Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta Deferasirox Sandoz 180 mg filmtabletta Középkék, bemetszés nélküli, megközelítőleg ovális, mindkét oldalán domború, metszett élű filmtabletta, egyik oldalon "NVR", másik oldalon az enyhe domborulaton két ívelt, mélynyomású vonal között elhelyezkedő "180" mélynyomású jelöléssel ellátva. Mérete: kb. 14 × 5,5 mm. Deferasirox Sandoz 360 mg filmtabletta Sötétkék, bemetszés nélküli, megközelítőleg ovális, mindkét oldalán domború, metszett élű filmtabletta, egyik oldalon "NVR", másik oldalon az enyhe domborulaton két ívelt, mélynyomású vonal között elhelyezkedő "360" mélynyomású jelöléssel ellátva. Mérete: kb. 17 × 6,7 mm. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóSandoz Hungária Kereskedelmi Kft. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Deferasirox Sandoz 180 mg filmtabletta 180 mg deferaziroxot tartalmaz filmtablettánként. Deferasirox Sandoz 360 mg filmtabletta 360 mg deferaziroxot tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag: mikrokristályos cellulóz kroszpovidon magnézium-sztearát povidon poloxamer vízmentes kolloid szilícium-dioxid Filmbevonat: Opadry kék: hipromellóz titán-dioxid (E171) makrogol talkum indigókármin alumíniumlakk (E132) Javallat4.1 Terápiás javallatok A Deferasirox Sandoz a gyakori vértranszfúziók (? 7 ml/ttkg/hónap vörösvértest-koncentrátum) által okozott krónikus vastúlterhelés kezelésére javallott 6 éves vagy annál idősebb, béta-thalassaemia majorban szenvedő betegek számára. A Deferasirox Sandoz javallott továbbá a gyakori vértranszfúziók által okozott krónikus vastúlterhelés kezelésére az alábbi betegcsoportok számára, ha a deferoxamin-kezelés ellenjavallt vagy elégtelen: - béta-thalassaemia majorban szenvedő, 2-5 év közötti korú gyermekek, akiknél a gyakori vértranszfúziók (? 7 ml/ttkg/hónap vörösvértest-koncentrátum) miatt krónikus vastúlterhelés áll fenn, - béta-thalassaemia majorban szenvedő, felnőttek, valamint 2 éves vagy annál idősebb gyermekek, illetve serdülők, akiknél a nem gyakori vértranszfúziók (< 7 ml/ttkg/hónap vörösvértest-koncentrátum) miatt krónikus vastúlterhelés áll fenn, - egyéb típusú vérszegénységben szenvedő felnőttek, illetve 2 éves vagy annál idősebb gyermekek, illetve serdülők. A Deferasirox Sandoz a kelátképzőt igénylő krónikus vastúlterhelés kezelésére is javallott a 10 éves vagy annál idősebb, vértranszfúziótól nem függő thalassaemia szindrómákban szenvedő betegeknek, ha a deferoxamin-kezelés ellenjavallt vagy nem megfelelő. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A Deferasirox Sandoz-kezelést a krónikus vastúlterhelés kezelésében jártas orvosnak kell megkezdenie és folytatnia. Adagolás Vértranszfúziók által okozott vastúlterhelés A kezelést körülbelül 20 egységnyi (megközelítőleg 100 ml/ttkg) vörösvértest-koncentrátum transzfúzióját követően, illetve abban az esetben javasolt megkezdeni, ha a klinikai monitorozás krónikus vastúlterhelésre utal (pl. szérumferritin > 1000 mikrogramm/l). A szükséges dózist ki kell számítani (mg/ttkg-ban), majd a legközelebbi, egész tablettában megadható mennyiségre kell kerekíteni. A vaskelátképző-kezelés célja a transzfúziók során a szervezetbe kerülő vas eltávolítása és a vastúlterhelés szükség szerinti csökkentése. A túlzott kelátképzés kockázatának minimálisra csökkentése érdekében minden betegnél megfelelő körültekintés szükséges a kelátképző kezelés alatt (lásd 4.4 pont). A Deferasirox Sandoz filmtabletta biohasznosulása nagyobb, mint a deferazirox diszpergálódó tabletta gyógyszerformáé (lásd 5.2 pont). A diszpergálódó tablettáról filmtablettára történő átállítás esetén a filmtabletta dózisának 30%-kal alacsonyabbnak kell lennie, mint a diszpergálódó tabletta dózisa, és azt a legközelebbi egész tablettára kell kerekíteni. A különböző gyógyszerformák megfelelő dózisait az alábbi táblázat mutatja. 1. táblázat Javasolt dózisok a transzfúzió által okozott vastúlterhelés esetén Filmtabletta/ granulátum Diszpergálódó tabletta Transzfúzió Szérumferritin Kezdő dózis 14 mg/ttkg/nap 20 mg/ttkg/nap 20 egység (körülbelül 100 ml/ttkg) vörösvértest-koncentrátum után vagy > 1000 mikrogramm/l Alternatív kezdő dózisok 21 mg/ttkg/nap 30 mg/ttkg/nap >14 ml/ttkg/hónap vörösvértest-koncentrátum (kb. > 4 egység/hónap egy felnőtt esetén) 7 mg/ttkg/nap 10 mg/ttkg/nap < 7 ml/ttkg/hónap vörösvértest-koncentrátum (kb. < 2 egység/hónap egy felnőtt esetén) A deferoxamin-nal jól kezelt betegeknél A deferoxamin-dózis egyharmada A deferoxamin-dózis fele Monitorozás Havonta Kitűzött tartomány 500-1000 mikrogramm/l Korrigáló lépések (3-6 havonta) Növelés > 2500 mikrogramm/l 3,5-7 mg/ttkg/nap legfeljebb 28 mg/ttkg/nap 5-10 mg/ttkg/nap legfeljebb 40 mg/ttkg/nap Csökkentés <2500 mikrogramm/l 3,5-7 mg/ttkg/nap A >21 mg/ttkg/nap-os dózissal kezelt betegeknél 5-10 mg/ttkg/nap A >30 mg/ttkg/nap-os dózissal kezelt betegeknél - A célérték elérésekor 500-1000 mikrogramm/l Maximális dózis 28 mg/ttkg/nap 40 mg/ttkg/nap Meg-fontolandó a kezelés megszakítása <500 mikrogramm/l Kezdő dózis A Deferasirox Sandoz filmtabletta javasolt napi kezdő dózisa 14 mg/testtömegkilogramm. Megfontolható 21 mg/ttkg kezdő dózis alkalmazása olyan betegek esetében, akiknél a cél az emelkedett vasszint csökkentése, és akik havonta több mint 14 ml/ttkg vörösvértestkoncentrátum-transzfúziót kapnak (felnőtt beteg esetében ez megközelítőleg havonta > 4 egységnek felel meg). Megfontolható 7 mg/ttkg kezdő dózis alkalmazása olyan betegek esetében, akiknél nem szükséges a vasszint csökkentése, és akik havonta kevesebb mint 7 ml/ttkg vörösvértestkoncentrátum-transzfúziót kapnak (felnőtt beteg esetében ez megközelítőleg havonta < 2 egységnek felel meg). A kezelésre adott választ monitorozni kell, és elégtelen hatásosság esetén megfontolandó a dózis növelése (lásd 5.1 pont). A deferoxamin-kezeléssel jól karbantartott betegek számára a Deferasirox Sandoz filmtabletta javasolt kezdő dózisa a deferoxamin dózisának az egyharmada (pl. egy beteg, aki hetente 5 napig 40 mg/ttkg/nap deferoxamint [vagy annak megfelelő adagot] kap, Deferasirox Sandoz filmtablettára való átálláskor 14 mg/ttkg/nap-os kezdő dózist kaphat). Amennyiben ez alapján a napi dózis kevesebb mint 14 mg/testtömegkilogramm, a beteg kezelésre adott válaszát monitorozni kell, és elégtelen hatásosság esetén megfontolandó a dózis növelése (lásd 5.1 pont). Dózismódosítás Javasolt a szérum ferritinszintjét havonta ellenőrizni, és a Deferasirox Sandoz dózisát szükség esetén 3-6 havonta módosítani kell a szérumferritinszint függvényében. A dózismódosítást 3,5-7 mg/ttkg-os lépésenként lehet elvégezni, és az adott beteg kezelésre adott válaszához, valamint a terápiás célkitűzéshez (a vastartalom fenntartása vagy a vastúlterhelés csökkentése) kell igazítani. A 21 mg/ttkg-os dózissal nem megfelelően kontrollált betegeknél (pl. a szérumferritinszint tartósan 2500 mikrogramm/l felett van, és az idő múlásával nem mutat csökkenő tendenciát) mérlegelhető a legfeljebb 28 mg/ttkg-os dózis alkalmazása. A 30 mg/ttkg-ot meghaladó, diszpergálódó tabletta formájában adott deferazirox-dózis hosszú távú alkalmazásának hatásosságával és biztonságosságával kapcsolatban a lefolytatott klinikai vizsgálatokból származó, rendelkezésre álló adatok jelenleg korlátozottak (264 beteg, akiket a dózis növelése után átlagosan 1 éven át követtek). Ha a legfeljebb 21 mg/ttkg-os dózissal a haemosiderosis csak nagyon csekély mértékben javul, akkor vélhetően a dózis további növelésével (maximum 28 mg/ttkg-ig) sem érhető el megfelelő hatás, és alternatív terápiás lehetőségek mérlegelhetők. Ha a 21 mg/ttkg-nál magasabb dózissal nem érhető el kielégítő hatás, akkor a kezelést ezzel a dózissal nem szabad folytatni, és amennyiben lehetséges, alternatív terápiás lehetőségeket kell mérlegelni. 28 mg/ttkg feletti dózisok alkalmazása nem javasolt, mivel ennél magasabb dózisok mellett korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre (lásd 5.1 pont). A 21 mg/ttkg-nál nagyobb dózisokkal kezelt betegeknél a dóziscsökkentés 3,5-7 mg/ttkg-os lépésekben mérlegelendő, ha a beállítás sikerült (pl. a szérumferritinszint tartósan 2500 mikrogramm/l alatt van, és az idő múlásával csökkenő tendenciát mutat). Azoknál a betegeknél, akiknél a szérumferritinszint elérte a célértéket (ez rendszerint 500 és 1000 mikrogramm/l között van), a szérumferritinszint kitűzött tartományon belül tartásához és a túlzott kelátképzés kockázatának minimálisra csökkentése érdekében a dóziscsökkentés 3,5-7 mg/ttkg-os lépésekben mérlegelendő. Amennyiben a szérum ferritinszintje következetesen 500 mikrogramm/l alatti, meg kell fontolni a kezelés megszakítását (lásd 4.4 pont). Vértranszfúziótól nem függő thalassaemia szindrómák Kelátképző-kezelést csak akkor szabad elkezdeni, amikor bizonyíték van a vastúlterhelésre (a máj vaskoncentrációja [liver iron concentration, LIC] ? 5 mg Fe/g száraz tömeg [dry weight, dw] vagy a szérumferritin következetesen > 800 mikrogramm/l). A máj vaskoncentrációja a vastúlterhelés meghatározásának preferált módszere, és amikor csak lehetséges, ezt kell használni. A fokozott kelátképzés kockázatának minimálisra csökkentése érdekében a kelátképző-kezelés alatt minden betegnél megfelelő körültekintés szükséges (lásd 4.4 pont). A Deferasirox Sandoz filmtabletta biohasznosulása nagyobb, mint a deferazirox diszpergálódó tabletta gyógyszerformájáé (lásd 5.2 pont). A diszpergálódó tablettáról filmtablettára történő átállítás esetén a filmtabletta dózisának 30%-kal alacsonyabbnak kell lennie, mint a diszpergálódó tabletta dózisa, és azt a legközelebbi egész tablettára kell kerekíteni. A különböző gyógyszerformák megfelelő dózisait az alábbi táblázat mutatja. 2. táblázat Javasolt dózisok vértranszfúziótól nem függő thalassaemia szindrómák esetén Filmtabletta/ granulátum Diszpergálódó tabletta A máj vaskoncentráció-ja (LIC)* Szérumferritin Kezdő dózis 7 mg/ttkg/nap 10 mg/ttkg/nap ? 5 mg Fe/g dw vagy > 800 mikrogramm/l Monitorozás Havonta Korrigáló lépések (3-6 havonta) Növelés ? 7 mg Fe/g dw vagy > 2000 mikrogramm/l 3,5-7 mg/ttkg/nap 5-10 mg/ttkg/nap Csökkentés < 7 mg Fe/g dw vagy ? 2000 mikrogramm/l 3,5-7 mg/ttkg/nap 5-10 mg/ttkg/nap Maximális dózis 14 mg/ttkg/nap 20 mg/ttkg/nap 7 mg/ttkg/nap 10 mg/ttkg/nap Felnőttek esetén nem mérték és ? 2000 mikrogramm/l Gyermekek és serdülők esetén A kezelés megszakítása < 3 mg Fe/g dw vagy <300 mikrogramm/l Ismételt kezelés Nem javasolt * A vastúlterhelés meghatározására a máj vaskoncentrációja (LIC) a preferált módszer. Kezdő dózis A Deferasirox Sandoz filmtabletta javasolt kezdő napi dózisa a vértranszfúziótól nem függő thalassaemia szindrómákban szenvedő betegeknél 7 mg/ttkg. Dózismódosítás A beteg kezelésre adott válaszreakciójának értékelése és a túlzott kelátképzés kockázatának minimálisra csökkentése érdekében a szérumferritin havonkénti monitorozása javasolt (lásd 4.4 pont). A kezelés minden 3-6. hónapja után a dózis 3,5-7 mg/ttkg-os lépésekben történő növelését kell mérlegelni, ha a betegnél a máj vaskoncentrációja 7 mg Fe/g száraz tömeg, vagy ha a szérumferritin következetesen > 2000 mikrogramm/l, és nem mutat csökkenő tendenciát, valamint a beteg jól tolerálja a gyógyszert. A 14 mg/ttkg-nál magasabb dózisok nem javasoltak, mivel az ezt a szintet meghaladó dózisokkal a vértranszfúziótól nem függő thalassaemia szindrómákban szenvedő betegekkel nincs tapasztalat. Azoknál a betegeknél, akiknél nem történt meg a máj vaskoncentrációjának a mérése, és a szérumferritin ? 2000 mikrogramm/l, a dózis nem haladhatja meg a 7 mg/ttkg-ot. Azoknál a betegeknél, akiknél a dózist > 7 mg/ttkg-ra emelték, a dózis 7 mg/ttkg-ra vagy az alá csökkentése javasolt, ha a máj vaskoncentrációja < 7 mg Fe/g száraz tömeg vagy a szérumferritin ? 2000 mikrogramm/l. A kezelés abbahagyása Amint sikerült elérni a szervezet kielégítő vasszintjét (a máj vaskoncentrációja < 3 mg Fe/g száraz tömeg vagy a szérumferritin < 300 mikrogramm/l), a kezelést le kell állítani. Nem állnak rendelkezésre ismételt kezelésre vonatkozó adatok olyan betegeknél, akiknél a szervezet megfelelő vasszintjének elérése után ismételten bekövetkezik a vas felhalmozódása, ezért az ismételt kezelés nem javasolható. Különleges betegcsoportok Idősek (? 65 év) Idős betegek számára a javasolt adagolás megfelel a fent leírtaknak. A klinikai vizsgálatokban az időseknél nagyobb gyakorisággal észleltek mellékhatásokat (különösen hasmenést), mint a fiatalabb betegeknél, így náluk gondosan monitorozni kell a mellékhatásokat, amelyek dózismódosítást is szükségessé tehetnek. Gyermekek és serdülők Vértranszfúziók által okozott vastúlterhelés: Vértranszfúziók által okozott vastúlterhelésben szenvedő gyermekgyógyászati (2-17 éves), betegek esetében a javasolt adagolás ugyanaz, mint a felnőtteknél (lásd 4.2 pont). A szérumferritinszint havonkénti monitorozása javasolt annak érdekében, hogy fel lehessen mérni a beteg kezelésre adott válaszreakcióját és minimálisra lehessen csökkenteni a túlzott kelátképzés kockázatát (lásd 4.4 pont). A gyermekek, illetve serdülők testtömegének időbeni változását figyelembe kell venni az alkalmazott dózis kiszámításakor. 2-5 éves, vértranszfúziók okozta vastúlterheléses gyermekek esetén az expozíció alacsonyabb, mint felnőtteknél (lásd 5.2 pont). Ebben a betegcsoportban ezért nagyobb dózisokra lehet szükség, mint a felnőtteknél. A kezdő dózis azonban ugyanaz, mint a felnőtteknél, majd a dózist egyedileg kell titrálni. Vértranszfúziótól nem függő thalassaemia szindrómák: Vértranszfúziótól nem függő thalassaemia szindrómákban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél a dózis nem haladhatja meg a 7 mg/ttkg-ot. Ezeknél a betegeknél a fokozott kelátképzés elkerülése érdekében a máj vaskoncentrációjának és a szérumferritinszintnek a szorosabb monitorozása feltétlenül szükséges (lásd 4.4 pont). Ezen kívül, amikor a szérumferritin ? 800 mikrogramm/l, a szérumferritin havi mérése mellett a máj vaskoncentrációját háromhavonta kell ellenőrizni. 0-23 hónapos korú gyermekek: A Deferasirox Sandoz biztonságosságát és hatásosságát 0-23 hónapos korú gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Vesekárosodás A Deferasirox Sandoz alkalmazását nem vizsgálták vesekárosodásban szenvedő betegeknél, így ellenjavallt azoknál a betegnél, akiknél a kreatinin-clearance becsült értéke < 60 ml/perc (lásd 4.3 és 4.4 pont). Májkárosodás A Deferasirox Sandoz nem javasolt súlyos májkárosodásban (Child-Pugh osztályozás szerinti C stádium) szenvedő betegeknek. A közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh osztályozás szerinti B stádium) szenvedő betegeknél a dózist jelentősen csökkenteni kell, majd ez fokozatosan növelhető a kezelési dózis 50%-áig (lásd 4.4 és 5.2 pont). A Deferasirox Sandoz ezeknél a betegeknél körültekintéssel alkalmazandó. A májfunkciót minden betegnél monitorozni kell a kezelés megkezdése előtt, az első hónap alatt kéthetente, majd azt követően havonta (lásd 4.4 pont). Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A filmtablettát egészben, vízzel kell lenyelni. Azoknak a betegeknek, akik nem képesek egészben lenyelni a tablettákat, a filmtabletta összetörhető, és a teljes adag beadható lágy ételre, pl. joghurtra vagy almaszószra (almapürére) szórva. Az adagot azonnal és teljes egészében el kell fogyasztani, és nem szabad későbbi felhasználásra tárolni. A filmtablettát naponta egyszer, lehetőség szerint minden nap ugyanabban az időben kell bevenni; a gyógyszer bevehető éhgyomorra vagy könnyű étkezés során is (lásd 4.5 és 5.2 pont). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Egyéb vaskelátképzővel kombinált kezelés, mivel az ilyen kombinációk biztonságossága nem bizonyított (lásd 4.5 pont). A kreatinin-clearance becsült értéke < 60 ml/perc. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Vesefunkció A deferazirox alkalmazását csak olyan betegeknél vizsgálták, akiknek a kiindulási szérum-kreatininszintje az életkorra jellemző normáltartományon belül volt. Klinikai vizsgálatok során a betegek körülbelül 36%-ánál beszámoltak a szérum-kreatininszint 33%-os, ? 2 egymást követő alkalommal észlelt, esetenként a normáltartomány felső határát meghaladó mértékű emelkedéséről. Ezen változások dózisfüggők voltak. A kreatininszint emelkedését mutató betegek körülbelül kétharmadánál a kreatininszint a gyógyszer adagjának módosítása nélkül a 33%-os szint alá csökkent. A betegek fennmaradó egyharmadánál a szérum-kreatininszint emelkedése nem minden esetben reagált jól a dózis csökkentésére vagy a kezelés megszakítására. Bizonyos esetekben a dóziscsökkentés után mindössze a szérum-kreatininszint stabilizálódását figyelték meg. A forgalomba hozatalt követően a deferazirox alkalmazásakor beszámoltak akut veseelégtelenség előfordulásáról (lásd 4.8 pont). A forgalomba hozatalt követően a vesefunkció romlása néhány esetben átmeneti vagy tartós dialízist igénylő veseelégtelenséghez vezetett. A szérum-kreatininszint emelkedésének oka nem tisztázott. A szérum-kreatininszint monitorozására különös figyelmet kell fordítani az olyan betegeknél, akik egyidejűleg a veseműködést rontó gyógyszereket kapnak, és azoknál a betegeknél, akik nagy dózisban kapnak deferaziroxot, és/vagy kis mennyiségű transzfúziót kapnak (havonta < 7 ml/ttkg vörösvértest-koncentrátum vagy havonta < 2 egység, felnőtt beteg esetében). Bár a klinikai vizsgálatokban nem észleltek gyakoribb renalis mellékhatásokat, miután a deferazirox diszpergálódó tabletta dózisát 30 mg/ttkg-ot meghaladó dózisokra emelték, a 21 mg/ttkg-ot meghaladó filmtablettadózisok esetén a renalis mellékhatások fokozott kockázata nem zárható ki. A szérum-kreatininszintet javasolt két alkalommal megmérni a kezelés megkezdése előtt. A szérum-kreatininszintet, a kreatinin-clearance-t (amelyet felnőtteknél a Cockcroft-Gault- vagy az MDRD-képlet, míg gyermekeknél a Schwartz-képlet alapján kell számolni) és/vagy a cisztatin C plazmaszintjét a kezelés előtt, a Deferasirox Sandoz-kezelés megkezdése vagy módosítása (ideértendő a gyógyszerforma-váltás is) utáni első hónapban hetente, a későbbiekben pedig havonta kell monitorozni. Előzetesen fennálló vesebetegségben szenvedő, illetve a vesefunkciókat csökkentő gyógyszereket kapó betegek esetében a szövődmények kockázata fokozódhat. Hasmenés vagy hányás kialakulása esetén gondot kell fordítani a betegek megfelelő hidráltságának fenntartására. A forgalomba hozatalt követően a deferazirox-kezelés során előforduló metabolikus acidózisról számoltak be. Ezeknek a betegeknek a többsége vesekárosodásban, renalis tubulopathiában (Fanconi-szindrómában) vagy hasmenésben, illetve olyan betegségben szenvedett, amelyben a sav-bázis egyensúly zavara ismert szövődmény. Ezeknél a betegcsoportoknál klinikailag indokolt esetben monitorozni kell a sav-bázis egyensúlyt. Mérlegelni kell a Deferasirox Sandoz-kezelés megszakítását azoknál a betegeknél, akiknél metabolikus acidózis alakul ki. A forgalomba hozatalt követően a deferazirox-kezelésben részesülő betegeknél, elsősorban gyermekeknél, beszámoltak súlyos renalis tubulopathia (Fanconi-szindróma), illetve veseelégtelenség előfordulásáról, amelyek a hyperammonaemiás encephalopathia révén a tudatállapot változását idézték elő. Amennyiben a Deferasirox Sandoz-terápia mellett mással nem magyarázható mentális állapotváltozás alakul ki, fontos, hogy felmerüljön a hyperammonaemiás encephalopathia lehetősége, és készüljön ammóniaszint-vizsgálat. 3. táblázat Dózismódosítás és a kezelés megszakítása a veseműködés monitorozása esetén Szérum-kreatininszint Kreatinin-clearance A kezelés megkezdése előtt kétszer (2 ×) és egyszer (1 ×) Ellenjavallt < 60 ml/perc Monitorozás - Első hónap a kezelés elkezdése vagy a dózis módosítása után (továbbá gyógyszerformaváltás után is) Azt követően hetente és hetente - havonta és havonta A napi adag 7 mg/ttkg/nap-pal történő csökkentése (filmtabletta esetén), ha az alábbi renalis paraméterek észlelhetők két, egymást követő kontrollvizsgálat alkalmával, és nem tulajdoníthatók más okoknak Felnőtt betegek > 33%-kal a kezelés előtti átlag felett és Az LLN* (90 ml/perc) alá történő csökkenése Gyermekek és serdülők Nagyobb, mint az életkornak megfelelő ULN** és/vagy Az LLN* (90 ml/perc) alá történő csökkenése A dózis csökkentése után a kezelés megszakítása, ha Felnőttek, valamint gyermekek és serdülők > 33%-kal a kezelés előtti átlag felett marad és/vagy Az LLN* (90 ml/perc) alá történő csökkenése *LLN: a normálérték alsó határa (lower limit of the normal range) **ULN: a normálérték felső határa (upper limit of the normal range) Az egyéni klinikai körülményektől függően a kezelés újraindítható. A dózis csökkentése vagy az adagolás megszakítása is mérlegelhető, ha kóros értékek jelennek meg a renalis tubularis funkciót jelző markerek szintjében, és/vagy ha az klinikailag indokolt: * proteinuria (a kezelés elkezdése előtt, majd azt követően havonta kell vizsgálatot végezni), * glycosuria a nem cukorbetegeknél, és alacsony kálium-, foszfát-, magnézium- vagy húgysavszint a szérumban, phosphaturia, aminoaciduria (szükség szerint monitorozni kell). Renalis tubulopathiát elsősorban a Deferasirox Sandoz-zal kezelt, béta-thalassaemiás gyermekeknél és serdülőknél jelentettek. A betegeket nefrológushoz kell utalni, és további speciális vizsgálatok (például vesebiopszia) mérlegelhetők, ha a dóziscsökkentés és a kezelés megszakítása ellenére az alábbiak jelentkeznek: * a szérum-kreatininszint jelentősen emelkedett marad, és * a vesefunkció egyéb markerében bekövetkező tartós eltérés (pl. proteinuria, Fanconi-szindróma). Májfunkció A deferazirox-kezelésben részesülő betegeknél megfigyelték a májfunkciós laborvizsgálatok eredményeinek emelkedését. A forgalomba hozatalt követően májelégtelenség eseteit jelentették, ami néhány esetben halálos kimenetelű volt. A deferazirox-kezelést kapó betegeknél, különösen a gyermekeknél előfordulhatnak a hyperammonaemiás encephalopathiával összefüggésben kialakuló tudatállapot-változással járó súlyos formák is. Amennyiben a Deferasirox Sandoz-kezelés alatt mással nem magyarázható mentális állapotváltozás alakul ki, fontos, hogy felmerüljön a hyperammonemiás encephalopathia lehetősége, és készüljön ammóniaszint-vizsgálat. Folyadékvesztéssel járó események (például hasmenés vagy hányás) esetén ügyelni kell a betegek megfelelő hidrálására, különösen akut megbetegedésben szenvedő gyermekek esetében. A májelégtelenségről szóló jelentések többsége olyan betegeket érintett, akiknek komoly társbetegségük volt, beleértve a korábbi krónikus májbetegségeket (beleértve a cirrhosist és a hepatitis C-t is) és a többszervi elégtelenséget. A deferazirox elősegítő vagy súlyosbító tényezőként játszott szerepe nem zárható ki (lásd 4.8 pont). A kezelés megkezdése előtt, az első hónapban kéthetente és utána havonta a szérumtranszaminázok, a bilirubin és az alkalikus foszfatáz szintjének ellenőrzése javasolt. A szérumtranszamináz-szint más okkal nem magyarázható, tartós és progresszív emelkedése esetén a Deferasirox Sandoz-kezelést meg kell szakítani. A kóros májfunkciós eredmények okának azonosítását követően, illetve, ha a kóros értékek rendeződnek, megfontolható a kezelés körültekintő újraindítása alacsonyabb dózissal, és fokozatos dózisemeléssel. A Deferasirox Sandoz alkalmazása nem javasolt súlyos májkárosodásban szenvedő (Child-Pugh osztályozás szerinti C stádium) betegeknél (lásd 5.2 pont). 4. táblázat A javasolt biztonságossági monitorozás összegzése Vizsgálat Gyakoriság Szérumkreatinin A kezelés megkezdése előtt két alkalommal. A kezelés első hónapjában, valamint a dózismódosítás (beleértve a gyógyszerforma-váltást is) után hetente. A későbbiekben havonta. Kreatinin-clearance és/vagy cisztatin C-plazmaszint A kezelés megkezdése előtt. A kezelés első hónapjában, valamint a dózismódosítás (beleértve a gyógyszerforma-váltást is) után hetente. A későbbiekben havonta. Proteinuria A kezelés megkezdése előtt. A későbbiekben havonta. Renalis tubularis funkciók egyéb markerei (mint például: glycosuria a nem cukorbetegeknél és alacsony szérum-káliumszint, -foszfátszint, -magnéziumszint, illetve -húgysavszint, phosphaturia, aminoaciduria) Szükség szerint. Szérum transzamináz, -bilirubin, alkalikus foszfatáz A kezelés megkezdése előtt. A kezelés első hónapjában kéthetente. A későbbiekben havonta. Hallás- és szemészeti vizsgálat A kezelés megkezdése előtt. A későbbiekben évente. Testtömeg, testmagasság és a nemi érés A kezelés megkezdése előtt. Gyermekek esetében évente. Rövid életkilátással rendelkező betegeknél (pl. nagy kockázatú myelodysplasticus szindróma), különösen, ha a társbetegségek megnövelhetik a mellékhatások kockázatát, a Deferasirox Sandoz előnye korlátozott és kisebb lehet a kockázathoz képest, ezért a Deferasirox Sandoz nem ajánlott ezen betegeknél. Idősek esetében körültekintőnek kell lenni a mellékhatások (különösen a hasmenés) magasabb előfordulási gyakorisága miatt. A vértranszfúziótól nem függő thalassaemia szindrómákban szenvedő gyermekek és serdülők esetében az adatok nagyon korlátozottak (lásd 5.1 pont). Következésképp gyermekeknél és serdülőknél a Deferasirox Sandoz-terápiát a mellékhatások észlelése, és a vasterhelés követése érdekében szorosan monitorozni kell. Ezen felül, mielőtt a vértranszfúziótól nem függő thalassaemia szindrómákban szenvedő, nagymértékben vastúlterhelt gyermekgyógyászati beteg Deferasirox Sandoz-kezelést kap, a kezelőorvosnak tisztában kell lennie azzal, hogy az ilyen betegeknél a hosszú távú kezelés következményei jelenleg nem ismertek. Emésztőrendszeri betegségek A deferaziroxot kapó betegeknél, köztük gyermekeknél és serdülőknél is beszámoltak a tápcsatorna felső szakaszán kialakuló fekélyről és vérzésről. Néhány betegnél többszörös fekélyeket észleltek (lásd 4.8 pont). Beszámoltak emésztőrendszeri perforációval szövődött fekélyek előfordulásáról. Emellett vannak halálos kimenetelű gastrointestinalis vérzésekről szóló beszámolók, főként olyan idős betegeknél, akik malignus haematologiai betegségben szenvedtek és/vagy a thrombocytaszámuk alacsony volt. A Deferasirox Sandoz-zal végzett terápia alatt az orvosoknak és a betegeknek is folyamatosan figyelniük kell a gastrointestinalis fekélyekre, valamint vérzésre utaló jeleket és tüneteket. Ha emésztőrendszeri fekély vagy vérzés fordulna elő, a Deferasirox Sandoz-kezelést le kell állítani és azonnal további vizsgálatot és kezelést kell kezdeni. Elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik a Deferasirox Sandoz-t olyan hatóanyagokkal szedik együtt, amelyeknek ismert az ulcerogén potenciálja, például a nem szteroid gyulladáscsökkentők, a kortikoszteroidok vagy a szájon át alkalmazott biszfoszfonátok az antikoagulánsokat kapó és az olyan betegeknél, akiknek a thrombocytaszáma 50 000/mm3 (50 × 109/l) alatt van (lásd 4.5 pont). Bőrbetegségek A Deferasirox Sandoz-kezelés során bőrkiütések jelentkezhetnek. A bőrkiütés az esetek többségében spontán megszűnik. Amennyiben szükségessé válik a kezelés megszakítása, a bőrkiütés megszűnése után a kezelést újra lehet indítani, alacsonyabb dózissal és fokozatos dózisemeléssel. Súlyos esetekben a kezelés újraindításakor, rövid ideig egyidejű orális szteroid-kezelést is lehet alkalmazni. Súlyos cutan mellékhatásokat, köztük Stevens-Johnson-szindrómát (SJS), toxicus epidermalis necrolysist (TEN) és eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (DRESS) jelentettek, ami életveszélyes vagy halálos kimenetelű lehet. Ha valamilyen súlyos cutan mellékhatás gyanúja áll fenn, a Deferasirox Sandoz adását azonnal le kell állítani, és azt nem szabad újra elkezdeni. A gyógyszerfelírás időpontjában a betegeket tájékoztatni kell a súlyos bőrreakciók okozta jelekről és tünetekről, és szorosan monitorozni kell őket. Túlérzékenységi reakciók A deferazirox-kezelésben részesülő betegeknél ritka esetekben beszámoltak súlyos túlérzékenységi reakciókról (úgymint anafilaxia vagy angioödéma), a reakciók az esetek többségében a kezelés megkezdését követő első hónapon belül jelentkeztek (lásd 4.8 pont). Amennyiben ilyen reakciók lépnek fel, a Deferasirox Sandoz-kezelést fel kell függeszteni, és a beteget megfelelő orvosi ellátásban kell részesíteni. Az anafilaxiás sokk kockázata miatt a deferaziroxot nem szabad újra elkezdeni azoknál a betegeknél, akiknél túlérzékenységi reakciót tapasztaltak (lásd 4.3 pont). Látás és hallás Beszámoltak a hallószervet (halláscsökkenés) és a látószervet (lencsehomály) érintő zavarokról (lásd 4.8 pont). A kezelés megkezdése előtt, majd rendszeres időközönként (12 havonta) hallás- és szemészeti vizsgálat (beleértve a szemfenékvizsgálatot is) elvégzése javasolt. Amennyiben a kezelés során bármilyen zavart észlelnek, megfontolandó a dózis csökkentése vagy a kezelés megszakítása. Vérképzőszervi betegségek A deferaziroxszal kezelt betegeknél a forgalomba hozatalt követően leukopeniáról, thrombocytopeniáról vagy pancytopeniáról (illetve ezeknek a cytopeniáknak a súlyosbodásáról) és súlyosbodó anaemiáról számoltak be. A betegek többségének korábban olyan hematológiai betegsége volt, amely gyakran csontvelő-elégtelenséggel jár. Mindazonáltal nem zárható ki, hogy a kezelés hozzájárul vagy súlyosbítja ezt az állapotot. Azoknál a betegeknél, akiknél tisztázatlan eredetű cytopenia alakul ki, mérlegelni kell a kezelés megszakítását. További megfontolások A szérumferritinszintet havonta javasolt ellenőrizni a kezelésre adott válasz értékelése és a túlzott kelátképzés elkerülése céljából (lásd 4.2 pont). A dózis csökkentése vagy a vese- és májfunkció és a szérumferritinszint szorosabb monitorozása javasolt a nagyobb dózisokkal végzett kezelési periódusok alatt, valamint akkor, amikor a szérumferritinszint közel van a kitűzött tartományhoz. Amennyiben a szérumferritinszint következetesen alacsonyabb mint 500 mikrogramm/l (vértranszfúziók okozta vastúlterhelésben) vagy alacsonyabb mint 300 mikrogramm/l (vértranszfúziótól nem függő thalassaemia szindrómákban), megfontolandó a kezelés megszakítása. A szérum-kreatinin- és szérumferritinszint, valamint a szérum-transzaminázszintek ellenőrzéseinek eredményeit fel kell jegyezni, és rendszeresen értékelni kell a tendenciák észrevétele érdekében. Két klinikai vizsgálatban a legfeljebb 5 évig tartó deferazirox-kezelés nem befolyásolta a kezelt gyermekek növekedését és nemi érését (lásd 4.8 pont). Mindamellett általános óvintézkedésként, a transzfúziós vastúlterhelés miatt kezelt gyermekek gondozása során a terápia előtt és rendszeres időközönként (12 havonta) javasolt ellenőrizni a testtömeget, a testmagasságot és a nemi érést. A szívműködés rendellenességei a súlyos vastúlterhelés ismert szövődményei. Hosszú távú Deferasirox Sandoz-kezelés esetén a súlyos vastúlterhelésben szenvedő betegeknél monitorozni kell a szívműködést. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Deferasirox Sandoz kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Azon betegek számára, akiknél nem gyakori mellékhatásként szédülés jelentkezik, óvatosság javasolt gépjárművezetéskor, illetve gépek kezelése esetén (lásd 4.8 pont). 4.9 Túladagolás Az akut túladagolás korai tünetei az emésztőrendszeri hatások, például a hasi fájdalom, a hasmenés, a hányinger és a hányás. Máj- és vesebetegségekről számoltak be, beleértve a májenzimek és a kreatininszint emelkedésével járó eseteket is, amelyek a kezelés abbahagyása után rendeződtek. Egy tévedésből beadott, egyszeri 90 mg/ttkg-os dózis Fanconi-szindrómához vezetett, ami a kezelés után megszűnt. A deferaziroxnak nincs specifikus antidotuma. A túladagolás kezelésére szolgáló standard eljárások alkalmazása, valamint a tüneti kezelés indokolt lehet, az orvos megítélése szerint. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A deferazirox biztonságossága egyéb vaskelátorokkal kombinációban alkalmazva nem bizonyított, ezért nem alkalmazható egyéb vaskelátor-kezeléssel egyidejűleg (lásd 4.3 pont). Kölcsönhatás étellel A deferazirox filmtabletta Cmax-értéke emelkedett (29%-kal) az olyan étkezés során történő bevétellel, amikor magas zsírtartalmú ételeket fogyasztottak. A Deferasirox Sandoz filmtabletta bevehető éhgyomorra vagy könnyű étkezés közben, lehetőleg minden nap azonos időpontban (lásd 4.2 és 5.2 pont). A Deferasirox Sandoz szisztémás expozícióját vélhetőleg csökkentő szerek A deferazirox metabolizmusa az UGT-enzimektől függ. Egy, egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatban a deferazirox (egyetlen 30 mg/ttkg-os dózis, diszpergálódó tabletta formájában) és az erős UGT-induktor rifampicin (napi 600 mg ismételt dózis) együttes alkalmazása a deferazirox-expozíció 44%-os csökkenését eredményezte (90%-os CI: 37%-51%). Ezért a Deferasirox Sandoz és az erős UGT-induktorok (pl. rifampicin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbitál, ritonavir) egyidejű alkalmazása a Deferasirox Sandoz hatásosságának csökkenését eredményezheti. Ilyen kombinációs kezelés során és után monitorozni kell a beteg szérumferritinszintjét, és a Deferasirox Sandoz dózisát szükség szerint módosítani kell. Az enterohepatikus körforgás mértékének megállapítására irányuló mechanisztikus vizsgálatban a kolesztiramin szignifikánsan csökkentette a deferazirox-expozíciót (lásd 5.2 pont). Kölcsönhatás midazolámmal és más, a CYP3A4 által metabolizált gyógyszerekkel Egy, egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatban a deferazirox diszpergálódó tabletta és a midazolám (egy CYP3A4-tesztszubsztrát) együttes alkalmazása a midazolám-expozíció 17%-os csökkenését eredményezte (90%-os CI: 8%-26%). Klinikai körülmények között ez a hatás még kifejezettebb lehet. Ezért a hatásosság csökkenésének lehetősége miatt körültekintően kell eljárni, ha a deferaziroxot a CYP3A4-en keresztül metabolizálódó hatóanyagokkal (pl. ciklosporin, szimvasztatin, hormonális fogamzásgátló szerek, bepridil, ergotamin) kombinálják. Kölcsönhatás repagliniddel és más, a CYP2C8 által metabolizált gyógyszerekkel Egy, egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatban, a deferazirox mint mérsékelt CYP2C8-gátló (30 mg/ttkg/nap, diszpergálódó tabletta formájában), és a CYP2C8 szubsztrátjának, a repaglinidnek egyetlen 0,5 mg-os dózisban történő együttes alkalmazása a repaglinid AUC-értékének 2,3-szeresére (90%-os CI [2,03-2,63]) és Cmax-értékének 1,6-szeresére (90%-os CI [1,42-1,84]) emelkedését eredményezte. Mivel 0,5 mg repaglinidnél magasabb dózis esetén kölcsönhatást nem vizsgáltak, deferazirox és repaglinid együttes adását kerülni kell. Amennyiben az egyidejű alkalmazás elkerülhetetlen, gondos klinikai követés és vércukorszint-ellenőrzés szükséges (lásd 4.4 pont). Nem zárható ki gyógyszerkölcsönhatás a deferazirox és más CYP2C8-szubsztrátok (pl. paklitaxel) között. Kölcsönhatás teofillinnel és más, a CYP1A2 által metabolizált gyógyszerekkel Egy egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatban a deferazirox mint CYP1A2-gátló (30 mg/ttkg/nap ismételt dózisban, diszpergálódó tabletta formájában) és a CYP1A2-szubsztrát teofillin (egyszeri, 120 mg-os dózis) együttes alkalmazása a teofillin AUC-értékének 84%-os emelkedését eredményezte (90%-os CI: 73%-95%). Az egyszeri dózis Cmax-értéke változatlan volt, de tartós adagolás mellett a teofillin Cmax-értékének emelkedése várható. Ezért deferazirox és teofillin együttadása nem javasolt. A deferazirox és a teofillin együttes alkalmazásakor meg kell fontolni a teofillin-koncentráció monitorozását és a teofillin dózisának a csökkentését. A deferazirox és más CYP1A2-szubsztrátok közötti interakció nem zárható ki. Az elsősorban a CYP1A2 által metabolizált, valamint a szűk terápiás indexű hatóanyagokra (pl. klozapin, tizanidin) vonatkozóan ugyanazok a javaslatok alkalmazandók, mint a teofillin esetén. További információk Nem végeztek szabályos vizsgálatokat a deferazirox és az alumíniumtartalmú savkötő készítmények egyidejű alkalmazására vonatkozóan. Bár a deferazirox affinitása az alumíniumhoz kisebb, mint a vashoz, a deferaziroxot nem javasolt alumíniumtartalmú savkötő készítményekkel együtt szedni (lásd 4.4 pont). A deferazirox közismerten ulcerogén potenciállal rendelkező hatóanyagokkal, mint például nem szteroid gyulladáscsökkentőkkel (beleértve a nagy dózisban adott acetilszalicilsavat is), kortikoszteroidokkal vagy szájon át alkalmazott biszfoszfonátokkal történő egyidejű alkalmazása növelheti a gastrointestinalis toxicitás kockázatát (lásd 4.4 pont) A deferazirox antikoagulánsokkal való együttadása fokozhatja a gastrointestinalis vérzés kockázatát. Szoros klinikai monitorozás szükséges, amikor a deferaziroxot ezen hatóanyagokkal kombinálva adják. A deferazirox és a buszulfán egyidejű alkalmazása a buszulfán-expozíció növekedéséhez (görbe alatti terület, AUC) vezetett, de a kölcsönhatás mechanizmusa jelenleg még nem ismert. Amennyiben lehetséges, az esetleges dózismódosítás érdekében el kell végezni a buszulfán tesztdózisának farmakokinetikai értékelését (AUC, clearance). 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A felnőtt, valamint a gyermekgyógyászati betegek hosszú távú, klinikai vizsgálatok során deferazirox diszpergálódó tablettával végzett kezelése kapcsán leggyakrabban jelentett mellékhatások többek között az emésztőrendszeri zavarok (elsősorban hányinger, hányás, hasmenés vagy hasfájás), valamint a bőrkiütés. Hasmenésről gyakrabban számoltak be a 2-5 éves kor közötti gyermekeknél és időseknél. Ezek a mellékhatások dózisfüggők, rendszerint enyhék vagy közepesen súlyosak, általában átmenetiek, és rendszerint a kezelés folytatása esetén is rendeződnek. A klinikai vizsgálatok alatt a szérum-kreatininszint dózisfüggő emelkedése fordult elő a betegek megközelítőleg 36%-ánál, mindazonáltal a legtöbb a normál tartományon belül maradt. A kezelés első éve alatt mind a gyermekgyógyászati, mind a felnőtt, béta-thalassaemiában és vastúlterhelésben szenvedő betegeknél az átlagos kreatinin-clearance csökkenését figyelték meg, de bizonyíték van arra, hogy a kezelés későbbi éveiben ez nem csökken tovább. A májtranszaminázok szintjének emelkedéséről számoltak be. A vese- és májparaméterek tervezett biztonságossági monitorozása javasolt. A hallást (csökkent hallás) és a látást érintő zavarok (lencsehomály) nem gyakoriak, és az évenkénti vizsgálatuk szintén javasolt (lásd 4.4 pont). A deferazirox alkalmazása mellett súlyos cutan mellékhatásokat, köztük Stevens-Johnson-szindrómát (SJS), toxicus epidermalis necrolysist (TEN) és eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (DRESS) jelentettek (lásd 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások az alábbi táblázatban a következő kategóriák szerint vannak felsorolva: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (?1/100 - < 1/10); nem gyakori (?1/1000 - < 1/100); ritka (?1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 5. táblázat Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert pancytopenia1, thrombocytopenia1, súlyosbodó anaemia1, neutropenia1 Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert túlérzékenységi reakciók (beleértve az anafilaxiás reakciókat és az angioödémát is)1 Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nem ismert metabolikus acidózis1 Pszichiátriai kórképek Nem gyakori szorongás, alvászavar Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori fejfájás Nem gyakori szédülés Szembetegségek és szemészeti tünetek Nem gyakori szürkehályog, maculopathia Ritka látóideggyulladás A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Nem gyakori süketség Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nem gyakori laryngealis fájdalom Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori hasmenés, székrekedés, hányás, hányinger, hasfájás, haspuffadás, dyspepsia Nem gyakori gastrointestinalis vérzés, gyomorfekély (köztük multiplex fekélyek is), nyombélfekély, gastritis Ritka oesophagitis Nem ismert emésztőrendszeri perforáció1, akut pancreatitis1 Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Gyakori emelkedett transzaminázszintek Nem gyakori hepatitis, cholelithiasis Nem ismert májelégtelenség1,2 A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori bőrkiütés, viszketés Nem gyakori pigmentációs zavarok Ritka eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS) Nem ismert Stevens-Johnson-szindróma1, túlérzékenységi vasculitis1, urticaria1, erythema multiforme1, alopecia1, toxikus epidermalis necrolysis (TEN) Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nagyon gyakori kreatininszint-emelkedés a vérben Gyakori proteinuria Nem gyakori renalis tubularis betegség2 (szerzett Fanconi-szindróma), glycosuria Nem ismert akut veseelégtelenség1,2, tubulointerstitialis nephritis1, nephrolithiasis1, renalis tubularis necrosis1 Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nem gyakori pyrexia, ödéma, fáradékonyság 1 A forgalomba hozatal után jelentett mellékhatások. Ezek spontán jelentésekből származnak, amelyeknél nem minden esetben van mód a gyakoriság, valamint a gyógyszer alkalmazásával való okozati összefüggés megbízható megállapítására. 2 Beszámoltak hyperammonaemiás encephalopathia révén kialakuló, tudatállapot-változással járó súlyos formákról is. Egyes kiválasztott mellékhatások leírása A betegek körülbelül 2%-ánál számoltak be epekövességről vagy azzal kapcsolatos epebántalmakról. A hepaticus transzaminázok szintjének emelkedését a betegek 2%-ánál jelentették gyógyszermellékhatásként. A normálérték felső határának tízszeresét meghaladó mértékű, hepatitisre utaló transzaminázszint-emelkedés nem gyakran fordult elő (0,3%). A forgalomba hozatalt követően májelégtelenségről számoltak be a deferaziroxszal kapcsolatban, ami esetenként halálos kimenetelű volt (lásd 4.4 pont). A forgalomba hozatalt követően metabolikus acidózisról számoltak be. Ezeknek a betegeknek a többsége vesekárosodásban, renalis tubulopathiában (Fanconi-szindrómában) vagy hasmenésben, illetve olyan betegségben szenvedett, amelyben a sav-bázis egyensúly zavara ismert szövődmény (lásd 4.4 pont). Súlyos akut pancreatitis eseteit észlelték, dokumentált biliaris alapbetegségek nélkül. Más vaskelátorral végzett kezelésekhez hasonlóan a deferaziroxszal kezelt betegeknél nem gyakran megfigyeltek magas hangfrekvenciákat érintő halláscsökkenést és lencsehomályt (korai szürkehályog) (lásd 4.4 pont). Kreatinin-clearance transzfúzió által okozott vastúlterhelés esetén Egy retrospektív meta-analízisben, amelyben két randomizált és négy nyílt elrendezésű, 2102, felnőtt és gyermekgyógyászati, béta-thalassaemiában és vastúlterhelésben szenvedő, deferazirox diszpergálódó tablettával kezelt beteg bevonásával végzett, legfeljebb 5 éves időtartamú vizsgálatot értékeltek, a kezelés első éve alatt a kreatinin-clearance átlagos csökkenése 13,2% volt a felnőtt betegeknél (95%-os CI: -14,4% - -12,1%; n = 935), és 9,9% volt (95%-os CI: -11,1% - -8,6%; n = 1142) a gyermekgyógyászati betegeknél. Kétszázötven olyan betegnél, akit legfeljebb 5 évig követtek, nem észlelték az átlagos kreatinin-clearance szintjének további csökkenését. Vértranszfúziótól nem függő thalassaemia szindrómákban szenvedő betegeknél végzett klinikai vizsgálat Egy 1 éves vizsgálatban a vértranszfúziótól nem függő thalassaemia szindrómákban és vastúlterhelésben szenvedő betegeknél (diszpergálódó tabletta, napi 10 mg/ttkg-os dózisban) a hasmenés (9,1%), a bőrkiütés (9,1%) és a hányinger (7,3%) volt a leggyakoribb, a vizsgált gyógyszerrel összefüggő mellékhatás. A betegek 5,5%-ánál kóros szérum-kreatininszintről, 1,8%-ánál pedig kóros kreatinin-clearance-értékről számoltak be. A májtranszaminázok a kiindulási érték 2-szeresét és a normálérték felső határának 5-szörösét meghaladó emelkedéséről a betegek 1,8%-ánál számoltak be. Gyermekek és serdülők Két klinikai vizsgálatban a legfeljebb 5 évig tartó deferazirox-kezelés nem befolyásolta a kezelt gyermekek növekedését és nemi érését (lásd 4.4 pont). A 2-5 éves gyermekeknél gyakrabban számoltak be hasmenésről, mint az idősebb betegeknél. Renalis tubulopathiáról elsősorban a béta-thalassaemiás, deferaziroxszal kezelt gyermekeknél és serdülőknél számoltak be. A forgalomba hozatalt követő jelentésekben a Fanconi-szindrómával összefüggésbe hozható metabolikus acidózis nagy százalékban fordult elő gyermekeknél. Akut pancreatitist jelentettek, főként gyermekeknél és serdülőknél. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Minden egyéb terápiás készítmény, vaskelátképző anyagok, ATC kód: V03AC03 Hatásmechanizmus A deferazirox egy orálisan aktív kelátor, amely nagymértékben szelektív a vas(III)-ra. Ez egy háromfogú ligand, amely nagy affinitással, 2:1 arányban köti meg a vasat. A deferazirox elősegíti a vas kiválasztását, elsősorban a székletbe. A deferazirox alacsony affinitással köti meg a cinket és a rezet, és nem okozza ezen fémek tartósan alacsony szintjét a szérumban. Farmakodinámiás hatások Vastúlterhelésben szenvedő, felnőtt thalassaemiás betegek bevonásával végeztek egy, a vasegyensúlyt tanulmányozó metabolikus vizsgálatot, melyben a deferazirox 10, 20, illetve 40 mg/ttkg napi dózisban (diszpergálódó tabletta formájában) 0,119; 0,329; illetve 0,445 mg Fe/testtömegkilogramm/nap mértékű átlagos nettó vaskiválasztást indukált. Klinikai hatásosság és biztonságosság A klinikai hatásossági vizsgálatokat a deferazirox diszpergálódó tablettával végezték. A deferaziroxot 411 felnőtt (életkor ? 16 év), valamint 292 gyermek és serdülő (életkor 2 - < 16 év között) betegnél vizsgálták, akik vértranszfúzió okozta krónikus vastúlterhelésben szenvedtek. A gyermekek közül 52 volt 2-5 éves korú. A transzfúziót igénylő alapbetegségek többek között a következők voltak: béta-thalassaemia, sarlósejtes anaemia és egyéb veleszületett, illetve szerzett anaemiák (myelodysplasiás szindrómák [MDS], Diamond-Blackfan-szindróma, aplasticus anaemia és egyéb, nagyon ritka anaemiák). A gyakran transzfundált, béta-thalassaemiás felnőttek, valamint gyermekek és serdülők deferazirox diszpergálódó tabletta gyógyszerformával, napi 20, illetve 30 mg/ttkg dózissal egy éven keresztül végzett kezelése a szervezet teljes vastartalmára utaló paraméterek csökkenését eredményezte. A máj vastartalmának csökkenése átlagosan körülbelül -0,4, illetve -8,9 mg Fe/g máj (biopszia száraz tömege) volt, míg a szérumferritinszint átlagosan körülbelül -36, illetve -926 mikrogramm/l-rel csökkent. Ugyanezen dózisok mellett a vaskiválasztás és a vasbevitel aránya 1,02 (ami a vasháztartás nettó egyensúlyára utal), illetve 1,67 (ami nettó vaskiválasztásra utal) volt. A deferazirox hasonló terápiás választ indukált más típusú anaemiában szenvedő, vastúlterhelt betegek esetében. A transzfúzióban vagy vércserében nem gyakran részesülő betegeknek 1 éven keresztül adott napi 10 mg/ttkg dózis (diszpergálódó tabletta formájában) mellett állandó szinten maradt a máj vastartalma és a szérum ferritinszintje, és ezen kezelés a vasháztartás nettó egyensúlyának kialakulását indukálta. A szérumferritinszint a havi ellenőrzések során a máj vaskoncentrációjának változásait tükrözte, ami arra utal, hogy a szérumferritinszint trendjének követése alkalmas a kezelésre adott válasz monitorozására. Az MR vizsgálatokra vonatkozó korlátozott klinikai adatok (29, kiinduláskor szabályos szívműködésű beteg) arra utalnak, hogy az 1 éven keresztül alkalmazott deferazirox 10-30 mg/ttkg/nap dózisban (diszpergálódó tabletta formájában) csökkentheti a szív vastartalmát is (az MRI T2*-értéke átlagosan 18,3 ms-ról 23,0 ms-ra nőtt). Az 586, béta-thalassaemiában, illetve transzfúziós vastúlterhelésben szenvedő beteg bevonásával végzett kulcsfontosságú összehasonlító vizsgálat fő analízise nem igazolta a "nem rosszabb, mint" hipotézist a deferazirox diszpergálódó tabletta esetén a deferoxaminhoz viszonyítva, a teljes betegmintában. A vizsgálat post-hoc elemzése arra utalt, hogy a betegek azon alcsoportjában, akiknél a máj vaskoncentrációja ? 7 mg Fe/g száraz tömeg volt és deferazirox diszpergálódó tabletta (20, illetve 30 mg/ttkg) vagy deferoxamin (35 mg/ttkg-50 mg/ttkg) kezelést kaptak, teljesültek a non-inferioritási kritériumok. Ugyanakkor azon betegeknél, akiknek a máj vaskoncentrációja < 7 mg Fe/g száraz tömeg volt és deferazirox diszpergálódó tabletta (5, illetve 10 mg/ttkg) vagy deferoxamin (20-35 mg/ttkg) kezelést kaptak, a non-inferioritást nem lehetett megállapítani a két kelátor adagolásának eltérése miatt. Ezen eltérés abból adódott, hogy a deferoxamint kapó betegek a vizsgálat előtt alkalmazott dózis szedését folytathatták, akkor is, ha az meghaladta a protokollban meghatározott adagot. Ebben a kulcsfontosságú vizsgálatban 56, hat éven aluli beteg vett részt, közülük 28 kapott deferazirox diszpergálódó tablettát. A preklinikai és klinikai vizsgálatok alapján úgy tűnt, hogy a deferazirox diszpergálódó tabletta aktivitása elérheti a deferoxaminét, ha 2:1 arányú adagolást alkalmaznak (tehát a deferazirox diszpergálódó tabletta dózisa számszerűleg fele a deferoxamin dózisának). A deferazirox filmtabletta esetén 3:1 arányú dózisarány mérlegelhető (azaz a deferazirox filmtabletta egy olyan dózisa, ami számszerűen egyharmada a deferoxamin dózisának). Ezen adagolási ajánlást azonban a klinikai vizsgálatokban nem értékelték prospektív módon. Ezen kívül, azoknál a betegeknél, akik sarlósejtes vagy különféle ritka anaemiában szenvedtek, és akiknek a májában a vaskoncentráció ? 7 mg Fe/g száraz tömeg volt, a deferazirox diszpergálódó tabletta 20, illetve 30 mg/ttkg-ig terjedő dózisban a máj vaskoncentrációjának és a szérum ferritinszintjének hasonló mértékű csökkenését érte el, mint a béta-thalassaemiás betegeknél. 225, MDS-ben (alacsony/közepes-1 kockázat) és vértranszfúziók által okozott vastúlterhelésben szenvedő beteggel végeztek placebokontrollos, randomizált vizsgálatot. A vizsgálat eredménye arra utal, hogy a deferaziroxnak pozitív hatása van az eseménymentes túlélésre (event-free survival, EFS; összetett végpont, beleértve a nem halálos szív- és májbetegségeket is) és a szérumferritininszintre. A biztonságossági profil az MDS-es betegekkel végzett korábbi vizsgálatoknak megfelelő volt. Egy 5 éves megfigyeléses vizsgálatban, amelyben 267, (a beválogatáskor) 2-< 6 éves, transzfúziós haemosiderosisban szenvedő gyermek kapott deferaziroxot, a deferazirox biztonságossági és tolerabilitási profiljában nem volt klinikailag jelentős különbség a 2-< 6 éves gyermekeknél, az összes felnőtthöz, valamint az idősebb gyermekekhez és serdülőkhöz képest, beleértve a szérum-kreatininszint > 33%-os emelkedését, továbbá a normálérték felső határa fölé történő emelkedését, legalább két, egymást követő alkalommal (3,1%), valamint az alanin-aminotranszferáz-szint (ALAT, GPT) a normálérték felső határának 5-szöröse fölé történő emelkedését is (4,3%). Az ALAT egyszeri emelkedéséről a vizsgálatban végig részt vevő 145 beteg 20,0%-ánál, az aszpratát-aminotranszferáz egyszeri emelkedéséről 8,3%-ánál számoltak be. Egy, a deferazirox filmtabletta és a deferazirox diszpergálódó tabletta biztonságosságát értékelő vizsgálatban 173, vértranszfúziótól függő thalassaemia szindrómában vagy myelodysplasiás szindrómában szenvedő felnőttet, valamint gyermeket és serdülőt kezeltek 24 hétig. A filmtabletta és a diszpergálódó tabletta biztonságossági profilját hasonlónak találták. A vértranszfúziótól nem függő thalassaemia szindrómákban és vastúlterhelésben szenvedő betegeknél a deferazirox diszpergálódó tablettával történő kezelést egy 1 évig tartó, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálattal értékelték. A vizsgálat két különböző, deferazirox diszpergálódó tablettát alkalmazó kezelési séma (a kezdő dózisok 5, illetve 10 mg/ttkg/nap, mindkét karon 55 beteggel), illetve a megfelelő placebók (56 beteg) hatásosságát hasonlította össze. A vizsgálatba 145 felnőtt és 21 gyermek vagy serdülő beteget vontak be. Az elsődleges hatásossági paraméter a máj vaskoncentrációjának (LIC) a kiindulási szintről való változása volt, 12 hónapos kezelést követően. A másodlagos hatásossági paraméterek egyike a szérumferritinszint változása volt a kiindulási érték és a negyedik negyed között. 10 mg/ttkg/nap kezdődózis mellett a deferazirox diszpergálódó tabletta a szervezet teljes vasszintje indikátorainak csökkenéséhez vezetett. A máj vaskoncentrációja átlagosan 3,80 mg Fe/g száraz tömeggel csökkent a deferazirox diszpergálódó tablettával kezelt betegeknél (10 mg/ttkg/nap kezdő dózis) és 0,38 mg Fe/g száraz tömeggel nőtt a placebóval kezelt betegeknél (p < 0,001). A szérumferritin 222,0 mikrogramm/l-rel csökkent a deferazirox diszpergálódó tablettával kezelt betegeknél (10 mg/ttkg/nap kezdő dózis) és 115 mikrogramm/l-rel nőtt a placebóval kezelt betegeknél (p < 0,001). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A deferazirox filmtabletta biohasznosulása nagyobb, mint a deferazirox diszpergálódó tabletta formáé. A hatáserősség módosítás után a filmtabletta gyógyszerforma (360 mg-os hatáserősség) az éhomi állapotban mért átlagos plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) tekintetében egyenértékű volt a deferazirox diszpergálódó tablettával (500 mg-os hatáserősség). A Cmax 30%-kal növekedett (90%-os CI: 20,3%-40,0%), ugyanakkor a klinikai expozíció/válaszreakció analízis nem bizonyított az ilyen jellegű emelkedésre utaló, klinikailag jelentős hatást. Felszívódás A deferazirox (diszpergálódó tabletta gyógyszerforma) orális adagolását követően a maximális plazmakoncentráció kialakulásáig eltelt idő (tmax) medián értéke körülbelül 1,5-4 óra. A deferazirox (diszpergálódó tabletta gyógyszerforma) abszolút biohasznosulása (AUC) körülbelül 70%-a az intravénás dózisénak. A filmtabletta gyógyszerforma abszolút biohasznosulását nem határozták meg. A deferazirox filmtabletta biohasznosulása 36%-kal magasabb volt, mint a diszpergálódó tablettáé. Egy, a táplálék hatását értékelő vizsgálat, amelyben filmtablettát adtak egészséges önkénteseknek éhomi körülmények között, alacsony zsírtartalmú (a zsírtartalom a bevitt kalória < 10%-a) vagy magas zsírtartalmú (a zsírtartalom a bevitt kalória > 50%-a) étel mellett, azt mutatta, hogy az alacsony zsírtartalmú étkezés után kissé csökkent az AUC (11%-kal) és a Cmax (16%-kal). Magas zsírtartalmú étkezés után az AUC 18%-kal, a Cmax pedig 29%-kal emelkedett. A Cmax-értékben a gyógyszerforma, valamint a magas zsírtartalmú étkezés miatt bekövetkező változás additív lehet, ezért a filmtablettát vagy éhgyomorra, vagy könnyű étkezés közben javasolt bevenni. Eloszlás A deferazirox nagymértékben (99%) kötődik a plazmafehérjékhez, csaknem kizárólag szérumalbuminhoz, és felnőtteknél az eloszlási térfogata kicsi, körülbelül 14 liter. Biotranszformáció A deferazirox elsődleges metabolikus útvonala a glükuronidáció, melyet biliaris kiválasztás követ. A belekben a glükuronidált metabolitok dekonjugációja, majd újrafelszívódása (enterohepatikus körforgás) valószínűsíthető: egy egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatban egyetlen dózis deferazirox után kolesztiramin adása a deferazirox-expozíció (AUC) 45%-os csökkenését eredményezte. A deferazirox glükuronidációját elsősorban az UGT1A1, és kisebb mértékben az UGT1A3 végzi. A deferazirox CYP450 által katalizált (oxidatív) metabolizmusa embernél kis mértékűnek tűnik (körülbelül 8%). In vitro nem figyelték meg a deferazirox metabolizmusának hidroxiurea általi gátlását. Elimináció A deferazirox és metabolitjai elsősorban a székletbe választódnak ki (a bevitt dózis 84%-a). A renalis kiválasztódás a deferazirox és metabolitjai esetében minimális mértékű (a bevitt dózis 8%-a). Az átlagos eliminációs felezési idő (t1/2) 8 és 16 óra közötti. A deferazirox biliaris kiválasztásában szerepet játszik az MRP2- és MXR- (BCRP) transzporter. Linearitás/nem-linearitás A deferazirox Cmax- és AUC0-24h-értéke dinamikus egyensúlyi állapotban a dózissal megközelítőleg lineárisan növekedett. Ismételt adagolás esetén az expozíció 1,3-2,3 értékű akkumulációs faktorral növekedett. Betegeknél megfigyelt karakterisztika Gyermekek és serdülők Serdülők (12-17 év), illetve gyermekek (2-< 12 év) esetében a deferazirox egyszeri és ismételt adagolását követően kisebb mértékű volt a teljes expozíció, mint felnőtteknél. 6 évesnél fiatalabb gyermekeknél az expozíció körülbelül 50%-kal alacsonyabb volt, mint felnőtteknél. Ennek várhatóan nincs klinikai következménye, mivel az adagolást a terápiás válasz függvényében személyre szabottan kell meghatározni. Nem Nők esetében mérsékelten (17,5%-kal) alacsonyabb a deferazirox látszólagos clearance-e, mint férfiaknál. Ennek várhatóan nincs klinikai következménye, mivel az adagolást a terápiás válasz függvényében személyre szabottan kell meghatározni. Idősek A deferazirox farmakokinetikáját idősek (65 éves vagy annál idősebb betegek) körében nem vizsgálták. Vese- vagy májkárosodás Nem vizsgálták a deferazirox farmakokinetikáját vesekárosodásban szenvedő betegeknél. A deferazirox farmakokinetikáját nem befolyásolta, ha a májtranszaminázok legfeljebb a normáltartomány felső határának ötszöröséig emelkedtek. Egy, deferazirox diszpergálódó tablettát egyszeri, 20 mg/ttkg-os dózisban alkalmazó klinikai vizsgálatban az átlagos expozíció 16%-kal emelkedett az enyhe májkárosodásban (Child-Pugh osztályozás szerinti A stádium), és 76%-kal a közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh osztályozás szerinti B stádium) szenvedőknél, a normális májfunkciót mutatókhoz képest. A deferazirox átlagos Cmax-értéke 22%-kal emelkedett enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedőknél. Egy súlyos májkárosodásban (Child-Pugh osztályozás szerinti C stádium) szenvedő beteg esetében az expozíció 2,8-szeresére emelkedett (lásd 4.2 és 4.4 pont). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A legfontosabb hatások a vesetoxicitás és a lencsehomály (szürkehályog) voltak. Hasonló eredményeket figyeltek meg újszülött és fiatal állatoknál. A vesetoxicitást elsősorban a vasmegvonás következményének tartják a korábban vastúlterhelésben nem szenvedő állatoknál. Az in vitro genotoxicitási vizsgálatok negatív eredményt adtak (Ames-teszt, kromoszómaaberrációs teszt), míg halálos dózissal kezelt, nem vastúlterhelt patkányoknál in vivo a deferazirox micronucleusok képződését okozta a csontvelőben, de a májban nem. Vassal terhelt patkányoknál ilyen hatásokat nem figyeltek meg. A deferazirox nem volt karcinogén egy patkányokkal végzett 2 éves, valamint egy p53+/- heterozigóta transzgenikus egerekkel végzett 6 hónapos vizsgálat alapján. A reprodukcióra gyakorolt toxicitási potenciált patkányokon és nyulakon vizsgálták. A deferazirox nem volt teratogén, de növelte a csontrendszert érintő variációk, valamint a halvaszületett utódok gyakoriságát patkányoknál, a nem vastúlterhelt anya számára súlyosan toxikus, nagy dózisok mellett. A deferazirox nem gyakorolt egyéb hatást a termékenységre vagy a szaporodásra. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Filmtabletták PVC/PVDC//Al vagy PA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban, dobozban. Kiszerelések: 30 db, 90 db, 100 db, 300 db vagy 300 db (gyűjtőcsomagolás, 10 × 30 db) filmtabletta. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II./2 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Sandoz Hungária Kft. 1114 Budapest Bartók Béla út 43-47. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) Deferasirox Sandoz 180 mg filmtabletta OGYI-T-23856/01 30× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-23856/02 30× PA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-23856/03 90× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-23856/04 90× PA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-23856/05 100× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-23856/06 100× PA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-23856/07 10×30× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás, gyűjtőcsomagolás OGYI-T-23856/08 10×30× PA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás, gyűjtőcsomagolás OGYI-T-23856/09 300× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-23856/10 300× PA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás Deferasirox Sandoz 360 | 
