Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz Fehér vagy törtfehér korong vagy por. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 25 mg/10 ml-es injekciós üveg: 25 mg bendamusztin-hidrokloridot (bendamusztin-hidroklorid-monohidrát formájában) tartalmaz injekciós üvegenként. 100 mg/50 ml-es injekciós üveg: 100 mg bendamusztin-hidrokloridot (bendamusztin-hidroklorid-monohidrát formájában) tartalmaz injekciós üvegenként. 2,5 mg bendamusztin-hidrokloridot tartalmaz (bendamusztin-hidroklorid-monohidrát formájában) 1 ml koncentrátumban, amennyiben a feloldást a 6.6 pontban leírtaknak megfelelően végzik el. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása mannit, sósav (a pH beállításához) Javallat4.1 Terápiás javallatok Krónikus lymphoid leukaemia (Binet szerinti B vagy C stádium) első vonalbeli kezelésére olyan betegeknél, akiknél a fludarabin kombinációs kemoterápia nem alkalmazható. Indolens non-Hodgkin lymphomák kezelésére monoterápiában olyan betegeknél, akiknél a rituximab vagy rituximab-tartalmú kezelés ideje alatt vagy az azt követő 6 hónapon belül a betegség progrediált. Myeloma multiplex (Durie-Salmon szerinti II. stádium progresszióval vagy III. stádium) első vonalbeli kezelésére prednizonnal kombinálva olyan 65 évesnél idősebb betegeknél, akik nem alkalmasak autológ őssejt-transzplantációra, és akiknél a diagnózis felállítása idején klinikailag megnyilvánuló neuropathia áll fenn, ami kizárja a talidomid- vagy bortezomib-tartalmú kezelést. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Krónikus lymphoid leukaemia kezelése monoterápiában 100 mg/testfelület-m2 bendamusztin-hidroklorid az első és második napon, minden 4. héten adva, legfeljebb 6 alkalommal. Rituximab-refrakter, indolens non-Hodgkin lymphomák kezelése monoterápiában 120 mg/testfelület-m2 bendamusztin-hidroklorid az első és második napon, minden 3. héten adva, legalább 6 alkalommal. Myeloma multiplex 120-150 mg/testfelület-m2 bendamusztin-hidroklorid az első és második napon, és 60 mg/testfelület-m2 prednizon iv. vagy per os az első 4 napon, minden 4. héten adva, legalább 3 alkalommal. Különleges betegcsoportok: Májkárosodás Farmakokinetikai adatok alapján enyhe májkárosodásban szenvedő betegek esetében (szérum bilirubin < 1,2 mg/dl) nincs szükség a dózis módosítására. Közepesen súlyos májkárosodás esetén (szérum bilirubin 1,2-3,0 mg/dl) 30%-os dóziscsökkentés ajánlott. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek (szérum bilirubin > 3,0 mg/dl) kezelésével kapcsolatos adatok nem állnak rendelkezésre (lásd 4.3 pont). Vesekárosodás Farmakokinetikai adatok alapján nincs szükség a dózis módosítására olyan betegek esetében, akiknek kreatinin-clearance-e > 10 ml/perc. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek kezelésével kapcsolatosan korlátozottak a tapasztalatok (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők Gyermekek és serdülők esetében nincsenek tapasztalatok a bendamusztin-hidroklorid biztonságosságára és hatásosságára vonatkozóan. A rendelkezésre álló adatok alapján nem adható meg adagolási javaslat ebben a korcsoportban. Idősek Idős betegek esetében a dózismódosítás szükségességét semmi nem támasztja alá (lásd 5.2 pont). Az alkalmazás módja A gyógyszer alkalmazása előtti elkészítésére és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. 30-60 perces időtartamú intravénás infúzióban kell beadni a készítményt (lásd 6.6 pont). Az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Az infúzió kizárólag a kemoterápiás szerek alkalmazásában tapasztalatokkal rendelkező szakorvos felügyelete mellett alkalmazható. A csontvelő csökkent működése összefüggésben van a kemoterápia indukálta fokozott hematológiai toxicitással. A kezelés nem kezdhető el, ha a leukocytaszám 3000/µl alá és/vagy a thrombocytaszám 75 000/µl alá csökkent (lásd 4.3 pont). Amennyiben a leukocytaszám 3000/µl alá, és/vagy a thrombocytaszám 75 000/µl alá csökken, a kezelést le kell állítani, vagy el kell halasztani. A kezelés akkor folytatható tovább, ha a leukocytaszám 4000/µl fölé és/vagy a thrombocytaszám 100 000/µl fölé emelkedett. A leukocyták és thrombocyták nadír (legalacsonyabb) értékei 14-20 nap után alakulnak ki és 3-5 hét után kezdenek újra termelődni. A kezelési szünetek alatt a vérkép szoros monitorozása ajánlott (lásd 4.4 pont). Nem hematológiai toxicitás esetén a dóziscsökkentés mértékét az előző ciklusban tapasztalt legmagasabb CTC (Common Toxicity Criteria, általános toxicitási kritériumok) fokozat alapján kell meghatározni. Hármas fokozatú CTC toxicitás esetén a dózis 50%-os csökkentése, míg 4. fokozatú CTC toxicitás esetén a kezelés leállítása ajánlott. Amennyiben egy betegnél dózismódosításra van szükség, az adott betegre kiszámított csökkentett dózist az aktuális kezelési ciklus 1. és 2. napján kell beadni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Szoptatás. Súlyos májkárosodás (szérumbilirubin > 3,0 mg/dl). Icterus. Súlyos csontvelő-szuppresszió és súlyos vérképeltérések (leukocytaszám 3000/µl alá és/vagy thrombocytaszám 75 000/µl alá csökkenése). Nagy műtéti beavatkozás a kezelés megkezdése előtt kevesebb mint 30 nappal. Infekciók, főleg ha leukopeniával társulnak. Sárgaláz elleni vakcináció. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Csontvelő-szuppresszió A bendamusztin-hidrokloriddal kezelt betegeknél csontvelő-szuppresszió léphet fel. A kezeléssel összefüggésben kialakult mieloszuppresszió esetén a leukocita-, a neutrofil- és trombocitaszámot és a hemoglobinszintet legalább hetente monitorozni kell. A terápia újabb ciklusának megkezdése előtt a következő paraméterek ajánlottak: > 4000/µl leukocytaszám és/vagy > 100 000/µl thrombocytaszám. Fertőzések Bendamusztin-hidroklorid alkalmazásával kapcsolatban súlyos és halálos kimenetelű fertőzések fordultak elő, köztük olyan bakteriális (sepsis, pneumonia) és opportunista fertőzések, mint a Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP), a varicella zoster vírus (VZV) és a citomegalovírus (CMV). A bendamusztin-hidroklorid-kezelés, a kezelés befejezése után legalább 7-9 hónapig tartó, elhúzódó limfocitopeniát (<600/µl) és alacsony CD4-pozitív T-sejt-számot (T-helper sejtek) (<200/µl) okozhat. A limfocitopénia és a CD4-pozitív T-sejtszám-csökkenés kifejezettebb lehet, ha a bendamusztin-hidrokloridot rituximabbal adják együtt. A bendamusztin-hidroklorid-kezelést követően a limfocitopéniás és a CD4-pozitív T-sejtszám-csökkenést mutató betegek fogékonyabbak a(z) (opportunista) fertőzésekre. Alacsony CD4-pozitív T-sejt-szám (< 200/µl) esetén mérlegelni kell a Pneumocystis jirovecii pneumonia- (PJP) profilaxis alkalmazását. Minden beteget a kezelés végéig monitorozni kell, nem alakulnak-e ki náluk légúti jelek és tünetek. Javasolni kell a betegeknek, hogy haladéktalanul jelentsék a fertőzés új jeleit, köztük a láz vagy légúti tünetek kialakulását. Meg kell fontolni a bendamusztin-hidroklorid-kezelés megszakítását, amennyiben (opportunista) fertőzés jeleit észlelik. Hepatitis B-reaktiváció A hepatitis B-reaktivációja következett be a vírust krónikusan hordozó betegeknél azt követően, hogy bendamusztin-hidrokloriddal kezelték őket. Néhány esetben akut májelégtelenség vagy halál következett be. A bendamusztin-hidrokloriddal végzett kezelés megindítása előtt meg kell vizsgálni, hogy nem áll-e fenn HBV-fertőzés a betegeknél. Pozitív hepatitis B-tesztet adó (beleértve az aktív fertőzéssel érintett) betegek kezelésének megkezdése előtt, valamint a kezelés során a HBV-fertőzésre pozitív eredményt adó betegeknél a májbetegségek és a hepatitis B kezeléséhez értő szakorvossal kell konzultálni. Azoknál a HBV-hordozóknál, akiknek bendamusztin-hidroklorid-kezelésre lehet szüksége, a terápia során és annak befejezése után néhány hónapig gondos monitorozást kell végezni az aktív HBV-fertőzés jeleinek és tüneteinek észlelésére (lásd 4.8 pont). Bőrreakciók Számos esetben jelentettek bőrreakciókat. Ezen esetek között szerepelt bőrkiütés, súlyos bőrreakciók és bullosus exanthema. A bendamusztin-hidroklorid alkalmazása kapcsán Stevens-Johnson-szindróma (SJS) és toxicus epidermalis necrolysis (TEN), valamint az eosinophiliával és szisztémás tünetekkel együtt fellépő gyógyszerreakció (DRESS) eseteiről számoltak be, amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt. A gyógyszert felíró személyeknek a betegeket tájékoztatniuk kell e reakciók jeleiről és tüneteiről, és közölni kell velük, hogy azonnal forduljanak orvoshoz, ha ilyen tüneteket tapasztalnak. Az esetek egy része akkor jelentkezett, amikor a bendamusztin-hidrokloridot más antineoplasiás szerekkel együtt adták, ezért a pontos ok-okozati összefüggés bizonytalan. A kialakult bőrreakciók progrediálhatnak, és egyre súlyosabbá válhatnak a további kezelés során. Amennyiben a bőrreakciók progrediálnak, a bendamusztin-kezelést el kell halasztani vagy le kell állítani. Azokban az esetekben, amikor a súlyos bőrreakció és a bendamusztin-hidrokloriddal végzett kezelés között összefüggés feltételezhető, abba kell hagyni a kezelést. Szívbetegség A bendamusztin-hidrokloriddal történt kezelés időtartama alatt a vér káliumszintjének szigorú ellenőrzése szükséges és 3,5 mEq/l-nél alacsonyabb káliumértékek esetén káliumpótlást kell alkalmazni, illetve EKG-t kell készíteni. Bendamusztin-hidroklorid-kezeléssel kapcsolatban halálos kimenetelű myocardialis infarctust és szívelégtelenséget észleltek. Azokat a betegeket, akik egyidejűleg szívbetegségben szenvednek, vagy akiknek kórtörténetében szívbetegség szerepel, szigorú ellenőrzés alatt kell tartani. Hányinger és hányás A hányinger és hányás tüneti kezelésére antiemetikum adható. Tumorlízis-szindróma Klinikai vizsgálatokban részt vevő betegeknél a bendamusztin-kezeléssel összefüggő tumorlízis-szindróma (TLS) eseteiről számoltak be. A tumorlízis-szindróma rendszerint a bendamusztin-hidroklorid első dózisát követő 48 órán belül alakul ki, és beavatkozás nélkül akut veseelégtelenséghez és halálhoz vezethet. A megelőző intézkedések, például a megfelelő hidráltság fenntartása és a vérkémiai paraméterek, elsősorban a kálium- és húgysavszint szoros ellenőrzése, valamint a vér húgysavszintjét csökkentő szerek (allopurinol és raszburikáz) alkalmazása is megfontolandó a kezelés megindítása előtt. Néhány esetben Stevens-Johnson-szindrómáról és toxicus epidermalis necrolysisről számoltak be bendamusztin és allopurinol egyidejű alkalmazása során. Anafilaxia A klinikai vizsgálatok során a bendamusztin-hidroklorid infúziót követően gyakran számoltak be infúziós reakciókról. A tünetek általában enyhék, és szerepel közöttük a láz, hidegrázás, pruritus, valamint bőrkiütés. Ritkán súlyos anafilaxiás és anafilaktoid reakciók jelentkeztek. A terápia első ciklusát követően a betegeket ki kell kérdezni az infúziós reakcióra utaló tünetekkel kapcsolatban. Olyan betegek esetében, akiknél előzőleg jelentkeztek infúziós reakciók, a következő ciklusok alkalmával meg kell fontolni a súlyos reakciók kialakulását megakadályozó intézkedéseket, mint például antihisztaminok, lázcsillapítók és kortikoszteroidok adását. Azoknál a betegeknél, akik 3. fokozatú vagy még súlyosabb allergiára utaló reakciókat tapasztaltak, általában nem próbálkoztak újbóli alkalmazással. Fogamzásgátlás A bendamusztin-hidroklorid teratogén és mutagén. A nőknek nem szabad teherbe esniük a kezelés alatt. A férfibetegeknek nem szabad gyermeket nemzeniük a kezelés alatt és azt követően még 6 hónapig. Az irreverzibilis infertilitás lehetősége miatt a bendamusztin-hidroklorid-kezelést megelőzően javasolt tanácsot kérni a spermiumok konzerválására vonatkozóan. Extravazáció Extravazáció esetén az infúziót azonnal le kell állítani. Rövid visszaszívást követően a tűt el kell távolítani, majd az érintett terület szöveteit hűteni kell. A kart fel kell emelni. Egyéb kiegészítő kezelések alkalmazása, mint pl. a kortikoszteroidok adása, nem jár egyértelmű előnyökkel. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A bendamusztin-hidroklorid nagymértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ataxia, perifériás neuropathia és aluszékonyság előfordulásáról számoltak be a bendamusztin-hidroklorid-kezelés során (lásd 4.8 pont). A beteget tájékoztatni kell arról, hogy ha ilyen tüneteket észlel, kerülje az olyan potenciálisan veszélyes tevékenységeket, mint a gépjárművezetés és a gépek kezelése. 4.9 Túladagolás A 3 hetenként egyszer 30 perces infúzióban adott bendamusztin-hidroklorid maximálisan tolerálható dózisa (MTD) 280 mg/m2 volt. CTC szerinti 2-es fokozatú, ischaemiás EKG-eltéréseknek megfelelő cardialis események fordultak elő, amelyeket dózislimitáló tényezőnek tekintettek. Egy másik vizsgálat során, ahol a bendamusztin-hidrokloridot minden 3. hét 1. és 2. napján 30 perces infúzióban adagolták, az MTD 180 mg/m2 volt. A dózislimitáló toxicitás a 4. fokozatú thrombocytopenia volt. Ennél a kezelési sémánál nem fordult elő dózislimitáló cardialis toxicitás. Teendők túladagolás esetén Nincs specifikus antidotum. A hematológiai mellékhatások mérséklése érdekében tett hatékony ellenintézkedésként csontvelő-átültetés végezhető és transzfúzió (thrombocyta, vörösvértest-koncentrátum) adható, illetve haemopoeticus növekedési faktorok alkalmazhatók. A bendamusztin-hidroklorid és metabolitjai kis mértékben dializálhatók. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók In vivo interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A bendamusztin-hidroklorid és mieloszuppresszív szerek kombinációja esetén a bendamusztin-hidroklorid és/vagy az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek csontvelőre kifejtett hatása fokozódhat. Bármilyen kezelés, amely csökkenti a beteg performance státuszát, vagy károsítja a csontvelőműködést, fokozhatja a bendamusztin-hidroklorid toxicitását. A bendamusztin-hidroklorid kombinációja ciklosporinnal vagy takrolimusszal fokozott immunszuppresssziót és a limfoproliferáció kialakulásának kockázatát eredményezheti. A citosztatikumok csökkenthetik az élő vírussal történő vakcinációt követő antitestképződést és fokozhatják a fertőzések kialakulásának kockázatát, mely halálos kimenetelű is lehet. Ez a kockázat magasabb azoknál, akik már immunszupprimáltak az alapbetegségük miatt. A bendamusztin metabolizmusában a citokróm P450 (CYP) 1A2 izoemzim is szerepet játszik (lásd 5.2 pont), ezért CYP1A2-inhibitorokkal, mint pl. a fluvoxamin, ciprofloxacin, aciklovir és cimetidin, fennáll az interakció kialakulásának lehetősége. Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. 6.2 Inkompatibilitások Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A bendamusztin-hidroklorid leggyakoribb mellékhatásai hematológiai mellékhatások (leukopenia, thrombopenia), dermatológiai toxicitások (allergiás reakciók), általános tünetek (láz), gastrointestinalis tünetek (hányinger, hányás). Az alábbi táblázat a bendamusztin-hidroklorid-kezelés során kapott adatokat tartalmazza. MedDRA szervrendszer Nagyon gyakori (? 1/10) Gyakori (? 1/100 - < 1/10) Nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100) Ritka (? 1/10 000 - < 1/1000 ) Nagyon ritka (< 1/10 000) Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) Fertőző betegségek és parazitafertőzések Fertőzés mnm*, beleértve az opportunista fertőzést (pl. herpes zoster, citomegalo-vírus, hepatitis B) Pneumocystis jirovecii pneumonia Sepsis Elsődleges atípusos pneumonia Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Tumorlízis-szindróma Myelodysplasiás szindróma, akut myeloid leukaemia Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Leukopenia mnm*, thrombocytopenia, lymphopenia Vérzés, anaemia, neutropenia Pancytopenia Csontvelő-elégtelenség Haemolysis Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység mnm* Anafilaxiás reakció, anafilaktoid reakció Anafilaxiás sokk Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Insomnia, szédülés Somnolentia, aphonia Dysgeusia, paraesthesia, perifériás szenzoros neuropathia, antikolinerg szindróma, neurológiai rendellenességek, ataxia, encephalitis Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Cardialis dysfunctio, mint pl. palpitatio, angina pectoris; arrhythmia Pericardialis effusio, myocardialis infarctus, szívelégtelenség Tachycardia, Pitvarfibrillá-ció Érbetegségek és tünetek Hypotonia, hypertonia Akut keringési elégtelenség Phlebitis Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Pulmonalis dysfunctio Tüdőfibrózis Pneumonitis, pulmonalis alveolaris vérzés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányinger, hányás Hasmenés, székrekedés, stomatitis Haemorrhagiás oesophagitis, gastrointestinalis haemorrhagia A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Alopecia, bőrbetegségek mnm*, csalánkiütés Erythema, dermatitis, pruritus, maculopapulosus bőrkiütés, hyperhidrosis Stevens-Johnson-szindróma, toxicus epidermalis necrolysis (TEN), eosinophyliával valamint szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS)** A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Amenorrhoea Infertilitás Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Veseelégte-lenség Máj-és epebetegségek, illetve tünetek Májelégtelen-ség Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nyálkahártya-gyulladás, fáradtság, láz Fájdalom, hidegrázás, dehidráció, anorexia Többszervi elégtelenség Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Csökkent hemoglobin-szint, emelkedett kreatininszint, emelkedett húgysavszint Emelkedett GOT- (ASAT) érték, emelkedett GPT- (ALAT) érték, emelkedett alkalikus foszfatáz-érték, emelkedett bilirubinszint, hypokalaemia * másként nem meghatározott ** Rituximabbal kombinálva. Kiválasztott nemkívánatos hatások leírása Izolált esetekben beszámoltak véletlen extravascularis alkalmazást követő necrosisról, illetve tumorlízis-szindrómáról, valamint anafilaxiáról. Alkiláló szerekkel (köztük bendamusztinnal) kezelt betegeknél fokozott a myelodysplasiás szindróma és az akut myeloid leukaemia kockázata. A másodlagos malignus betegség évekkel a kemoterápia befejezése után is kialakulhat. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, alkiláló szerek, ATC kód: L01AA09 A bendamusztin-hidroklorid egy egyedi hatással rendelkező tumorellenes alkiláló szer. Daganatellenes és citotoxikus hatása azon alapul, hogy alkilálással keresztkötéseket hoz létre az egyszálú és kétszálú DNS-ek között. Ennek eredményeként, a DNS-mátrixfunkciók, valamint a DNS-szintézis és -javítás károsodik. A bendamusztin-hidroklorid daganatellenes hatását különböző humán tumor-sejtvonalakon (emlőcarcinoma, nem kissejtes és kissejtes tüdőcarcinoma, ovariumcarcinoma és a különböző leukaemiák) végzett in vitro vizsgálatok és különböző, egér, patkány és humán eredetű kísérleti tumormodellekkel (melanoma, emlőcarcinoma, sarcoma, lymphoma, leukaemia és a kissejtes tüdőcarcinoma) végzett in vivo vizsgálatok igazolták. A bendamusztin-hidroklorid a humán tumor-sejtvonalakban az egyéb alkilálószerektől eltérő aktivitásprofilt mutatott. A hatóanyag a humán tumor-sejtvonalakban nem mutatott, vagy csak nagyon kismértékű keresztrezisztenciát mutatott a különböző rezisztencia mechanizmusok révén, ami - legalábbis részben - a viszonylag perzisztens DNS-interakciónak köszönhető. Továbbá a klinikai vizsgálatok során azt is kimutatták, hogy nincs teljes keresztrezisztencia a bendamusztin és az antraciklinek, alkiláló szerek vagy a rituximab között. E tekintetben azonban, csak kevés beteget vizsgáltak. Krónikus lymphoid leukaemia A krónikus lymphoid leukaemia indikációban történő alkalmazást egyetlen, a bendamusztint a klórambucillal összehasonlító nyílt vizsgálat támasztja alá. Ebben a prospektív, multicentrikus, randomizált vizsgálatban 319, korábban nem kezelt, de kezelést igénylő, a krónikus lymphoid leukaemia Binet B vagy C stádiumában szenvedő beteget választottak be. Az 1. és 2. napon első vonalbeli kezelésként iv. alkalmazott bendamusztin-hidroklorid (BEN) 100 mg/m2 dózisát hasonlították össze a klórambucil (CLB) 0,8 mg/kg 1. és 15. napon alkalmazott dózisával, 6 cikluson át, mindkét karban. A betegek allopurinolt kaptak a tumorlízis-szindróma megelőzése érdekében. A BEN-kezelésben részesült betegeknél szignifikánsan hosszabb progressziómentes túlélési medián időt mértek, mint a CLB-kezelést kapó betegeknél (21,5 versus 8,3 hónap, p < 0,0001, a legutóbbi utánkövetés szerint). Az összesített túlélésben nem volt statisztikailag szignifikáns különbség (a medián időt nem érte el). A remisszió időtartamának mediánja 19 hónap volt a BEN-nel és 6 hónap a CLB-vel kezelt betegeknél (p < 0,0001). A mindkét kezelési karon elvégzett biztonságossági értékelés nem tárt fel sem váratlan természetű, sem váratlan gyakoriságú nemkívánatos hatásokat. A BEN dózisát a betegek 34%-ánál csökkentették. A BEN-kezelést a betegek 3,9%-ánál szakították meg allergiás reakciók miatt. Indolens non-Hodgkin lymphomák Az indolens non-Hodgkin lymphomákban való indikációját két, nem kontrollos, II. fázisú vizsgálat támasztja alá. A kulcsfontosságú (pivotális), prospektív, multicentrikus nyílt vizsgálatban 100, a rituximab mono-, vagy kombinált kezelésre nem reagáló, indolens B-sejtes non-Hodgkin lymphomás beteget kezeltek BEN-nel monoterápiában. A betegeknél előzőleg alkalmazott kemoterápiás vagy biológiai kezelések számának mediánja 3 volt. Az előző, rituximab-tartalmú kezelések számának mediánja 2 volt. A betegek nem reagáltak a rituximab-kezelésre vagy betegségük progrediált a kezelést követő 6 hónapon belül. A BEN dózisa 120 mg/m2 volt iv. alkalmazva az 1. és 2. napon, amit legalább 6 cikluson keresztül terveztek alkalmazni. A kezelés időtartamát a terápiás válasz határozta meg (6 ciklust terveztek). Az összesített válaszarány 75% volt, ebből 17% teljes remisszió (TR) és 58% részleges remisszió, amit egy független felülvizsgáló bizottság értékelt. A remisszió medián időtartama 40 hét volt. A BEN-t ebben a dózisban és kezelési rend szerint alkalmazva általában jól tolerálták. Az indikációt egy másik, 77 beteg bevonásával végzett prospektív, multicentrikus, nyílt vizsgálat is alátámasztotta. A beteganyag még heterogénebb volt: indolens vagy transzformált B-sejtes non-Hodgkin lymphomában szenvedő, a rituximab mono- vagy kombinált kezelésre nem reagáló betegek részvételével. A betegek nem reagáltak a rituximab-kezelésre vagy betegségük progrediált a kezelést követő 6 hónapon belül, vagy nemkívánatos hatást tapasztaltak egy korábbi rituximab-kezelés során. A betegeknél előzőleg alkalmazott kemoterápiás vagy biológiai kezelések számának mediánja 3 volt. Az előző, rituximab-tartalmú kezelések számának mediánja 2 volt. Az összesített válaszarány 76% volt, a válaszadás időtartamának mediánja pedig 5 hónap volt (29 [95%-os CI 22,1-43,1] hét). Myeloma multiplex Egy prospektív, multicentrikus, randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálatban 131, előrehaladott (Durie-Salmon szerinti II. stádium progresszióval, vagy III. stádium) myeloma multiplexben szenvedő beteg vett részt. Első vonalbeli kezelésként alkalmazott bendamusztin-hidroklorid és prednizon kombinációját (BP) hasonlították össze melfalán és prednizon kombinációs kezeléssel (MP). A tolerálhatóság mindkét karon megfelelt az adott gyógyszer biztonságossági profiljának, ugyanakkor szignifikánsan több dóziscsökkentést hajtottak végre a BP-karon. Az alkalmazott dózis vagy 150 mg/m2 iv. bendamusztin-hidroklorid volt az 1. és 2. napon vagy 15 mg/m2 iv. melfalán az 1. napon, mindkettő prednizonnal kombinációban. A kezelés időtartamát a terápiás válasz határozta meg, és átlagosan 6,8 ciklust kaptak a BP-csoportban és 8,7 ciklust az MP-csoportban. A BP-kezelésben részesülő betegeknél hosszabb volt a progressziómentes túlélés medián időtartama, mint az MP-vel kezelt betegeknél (15 [95%-os Cl: 12-21] versus 12 [95%-os Cl: 10-14] hónap) (p = 0,0566). A terápia hatástalanná válásáig eltelt medián idő 14 hónap volt BP-kezelés mellett és 9 hónap MP-kezelés mellett. A remisszió időtartama 18 hónap volt a BP-kezelést kapó csoportban és 12 hónap az MP-csoportban. Az összesített túlélésben nem volt szignifikáns különbség (35 hónap a BP-csoportban versus 33 hónap az MP-csoportban). A tolerálhatóság mindkét karon megfelelt az adott gyógyszer biztonságossági profiljának, ugyanakkor szignifikánsan több dóziscsökkentést hajtottak végre a BP-karon. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Eloszlás Az eliminációs felezési idő (t1/2béta) 120 mg/testfelület-m2 dózisú, 30 perces iv. infúzió alkalmazását követően 28,2 perc volt, 12 alany esetében. A 30 perces iv. infúzió beadása után a centrális megoszlási térfogat 19,3 l volt. Intravénás bólus injekciót követően steady state körülmények között a megoszlási térfogat 15,8-20,5 l volt. A vegyület több mint 95%-a kötődik a plazmafehérjékhez (elsősorban albuminhoz). Biotranszformáció A bendamusztin metabolizmusának fő útvonala a monohidroxi- és dihidroxi-bendamusztinná történő hidrolízis. Az N-dezmetil-bendamusztin és a gamma-hidroxi-bendamusztin metabolitok a citokróm P450 (CYP) 1A2 izoenzimet magában foglaló májmetabolizmus által képződnek. A bendamusztin metabolizmusának egy másik fontos útvonala a glutation-konjugáció. A bendamusztin in vitro körülmények között nem gátolja a CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 vagy CYP 3A4 izoenzimeket. Elimináció A 120 mg/testfelület-m2 dózisú, 30 perces iv. infúzió alkalmazását követően 12 személynél az átlagos teljes clearance 639,4 ml/perc volt. 24 óra alatt a beadott adag 20%-a választódott ki a vizeletben. A metabolitok az alábbi mennyiségi sorrendben ürülnek: monohidroxi-bendamusztin > bendamusztin > dihidroxi-bendamusztin > oxidált metabolit > N-dezmetil-bendamusztin. Az epével elsősorban a poláris metabolitok ürülnek. Májkárosodás Azoknál a betegeknél, akiknél a tumoros beszűrődések 30-70%-ban érintették a májat (szérum bilirubin < 1,2 mg/dl), a farmakokinetikai jellegzetességek nem változtak. A cmax, tmax, AUC, t1/2béta, megoszlási térfogat és a clearance tekintetében szignifikánsan nem különböztek azoktól a betegektől, akik normális máj- és vesefunkcióval rendelkeztek. A bendamusztin AUC-je és teljes test clearance-e fordítottan korrelál a szérumbilirubin-szinttel. Vesekárosodás Azoknak a betegeknek, akiknek a kreatinin-clearance-e > 10 ml/perc, (beleértve a dialízisfüggő betegeket is), a cmax, tmax, AUC, t1/2béta, megoszlási térfogat és a clearance értékei szignifikánsan nem különböztek a normál máj- és vesefunkcióval rendelkező betegek értékeitől. Idősek A farmakokinetikai vizsgálatokba 84 éves korig vontak be vizsgálati alanyokat. A magasabb életkor nem befolyásolja a bendamusztin farmakokinetikáját. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Azok a mellékhatások, amelyeket bár a klinikai vizsgálatokban nem észleltek, de az állatkísérletekben a humán klinikai expozíciós szintekhez hasonló expozíciós szinteknél jelentkeztek, és amelyek klinikai jelentőséggel bírhatnak, a következők voltak: kutyáknál a hisztológiai vizsgálatok a nyálkahártya makroszkóposan látható hyperaemiáját és emésztőrendszeri haemorrhagiát mutattak ki. A mikroszkópos vizsgálatok a lymphaticus szövetek kiterjedt elváltozásait igazolták, amelyek immunszuppresszióra és a vesék, valamint a herék tubularis elváltozásaira, illetve a prosztata epithelium atrophiás, necroticus elváltozásaira utalnak. Az állatkísérletek bizonysága szerint a bendamusztin embriotoxikus és teratogén. A bendamusztin kromoszóma-aberrációkat indukál és mutagén hatású in vivo és in vitro egyaránt. A bendamusztin nőstény egerekben végzett hosszú távú vizsgálatai során karcinogén hatású volt. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 10 ml-es és 50 ml-es, I-es típusú barna injekciós üveg gumidugóval és alumínium lepattintható kupakkal. 5 db 25 mg bendamusztin-hidrokloridot tartalmazó, 10 ml-es injekciós üveg. 1 db 100 mg bendamusztin-hidrokloridot tartalmazó, 50 ml-es injekciós üveg. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A készítmény kezelése során kerülni kell az anyag belélegzését, bőrre, illetve nyálkahártyára kerülésének lehetőségét (védőkesztyűt, védőszemüveget, védőruházatot és arcmaszkot kell viselni). A vegyülettel szennyezett testrészt alaposan le kell mosni vízzel és szappannal, a szemet ki kell mosni fiziológiás sóoldattal. Lehetőség szerint ajánlatos egy olyan speciális biztonsági munkaasztalon (lamináris légáramlás biztosítása mellett) dolgozni, amelynek eldobható, abszorbens, nem permeábilis lapja van. A szennyeződött használati tárgyak citosztatikus hulladéknak számítanak. A citosztatikus anyagok ártalmatlanítására vonatkozó nemzeti iránymutatásokat figyelembe kell venni. A személyzet terhes tagjai nem dolgozhatnak citosztatikumokkal. Az oldatos infúzióhoz való koncentrátum elkészítéséhez a port vízzel fel kell oldani, 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval kell hígítani, majd intravénás infúzióként kell beadni. Aszeptikus technikát kell alkalmazni. 1. Feloldás Az "ONKOBEND 2,5 mg/ml por oldatos infúzióhoz való koncentrátum" 25 mg bendamusztint tartalmazó injekciós üvegének tartalmát 10 ml injekcióhoz való vízben kell feloldani, majd fel kell rázni. Az "ONKOBEND 2,5 mg/ml por oldatos infúzióhoz való koncentrátum" 100 mg bendamusztint tartalmazó injekciós üvegének tartalmát 40 ml injekcióhoz való vízben kell feloldani, majd fel kell rázni. Az így elkészített koncentrátum 2,5 mg bendamusztin-hidrokloridot tartalmaz milliliterenként, tiszta, színtelen oldat formájában. 2. Hígítás Amint az oldat letisztult (általában 5-10 perc után), a bendamusztin-hidroklorid ajánlott teljes dózisának megfelelő mennyiséget hígítsa fel 0,9% NaCl-oldattal úgy, hogy a végső térfogat körülbelül 500 ml legyen. Az ONKOBEND-et 0,9%-os NaCl-oldaton kívül más injekciós oldattal nem szabad hígítani. 3. Beadás A kapott oldatot 30-60 perces intravénás infúzióban kell beadni. Az injekciós üveget csak egyszeri alkalommal szabad felhasználni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ?? (két keresztes) Osztályozás: II./3 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). 6.4 Különleges tárolási előírások Az injekciós üveg a fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A gyógyszer feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év A port az injekciós üveg felnyitását követően azonnal fel kell oldani. Az elkészített koncentrátumot azonnal hígítani kell 0,9%-os nátrium-klorid oldattal. Oldatos infúzió Feloldás és hígítás után a kémiai és fizikai stabilitása 25 °C-on / 60%-os relatív páratartalom mellett 3,5 órán, illetve 2 °C-8 °C közötti hőmérsékleten, polietilén zsákokban 2 napon át igazolt. Mikrobiológiai szempontból az oldatot azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Onkogen Kft. 1037 Budapest, Bécsi út 77-79. 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-23857/01 5×25 mg injekciós üvegben OGYI-T-23857/02 1×100 mg injekciós üvegben 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. április 22. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2021. április 22. 7 OGYÉI/13473/2020 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Nem áll rendelkezésre elegendő adat a bendamusztin-hidroklorid alkalmazására vonatkozóan terhes nők esetében. Nem klinikai vizsgálatokban a bendamusztin-hidroklorid embrio- és magzatelhalást okozott, illetve teratogén és genotoxikus volt (lásd 5.3 pont). A bendamusztin-hidrokloridot nem szabad alkalmazni a terhesség alatt, kivéve, ha ez mindenképpen szükséges. Az anyát tájékoztatni kell a magzatot érintő kockázatról. Amennyiben a bendamusztin-hidroklorid-kezelés feltétlenül szükséges a terhesség alatt, vagy ha a terhesség a kezelés időtartama alatt jön létre, a beteget tájékoztatni kell a születendő gyermeket érintő kockázatokról és az anyát szigorú ellenőrzés alatt kell tartani. A genetikai tanácsadás lehetőségét meg kell fontolni. Termékenység/fogamzásgátlás A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a bendamusztin-hidroklorid-terápia előtt és közben. A bendamusztin-hidrokloriddal kezelt férfiaknak a kezelés ideje alatt és a kezelés befejezését követően még 6 hónapig nem ajánlott a gyermeknemzés. A bendamusztin-hidroklorid által okozott irreverzibilis infertilitás lehetősége miatt javasolt tanácsot kérni a spermiumok konzerválására vonatkozóan. Szoptatás Nem ismert, hogy a bendamusztin kiválasztódik-e az anyatejbe, ezért a szoptatás időtartama alatt a bendamusztin-hidroklorid alkalmazása kontraindikált (lásd 4.3 pont). A bendamusztin-hidroklorid-kezelés alatt a szoptatást abba kell hagyni. | 
