Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: obstruktív légúti betegségekre ható gyógyszerek, adrenerg és antikolinerg szerek kombinációi, beleértve a kortikoszteroidokkal alkotott hármas kombinációkat. ATC kód: R03AL09.

Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások

A Trimbow beklometazon-dipropionátot, formoterolt és glikopirróniumot (BDP/FF/G) tartalmaz oldat gyógyszerformában, amely mintegy 1,1 mikrométeres átlagos tömegmediánnak megfelelő aerodinamikai átmérőjű (Mass Median Aerodynamic Diameter, MMAD), extrafinom részecskékből álló aeroszolt eredményez, melyből a három összetevő egy időben egy helyen ülepedik. A Trimbow aeroszol részecskéi átlagosan sokkal kisebbek, mint a nem extrafinom formában bejuttatott részecskék. A beklometazon-dipropionát esetében ez erősebb hatást eredményez a nem extrafinom részecskeméret eloszlással rendelkező formákhoz képest (100 mikrogramm beklometazon-dipropionát megfelel 250 mikrogramm nem extrafinom formájú beklometazon-dipropionátnak).

Beklometazon-dipropionát
A beklometazon-dipropionát a javasolt adagban történő inhalálás mellett a glükokortikoidokra jellemző gyulladáscsökkentő hatást fejt ki a tüdőben. A glükokortikoidokat széles körben alkalmazzák gyulladásgátlásra krónikus gyulladással járó légúti betegségekben. Hatásukat a citoplazmában található glükokortikoid-receptorokhoz történő kötődés mediálja, ami az antiinflammatórikus proteineket kódoló gének fokozott transzkripcióját eredményezi.

Formoterol
A formoterol szelektív béta2-adrenerg agonista, amely reverzibilis obstruktív légúti betegségek esetén a bronchusok simaizomzatát ellazítja. A hörgőtágító hatás gyorsan lép fel, az inhalációt követő 1-3 percen belül megfigyelhető, és egyszeri adag inhalációja után 12 órán át tart.

Glikopirrónium
A glikopirrónium nagy affinitású, hosszú hatású muszkarin-receptor antagonista (antikolinerg szer), amely bronchodilatátor kezelésként alkalmazható inhalálás útján. A glikopirrónium az acetilkolin légutak simaizomsejtjeire gyakorolt bronchoconstrictor hatásának gátlásával fejti ki hatását, tágítva a légutakat. A glikopirrónium-bromid nagy affinitású muszkarinreceptor-antagonista, és több mint 4-szeres szelektivitást igazoltak a humán M3 receptorok esetén a humán M2-receptorokhoz képest.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Az asthmával kapcsolatban végzett III. fázisú klinikai fejlesztési program két randomizált, kettős vak, aktív kontrollos, 52 hetes vizsgálatot foglalt magában, amelyek közül az egyik során az ICS közepes (BDP/FF/G 87/5/9; TRIMARAN), a másik során az ICS nagy (BDP/FF/G 172/5/9; TRIGGER) dózisát alkalmazták.

Mindkét vizsgálatot olyan felnőtt asthmás klinikai diagnózisú betegek bevonásával végezték, akik állapota a közepes (TRIMARAN) vagy nagy dózisú (TRIGGER) ICS/LABA kombinációjával történő kettős fenntartó kezelés ellenére nem kontrollált (ACQ-7 pontszám ? 1,5). Ahhoz, hogy a betegek alkalmasak legyenek a vizsgálati részvételre, az előző évben legalább egy olyan asthmás exacerbációt kellett tapasztalniuk, ami szisztémás kortikoszteroid-kezelést igényelt, vagy sürgősségi osztályon történt látogatást, illetve kórházi felvételt.

A TRIMARAN-vizsgálat a BDP/FF/G 87/5/9 (N = 579) napi kétszer alkalmazott két adagját hasonlította össze a beklometazon-dipropionát (BDP) és a formoterol (FF) 100/6 mikrogrammos fix kombinációjának napi kétszer alkalmazott két adagjával (bejuttatott adag: 84,6/5,0) (N = 576). A TRIGGER vizsgálat a BDP/FF/G 172/5/9 (N = 573) napi kétszer alkalmazott két adagját hasonlította össze a BDP és az FF fix kombinációjának napi kétszer alkalmazott két 200/6 mikrogrammos adagjával (bejuttatott adag: 177,7/5,1) önmagában (N = 576), vagy két, napi egyszeri 2,5 mikrogrammos tiotropium (N = 288) adaggal kombinációban egy nyílt, szabad hármas kombinációs karon.

A vizsgálatok elsődleges célja a BDP/FF/G 87/5/9 vagy a BDP/FF/G 172/5/9 (naponta kétszer két inhaláció) felsőbbrendűségének bizonyítása volt a megfelelő fix kettős kombinációjú készítménnyel
(közepes vagy nagy dózisú ICS/LABA) az elsődleges társvégpontok szempontjából (a gyógyszer alkalmazása előtt mért FEV1-érték változása a kiindulási ponttól a 26. hétre, valamint a közepesen súlyos és súlyos exacerbációk előfordulási gyakorisága az 52 hét alatt).

A TRIGGER vizsgálat nem volt alkalmas arra, hogy értékelje a BDP/FF/G 172/5/9 összehasonlító hatékonyságát a BDP/FF + 2,5 mikrogramm tiotropiummal szemben. A leíró eredményeket az 1. táblázat tartalmazza.

A két döntő fontosságú vizsgálatba beválasztott betegek medián életkora 54 év volt. A betegek kevesebb mint 20%-a volt 65 éves vagy idősebb, és a betegek körülbelül 60%-a volt nő. A vizsgálat során körülbelül 16% (TRIMARAN) és 23% (TRIGGER) volt azoknak a betegeknek az aránya, akik AeroChamber Plus közbeiktatott eszközt alkalmaztak.

Az asthmaexacerbációk csökkenése
A TRIMARAN-vizsgálatban a BDP/FF 100/6 mikrogrammos fix kombinációjához képest a BDP/FF/G 87/5/9 52 hét alatt jelentősen csökkentette a közepesen súlyos/súlyos exacerbációk előfordulási gyakoriságát (előfordulási gyakoriság illesztett aránya: 0,846, 95%-os CI [0,725; 0,987]).

A TRIGGER-vizsgálatban a BDP/FF 200/6 mikrogrammos fix kombinációjához képest a BDP/FF/G 172/5/9 52 hét alatt szintén nagyobb mértékben csökkentette a közepesen súlyos/súlyos exacerbációk
előfordulási gyakoriságát, de ez a hatás nem érte el a statisztikailag szignifikáns határt (előfordulási gyakoriság illesztett aránya: 0,880, 95%-os CI [0,751;1,030], p = 0,11). A hierarchikus tesztelés miatt az összes TRIGGER hatékonysági végpont és a súlyos exacerbációk (a TRIMARAN és TRIGGER vizsgálatok egyesített adatai) előre specifikált elemzése csak nominális p-értékeket eredményeztek (lásd 1. táblázat).

A TRIMARAN- és a TRIGGER-vizsgálatok adatai azt sugallják, hogy a megfelelő kettős kombinációs karral összehasonlítva az első közepesen súlyos/súlyos exacerbáció előfordulásáig eltelt idő (másodlagos végpont) meghosszabbodott a hármas kombinációs karban.

A légzésfunkcióra gyakorolt hatások
Mindkét vizsgálatban a BDP/FF/G 87/5/9 és a BDP/FF/G 172/5/9 javította az alábbi légzésfunkciós
paramétereket: a gyógyszer alkalmazása előtt mért FEV1 (elsődleges társvégpont), FEV1 csúcsérték0-3h, és reggeli kilégzési csúcsáramlás (peak expiratory flow, PEF) (fő másodlagos végpont), a beklometazon-dipropionát és formoterol rendre 100/6 és 200/6 mikrogrammos fix kombinációjához képest 26 hetes kezelést követően. A javulások mind statisztikailag szignifikánsak voltak (lásd 1. táblázat).

1. táblázat - Az elsődleges és másodlagos végpontok eredményei
Vizsgálat
TRIMARAN
TRIGGER
Összehasonlítás szempontja

N = kezelési karonként randomizált betegek száma
BDP/FF/G 87/5/9
(N = 579) vs
BDP/FF1 84,6/5 N = 576)
BDP/FF/G 172/5/9
(N = 573) vs
BDP/FF1 177,7/5,1 (N = 576)
BDP/FF/G 172/5/9
(N = 573) vs
BDP/FF1 177,7/5,1 +
2,5 mg tiotropium2 (N = 288)
Elsődleges végpontok
A gyógyszer alkalmazása előtt mért FEV1 26 hét után (elsődleges társvégpont)
Kezelési különbség
+57 ml
+73 ml
-45 ml
p-érték
p = 0,008
p = 0,003*
p = 0,125*
Közepesen súlyos/súlyos exacerbációk 52 hét alatt (elsődleges társvégpont)
Illesztett arány betegenként/évenként
1,83 vs 2,16
1,73 vs 1,96
1,73 vs 1,63
Előfordulási gyakoriság változása
-15,4%
-12,0%
+7,0%
p-érték
p = 0,033
p = 0,110 (n.sz.)
p = 0,502*
Vizsgálat
TRIMARAN
TRIGGER
Összehasonlítás szempontja

N = kezelési karonként randomizált betegek száma
BDP/FF/G 87/5/9
(N = 579) vs
BDP/FF1 84,6/5 N = 576)
BDP/FF/G 172/5/9
(N = 573) vs
BDP/FF1 177,7/5,1 (N = 576)
BDP/FF/G 172/5/9
(N = 573) vs
BDP/FF1 177,7/5,1 +
2,5 mg tiotropium2 (N = 288)
Fő másodlagos és másodlagos végpontok
FEV1 csúcsérték0-3h 26 hét után (fő másodlagos végpont)
Kezelési különbség
+84 ml
+105 ml
-33 ml
p-érték
p < 0,001
p < 0,001*
p = 0,271*
Reggeli kilégzési csúcsáramlás (PEF) 26 hét alatt (fő másodlagos végpont)
Kezelési különbség
+8 l/perc
+8 l/perc
-0,2 l/perc
p-érték
p < 0,001
p = 0,001*
p = 0,951*
Súlyos exacerbáció előfordulási gyakorisága 52 hét alatt, egyesített elemzés (fő másodlagos végpont)
Illesztett arány betegenként/évenként
0,24 vs 0,31
N/A
Előfordulási gyakoriság változása
-23,0%

p-érték
p = 0,008*

Az első közepesen súlyos/súlyos exacerbáció előfordulásáig eltelt idő 52 hét alatt (másodlagos végpont)
Relatív hazárd
0,84
0,80
1,03
p-érték
p = 0,022*
p = 0,003*
p = 0,777*
Az első súlyos exacerbáció előfordulásáig eltelt idő 52 hét alatt, egyesített elemzés (másodlagos végpont)
Relatív hazárd
0,79
N/A
p-érték
p = 0,011*

Az elsődleges társvégpontok (a gyógyszer alkalmazása előtt mért FEV1 a 26. héten, valamint a közepesen súlyos és súlyos exacerbáció előfordulási gyakorisága 52 hét alatt) és a fő másodlagos végpontok (FEV1 csúcsérték0-3h a 26. héten, a reggeli PEF 26 hét alatt és a súlyos exacerbációk [a TRIMARAN és TRIGGER vizsgálatok egyesített elemzése] előfordulási gyakorisága 52 hét alatt) a fokozatos elhagyást célzó, zárt megerősítő tesztelési stratégia részét képezték, így multiplicitásukat korrigálták.

Mivel a TRIGGER vizsgálatban az egyik elsődleges társvégpont felsőbbrendűségi vizsgálata nem érte el a statisztikai szignifikancia szintjét, a TRIGGER hatékonysági végpontok eredményei és a súlyos exacerbációk előfordulási gyakorisága (egyesített elemzés) nominális p-értékek, és leíró célokat szolgálnak.

Mivel a TRIGGER vizsgálat nem volt alkalmas arra, hogy értékelje a BDP/FF/G 172/5/9 összehasonlító hatékonyságát a BDP/FF 177,7/5,1+ 2,5 mikrogramm tiotropiummal szemben, nem egyértelmű, hogy a megfigyelt különbségek valós vagy véletlenszerű eredmények-e.

N/A = nem alkalmazható
n.sz. = statisztikailag nem szignifikáns
1 = a beklometazon-dipropionát (BDP) és a formoterol-fumarát (FF) fix kombinációja 2 = nyílt szabad kombinációjú csoport
* = nominális p-értékek

Gyermekek és serdülők

A Trimbow biztonságosságát és hatásosságát asthmás gyermekek és serdülők esetében (18 éves kor alatt) nem igazolták (lásd 4.2 pont a gyermekeknél és serdülőknél történő alkalmazásával kapcsolatos információkért).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Trimbow - fix kombináció

A szisztémás beklometazon-dipropionát-, formoterol- és glikopirrónium-expozíciót egy egészséges vizsgálati alanyokkal végzett farmakokinetikai vizsgálat során értékelték. A vizsgálat során a Trimbow egyszeri adagjával végzett kezelés (4 inhaláció egy 100/6/25 mikrogrammos, a glikopirrónium engedélyezett hatáserősségének kétszeresét tartalmazó, nem forgalmazott készítményből), illetve a beklometazon-dipropionát/formoterol kombináció (4 inhaláció 100/6 mikrogrammos készítményből) és glikopirrónium (4 inhaláció 25 mikrogrammos készítményből) szabad kombinációjának egyszeri adagja után kapott adatokat hasonlították össze. A beklometazon-dipropionát fő metabolitjának (beklometazon-17-monopropionát) és a formoterol maximális plazmakoncentrációja és szisztémás expozíciója a fix és a szabad kombináció alkalmazása után egyaránt hasonló volt. A glikopirrónium esetében a maximális plazmakoncentráció hasonló volt a fix és a szabad kombináció alkalmazása után, míg a szisztémás expozíció a szabad kombinációhoz képest kissé magasabb volt a Trimbow alkalmazása után. Ezen vizsgálat során a Trimbow hatóanyagai közötti esetleges farmakokinetikai interakciókat is értékelték a szabad kombináció egyszeri adagja vagy az egyes beklometazon-dipropionát/formoterol vagy glikopirrónium összetevők egyszeri adagjai után kapott farmakokinetikai adatok összehasonlításával. Farmakokinetikai interakcióra utaló egyértelmű bizonyíték nem volt, ugyanakkor a szabad kombináció esetében a formoterol- és
glikopirrónium-szintek közvetlenül az adag beadása után átmenetileg kissé magasabbak voltak az
egyes összetevők külön történő alkalmazásához képest. Megjegyzendő, hogy a farmakokinetikai vizsgálatokhoz alkalmazott egykomponensű, túlnyomásos adagolószelepes, inhalátoros kiszerelésű glikopirrónium nincsen kereskedelmi forgalomban.
A beklometazon-dipropionát szisztémás és tüdőexpozíciójának dózisarányát egy egészséges vizsgálati alanyokkal végzett farmakokinetikai vizsgálat során értékelték a glikopirrónium engedélyezett hatáserősségének kétszeresét (kimért adagonként megadva) tartalmazó, nem forgalmazott Trimbow készítményekkel. A vizsgálat során a Trimbow 200/6/25 mikrogramm egyszeri adagjával végzett kezelés (4 inhaláció), illetve a Trimbow 100/6/25 mikrogramm egyszeri adagjával végzett kezelés (4 inhaláció) után kapott adatokat hasonlították össze (mindkettő a glikopirrónium engedélyezett hatáserősségének kétszeresét tartalmazó, nem forgalmazott készítmény). A Trimbow
200/6/25 mikrogramm kezelés kétszer magasabb szisztémás és tüdőexpozíciót eredményezett a beklometazon-dipropionát és annak fő metabolitja (beklometazon-17-monopropionát) esetén a Trimbow 100/6/25 mikrogrammhoz képest, ami megegyezik a két formuláció eltérő hatáserősségével. A glikopirrónium és a formoterol szisztémás és tüdőexpozíciója hasonló volt a két kezelést követően, azonban a glikopirrónium-bromid Cmax értéke esetén nagy variábilitást figyeltek meg.

A vizsgálatok közötti összehasonlítás azt igazolta, hogy a beklometazon-17-monopropionát, a formoterol és a glikopirrónium farmakokinetikája COPD-s betegeknél, asthmás betegeknél és egészséges egyéneknél hasonló.

Közbeiktatott eszköz használatának hatása
Asthmás betegeknél a Trimbow AeroChamber Plus közbeiktatott eszközzel történő alkalmazása fokozta a beklometazon-17-monopropionát, a formoterol és a glikopirrónium tüdőbe történő bejutását (a maximális plazmakoncentráció rendre 7%-kal, 23%-kal, illetve 34%-kal emelkedett. A teljes szisztémás expozíció (az AUC0-t alapján mérve) kissé alacsonyabb volt a
beklometazon-17-monopropionát (34%-kal) és a formoterol (30%-kal) esetében, míg a glikopirrónium esetében emelkedett volt (36%-kal). Lásd még 4.2 pont.

Vesekárosodás hatása
Az beklometazon-dipropionát, valamint a beklometazon-17-monopropionát metabolitja és a formoterol esetében az enyhe-súlyos fokú vesekárosodás nem befolyásolta a szisztémás expozíciót. A glikopirrónium esetében enyhe és közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő vizsgálati alanyoknál nem észleltek hatást. Ugyanakkor súlyos vesekárosodásban (30 ml/perc/1,73 m2 alatti glomerularis filtrációs ráta) szenvedő vizsgálati alanyoknál a kiválasztott vizeletmennység jelentős csökkenése miatt a szisztémás expozíció akár 2,5-szeres növekedését figyelték meg (a glikopirrónium renalis clearance-ének körülbelül 90%-os csökkenése). Egy farmakokinetikai modell alkalmazásával végzett szimulációk azt igazolták, hogy a Trimbow hatóanyagai vonatkozásában az expozíció még a
kovariánsok szélsőséges értéke (40 kg alatti testtömeg mellett egyidejűleg 27 ml/perc/1,73 m2 alatti glomerularis filtrációs ráta) esetén is körülbelül 2,5-szeres tartományban marad a medián kovariánsértékekkel rendelkező tipikus betegeknél észlelt expozícióval összehasonlítva.

Beklometazon-dipropionát

A beklometazon-dipropionát egy prodrug, gyenge glükokortikoid-receptorhoz való kötődési affinitással, de a vegyületet az észteráz enzimek hidrolízissel beklometazon-17-monopropionát nevű aktív metabolittá alakítják át, amelynek erősebb a helyi gyulladásgátló hatása, mint a prodrug beklometazon-dipropionátnak.

Felszívódás, eloszlás és biotranszformáció
Az inhalált beklometazon-dipropionát gyorsan felszívódik a tüdőn keresztül. A felszívódás előtt azonban jelentős részét aktív metabolittá, beklometazon-17-monopropionáttá alakítják át az észteráz enzimek, amelyek a legtöbb szövetben megtalálhatók. Az aktív metabolit szisztémás megjelenése a
tüdőből (36%) és a lenyelt adag gastrointestinalis felszívódásából származik. A lenyelt
beklometazon-dipropionát biohasznosulása elhanyagolható, azonban a beklometazon-17-monopropionáttá való preszisztémás átalakulás eredményeként az adag 41%-a aktív metabolitként szívódik fel. A szisztémás expozíció megközelítőleg lineáris összefüggést mutat az inhalált adag nagyságával. Inhalálást követően az abszolút biohasznosulás a változatlan beklometazon-dipropionát esetében a névleges adag 2%-a, a beklometazon-17-monopropionát esetében pedig 62%-a. Intravénás adagolást követően a beklometazon-dipropionátnak és aktív metabolitjának diszpozícióját magas plazma-clearance (sorrendben 150 l/óra és 120 l/óra) jellemzi, ahol dinamikus egyensúlyi állapotban a beklometazon-dipropionát eloszlási térfogata kicsi (20 l), míg az aktív metabolit nagyobb szöveti eloszlású (424 l). A plazmafehérje-kötődés mérsékelten magas.

Elimináció
A beklometazon-dipropionát elsősorban a széklettel ürül, főleg poláros metabolitok formájában. A beklometazon-dipropionát és metabolitjai vesén keresztüli kiválasztása elhanyagolható. A terminális eliminációs felezési idő 0,5 óra a beklometazon-dipropionát és 2,7 óra a beklometazon-17-monopropionát esetében.

Májkárosodásban szenvedő betegek
A beklometazon-dipropionát farmakokinetikáját májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták, azonban mivel a beklometazon-dipropionát nagyon gyors metabolizmuson megy át a bélváladékban, a szérumban, a tüdőben és a májban jelenlévő észteráz enzimek által, melynek során polárosabb vegyületek, beklometazon-21-monopropionát, beklometazon-17-monopropionát és beklometazon keletkezik, a májkárosodás várhatóan nem módosítja a beklometazon-dipropionát farmakokinetikáját és biztonságossági profilját.

Formoterol

Felszívódás és eloszlás
Az inhalációt követően a formoterol a tüdőből és a gastrointestinalis traktusból egyaránt felszívódik. Kimért dózist kibocsátó inhalátorral (metered dose inhaler, MDI) történő alkalmazás után az inhalált dózisból lenyelt adag hányada 60% és 90%-a között mozoghat. A lenyelt rész legalább 65%-a felszívódik a gastrointestinalis traktusból. A változatlan hatóanyag az oralis beadás után 0,5-1 órán belül éri el csúcskoncentrációját a plazmában. A formoterol plazmafehérjéhez kötődése 61-64%, amiből 34% albuminhoz kötődik. A terápiás adagokkal elért koncentrációtartományban a kötődés nem volt telíthető. Az eliminációs felezési idő orális alkalmazás után 2-3 óra volt. A formoterol felszívódása 12-96 mikrogramm formoterol inhalációját követően lineáris.

Biotranszformáció
A formoterol nagymértékben metabolizálódik, a legfőbb útvonal a fenol hidroxilcsoportjának direkt konjugációja. A glükuronidsav-konjugátum inaktív. A második fő útvonal az O-demetiláció, amit a fenol 2'-hidroxilcsoportján bekövetkező konjugáció követ. A formoterol O-demetilációjában citokróm P450 izoenzimek, a CYP2D6, CYP2C19 és CYP2C9 vesznek részt. A máj a metabolizmus elsődleges helye. Terápiás koncentrációban a formoterol nem gátolja a CYP450 enzimeket.

Elimináció
A formoterol egyszeri, száraz por inhalátorból történt inhalációja után a vizelettel történő kumulatív kiválasztás lineárisan nő a 12-96 mikrogrammos dózistartományban. Általában a dózis 8%-a változatlan formában és 25%-a az összes formoterol formában választódik ki. Az átlagos terminális felezési időt 12 egészséges egyénnél 120 mikrogrammos egyszeri dózis inhalációját követően mért plazmakoncentrációk alapján 10 órában határozták meg. Az (R,R)- és (S,S)-enantiomerek a vizeletbe változatlan formában kiválasztódott hatóanyag 40%-át, illetve 60%-át tették ki. A két enantiomer egymáshoz viszonyított aránya a vizsgált dózistartományban állandó maradt, és ismételt adagolás után az egyik enantiomer másikhoz képest történő akkumulációjára utaló bizonyítékot nem észleltek. Egészséges egyéneknél oralis alkalmazás után (40-80 mikrogramm) az adag 6-10%-a jelent meg a vizeletben változatlan hatóanyag formában, és az adag legfeljebb 8%-a jelent meg glükuronid formájában. A formoterol orális adagjának összesen 67%-a választódik ki a vizelettel (főként metabolitok formájában), a többi pedig a széklettel ürül. A formoterol renalis clearance-e 150 ml/perc.

Májkárosodásban szenvedő betegek
A formoterol farmakokinetikáját nem tanulmányozták májkárosodásban szenvedő betegeknél, mivel azonban a formoterol eliminációja elsősorban hepaticus metabolizmus útján megy végbe, súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél fokozott expozíció várható.

Glikopirrónium

Felszívódás és eloszlás
A glikopirrónium kvaterner-ammónium-szerkezettel rendelkezik, ami korlátozza a biológiai membránokon történő átjutását, és lassú, variábilis, nem teljes mértékű gastrointestinalis felszívódást eredményez. Inhalálását követően a glikopirrónium biohasznosulása a tüdőben 10,5% (aktív szén oralis bevitele mellett), míg abszolút biohasznosulása 12,8% volt (aktív szén oralis bevitele nélkül), ami korlátozott gastronintestinalis felszívódást igazol, és azt jelzi, hogy a szisztémás glikopirrónium-expozíció több, mint 80%-a a tüdőbe történő felszívódásból származik. COPD-s betegeknél napi két, 12,5 és 50 mikrogramm közötti adag túlnyomásos, adagolószeleppel ellátott
inhalátorból történő ismételt inhalálását követően a glikopirrónium dinamikus egyensúlyi állapotban lineáris farmakokinetikát mutatott, csekély szisztémás akkumuláció mellett (medián akkumulációs arány: 2,2-2,5).
Az inhalált glikopirrónium látszólagos eloszlási térfogata (Vz) az intravénás infúzióban történő beadáshoz képest magasabb volt (6420 l vs. 323 l), ami azt jelzi, hogy inhaláció után lassabb az elimináció.

Biotranszformáció
A glikopirrónium metabolikus profilja in vitro (humán, kutya, patkány, egér és nyúl eredetű máj mikroszómákban és májsejtekben) a különböző fajok esetében hasonlónak mutatkozott, és a fő metabolikus reakció a fenil- vagy ciklofenil-gyűrűk hidroxilációja volt. A CYP2D6-ot azonosították a glikopirrónium metabolizmusáért felelős egyetlen enzimként.

Elimináció
A glikopirrónium átlagos eliminációs felezési ideje egészséges önkénteseknél intravénás injekció után
körülbelül 6 óra volt, míg COPD-s betegeknél inhalálást követően, dinamikus egyensúlyi állapotban 5 és 12 óra között mozgott. A glikopirrónium egyszeri intravénás injekciója után az adag 40%-a választódott ki a vizelettel 24 órán belül. Ismételt alkalmazás esetén, naponta kétszer inhalációs glikopirróniummal kezelt COPD-s betegeknél a dózis vizeletbe kiválasztódott frakciója dinamikus egyensúlyi állapotban 13,0% és 14,5% között mozgott. Az átlagos renalis clearance a különböző vizsgált dózistartományok esetében egyszeri és ismételt inhalációt követően hasonló volt (tartomány: 281-396 ml/perc).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Biztonságossági farmakológia

Egy telemetriás eszközzel monitorozott kutyákkal végzett inhalációs vizsgálatban a cardiovascularis
rendszer volt a Trimbow akut hatásainak fő célszervrendszere (a szívfrekvencia emelkedése, a vérnyomás csökkenése, magasabb dózisok mellett EKG elváltozások), mely hatások valószínűleg főként a formoterol béta2-adrenerg hatásával és a glikopirrónium antimuszkarin hatásával álltak összefüggésben. A hármas kombináció esetében nem igazoltak szinergista hatásokat az egyes összetevőkhöz képest.

Ismételt adagolású dózistoxicitás

A Trimbow-val patkányoknál és kutyáknál végzett, legfeljebb 13 hetes időtartamú ismételt adagolású inhalációs vizsgálatokban a legfőbb megfigyelt elváltozások az immunrendszerre gyakorolt hatásokkal (valószínűleg a beklometazon-diopropionát és aktív metabolitja, a beklometazon-17-monopropionát kortikoszteroid szisztémás hatásai miatt), valamint a cardiovascularis rendszerre gyakorolt hatásokkal (valószínűleg a formoterol béta2-adrenerg hatása és a glikopirrónikum antimuszkarin hatása miatt) álltak összefüggésben. A hármas kombináció toxikológiai profilja az egyes hatóanyag-összetevők toxicitási profilját tükrözte, a toxicitás lényeges fokozódása és nem várt vizsgálati leletek nélkül.

Reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitás

A beklometazon-dipropionátot/beklometazon-17-monopropionátot tekintették felelősnek a patkányoknál észlelt reproduktív toxicitásért, ami a fogamzási ráta, a termékenységi index és a korai embrionális fejlődési paraméterek (implantációs veszteség) csökkenésében, a csontosodás késésében és a visceralis elváltozások előfordulási gyakoriságának növekedésében nyilvánult meg, míg a formoterol béta2-adrenerg hatásának tulajdonított tocolyticus és antimuszkarin hatások a gesztáció késő fázisában, és/vagy a laktáció korai fázisában érintették a vemhes patkányokat, és a kölykök halálozásának növekedését eredményezték.

Genotoxicitás

A Trimbow genotoxicitását nem értékelték, ugyanakkor az egyes hatóanyagok nem mutattak genotoxikus hatást a hagyományos tesztrendszerekben.

Karcinogenitás

A Trimbow-val karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek. Ugyanakkor egy patkányokkal végzett
104 hetes inhalációs karcinogenitási vizsgálatban és egy Tg-rasH2 transzgén egerekkel végzett 26 hetes oralis karcinogenitási vizsgálatban a glikopirrónium-bromid nem mutatott karcinogén potenciált, valamint a beklometazon-dipropionáttal és formoterol-fumaráttal patkányoknál végzett hosszú távú vizsgálatokkal kapcsolatban publikált adatok nem utalnak klinikailag jelentős karcinogén potenciálra.