevacizumabbal kezelt, nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegeket veszélyeztetheti a súlyos, és egyes esetekben fatális kimenetelű tüdővérzés/haemoptysis. Azok a betegek, akiknél a közelmúltban tüdővérzés/haemoptysis alakult ki (> 2,5 ml piros vér), nem kaphatnak Alymsyskezelést.
Aneurysma és arteria-dissectio
A VEGF-jelútgátlók alkalmazása a hypertoniás és a nem hypertoniás betegeknél egyaránt aneurysmák és/vagy arteria dissectiók kialakulását segítheti elő. Az Alymsys-kezelés megkezdése előtt ezt a kockázatot gondosan mérlegelni kell az olyan rizikófaktorokkal rendelkező betegeknél, mint hypertonia vagy a kórtörténetben előforduló aneurysma.
Pangásos szívelégtelenség (lásd 4.8 pont)
A klinikai vizsgálatok során a pangásos szívelégtelenségnek megfelelő reakciókat jelentettek. Az észlelt eltérések a balkamrai ejekciós frakció tünetmentes csökkenésétől a tünetekkel járó, kezelést vagy hospitalizációt igénylő pangásos szívelégtelenségig terjedtek. Óvatosan kell eljárni klinikailag jelentős cardiovascularis betegségekben, mint például meglévő koszorúér-betegségben vagy pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek Alymsys-szal történő kezelése során.
A legtöbb beteg, akinél pangásos szívelégtelenség alakult ki, metasztatikus emlőkarcinómában szenvedett, és előzőleg antraciklin-kezelést, a bal mellkasfalat érintő sugárkezelést kapott, vagy más, a pangásos szívelégtelenség kialakulását kiváltó egyéb kockázati tényezők voltak jelen náluk.
Az AVF3694g-vizsgálatban azoknál a betegeknél, akik antraciklin-kezelést kaptak, de korábban nem
részesültek antraciklin-kezelésben, a bármilyen fokozatú pangásos szívelégtelenség előfordulása nem volt gyakoribb az antraciklin+bevacizumab-csoportban, mint a csak antraciklinnel kezelt csoportban. A 3-as vagy magasabb fokozatú pangásos szívelégtelenség reakciók kissé gyakrabban voltak észlelhetők a kemoterápiával kombinált bevacizumabbal kezelt betegeknél, mint a csak kemoterápiával kezelt betegeknél. Ez megfelel a metasztatikus emlőkarcinómában végzett egyéb vizsgálatokban részt vevő, egyidejű antraciklin-kezelésben nem részesülő betegeknél megfigyelt eredményeknek is (NCI-CTCAE v.3) (lásd 4.8 pont).
Neutropenia és fertőzések (lásd 4.8 pont)
Súlyos neutropenia, lázas neutropenia vagy súlyos neutropeniával társuló (beleértve néhány halálos kimenetelű esetet is), illetve anélkül fellépő fertőzés megnövekedett arányát észlelték bevacizumab és egyes mielotoxikus kemoterápiás kezelések kombinációjával kezelt betegeknél, azokhoz képest, akiket csak kemoterápiával kezeltek. Ezt főleg platina- vagy taxán-alapú kezelésekkel kombinált alkalmazásnál tapasztalták, nem kissejtes tüdőkarcinóma, metasztatikus emlőkarcinóma kezelése során, illetve paklitaxellel és topotekánnal kombinált alkalmazás esetén perzisztáló, kiújuló vagy metasztatikus cervix-karcinóma kezelése során.
Túlérzékenységi reakciók (beleértve az anafilaxiás sokkot)/infúzióval kapcsolatos reakciók (lásd
4.8 pont)
A betegeknél fennállhat az infúziós/túlérzékenységi reakciók (beleértve az anafilaxiás sokkot) kialakulásának kockázata. A betegek szoros megfigyelése javasolt a bevacizumab alkalmazása közben és azt követően, hasonlóan bármely más, terápiás célból adott, humanizált monoklonális antitestet tartalmazó infúzióhoz. Ha ilyen reakció fellép, az infúzió adagolását abba kell hagyni és megfelelő orvosi kezelést kell alkalmazni. Rendszeres premedikáció nem indokolt.
Állkapocs osteonecrosis (lásd 4.8 pont)
Állkapocs osteonecrosis eseteket jelentettek bevacizumabbal kezelt daganatos betegeknél, akiknek
többsége korábban vagy egyidejűleg intravénás biszfoszfonát-kezelést kapott, amivel összefüggésben az állkapocs osteonecrosis azonosított kockázat. Óvatosan kell eljárni az Alymsys és intravénás biszfoszfonátok egyidejű vagy egymást követő alkalmazásánál.
Az invazív fogászati beavatkozások további kockázati tényezőnek számítanak. Az Alymsys-kezelés elkezdése előtt fogászati vizsgálat és megfelelő megelőző fogászati beavatkozás elvégzése megfontolandó. Azok a betegek, akik korábban vagy egyidejűleg intravénás biszfoszfonát-kezelést is kaptak/kapnak, lehetőség szerint kerüljék az invazív fogászati beavatkozást.
Intravitrealis alkalmazás
Az Alymsys-t nem intravitrealis alkalmazásra tervezték.
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Súlyos szemészeti nemkívánatos események egyedi és csoportos eseteit is jelentették a bevacizumab
nem jóváhagyott intravitrealis alkalmazását követően, melyet a daganatos betegek intravénás kezelésére jóváhagyott injekciós üvegekből készítettek el. Ezen események közé tartozik a fertőzéses endophthalmitis, intraocularis gyulladás, úgy mint steril endophthalmitis, uveitis és vitritis, retinaleválás, a retina pigmenthámjának szakadása, megnövekedett intraocularis nyomás, intraocularis vérzés, úgy mint üvegtest-bevérzés vagy retinális vérzés, kötőhártyavérzés. Ezek közül egyes reakciók különböző fokú látásvesztést, köztük állandó vakságot eredményeztek.
Szisztémás hatások intravitrealis alkalmazást követően
Intravitrealis anti-VEGF terápiát követően a keringő VEGF koncentrációjának csökkenését igazolták. A VEGF inhibitorok intrevitrealis injektálását követően szisztémás mellékhatásokat, például nem ocularis haemorrhagiát, artériás thromboemboliás reakciókat jelentettek.
Petefészek elégtelenség/termékenység
A bevacizumab károsíthatja a női fertilitást (lásd 4.6 és 4.8 pont). Ezért a termékenység megőrzésére irányuló módszerek alkalmazását a fogamzóképes korú nőkkel a bevacizumab-kezelés elkezdése előtt meg kell beszélni.
Segédanyagok
A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes".
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A bevacizumab nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ugyanakkor aluszékonyságot és syncopét jelentettek a bevacizumab alkalmazása során (lásd 4.8 pont, 1. táblázat). Amennyiben a betegek olyan tüneteket tapasztalnak, melyek befolyásolják a látásukat, a koncentráció- vagy reakciókészségüket, a tünetek enyhüléséig nem tanácsos gépjárművet vezetniük vagy gépeket kezelniük.
4.9 Túladagolás
A legnagyobb humán adag, melyet vizsgáltak (20 mg/ttkg intravénásan 2 hetente) súlyos migrént váltott ki több betegnél.
Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
A bevacizumab biztonságossági profilját több mint 5700 különböző malignus betegségben szenvedő beteg adatainak alapján állapították meg, akiket a klinikai vizsgálatokban elsősorban bevacizumab és kemoterápia kombinációjával kezeltek.
A legsúlyosabb mellékhatások a következők voltak:
• Gastrointestinalis perforatio (lásd 4.4 pont). • Vérzés, beleértve a tüdővérzést/haemoptysist is, mely gyakrabban fordul elő nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegeknél (lásd 4.4 pont).
• Artériás thromboembolia (lásd 4.4 pont).
Az összes klinikai vizsgálatot tekintetbe véve a leggyakoribb mellékhatások a bevacizumabbal kezelt betegek esetében a következők voltak: hypertensio, fáradtság vagy asthenia, hasmenés és hasi fájdalom.
A klinikai biztonságossági adatok analízise szerint a hypertensio és a proteinuria előfordulása a bevacizumab terápia során valószínűleg dózisfüggő.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
Az ebben a részben felsorolt mellékhatások gyakoriságának osztályozása a következő gyakorisági kategóriák szerint történik: nagyon gyakori (?1/10); gyakori (?1/100 - <1/10); nem gyakori
(?1/1000 - <1/100); ritka (?1/10 000 - <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
Az 1. és 2. táblázat azokat a mellékhatásokat sorolja fel a MedDRA rendszer szerinti szervrendszerenkénti csoportosításban, amelyek összefüggtek a bevacizumab különböző kemoterápiás protokollokkal kombinált alkalmazásával, többféle indikációban történt kezelés esetén.
Az 1. táblázat minden olyan mellékhatást tartalmaz gyakoriság alapján, amelyről megállapított a bevacizumabbal fennálló ok-okozati kapcsolat az alábbiak alapján:
• a klinikai vizsgálatok karai között észlelt összehasonlító esetek (a kontrollkarhoz képest legalább 10%-os különbséggel fordultak elő az NCI-CTCAE 1-5. fokozatú reakciók, vagy a kontrollkarhoz képest legalább 2%-os különbséggel fordultak elő az NCI-CTCAE 3-5. fokozatú reakciók),
• törzskönyvezés utáni biztonságossági vizsgálatok,
• spontán jelentések,
• epidemiológiai/beavatkozással nem járó vagy obszervációs vizsgálatok,
• vagy egyedi mellékhatás bejelentések értékelése alapján.
A 2. táblázat a súlyos mellékhatásokat tartalmazza gyakoriság alapján. A súlyos reakciók definíció alapján azok a mellékhatások, amelyek klinikai vizsgálatokban a kontrollkarhoz képest legalább 2%os különbséget mutatnak az NCI-CTCAE 3-5. fokozatú reakciókban. A 2. táblázat azokat a mellékhatásokat is tartalmazza, amelyeket a forgalomba hozatali engedély jogosultja klinikailag jelentősnek vagy súlyosnak minősített.
A forgalomba hozatal után tapasztalt mellékhatásokat az 1. táblázat és a 2. táblázat is tartalmazza. Részletes információ ezekről a forgalomba hozatalt követően tapasztalt mellékhatásokról a 3. táblázatban található.
A mellékhatások bármely indikációban észlelt legmagasabb incidenciának megfelelően kerültek be az alábbi táblázatok megfelelő gyakorisági kategóriáiba.
Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
Néhány mellékhatás a kemoterápia során is gyakran észlelhető; azonban a bevacizumab súlyosbíthatja ezeket a reakciókat, amikor kemoterápiával kombinálják. Ilyenek például a pegilált liposzómás doxorubicin vagy kapecitabin mellett palmaris-plantaris erythrodysaesthesia szindróma, a paklitaxel vagy oxaliplatin mellett perifériás szenzoros neuropathia, a paklitaxel mellett köröm betegségek vagy hajhullás, és az erlotinib mellett paronychia kialakulása.
1. táblázat: Mellékhatások gyakoriság alapján
Szervrendszer
Nagyon gyakori
Gyakori
Nem
gyakori
Ritka
Nagyon ritka
Gyakoriság nem ismert
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Szepszis, abscessusb,d, cellulitis, fertőzés, húgyúti fertőzés
Nekrotizáló fasciitisa
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Lázas neutropenia, leukopenia, neutropeniab, thrombocytopenia
Anaemia, lymphopenia
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Túlérzékenység, infúzióval kapcsolatos reakcióka,b,d
Anafilaxiás sokk
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Anorexia, hypomagnesaemia, hyponatraemia
Dehidráció
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Perifériás szenzoros neuropátiab, dysarthria, fejfájás, dysguesia
Cerebrovascularis történés, syncope, aluszékonyság
Posterior reverzibilis encephalopathia szindrómaa,b,d
Hypertensiv encephalopathiaa
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Szembetegség, fokozott könnyezés
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Pangásos szívelégtelenségb,d, Supraventricularis tachycardia
Érbetegségek és tünetek
Hypertoniab,d, thromboembolia
(vénás)b,d
Thromboembolia
(artériás)b,d, vérzés b,d, mélyvénás trombózis
Renális thromboticus microangiopathiaa,b , aneurysma és arteria-dissectio
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Dyspnoea, rhinitis, epistaxis, köhögés
Tüdővérzés/ haemoptysisb,d, tüdőembolia, hypoxia, dysphoniaa
Pulmonalis hypertoniaa, nasalis septum perforatioa
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Rectalis vérzés, stomatitis, obstipatio, hasmenés, hányinger, hányás, hasi fájdalom
Emésztőrendszeri
perforatiob,d, bélperforatio, Ileus, bélelzáródás, rectovaginalis fistulákd,e, emésztőrendszeri rendellenesség, proctalgia
Emésztőrendszeri fekélya
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Epehólyag
perforációa,b
Szervrendszer
Nagyon gyakori
Gyakori
Nem
gyakori
Ritka
Nagyon ritka
Gyakoriság nem ismert
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Sebgyógyulási szövődményekb,d, exfoliativ dermatitis, száraz bőr, bőr elszíneződés
Palmaris-plantaris erythrodyaesthesia szindróma
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Arthralgia, myalgia
Fistulab,d,
izomgyengeség,
hátfájás
Állkapocs
osteonecrosisa,b, nem mandibularis osteonecrosisa,f
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Proteinuriab,d
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek
Petefészek elégtelenségb,c,d
Kismedencei fájdalom
Veleszületett, örökletes és genetikai rendellenességek
Magzati fejlődési rendellenességeka,b
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Asthenia, fáradtság, láz, fájdalom, nyálkahártyagyulladás
Letargia
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Testtömegcsökkenés
Klinikai vizsgálatokban az események feljegyzésekor az összes súlyossági fokozatú mellékhatás esetében és a 3- 5. súlyossági fokozatú mellékhatások esetében a betegeknél megfigyelt legmagasabb gyakoriság került jelentésre. Az adatok nincsenek a kezelések különböző időtartamára korrigálva.
aTovábbi információkért nézze meg a 3. táblázatot "A forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások". bAz elnevezések az események egy csoportját fejezik ki, amely inkább orvosi terminológia, nem pedig egyedülálló állapot vagy MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities - Szabályozó Tevékenységek Orvosi Információs Szótára) által javasolt elnevezés. Az orvosi kifejezések ezen csoportjába tartozhatnak az azonos patofiziológiával rendelkező események (pl. artériás thromboemboliás reakciók, beleértve a cerebrovascularis történéseket, a myocardialis infarctust, a tranziens ischaemiás attackot és más arteriás thromboemboliás reakciókat). cAz NSABP C-08 vizsgálat 295 betegénél elvégzett alvizsgálata alapján. dKiegészítő információk az alábbiakban találhatók a "Kiválasztott súlyos mellékhatások leírása" részben.
eA gastrointestino-vaginalis fistulák csoportján belül a recto-vaginalis fistulák a leggyakoribbak.
fKizárólag gyermekek esetében figyelték meg.
2. táblázat: Súlyos mellékhatások gyakoriság alapján
Szervrendszer
Nagyon gyakori
Gyakori
Nem
gyakori
Ritka
Nagyon ritka
Gyakoriság nem ismert
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Szepszis, cellulitis, abscessusa,b, fertőzés, húgyúti fertőzések
Nekrotizáló fasciitisc
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Lázas neutropenia, leukopenia, neutropeniaa, thrombocytopenia
Anaemia, lymphopenia
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Túlérzékenység, infúziósval kapcsolatos reakciók a,b,c
Anafilaxiás sokk
Szervrendszer
Nagyon gyakori
Gyakori
Nem
gyakori
Ritka
Nagyon ritka
Gyakoriság nem ismert
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Dehidráció, hyponatraemia
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Perifériás szenzoros neuropátiaa
Cerebrovascularis történés, syncope, aluszékonyság, fejfájás
Posterior reverzibilis encephalopathia szindrómaa,b,c, hypertensiv encephalopathiac
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Pangásos szívelégtelenséga,b, supraventricularis tachycardia
Érbetegségek és tünetek
Hypertoniaa,b
Thromboembolia
(artériás)a,b, Vérzésa,b, thromboembolia
(vénás)a,b, mélyvénás trombózis
Renális thromboticus microangiopathiab,c, aneurysma és arteriadissectio
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Tüdővérzés/ haemoptysisa,b, tüdőembolia, epistaxis, dyspnoea, hypoxia
Pulmonalis hypertoniac, nasalis septum perforatioc
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Hasmenés, hányinger, hányás, hasi fájdalom.
Bélperforatio, ileus, bélelzáródás, rectovaginalis fistulákc,d, emésztőrendszeri rendellenesség, stomatitis, proctalgia
Emésztőrendszeri
perforatioa,b, emésztőrendszeri fekélyc, rectalis vérzés
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Epehólyag
perforációb,c
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Sebgyógyulási szövődményeka,b, palmaris-plantaris erythrodysaesthesia szindróma
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Fistulaa,b, myalgia, arthralgia, izomgyengeség,
hátfájás
Állkapocs osteonecrosisb,c
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Proteinuriaa,b
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek
Kismedencei fájdalom
Petefészek elégtelenséga,b
Veleszületett, örökletes és genetikai rendellenességek
Magzati fejlődési rendellenességeka,c
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Asthenia, fáradtság
Fájdalom, letargia, nyálkahártyagyulladás
A 2. táblázat a súlyos mellékhatásokat tartalmazza gyakoriság alapján. A súlyos reakciók definíció alapján azok a mellékhatások, amelyek klinikai vizsgálatokban a kontrollkarhoz képest legalább 2%-os különbséget mutatnak az NCI-CTCAE 3-5. fokozatú reakciókban.
A 2. táblázat azokat a mellékhatásokat is tartalmazza, amelyeket a forgalomba hozatali engedély jogosultja klinikailag jelentősnek vagy súlyosnak minősített. Ezeket a klinikailag jelentősnek minősített mellékhatásokat klinikai vizsgálatokban jelentették, azonban az NCI-CTCAE 3-5. fokozatú reakciók előfordulása a kontrollkarhoz képest nem érte el a legalább 2%-os különbséget. A 2. táblázat tartalmazza a csak forgalomba
hozatalt követően tapasztalt klinikailag jelentős mellékhatásokat is, ezért a gyakoriság és az NCI-CTCAE súlyossági fokozat nem ismert. Ezeket a klinikailag jelentős mellékhatásokat a 2. táblázat "Gyakoriság nem ismert" oszlopa tartalmazza. aAz elnevezések az események egy csoportját fejezik ki, amely inkább orvosi terminológia, nem pedig egyedülálló állapot vagy MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities - Szabályozó Tevékenységek Orvosi Információs Szótára) által javasolt elnevezés. Az orvosi kifejezések ezen csoportjába tartozhatnak az azonos patofiziológiával rendelkező események (pl. artériás thromboemboliás reakciók, beleértve a cerebrovascularis történéseket, a myocardialis infarctust, a tranziens ischaemiás attackot és más arteriás thromboemboliás reakciókat). bTovábbi információk lentebb, a "Kiválasztott súlyos mellékhatások leírása" részben találhatók.
cTovábbi információk a 3. táblázatban "A forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások" találhatók. dA gastrointestino-vaginalis fistulák csoportján belül a recto-vaginalis fistulák a leggyakoribbak.
Kiválasztott súlyos mellékhatások leírása
Gastrointestinalis (GI) perforatio és fistulák (lásd 4.4 pont)
Bevacizumab-kezelés esetén súlyos gastrointestinalis perforatiok fordultak elő.
A klinikai vizsgálatok során a GI perforatio kisebb mint 1%-os incidenciájáról számoltak be nem laphámsejtes, nem kissejtes tüdőkarcinómában, legfeljebb 1,3%-os incidenciáról a metasztatikus emlőkarcinómában, legfeljebb 2,0%-os incidenciáról a metasztatikus vesesejtes karcinómában vagy petefészek-karcinómában szenvedő betegeknél, valamint legfeljebb 2,7%-os incidenciáról (beleértve a gastrointestinalis fistulát és tályogot) metasztatikus vastagbél- vagy végbélkarcinómában szenvedő betegeknél. Perzisztáló, kiújuló vagy metasztatikus cervix-karcinómában szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálat (GOG-0240 vizsgálat) során a betegek 3,2%-ánál jelentettek gastrointestinalis perforatiokat (összes súlyossági fokozat) ezen betegek mindegyike korábban kismedencei sugárkezelésben részesült.
Ezen események megjelenési formája és súlyossága különböző volt, a natív hasi röntgenen látható szabad levegőtől kezdve, amely kezelés nélkül rendeződött, a végzetes kimenetelű, hasi abscessussal társuló intestinalis perforatioig változott. Néhány esetben alapbetegségként hasüregi gyulladás állt fenn, mely vagy gyomorfekély, tumor nekrózis, diverticulitis, vagy kemoterápia által okozott colitis következtében lépett fel.
Fatális kimenetelű volt a súlyos gastrointestinalis perforatiok közel egyharmada, ami az összes bevacizumabbal kezelt beteg 0,2-1%-át jelenti.
A bevacizumabbal végzett klinikai vizsgálatokban gastrointestinalis fistulákat (összes súlyossági fokozat) legfeljebb 2%-os incidenciával jelentettek metasztatikus vastagbél-, végbélkarcinómában és petefészek karcinómában szenvedő betegeknél, de kevésbé gyakran, más típusú daganatokkal bíró betegeknél is közöltek.
GI-vaginalis fistulák a GOG-0240 vizsgálatban
Egy perzisztáló, kiújuló vagy metasztatikus cervix-karcinómában szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatban a GI-vaginalis fistulák incidenciája 8,3% volt a bevacizumabbal kezelt betegeknél, és 0,9% a kontroll csoportba tartozó betegek esetében, ezeknek a betegeknek mindegyike korábban kismedencei sugárkezelésben részesült. A bevacizumab + kemoterápiával kezelt csoportban a GIvaginalis fistulák előfordulása gyakoribb volt azoknál a betegeknél, akiknél a korábban besugárzott területen belül újult ki a betegsége (16,7%), szemben azokkal a betegekkel, akik nem részesültek korábban sugárterápiában és/vagy a korábban besugárzott területen belül nem újult ki a betegségük (3,6%). A csak kemoterápiában részesülő kontroll csoportra vonatkozóan ugyanez az előfordulási gyakoriság 1,1% vs. 0,8% volt. Azoknál a betegeknél, akiknél GI-vaginalis fistula alakul ki, bélelzáródás is előfordulhat, és sebészi beavatkozás, valamint sztómán át történő tehermentesítés válhat szükségessé.
Nem gastrointestinalis fistulák (lásd 4.4 pont)
A bevacizumab alkalmazása súlyos fistulákkal, ezen belül halálos kimenetelű reakciókkal járt.
Egy perzisztáló, kiújuló vagy metasztatikus cervix-karcinómában szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatban (GOG-240) a nem gastrointestino-vaginalis, vesicalis vagy a női genitalis traktussal kapcsolatos fistulák incidenciája 1,8% volt a bevacizumabbal kezelt betegeknél, és 1,4% a kontroll csoportba tartozó betegek esetében.
Nem gyakran (? 0,1% - < 1%) a gastrointestinalis tractuson kívül kialakuló (pl. bronchopleuralis és
biliaris) fistulákat ugyancsak megfigyeltek a különböző indikációkban. Fistulákat a forgalomba hozatalt követően is jelentettek.
A reakciókat a bevacizumab-kezelés alatt különböző időpontokban jelentették, melyek a bevacizumab-kezelés megkezdésétől számított 1 héttől egy évnél hosszabb időn túl is jelentkeztek. A reakciók nagy része a kezelés első 6 hónapjában fordult elő.
Sebgyógyulás (lásd 4.4 pont)
Minthogy a bevacizumab hátrányosan befolyásolhatja a sebgyógyulást, azokat a betegeket, akiknek
28 napon belül nagy műtétjük volt, kizárták a III. fázisú klinikai vizsgálatokból.
A metasztatikus vastagbél- vagy végbélkarcinóma klinikai vizsgálataiban nem fokozódott a posztoperatív vérzés vagy sebgyógyulási szövődmények kockázata olyan betegeknél, akik a bevacizumab-kezelés megkezdése előtt 28-60 nappal nagy műtéteken estek át. A nagy műtéteket követő 60 napon belül előforduló posztoperatív vérzés és sebgyógyulási szövődmények megnövekedett incidenciáját észlelték, ha a beteget a műtét idején bevacizumabbal kezelték. Az incidencia 10% (4/40) és 20% (3/15) között változott.
Súlyos sebgyógyulási szövődményeket jelentettek, beleértve az anasztomózist érintő szövődményeket is, amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt.
Lokálisan recidiváló és metasztatikus emlőkarcinóma vizsgálatokban 3-5. fokozatú sebgyógyulási szövődményeket a bevacizumabbal kezelt betegek legfeljebb 1,1%-ánál figyeltek meg, míg a kontrollkarok esetén ez a betegek legfeljebb 0,9%-ánál fordult elő (NCI-CTCAE v.3).
Petefészek-karcinómában végzett klinikai vizsgálatokban 3.-5. fokozatú sebgyógyulási szövődményeket a bevacizumab-karon levő betegek legfeljebb 1,8%-ánál figyeltek meg, míg a kontrollkaron ez az arány 0,1% volt (NCI-CTCAE v.3).
Hypertensio (lásd 4.4 pont)
A klinikai vizsgálatokban, a JO25567 vizsgálat kivételével, a bevacizumabot tartalmazó karokon a hypertensio (mindegyik fokozat) teljes incidenciája legfeljebb 42,1%, míg a kontroll csoportban legfeljebb 14% volt. Az NCI-CTC 3. és 4. fokozatú hypertensio teljes incidenciája a bevacizumabbal kezelt betegek körében 0,4-17,9% között volt. 4. fokozatú hypertensio (hypertensiv krízis) a bevacizumab és kemoterápia kombinációjával kezelt betegek legfeljebb 1,0%-ánál, míg a csak ugyanazzal a kemoterápiával kezelt betegek legfeljebb 0,2%-ánál fordult elő.
A JO25567 vizsgálatban, az EGFR aktiváló mutációjával együtt járó nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegek esetében a hypertensio összes fokozatát az első vonalbeli kombinált bevacizumab- és erlotinib-kezelésben részesülő betegek 77,3%-ánál, míg a csak erlotinibbel kezelt betegek 14,3%ánál figyelték meg. 3. fokozatú hypertensio a kombinált bevacizumab- és erlotinib-kezelésben részesülő betegek 60,0%-ánál, míg a csak erlotinib kezelésben részesülő betegek 11,7%-ánál fordult elő. 4. vagy 5. fokozatú hypertensios esemény nem fordult elő.
A hypertensiót orális vérnyomáscsökkentőkkel pl. angiotenzin-konvertáló enzimgátlókkal, diuretikumokkal és kalciumcsatorna blokkolókkal általában megfelelően lehetett beállítani. Emiatt ritkán került sor a bevacizumab-kezelés megszakítására vagy hospitalizációra.
Hypertensiv encephalopathia nagyon ritka eseteiről számoltak be, melyek némelyike végzetes volt.
A bevacizumab-kezelés miatt fellépő hypertensio veszélye nem állt összefüggésben a beteg terápiakezdetén mért kiindulási értékeivel, az alapbetegséggel vagy az egyidejűleg alkalmazott egyéb terápiával.
Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (lásd 4.4 pont)
A bevacizumabbal kezelt betegek esetében ritkán olyan jelek és tünetek kialakulását jelentették, amelyek megegyeznek egy ritka neurológiai betegség, a PRES tüneteivel. Jelentkezhetnek görcsök, fejfájás, megváltozott mentális állapot, látási zavarok vagy corticalis vakság, társuló magas vérnyomással vagy anélkül. A PRES klinikai megjelenése gyakran nem specifikus, ezért a PRES diagnózis agyi képalkotó eljárással, elsősorban MRI vizsgálattal való megerősítést igényel.
Azoknál a betegeknél, akiknél PRES fejlődött ki, a tünetek korai felismerése és megfelelő specifikus kezelése pl. a hypertonia kontrollja (amennyiben súlyos nem kontrollált hypertoniával társul), valamint egyidejű bevacizumab terápia megszakítása javasolt. A tünetek rendszerint megszűnnek vagy javulnak a kezelés megszakítása után néhány napon belül, azonban néhány beteg neurológiai maradványtüneteket tapasztalt. A bevacizumab-kezelés ismételt elkezdésének biztonságossága nem ismert olyan betegek esetében, akiknél korábban PRES jelentkezett.
Klinikai vizsgálatok körében 8 PRES esetet jelentettek. A nyolcból kettő esetben nem történt radiológiai megerősítés MRI vizsgálat által.
Proteinuria (lásd 4.4 pont)
A klinikai vizsgálatokban proteinuriát a bevacizumabbal kezelt betegek 0,7-54,7%-ánál jelentettek.
A proteinuria súlyossága a klinikailag tünetmentes, átmeneti, nyomokban észlelhető proteinuriától a nephrosis szindrómáig terjedt, túlnyomó többségük 1. fokozatú proteinuria volt (NCI-CTCAE v.3). 3 fokozatú proteinuriát a kezelt betegek legfeljebb 10,9%-ánál jelentettek. 4. fokozatú proteinuria (nephrosis szindróma) a kezelt betegek legfeljebb 1,4%-ánál fordult elő. Az Alymsys-kezelés
megkezdése előtt javasolt a proteinuria vizsgálata. Ha a vizelet proteinszintje ? 2 g/24 óra volt, akkor a legtöbb klinikai vizsgálatban a bevacizumab adását mindaddig felfüggesztették, amíg az vissza nem tért a < 2 g/24 óra szintre.
Vérzés (lásd 4.4 pont)
A klinikai vizsgálatokban, melyek mindegyik indikációs területre kiterjedtek az NCI-CTCAE v.3. 3- 5. fokozatú vérzések teljes incidenciája 0,4% és 6,9% közé esett a bevacizumabbal kezelt betegeknél, míg a kemoterápiával kezelt kontrollcsoportban ez az érték legfeljebb 4,5% volt.
Egy perzisztáló, kiújuló vagy metasztatikus cervix-karcinómában szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatban (GOG-0240) 3-5. fokozatú vérzéseket jelentettek a kombinált bevacizumab-, paklitaxel- és topotekán-kezelésben részesülő betegek legfeljebb 8,3%-ánál, míg a paklitaxellel és topotekánnal kezelt betegek legfeljebb 4,6%-ánál.
A klinikai vizsgálatokban észlelt vérzéses reakciók elsősorban tumorral kapcsolatos vérzések (lásd alább) és kisfokú mucocutan vérzések (pl. orrvérzés) voltak.
Tumorral kapcsolatos vérzés (lásd 4.4 pont)
A vizsgálatokban nagyfokú vagy masszív tüdővérzést/haemoptysist elsősorban nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegekkel végzett vizsgálatokban figyeltek meg. Kockázati tényezők lehetnek a laphámsejtes hisztológia, a reumaellenes/gyulladáscsökkentő szerekkel történő kezelés, az antikoaguláns kezelés, a korábbi sugárkezelés, a bevacizumab-terápia, atherosclerosis az anamnézisben, a tumor centrális lokalizációja és a tumorok kavitációja a terápia előtt vagy alatt. A tényezők közül csak a bevacizumab-terápia és a laphámsejtes hisztológia mutatott statisztikailag szignifikáns összefüggést a vérzéssel. Azokat a nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegeket, akiknél ismert volt, hogy hisztológiájuk laphámsejtes vagy kevert, de túlnyomóan laphámsejtes, kizárták a további III. fázisú vizsgálatokból, míg azok a betegek, akiknél a tumor hisztológiája ismeretlen volt, részt vettek a vizsgálatban.
Nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegeknél, kizárva a túlnyomóan laphámsejtes hisztológiájú betegeket, a különböző fokozatú reakciók gyakorisága legfeljebb 9,3% volt a bevacizumab és kemoterápia kombinációjával kezelt betegeknél, a csak kemoterápiával kezelt betegeknél észlelt legfeljebb 5%-kal szemben. 3-5. fokozatú reakciókat a bevacizumab és kemoterápia kombinációjával kezelt betegek legfeljebb 2,3%-ánál, míg a csak kemoterápiás kezelésben részesülő csoportban a betegek kevesebb mint 1%-ánál figyeltek meg (NCI-CTCAE v.3). A nagyfokú vagy masszív tüdővérzés/haemoptysis hirtelen lép fel és a súlyos tüdővérzések legfeljebb kétharmada halálos kimenetelű volt.
Emésztőrendszeri vérzéseket, beleértve a végbélvérzést és a melaenát, jelentettek vastagbél- vagy végbélkarcinómában szenvedő betegeknél, és ezeket a tumorral összefüggő vérzéseknek tekintették.
Tumorral kapcsolatos vérzést ritkán más típusú és elhelyezkedésű tumorok esetén is megfigyeltek, így pl. központi idegrendszerben (CNS) fellépő vérzést a CNS metasztázisos betegeknél (lásd 4.4 pont).
A központi idegrendszeri vérzés előfordulásának gyakoriságát kezeletlen CNS metasztázisos betegeknél prospektíven nem értékelték randomizált klinikai vizsgálatokban. Különböző típusú tumorokban szenvedő betegeken végzett, 13 lezárt, randomizált vizsgálat adatain alapuló feltáró retrospektív analízis szerint, 91 bevacizumabbal kezelt agyi metasztázisos beteg közül 3 betegnél (3,3%) tapasztaltak CNS vérzést (mind 4. fokozatú), szemben a 96 bevacizumabbal nem kezelt beteg közül tapasztalt egy (1%) esettel (5. fokozatú). Két további vizsgálatban, amelyben már kezelt agyi
metasztázisos betegeket vizsgáltak (kb. 800 beteg részvételével), az időközi biztonságossági analízis idejéig a 83 bevacizumabbal kezelt beteg közül 1 esetben (1,2%) jelentettek 2. fokozatú CNS vérzést (NCI-CTCAE v.3).
Az összes klinikai vizsgálatot figyelembe véve mucocutan vérzés a bevacizumabbal kezelt betegek legfeljebb 50%-ánál fordult elő. Ezek közül a leggyakrabban előforduló vérzés a NCI-CTCAE v.3
1. fokozatú orrvérzés volt, mely 5 percnél rövidebb ideg tartott, orvosi beavatkozás nélkül megszűnt és nem volt szükség a bevacizumab-kezelés semmiféle változtatására. A klinikai biztonságossági adatok alapján az enyhe mucocutan vérzés (pl. orrvérzés) incidenciája dózisfüggő lehet.
Előfordultak kevésbé gyakori, más helyen fellépő, kisfokú mucocutan vérzéses reakciók is, pl. gingiva vérzés vagy vaginális vérzés.
Thromboembolia (lásd 4.4 pont)
Artériás thromboembolia:
Az artériás thromboemboliás reakciók incidenciájának emelkedését észlelték a bevacizumabbal kezelt betegeknél minden indikációban, beleértve a cerebrovascularis történéseket, a myocardialis infarctust, a tranziens ischaemiás attackokat, és egyéb artériás thrombemboliás reakciókat.
A klinikai vizsgálatokban az artériás thromboemboliás reakciók teljes incidenciája legfeljebb 3,8% a bevacizumabot tartalmazó karokon, míg legfeljebb 2,1% volt a kemoterápiás kontrollkarokon. Halálos kimenetelű eseteket a bevacizumabbal kezelt betegek 0,8%-ánál, míg a csak kemoterápiával kezelt betegek 0,5%-ánál jelentettek. Cerebrovascularis eseményeket (beleértve a tranziens ischaemiás attackokat) a bevacizumabbal kombinált kemoterápiával kezelt betegek legfeljebb 2,7%-ánál, míg a csak kemoterápiával kezelt betegek legfeljebb 0,5%-ánál jelentettek. Myocardialis infarctust a bevacizumabbal kombinált kemoterápiával kezelt betegek legfeljebb 1,4%-ánál, míg a csak kemoterápiával kezelt betegek legfeljebb 0,7%-ánál jelentettek.
Az AVF2192g klinikai vizsgálatba, amelyben a bevacizumabot 5-fluorouracil/folinsavval kombinálva
vizsgálták, olyan metasztatikus vastagbél- vagy végbélkarcinómában szenvedő betegeket vontak be, akiknél irinotekán-kezelés nem volt alkalmazható. Ebben a vizsgálatban artériás thromboemboliás reakciókat figyeltek meg a betegek 11%-ánál (11/100), míg a kemoterápiával kezelt kontrollcsoportban a betegek 5,8%-ánál (6/104).
Vénás thromboembolia:
A klinikai vizsgálatokban a vénás thromboemboliás reakciók incidenciája a bevacizumabbal és kemoterápia kombinációjával kezelt csoportban és a csak kemoterápiával kezelt kontrollcsoportban hasonló volt. A vénás thromboemboliás reakciók között mélyvénás thrombosis, tüdőembólia és thrombophlebitis fordult elő.
A vénás thromboemboliás reakciók teljes incidenciája 2,8-17,3% között volt a bevacizumabbal kezelt betegeknél, míg 3,2-15,6% között volt a kontrollkaroknál az összes indikációra kiterjedő klinikai vizsgálatokban.
3-5. súlyossági fokozatú (NCI-CTCAE v.3) vénás thromboemboliás reakciókat a kemoterápiával és bevacizumabbal kezelt betegek legfeljebb 7,8%-ánál, míg a csak kemoterápiával kezelt betegek legfeljebb 4,9%-ánál jelentettek (az összes indikációban, kivéve a perzisztáló, kiújuló vagy metasztatikus cervix-karcinómát).
Egy perzisztáló, kiújuló vagy metasztatikus cervix-karcinómában szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatban (GOG-0240) 3-5. fokozatú vénás thromboemboliát jelentettek a kombinált bevacizumab-
, paklitaxel- és ciszplatin-kezelésben részesülő betegek legfeljebb 15,6%-ánál, míg a paklitaxellel és ciszplatinnal kezelt betegek legfeljebb 7,0%-ánál
Azoknál a betegeknél, akiknél vénás thromboemboliás reakció fordult elő, nagyobb lehet az ismételt kialakulás kockázata, ha bevacizumabbal kombinált kemoterápiás kezelésben részesülnek, mintha csak kemoterápiát kapnak.
Pangásos szívelégtelenség
A bevacizumabbal végzett klinikai vizsgálatokban pangásos szívelégtelenséget minden eddig vizsgált tumor esetében megfigyeltek, de elsősorban a metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő betegeknél fordult elő. Négy III. fázisú vizsgálatban (AVF2119g, E2100, BO17708 és AVF3694g) metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő betegeknél 3. vagy magasabb fokozatú (NCI-CTCAE v.3) pangásos szívelégtelenséget a bevacizumab és kemoterápia kombinációjával kezelt betegek legfeljebb 3,5%ánál jelentettek, szemben a kontrollkaron észlelt legfeljebb 0,9%-kal. Az AVF3694g-vizsgálatban az antraciklinnel és bevacizumabbal kezelt betegeknél a 3. vagy magasabb fokozatú pangásos szívelégtelenség incidenciája a megfelelő bevacizumab- és kontrollkarokon hasonló volt a más, metasztatikus emlőkarcinómában végzett vizsgálatokban észleltekhez 2,9% az antraciklin + bevacizumab-karon és 0% az antraciklin + placebokaron. Emellett az AVF3694g-vizsgálatban a bármilyen fokozatú pangásos szívelégtelenség incidenciája hasonló volt az antraciklin + bevacizumabkaron (6,2%) és az antraciklin + placebokaron (6,0%).
A legtöbb olyan betegnél, akiknél a metasztatikus emlőkarcinóma vizsgálatok során pangásos szívelégtelenség alakult ki, megfelelő orvosi kezelés után a tünetek és/vagy a balkamrai működés javult.
A bevacizumabbal végzett legtöbb klinikai vizsgálatban a terápia megkezdésekor NYHA (New York Heart Association) II-IV. stádiumú pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek ki voltak zárva a vizsgálatból, ezért a pangásos szívelégtelenség kockázatára vonatkozóan nincs adat ebben a populációban.
A korábbi antraciklin-expozíció és/vagy a mellkasfal előzetes besugárzása, mint lehetséges kockázati tényező szerepelhet a pangásos szívelégtelenség kifejlődése szempontjából.
A pangásos szívelégtelenség megnövekedett incidenciáját figyelték meg egy klinikai vizsgálatban,
amelyben diffúz, nagy B-sejtes lymphomában szenvedő betegeket kezeltek bevacizumabbal és 300 mg/m2-nél nagyobb kumulatív dózisú doxorubicinnel. Ebben a III. fázisú klinikai vizsgálatban a rituximab/ciklofoszfamid/doxorubicin/vinkrisztin/prednizon (R-CHOP) plusz bevacizumab kezelést hasonlították össze a bevacizumab nélküli R-CHOP kezeléssel. Míg a pangásos szívelégtelenség incidenciája mindkét karon a doxorubicin terápiánál korábban megfigyelt érték felett volt, ez a ráta magasabb volt az R-CHOP plusz bevacizumab-karon. Ezen eredmények alapján a megfelelő cardialis vizsgáló módszerekkel végzett szoros klinikai megfigyelés megfontolandó azoknál a betegeknél, akik 300 mg/m2 -nél nagyobb kumulatív doxorubicin dózist kaptak bevacizumabbal kombinálva.
Túlérzékenységi reakciók (beleértve az anafilaxiás sokkot) / infúzióval kapcsolatos reakciók (lásd
4.4 pont és A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok c. részt alább)
Néhány klinikai vizsgálatban anafilaxiás és anafilaktoid-típusú reakciókat gyakrabban jelentettek azoknál a betegeknél, akik a bevacizumabot kemoterápiával kombinálva kapták, azokhoz a betegekhez képest, akiknél a kemoterápiát önmagában alkalmazták. Ezen reakciók incidenciája néhány bevacizumabbal végzett klinikai vizsgálatban gyakori (maximum 5% a bevacizumabbal kezelt betegeknél).
Fertőző betegségek
Egy perzisztáló, kiújuló vagy metasztatikus cervix-karcinómában szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatban (GOG-0240) 3-5. fokozatú fertőzéseket jelentettek a kombinált bevacizumab-, paklitaxel- és topotekán-kezelésben részesülő betegek legfeljebb 24%-ánál, míg a paklitaxellel és topotekánnal kezelt betegek legfeljebb 13%-ánál.
Pet
