Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Diszpergálódó tabletta. Fehér, kerek, mindkét oldalán domború, kb. 6 mm átmérőjű tabletta, egyik oldalán "SV H7S", másik oldalán "5" mélynyomású jelzéssel. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóViiV Healthcare B.V. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 5 mg dolutegravirnak megfelelő dolutegravir-nátriumot tartalmaz diszpergálódó tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag mannit (E421) mikrokristályos cellulóz povidon nátrium-keményítő-glikolát kolloid szilicium-dioxid és mikrokristályos cellulóz kroszpovidon nátrium-sztearil-fumarát kalcium-szulfát-dihidrát szukralóz epres tejszín aroma Tabletta bevonat titán-dioxid (E171) hipromellóz makrogol Javallat4.1 Terápiás javallatok A Tivicay más antiretrovirális gyógyszerekkel kombinációban human immundeficiencia-vírus (HIV) fertőzésben szenvedő felnőttek, serdülők és a legalább 4 hetes korú vagy ennél idősebb és legalább 3 kg testtömegű gyermekek kezelésére javallott. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A Tivicay-t HIV-fertőzés kezelésében jártas orvosnak kell rendelnie. Adagolás Felnőttek HIV-1-fertőzött, az integrázgátló csoporttal szembeni dokumentált vagy klinikailag gyanított rezisztencia nélküli betegek A dolutegravir ajánlott adagja naponta egyszer 30 mg (hat darab 5 mg-os diszpergálódó tabletta) per os. A dolutegravirt ennél a betegcsoportnál bizonyos más gyógyszerekkel (pl. efavirenz, nevirapin, tipranavir/ritonavir vagy rifampicin) történő együttadás esetén naponta kétszer ajánlott alkalmazni. Lásd a 4.5 pontban. HIV-1-fertőzött, az integrázgátló csoporttal szemben (dokumentáltan vagy klinikailag gyanítottan) rezisztens betegek A dolutegravir ajánlott adagja naponta kétszer 30 mg (hat darab 5 mg-os diszpergálódó tabletta) . A Q148 + ?2 G140A/C/S-, E138A/K/T- és L74I-val kapcsolatos másodlagos mutációkat is magában foglaló dokumentált rezisztencia fennállása esetén a modellvizsgálat felveti, hogy korlátozott kezelési opciókkal rendelkező (2 hatóanyagnál kevesebbel kezelhető) betegek esetén mérlegelhető emelt dózis alkalmazása a több gyógyszercsoporttal szembeni fokozott rezisztencia miatt (lásd 5.2 pont). Ezeknél a betegeknél a dolutegravir alkalmazására vonatkozó döntés során az integrázgátló rezisztencia jellemzőit figyelembe kell venni (lásd 5.1 pont). Serdülők, gyermekek és 4 hetes korú vagy idősebb, és legalább 3 kg testtömegű csecsemők HIV-1-fertőzött betegek, akiknél az integrázgátló csoporttal szembeni rezisztencia nem mutatható ki A dolutegravir ajánlott adagja a testtömeg és életkor alapján kerül megállapításra (lásd 1. táblázat és 5.2 pont). 1. táblázat A diszpergálódó tabletta ajánlott adagolása gyermekek és serdülők esetében Testtömeg (kg) Dózis legalább 3, de kevesebb mint 6 5 mg naponta egyszer legalább 6, de kevesebb mint 10 < 6 hónapos ? 6 hónapos 10 mg naponta egyszer 15 mg naponta egyszer legalább 10, de kevesebb mint 14 20 mg naponta egyszer legalább 14, de kevesebb mint 20 25 mg naponta egyszer 20 vagy több 30 mg naponta egyszer Alternatív lehetőségként, ha ez valamiért előnyösebb, a dózis 2 egyenlő részre osztható, az egyik adagot reggel, a másik adagot este bevéve (lásd 2. táblázat és 5.2 pont). 2. táblázat A diszpergálódó tabletta ajánlott adagolásának alternatívája gyermekek és serdülők esetében Testtömeg (kg) Dózis legalább 3, de kevesebb mint 6 --- legalább 6, de kevesebb mint 10 < 6 hónapos ? 6 hónapos 5 mg naponta kétszer 10 mg naponta kétszer legalább 10, de kevesebb mint 14 10 mg naponta kétszer legalább 14, de kevesebb mint 20 15 mg naponta kétszer 20 vagy több 15 mg naponta kétszer HIV-1-fertőzött, az integrázgátló csoporttal szembeni rezisztenciát mutató betegek Integrázgátló csoporttal szembeni rezisztenciát mutató serdülők, gyermekek és csecsemők esetében, megfelelő mennyiségű adat hiányában a dolutegravirra vonatkozóan nem adható dózisajánlás. Filmtabletta A Tivicay elérhető diszpergálódó tabletta formájában a 4 hetes korú vagy ennél idősebb, és legalább 3 kg testtömegű gyermekek számára, illetve azon betegek számára, akiknek a filmtabletta forma nem megfelelő. A Tivicay elérhető filmtabletta formájában a 6 éves vagy ennél idősebb, és legalább 14 kg testtömegű gyermekek számára. A betegek válthatnak a diszpergálódó tabletta és a filmtabletta alkalmazása között. Azonban a diszpergálódó tabletta és a filmtabletta biohasznosulása nem egyezik meg, ezért egy az egyben, ugyanakkora, milligrammban kifejezett adagban nem cserélhetők ki egymással (lásd 5.2 pont). Például az ajánlott felnőtt dózis felnőtteknek a diszpergálódó tablettából 30 mg, ellenben a filmtablettából 50 mg. A diszpergálódó tabletta és a filmtabletta között váltó betegeknek követniük kell az adott gyógyszerformára vonatkozó dózisajánlásokat. Kihagyott adagok Ha a beteg elmulasztotta bevenni a Tivicay egy adagját, akkor be kell vennie, amilyen hamar lehetséges, feltéve, hogy a következő adag bevétele nem 4 órán belül esedékes. Ha a következő adag 4 órán belül esedékes, a betegnek nem kell bevennie a kihagyott adagot, és egyszerűen csak folytatnia kell a szokásos adagolási rendet. Idősek A dolutegravir 65 éves és ennél idősebb betegeknél történő alkalmazásáról korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Nincs bizonyíték arra, hogy az idős betegek más adagot igényelnének, mint a fiatalabb felnőttek (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Enyhe, közepesen súlyos, illetve súlyos vesekárosodásban szenvedő (kreatinin-clearance <30 ml/perc, dialíziskezelésben nem részesülő) betegeknél nincs szükség dózismódosításra. Nem állnak rendelkezésre adatok dialízis-kezelésben részesülő betegekről, azonban farmakokinetikai különbségek ennél a betegcsoportnál nem várhatóak (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Enyhe, illetve közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh A vagy B osztály) szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra. Nem állnak rendelkezésre adatok súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C osztály) szenvedő betegekről, ezért ennél a betegcsoportnál a dolutegravir elővigyázattal alkalmazandó (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A dolutegravir biztonságosságát és hatásosságát 4 hetesnél fiatalabb vagy 3 kg-nál alacsonyabb testtömegű gyermekek esetében nem igazolták. Integrázgátló csoporttal szembeni rezisztenciát mutató serdülők, gyermekek és csecsemők esetében, megfelelő mennyiségű adat hiányában a dolutegravirra vonatkozóan nem adható dózisajánlás. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A Tivicay étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is bevehető (lásd 5.2 pont). Integrázgátló csoport elleni rezisztencia (különösen Q148 mutációval rendelkező betegek esetében) fennállása esetén a Tivicay-t étkezés közben javasolt bevenni, az expozíció növelése érdekében (lásd 5.2 pont). A diszpergálódó tabletta diszpergálható ivóvízben, vagy lenyelhető egészben is ivóvízzel. Diszpergálás esetén a víz mennyisége az előírt tabletták számától függ. A tablettáknak teljes mértékben diszpergálódniuk kell a bevétel előtt. Ugyanakkor a tablettákat nem szabad elrágni, eltörni vagy összetörni. A gyógyszeradagot az elkészítésétől számított 30 percen belül be kell venni. Ha több mint 30 perc telt el, az adagot ki kell önteni és egy új adagot kell készíteni. A tabletta diszpergálására vonatkozó részletes útmutatás megtalálható a betegtájékoztatóban (lásd Alkalmazási útmutató lépésről lépésre). Ha a beteg egészben veszi be a tablettákat, akkor a fuldoklás veszélyének elkerülése érdekében egyszerre csak egy tablettát nyeljen le. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Olyan szűk terápiás tartományú gyógyszerek, amelyek szubsztrátjai a szerves kation transzporter 2-nek (OCT2), beleértve többek között a fampridint (amely dalfampridin néven is ismert, lásd 4.5 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Integrázgátló csoporttal szembeni különleges figyelmet igénylő rezisztencia Integrázgátló csoporttal szembeni rezisztencia fennállása esetén a dolutegravir alkalmazására vonatkozó döntésnél figyelembe kell venni, hogy a Q148+?2 G140A/C/S-, E138A/K/T- és L74I-val kapcsolatos másodlagos mutációkat hordozó vírustörzsek esetén a dolutegravir hatásossága jelentősen kisebb (lásd 5.1 pont). Bizonytalan, hogy a dolutegravir mennyiben biztosít többlet-hatásosságot az ilyen típusú integrázgátló csoporttal szembeni rezisztencia esetén (lásd 5.2 pont). Túlérzékenységi reakciók A dolutegravirral kapcsolatban túlérzékenységi reakciókat jelentettek bőrkiütéssel, szisztémás tünetekkel és néha szervi diszfunkcióval, beleértve a súlyos májreakciókat. A dolutegravir és egyéb gyanús gyógyszerek adását azonnal abba kell hagyni, ha túlérzékenységi reakciók jelei vagy tünetei alakulnak ki (a teljesség igénye nélkül beleértve a súlyos bőrkiütést vagy az emelkedett májenzimszintekkel kísért bőrkiütést, lázat, általános rossz közérzetet, fáradtságot, izom- és ízületi fájdalmakat, bőrhólyagosodást, szájüregi elváltozásokat, conjunctivitist, arcoedemát, eosiniphiliát, angiooedemát). A klinikai állapotot, beleértve a máj aminotranszferáz- és a bilirubin-szinteket, rendszeres ellenőrzés alatt kell tartani. A túlérzékenységi reakciók kialakulását követően, a dolutegravir vagy egyéb gyanús gyógyszerek szedésének abbahagyását illető késlekedés életveszélyes allergiás reakciókhoz vezethet. Immunreaktivációs szindróma Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a kombinált antiretroviális terápia (combination antiretroviral therapy, CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciót általában a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák erre a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis jirovecii pneumonia. Bármilyen gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását szintén jelentették immunreaktiváció esetén, azonban a jelentések szerint a kialakulás időpontja változó és ezek az események akár több hónappal a kezelés megkezdése után is előfordulhatnak. Az immunrekonstitúciós szindrómával összhangban a máj biokémiai jellemzőinek fokozódását figyelték meg egyes hepatitis B- és/vagy C-társfertőzésben szenvedő betegeknél a dolutegravir-kezelés kezdetén. Hepatitis B- és/vagy C-társfertőzésben szenvedő betegeknél ajánlott a máj biokémiai jellemzőinek rendszeres ellenőrzése. A dolutegravir alapú terápia megkezdésekor hepatitis B-társfertőzésben szenvedő betegeknél különös figyelmet kell fordítani a hatásos hepatitis B-kezelés megkezdésére, illetve folytatására (a kezelési irányelvek alapján) (lásd 4.8 pont). Opportunista fertőzések A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a dolutegravir vagy bármely más antiretrovirális kezelés nem gyógyítja meg a HIV-fertőzést, és továbbra is kialakulhatnak opportunista fertőzések és a HIV-fertőzés egyéb szövődményei. Ezért a betegeket az ilyen szövődményes HIV-betegségek kezelésében jártas orvosok gondos megfigyelése alatt kell tartani. Gyógyszerkölcsönhatások Az integrázgátló csoporttal szembeni rezisztencia esetén kerülni kell azokat a tényezőket, amelyek csökkentik a dolutegravir-expozíciót (lásd 4.5 pont). Ilyen tényező a dolutegravir-expozíciót csökkentő gyógyszerek együttes alkalmazása (pl. magnézium/alumínium tartalmú antacidok, vas- és kalcium-pótló készítmények, multivitaminok és indukáló hatású szerek, etravirin (hatásfokozóval kiegészített proteázgátlók nélkül), tipranavir/ritonavir, rifampicin, közönséges orbáncfű és egyes antiepileptikus gyógyszerek) (lásd 4.5 pont). A dolutegravir növelte a metformin koncentrációját. A dolutegravir és a metformin egyidejű alkalmazásának megkezdésekor és befejezésekor a glikémiás kontroll fenntartása érdekében mérlegelni kell a metformin adagjának csökkentését (lásd 4.5 pont). A metformin a vesén át ürül, így a dolutegravirral való egyidejű alkalmazás esetén fontos a vesefunkció rendszeres ellenőrzése. Ez a kombináció fokozhatja a tejsavas acidosis kockázatát közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő (3a stádiumú, 45-59 ml/perc kreatinin clearance [CrCl]) betegeknél, így óvatosság ajánlott. Nyomatékosan javasolt mérlegelni a metformin adagjának csökkentését. Osteonecrosis Bár az etiológiáját multifaktoriálisnak tekintik (beleértve a kortikoszteroidok használatát, a biszfoszfonátokat, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszuppressziót, a nagyobb testtömeg-indexet), osteonecrosis eseteket jelentettek előrehaladott HIV-betegségben szenvedőknél és/vagy hosszú időtartamú CART-expozíció esetén. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy forduljanak orvoshoz, ha ízületi fájdalmat, ízületi merevséget vagy mozgási nehézséget észlelnek. Testtömeg és anyagcsere-paraméterek Az antiretrovirális terápia során testtömeg-növekedés, vérlipid- és vércukorszint-emelkedés fordulhat elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség kontrolljával és az életmóddal. A lipideknél egyes esetekben bizonyíték van a kezelés hatására vonatkozóan, míg úgy tűnik, hogy a testtömeg-emelkedés több tényezőtől függ, például a demográfiai tényezőktől, a betegséggel kapcsolatos szempontoktól és a CART adagolási sémájától. A vérlipid- és a vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipid-rendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni. Lamivudin és dolutegravir A két gyógyszerből, a naponta egyszer adott 50 mg-os dolutegravir filmtablettából és a naponta egyszer adott 300 mg lamivudinból álló adagolási rendet két nagy, randomizált és vak elrendezésű klinikai vizsgálatban, a GEMINI 1-ben és a GEMINI 2-ben tanulmányozták (lásd 5.1 pont). Ez az adagolási rend csak olyan HIV-1 fertőzés kezelésére alkalmas, ahol nem áll fenn ismert vagy gyanított rezisztencia az integrázgátlók csoportjával vagy a lamivudinnal szemben. Segédanyagok A Tivicay kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy szédülést jelentettek a dolutegravir alkalmazása során. A beteg gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeinek mérlegelése során szem előtt kell tartani a beteg klinikai állapotát és a dolutegravir mellékhatásprofilját. 4.9 Túladagolás Jelenleg korlátozottan áll rendelkezésre tapasztalat a dolutegravir túladagolásával kapcsolatban. Az egyszeri nagyobb adagokkal (legfeljebb 250 mg egészséges személyeknek, filmtabletta formájában) kapcsolatos korlátozott tapasztalatok nem mutattak semmilyen specifikus tüneteket, illetve jeleket azokon túl, amelyek mellékhatásként felsorolásra kerültek. A túladagolás további kezelését a klinikai indokoltság, illetve az országos toxikológiai központ ajánlása alapján kell végezni, ahol ilyen rendelkezésre áll. A dolutegravir túladagolásnak nincs specifikus kezelése. Ha túladagolás fordul elő, a beteget megfelelő, rendszeres ellenőrzés mellett szükség szerinti támogató kezelésben kell részesíteni. Mivel a dolutegravir nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez, nem valószínű, hogy dialízissel jelentős mértékben eltávolítható. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Más gyógyszerek hatása a dolutegravir farmakokinetikájára Az integrázgátló gyógyszercsoporttal szembeni rezisztencia esetén kerülni kell minden olyan tényezőt, amely csökkenti a dolutegravir-expozíciót. A dolutegravir főként az UGT1A1 által katalizált metabolizmus útján ürül. A dolutegravir egyúttal az UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp és BCRP szubsztrátja is; ezért azok a gyógyszerek, amelyek ezen enzimeket indukálják, csökkenthetik a dolutegravir plazmakoncentrációját és a dolutegravir terápiás hatását (lásd 3. táblázat). A dolutegravir és az ezeket az enzimeket gátló egyéb gyógyszerek együttes alkalmazása növelheti a dolutegravir plazmakoncentrációját (lásd 3. táblázat). A dolutegravir abszorpcióját egyes savlekötő gyógyszerek csökkentik (lásd 3. táblázat). A dolutegravir hatása más gyógyszerek farmakokinetikájára In vivo a dolutegravir nem gyakorolt hatást a midazolámra, ami a CYP3A4-aktivitás egy tesztvegyülete. Az in vivo és/vagy in vitro adatok alapján nem várható, hogy a dolutegravir befolyásolja azon gyógyszerek farmakokinetikáját, amelyek valamelyik jelentősebb enzim vagy transzporter (mint például a CYP3A4, CYP2C9 és Pgp) szubsztrátjai (további információért lásd az 5.2 pontot). In vitro a dolutegravir gátolja a renális szerves kationtranszporter 2-t (OCT2), és a multidrug és toxin extrúziós transzporter (MATE) 1-et. In vivo a kreatinin clearance 10-14%-os (a szekréciós frakció OCT2- és MATE-1-transzport függő) csökkenését figyelték meg betegekben. In vivo a dolutegravir fokozhatja azoknak a gyógyszereknek a plazmakoncentrációját, amelyek kiválasztódása függ az OCT2-től és/vagy a MATE-1-től (pl. fampridin [dalfampridin néven is ismert], metformin) (lásd 3. táblázat). A dolutegravir in vitro gátolta a vese felvevő transzportereit, a szerves anion-transzportereket (OAT1-et) és az OAT3-at. Az OAT-szubsztrát tenofovir in vivo farmakokinetikájára gyakorolt hatás hiánya alapján nem valószínű az OAT1 in vivo gátlása. Az OAT3 gátlását nem tanulmányozták in vivo. A dolutegravir megnövelheti azoknak a gyógyszereknek a plazmakoncentrációját, amelyek kiválasztódása az OAT3-tól függ. Kiválasztott antiretrovirális és nem antiretrovirális gyógyszerekkel fennálló igazolt és elméletileg várható kölcsönhatások a 3. táblázatban kerülnek felsorolásra. Kölcsönhatás-táblázat A dolutegravir és az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek kölcsönhatásai a 3. táblázatban kerülnek felsorolásra (az emelkedés jelölése "^", a csökkenésé "ˇ", a változatlanságé "-", a koncentráció vs. idő görbe alatti területé "AUC", a maximális megfigyelt plazmakoncentrációé "Cmax", míg az adagolási intervallum végén mért koncentrációé "C?"). 3. táblázat: Gyógyszerkölcsönhatások Gyógyszerek terápiás területek szerinti felsorolásban Kölcsönhatás A változás mértani átlaga (%) Az együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlások HIV-1 antivirális gyógyszerek Non-nukleozid reverz transzkriptázgátlók Etravirin hatásfokozóval kiegészített proteázgátlók nélkül Dolutegravir ˇ AUC ˇ 71% Cmax ˇ 52% C? ˇ 88% Etravirin - (UGT1A1 és CYP3A enzimek indukciója) A hatásfokozóval kiegészített proteázgátlók nélkül adott etravirin csökkentette a dolutegravir plazmakoncentrációját. A dolutegravir ajánlott felnőtt dózisát hatásfokozóval kiegészített proteázgátlók nélkül adott etravirin egyidejű alkalmazása esetén naponta kétszer kell adagolni. Gyermekek esetében a testtömeg alapján megállapított napi egyszeri dózist naponta kétszer kell adagolni. Integrázgátlórezisztens betegeknél a dolutegravir nem használható együtt etravirinnel atazanavir/ritonavir, darunavir/ritonavir vagy lopinavir/ritonavir együttes alkalmazása nélkül (lásd még alább a táblázatban). Lopinavir/ritonavir + etravirin Dolutegravir - AUC ^ 11% Cmax ^ 7% C? ^ 28% Lopinavir - Ritonavir - Dózismódosítás nem szükséges. Darunavir/ritonavir + etravirin Dolutegravir ˇ AUC ˇ 25% Cmax ˇ 12% C? ˇ 36% Darunavir - Ritonavir - Dózismódosítás nem szükséges. Efavirenz Dolutegravir ˇ AUC ˇ 57% Cmax ˇ 39% C? ˇ 75% Efavirenz - (korábbi kontrollok) (UGT1A1 és CYP3A enzimek indukciója) A dolutegravir ajánlott felnőtt dózisát efavirenz egyidejű alkalmazása esetén naponta kétszer kell adagolni. Gyermekek esetében a testtömeg alapján megállapított napi egyszeri dózist naponta kétszer kell adagolni. Integrázgátló csoport elleni rezisztencia esetén olyan alternatív kombinációk alkalmazását kell mérlegelni, amelyek nem tartalmaznak efavirenzet (lásd 4.4 pont). Nevirapin Dolutegravir ˇ (Nem vizsgálták; hasonló expozíció-csökkenés várható az indukció következtében, mint amit az efavirenzzel figyeltek meg.) A dolutegravir ajánlott felnőtt dózisát nevirapin egyidejű alkalmazása esetén naponta kétszer kell adagolni. Gyermekek esetében a testtömeg alapján megállapított napi egyszeri dózist naponta kétszer kell adagolni. Integrázgátló csoport elleni rezisztencia esetén olyan alternatív kombinációk alkalmazását kell mérlegelni, amelyek nem tartalmaznak nevirapint (lásd 4.4 pont). Rilpivirin Dolutegravir - AUC ^ 12% Cmax ^ 13% C? ^ 22% Rilpivirin - Dózismódosítás nem szükséges. Nukleozid típusú reverz transzkriptázgátlók Tenofovir Dolutegravir - AUC ^ 1% Cmax ˇ 3% C? ˇ 8% Tenofovir - Dózismódosítás nem szükséges. Proteázgátlók Atazanavir Dolutegravir^ AUC ^ 91% Cmax ^ 50% C? ^ 180% Atazanavir - (korábbi kontrollok) (UGT1A1 és CYP3A enzimek gátlása) Dózismódosítás nem szükséges. Atazanavirral való kombinációban a Tivicay nem adható napi kétszer 30 mg-nál nagyobb dózisban a vonatkozó adatok hiánya miatt (lásd 5.2 pont). Atazanavir/ritonavir Dolutegravir ^ AUC ^ 62% Cmax ^ 34% C? ^ 121% Atazanavir - Ritonavir - (UGT1A1 és CYP3A enzimek gátlása) Dózismódosítás nem szükséges. Atazanavirral való kombinációban a Tivicay nem adható napi kétszer 30 mg-nál nagyobb dózisban a vonatkozó adatok hiánya miatt (lásd 5.2 pont). Tipranavir/ritonavir (TPV+RTV) Dolutegravir ˇ AUC ˇ 59% Cmax ˇ 47% C? ˇ 76% (UGT1A1 és CYP3A enzimek indukciója) A dolutegravir ajánlott felnőtt dózisát tipranavir/ritonavir egyidejű alkalmazása esetén naponta kétszer kell adagolni. Gyermekek esetében a testtömeg alapján megállapított napi egyszeri dózist naponta kétszer kell alkalmazni. Integrázgátló csoporttal szembeni rezisztencia esetén ezt a kombinációt kerülni kell (lásd 4.4 pont). Fozamprenavir/ ritonavir (FPV+RTV) Dolutegravir ˇ AUC ˇ 35% Cmax ˇ 24% C? ˇ 49% (UGT1A1 és CYP3A enzimek indukciója) Az integrázgátló csoporttal szembeni rezisztencia hiánya esetén nem szükséges dózismódosítás. Ha integrázgátló csoport elleni rezisztencia áll fenn, olyan kombinációk alkalmazását kell mérlegelni, amelyek nem tartalmaznak fozamprenavir/ritonavir kombinációt. Darunavir/ritonavir Dolutegravir ˇ AUC ˇ 22% Cmax ˇ 11% C24 ˇ 38% (UGT1A1 és CYP3A enzimek indukciója) Dózismódosítás nem szükséges. Lopinavir/ritonavir Dolutegravir - AUC ˇ 4% Cmax - 0% C24 ˇ 6% Dózismódosítás nem szükséges. Egyéb antivirális gyógyszerek Daklatazvir Dolutegravir - AUC ^ 33% Cmax ^ 29% C? ^ 45% Daklatazvir - A daklatazvir nem változtatta meg a dolutegravir plazmakoncentrációját klinikailag jelentős mértékben. A dolutegravir nem változtatta meg a daklatazvir plazmakoncentrációját. Dózismódosítás nem szükséges. Egyéb gyógyszerek Káliumcsatorna-blokkolók Fampridin Fampridin ^ A dolutegravirral történő egyidejű alkalmazás (dalfampridin néven is potenciálisan görcsrohamokat okozhat az OCT2 ismert) transzporter gátlása miatt megemelkedő fampridin plazmakoncentráció következtében, az egyidejű alkalmazást nem vizsgálták. A fampridin dolutegravirral történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt. Antikonvulzív szerek Karbamazepin Dolutegravir ˇ AUC ˇ 49% Cmax ˇ 33% C? ˇ 73% A dolutegravir ajánlott felnőtt dózisát karbamazepin egyidejű alkalmazása esetén naponta kétszer kell adagolni. Gyermekek esetében a testtömeg alapján megállapított napi egyszeri dózist naponta kétszer kell adagolni. Integrázgátló-rezisztens betegek esetében a karbamazepin helyett alternatív gyógyszert kell választani. Oxkarbazepin Fenitoin Fenobarbitál Dolutegravir ˇ (Nem vizsgálták; csökkenés várható az UGT1A1 és a CYP3A enzimindukció miatt, a karbamazepinnél megfigyelthez hasonló csökkenés várható.) A dolutegravir ajánlott felnőtt dózisát e metabolikus induktorok egyidejű alkalmazása esetén naponta kétszer kell adagolni. Gyermekek esetében a testtömeg alapján megállapított napi egyszeri dózist naponta kétszer kell adagolni. Integrázgátlórezisztens betegek esetében lehetőség szerint olyan alternatív kombinációkat kell alkalmazni, amelyek nem tartalmazzák ezeket a metabolikus induktorokat. Azol típusú gombaellenes gyógyszerek Ketokonazol Flukonazol Itrakonazol Pozakonazol Vorikonazol Dolutegravir - (Nem vizsgálták) Dózismódosítás nem szükséges. A többi CYP3A4gátló adatai alapján jelentős emelkedés nem várható. Gyógynövény-készítmények Közönséges orbáncfű Dolutegravir ˇ (Nem vizsgálták; csökkenés várható az UGT1A1 és a CYP3A enzimindukció miatt, a karbamazepinnel megfigyelthez hasonló csökkenés várható. A dolutegravir ajánlott felnőtt dózisát orbáncfű egyidejű alkalmazása esetén naponta kétszer kell adagolni. Gyermekek esetében a testtömeg alapján megállapított napi egyszeri dózist naponta kétszer kell adagolni. Integrázgátló-rezisztens betegeknél lehetőség szerint olyan alternatív kombinációkat kell alkalmazni, amelyek nem tartalmaznak orbáncfüvet. Savlekötők és étrendkiegészítők Magnézium/ alumínium-tartalmú savlekötők Dolutegravir ˇ AUC ˇ 74% Cmax ˇ 72% (Komplex-képzés a polivalens kationokkal) A magnézium/alumínium-tartalmú savlekötők a dolutegravirtól időben jól elkülönítve szedendők (legalább 2 órával előtte vagy 6 órával utána). Kalciumpótló készítmények Dolutegravir ˇ AUC ˇ 39% Cmax ˇ 37% C24 ˇ 39% (Komplex-képzés a polivalens kationokkal) A kalciumpótló készítmény, vaspótló készítmények vagy multivitaminok a dolutegravirtól időben jól elkülönítve szedendők (legalább 2 órával előtte vagy 6 órával utána). Vaspótló készítmények Dolutegravir ˇ AUC ˇ 54% Cmax ˇ 57% C24 ˇ 56% (Komplex-képzés a polivalens kationokkal) Multivitaminok Dolutegravir ˇ AUC ˇ 33% Cmax ˇ 35% C24 ˇ 32% (Komplex-képzés a polivalens kationokkal) Kortikoszteroidok Prednizon Dolutegravir - AUC ^ 11% Cmax ^ 6% C? ^ 17% Dózismódosítás nem szükséges. Antidiabetikumok Metformin Metformin ^ Ha naponta egyszer 50 mg-os dolutegravir filmtablettával együtt alkalmazzák: Metformin AUC ^ 79% Cmax ^ 66% Ha naponta kétszer 50 mg-os dolutegravir filmtablettával együtt alkalmazzák: Metformin AUC ^ 145% Cmax ^ 111% A glikémiás kontroll fenntartása érdekében mérlegelendő a metformin dózisának csökkentése a dolutegravirral történő együttes alkalmazás kezdetén és abbahagyásakor. Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél mérlegelni kell a metformin dózisának csökkentését a dolutegravirral történő egyidejű alkalmazás esetén, a tejsavas acidosis kockázatának fokozódása miatt a metformin-koncentráció emelkedése következtében (lásd 4.4 pont). Mycobacterium elleni gyógyszerek Rifampicin Dolutegravirˇ AUC ˇ 54% Cmax ˇ 43% C? ˇ72% (UGT1A1 és CYP3A enzimek indukciója) A dolutegravir ajánlott felnőtt dózisát rifampicin egyidejű alkalmazása esetén naponta kétszer kell adagolni, ha nem áll fenn integrázgátló csoporttal szembeni rezisztencia. Gyermekek esetében a testtömeg alapján megállapított napi egyszeri dózist naponta kétszer kell adagolni. Integrázgátló csoporttal szembeni rezisztencia esetén ezt a kombinációt kerülni kell (lásd 4.4 pont). Rifabutin Dolutegravir - AUC ˇ 5% Cmax ^ 16% C? ˇ 30% (UGT1A1 és CYP3A enzimek indukciója) Dózismódosítás nem szükséges. Orális fogamzásgátlók Etinilösztradiol (EE) és norelgesztromin (NGMN) Dolutegravir - EE - AUC ^ 3% Cmax ˇ 1% NGMN - AUC ˇ 2% Cmax ˇ 11% A dolutegravir nem gyakorolt farmakodinámiás hatást a luteinizáló hormonra (LH), a folliculus stimuláló hormonra (FSH) és a progeszteronra. Nem szükséges az orális fogamzásgátlók dózismódosítása dolutegravirral való együttes alkalmazás esetén. Fájdalomcsillapítók Metadon Dolutegravir - Metadon - AUC ˇ 2% Cmax - 0% C? ˇ 1% Egyik hatóanyag dózisának módosítása sem szükséges. Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A felnőtt betegeknél észlelt legsúlyosabb mellékhatás a túlérzékenységi reakció volt, amely bőrkiütést és a májra gyakorolt súlyos hatásokat foglalt magában (lásd 4.4 pont). A kezelés során leggyakrabban észlelt mellékhatás az émelygés (13%), a hasmenés (18%) és a fejfájás (13%) volt. A mellékhatások táblázatos felsorolása A legalább lehetségesen összefüggő a dolutegravirral kapcsolatosnak tekintett mellékhatások szervezet, szervrendszerek és abszolút gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák a következők: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000). 4. táblázat: Mellékhatások Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Túlérzékenység (lásd 4.4 pont) Nem gyakori Immunrekonstitúció szindróma (lásd 4.4 pont)** Pszichiátriai kórképek Gyakori Insomnia Gyakori Kóros álmok Gyakori Depresszió Gyakori Szorongás Nem gyakori Pánikroham Nem gyakori Öngyilkossági gondolatok*, öngyilkossági kísérlet* *különösen olyan betegeknél, akik kórtörténetében depresszió vagy pszichiátriai betegség szerepel. Ritka Befejezett öngyilkosság *különösen olyan betegeknél, akik kórtörténetében depresszió vagy pszichiátriai betegség szerepel. Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Fejfájás Gyakori Szédülés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Hányinger Nagyon gyakori Hasmenés Gyakori Hányás Gyakori Flatulencia Gyakori Fájdalom a has felső részében Gyakori Hasi fájdalom Gyakori Hasi diszkomfort érzés Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Gyakori Glutamát-piruvát-transzamináz (GPT)- és/vagy glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT)-szint emelkedése Nem gyakori Hepatitis Ritka Akut májelégtelenség, emelkedett bilirubinszint*** A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori Bőrkiütés Gyakori Pruritus A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nem gyakori Arthralgia Nem gyakori Myalgia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori Fáradtság Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori Kreatin-foszfokináz (CPK)-szint emelkedése, testtömeg-növekedés **lásd alább a "Egyes kiválasztott mellékhatások leírása" részt. ***megmelkedett transzamináz-szintekkel társulva. Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Változások a laboratóriumi biokémiai paraméterekben A dolutegravir-kezelés első heteiben előfordult a szérum kreatininszint emelkedése, amely 48 héten át stabil maradt. 48 héttel a kezelés kezdete után a kiindulási értékhez képest 9,96 mikromol/l átlagos változást figyeltek meg. A kreatininszint emelkedései a különféle alap kezelési rendek esetében hasonlóak voltak. Ezeket a változásokat nem tekintik klinikailag relevánsnak, mivel nem utalnak a glomerulus filtrációs ráta változására. Hepatitis B- vagy C-társfertőzés A III. fázisú vizsgálatokba bevonhatók voltak hepatitis B- és/vagy C-társfertőzésben szenvedő betegek, feltéve, hogy kiindulási máj biokémiai vizsgálati eredményeik nem haladták meg a normálérték felső határának (ULN) 5-szörösét. Összességében a hepatitis B- és/vagy C-társfertőzésben szenvedő betegek biztonságossági profilja hasonló volt a hepatitis B- vagy C-társfertőzésben nem szenvedőknél megfigyelthez, bár a GOT- és a GPT-rendellenességek aránya minden kezelési csoportban magasabb volt a hepatitis B- és/vagy C-társfertőzésben szenvedők alcsoportjában. Egyes hepatitis B- és/vagy C-társfertőzésben szenvedő betegeknél a máj biokémiai paraméterek emelkedett értékeit figyelték meg a dolutegravir-kezelés kezdetén, összhangban az immunrekonstitúciós szindrómával, különösen azoknál, akiknél abbahagyták a hepatitis B elleni kezelést (lásd 4.4 pont). Immunreaktivációs szindróma Súlyos immunhiányos állapotban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a kombinált antiretrovirális terápia (CART) elkezdésekor gyulladásos reakció jelentkezhet a normálisan tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekre is. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását is jelentették, azonban a bejelentések szerint a jelentkezésig eltelt idő rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak (lásd 4.4 pont). Anyagcsere-paraméterek Antiretrovirális terápia során a testtömeg és a vérlipid- és vércukorszint megemelkedhet (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők A folyamatban lévő P1093 (ING112578) és ODYSSEY (201296) vizsgálatokban résztvevő, a filmtabletta vagy a diszpergálódó tabletta ajánlott dózisát naponta egyszer kapó 172 csecsemő, gyermek és serdülőkorú (4 hetes korú vagy annál idősebb, de 18 évesnél fiatalabb, és legalább 3 kg testtömegű) betegre vonatkozóan rendelkezésre álló adatok alapján - a felnőtt populációban észlelt mellékhatásokon túl - nem jelentkezett más típusú mellékhatás. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Szisztémás vírusellenes szerek, egyéb vírusellenes szerek. ATC-kód: J05AJ03 Hatásmechanizmus A dolutegravir a HIV-integrázt az integráz aktív helyéhez való kötődés útján gátolja, és akadályozza a retrovírus dezoxiribonukleinsav- (DNS) integrációjának száltranszfer lépését, ami nélkülözhetetlen a HIVreplikációs ciklusban. Farmakodinámiás hatások Antivirális aktivitás sejtkultúrában A dolutegravir IC50 értéke 0,5 nM volt különböző laboratóriumi törzsekben, PBMC felhasználásával, majd MT-4 sejtek alkalmazásával 0,7-2 nM között mozgott. Hasonló IC50 értékeket észleltek klinikai izolátumokban, jelentős különbségek nélkül az egyes altípusokban; egy A, B, C, D, E, F és G kládot, valamint O-csoportot tartalmazó, 24 HIV-1 izolátum panelben az IC50 átlagérték 0,2 nM (tartomány: 0,02-2,14) volt. Az IC50 átlagérték 3 HIV-2 izolátum esetében 0,18 nM (tartomány: 0,09-0,61) volt. Vírusellenes aktivitás más vírusellenes szerekkel kombinációban In vitro nem észleltek antagonista hatásokat a dolutegravir és más vizsgált antiretrovirális szerek (sztavudin, abakavir, efavirenz, nevirapin, lopinavir, amprenavir, enfuvirtid, maravirok és raltegravir) esetében. Ezen felül nem tapasztaltak antagonista hatást a dolutegravir és az adefovir esetében, továbbá a ribavirinnek sem volt észlelhető hatása a dolutegravir aktivitására. A humán szérum hatása 100%-os humán szérumban az átlagos fehérjehajtogatottság-változás 75-szörös volt, amely 0,064 mikrogramm/ml IC90 értéket eredményezett. Rezisztencia In vitro rezisztencia In vitro passzázs-sorozatot alkalmaztak a rezisztencia kialakulásának tanulmányozására. Amikor HIV-1 IIIB laboratóriumi törzseket használtak passzázsra 112 napon keresztül, a szelektálódott mutációk lassan jelentek meg, szubsztitúciókkal az S153Y és F pozíciókban, amelyek 4-es (tartomány: 2-4) érzékenységi szintű legnagyobb hajtogatottsági változást eredményeztek. Ezek a mutációk nem szelektálódtak ki dolutegravirral kezelt betegeknél a klinikai vizsgálatokban. NL432 törzset használva E92Q (3-szoros változás - FC 3) és G193E (FC 3 is) mutációk szelektálódtak ki. E92Q mutáció szelektálódott ki előzetesen kialakult raltegravir elleni rezisztenciával rendelkező, dolutegravirral kezelt betegekben (másodlagos mutációként besorolva a dolutegravirra). További szelekciós kísérletekben, amelyekben B-altípusba tartozó klinikai izolátumokat használtak, R263K mutációt észleltek mind az öt izolátumban (a 20. héttől kezdve). A C (n = 2) és A/G (n = 2) izolátumok esetében az R263K integráz szubsztitúció egy izolátumban, míg a G118R két izolátumban szelektálódott ki. R263K szubsztitúciót jelentettek két ART-kezelésben már részesült, de INI-vel még nem kezelt betegnél (B- és C-alcsoport) a klinikai programban, de ennek nem volt hatása in vitro a dolutegravir iránti érzékenységre. A G118R csökkenti a dolutegravir iránti érzékenységet a helyspecifikus (FC 10) mutánsokban, de nem észlelték a III. fázisú programban dolutegravirt szedő betegeknél. A raltegravir/elvitegravir primer mutációk (Q148H/RK, N155H, Y143R/H/C, E92Q és T661) egyedi mutációként nem befolyásolják dolutegravirral szembeni in vitro érzékenységet. Amikor integrázgátlóval összefüggő másodlagos mutációként besorolt mutációkat (a raltegravir/elvitegravir kombinációra) adtak ezekhez a primer mutációkhoz helyspecifikus mutánsokkal végzett kísérletekben, a dolutegravir iránti érzékenység továbbra is változatlan maradt (FC<2 vs vad típusú vírus), kivéve a Q148-mutációk esetét, ahol 5-10-szer, vagy ennél még nagyobb FC-t észleltek bizonyos másodlagos mutációkkal kombinálva. A Q148-mutációk (H/R/K) hatását is verifikálták a helyspecifikus mutánsokkal végzett passzázs kísérletekben. Az NL432 törzzsel végzett passzázs-sorozatban, amelyet N155H, illetve E92Q helyspecifikus mutánsokkal kezdtek, nem tapasztaltak további szelekciót a rezisztenciára (az FC változatlanul 1 körül maradt). Ezzel szemben, Q148H (FC 1) mutációt hordozó mutánsokkal kezdve különféle másodlagos mutációkat figyeltek meg, ennek következtében 10 fölé emelkedő FC értékekkel. A klinikailag releváns fenotípus határértéket (FC vs. vad típusú vírus) nem határozták meg; a genotípusos rezisztencia jobb előrejelzője volt a kimenetelnek. Előzetesen raltegravir-kezelésben részesült betegekből származó 705 raltegravirral szemben rezisztens izolátumot elemeztek a dolutegravirral szembeni érzékenységre. A dolutegravir FC értéke 10 vagy kevesebb volt a 705 klinikai izolátum 94%-ánál. In vivo rezisztencia II.b és III. fázisú vizsgálatokban korábban nem kezelt, dolutegravirt+2 NRTI-t kapó betegekben nem észlelték rezisztencia kialakulását az integráz gyógyszercsoporttal vagy az NRTI gyógyszercsoporttal szemben (n = 1118, 48-96 hetes követési idő). A GEMINI vizsgálatokban résztvevő, korábban kezeletlen, 144 héten át dolutegravirt + lamivudint kapó betegeknél (n = 716) nem észlelték rezisztencia kialakulását az integráz, illetve az NRTI csoportba tartozó hatóanyagokkal szemben. A már korábban több sikertelen terápián átesett, de integrázgátló csoporttal nem kezelt betegeknél (SAILING vizsgálat) integrázgátló szubsztitúciókat figyeltek meg 354 dolutegravir és egy, a vizsgálatban résztvevő orvos által választott alapterápia kombinációjával kezelt betegből 4 esetben (48 hetes követési idő). E négy esetből két betegnél alakult ki egy különleges R263K integráz szubsztitúció 1,93-as maximális FC értékkel és egy betegnek voltak korábbról fennálló integráz mutációi, akiről azt feltételezték, hogy korábban már állt integráz-kezelés alatt vagy transzmisszió útján integrázgátló rezisztens vírussal fertőződött meg. Az R263K mutáció in vitro is kiszelektálódott (lásd fent). Az integráz osztályra kialakult rezisztencia (VIKING-3 vizsgálat) fennállása esetén az alábbi mutációk szelektálódtak ki 32 olyan betegnél, akiknél a vizsgálati protokollban meghatározott virológiai kudarc (PDVF) állt fenn a 24 héttel bezárólag a hozzájuk kapcsolódó genotípusokkal (mindegyikük naponta kétszer 50 mg dózisú dolutegravir filmtablettát és optimalizált alap gyógyszeres kezelést kaptak): L74L/M (n = 1), E92Q (n = 2), T97A (n = 9), E138K/A/T (n = 8), G140S (n = 2), Y143H (n = 1), S147G (n = 1), Q148H/K/R (n = 4), N155H (n = 1) és E157E/Q (n = 1). A kezelésre kialakuló integrázgátló rezisztencia jellemzően azoknál a betegeknél alakult ki, akiknél előzőleg fennálló Q148-mutációt mutattak ki (a kiindulási időpontban vagy historikusan). Öt további vizsgálati alanynál észleltek PDVF-et a 24. és a 48. hét között, és közülük kettőnél kezelés közben kialakuló mutációkat figyeltek meg. A kezelés közben kialakult mutációk, illetve mutációk keveréke az L74I (n = 1) és az N155H (n = 2) volt. A VIKING-4 vizsgálatban a dolutegravirt (és az optimalizált háttérterápiát) vizsgálták integrázgátlóval szemben primer genotípus rezisztenciát mutató 30 betegnél a szűrés (Screening) során. A kezelés közben kialakult és megfigyelt mutációk összhangban voltak azokkal, mint amiket a VIKING-3 vizsgálatban észleltek. A már korábban több sikertelen terápiában részesült, de integrázgátló gyógyszercsoporttal még nem kezelt gyermek- és serdülőkorú betegek esetében G118R integrázgátló szubsztitúciót figyeltek meg a vizsgáló által választott alap kezelési renddel kombinációban alkalmazott dolutegravirral kezelt 159 beteg közül 5-nél. Ezen öt beteg közül 4-nél a következő, integrázzal kapcsolatos további szubsztitúciókat figyelték meg: L74M, E138E/K, E92E/Q és T66I. Az 5 résztvevő közül, akiknél megjelent a G118R szubsztitúció, négy esetében álltak rendelkezésre fenotípusra vonatkozó adatok. A dolutegravir FC-értéke (FC, fold change, a változás mértéke a vad típusú vírushoz képest) ezen négy résztvevő esetében 6-szoros és 25-szörös között volt. Az elektrokardiogrammra gyakorolt hatás Nem tapasztaltak releváns hatásokat a QTc-szakaszra a klinikai adagot kb. háromszorosan meghaladó adagoknál. Klinikai hatásosság és biztonságosság Előzetesen kezelésben nem részesült betegek A dolutegravir hatásossága HIV-fertőzött, előzetesen kezelésben nem részesült betegeknél két randomizált, nemzetközi, kettősvak, aktív-kontrollos vizsgálat, a SPRING-2 (ING113086) és a SINGLE (ING114467) 96 hetes adatainak elemzésén alapul. Ezt alátámasztják egy nyílt elrendezésű, randomizált és aktív-kontrollos vizsgálat, a FLAMINGO (ING114915) 96 hetes adatai, valamint további, 144 hétig terjedő adatok a SINGLE vizsgálat nyílt elrendezésű szakaszából. A dolutegravir lamivudinnal kombinációban történő alkalmazásának hatásosságát felnőtteknél a GEMINI-1 (204861) és a GEMINI-2 (205543) nevű, két egyforma, 148 hetes, randomizált, multicentrikus, kettős vak, non-inferioritási vizsgálatból származó, 144 hetes elsődleges végpont adatok támogatják. A SPRING-2 vizsgálatban 822 felnőtt beteget randomizáltak és kezeltek legalább egy adaggal az alábbiak közül: naponta egyszer 50 mg dolutegravir filmtabletta, vagy naponta kétszer 400 mg raltegravir (RAL); mindkettőt vagy ABC/3TC-vel vagy TDF/FTC-vel kombináltan alkalmazva. A kiindulási időpontban a betegek medián életkora 36 év volt, közülük a nőbetegek aránya 14%, a nem fehérbőrűeké 15% volt, hepatitis B és/vagy C társfertőzésben 11%-uk szenvedett és 2%-uk tartozott a CDC C osztályba. Ezek a jellemzők hasonlóak voltak a kezelési csoportok között. A SINGLE vizsgálatban 833 beteget randomizáltak és kezeltek legalább egy adaggal az alábbiak közül: naponta egyszer 50 mg-os dolutegravir filmtabletta fix adagos abakavir-lamivudin kombinációval (dolutegravir + ABC/3TC), vagy fix adagos efavirenz-tenofovir-emtricitabin (EFV/TDF/FTC) kombinációval. A kiindulási időpontban a betegek medián életkora 35 év volt, közülük a nőbetegek aránya 16%, a nem fehérbőrűeké 32% volt, hepatitis B- és/vagy C-társfertőzésben 7%-uk szenvedett és 4%-uk tartozott a CDC C osztályba. Ezek a jellemzők hasonlóak voltak a kezelési csoportok között. A SPRING-2 és a SINGLE klinikai vizsgálatok elsődleges végpontjait és egyéb 48 hetes kimeneteleit (köztük a kiindulási kulcs-kovariánsokkal) az 5. táblázat tartalmazza. 5. táblázat: Terápiás válaszok a SPRING-2 és a SINGLE vizsgálatban a 48. héten (Snapshot algoritmus, <50 kópia/ml) SPRING-2 SINGLE Dolutegravir 50 mg naponta egyszer + 2 NRTI N = 411 RAL 400 mg naponta kétszer + 2 NRTI N = 411 Dolutegravir 50 mg + ABC/3TC naponta egyszer N = 414 EFV/TDF/FTC naponta egyszer N = 419 HIV-1 RNS <50 kópia/ml 88% 85% 88% 81% Kezelési különbség* 2,5% (95%-os CI: -2,2%; 7,1%) 7,4% (95%-os CI: 2,5%; 12,3%) Virológiai válasz hiánya† 5% 8% 5% 6% HIV-1 RNS <50 kópia/ml, kiindulási kovariánsok szerinti lebontásban Kiindulási vírusterhelés (kópia/ml) ?100 000 267 / 297 (90%) 264 / 295 (89%) 253 / 280 (90%) 238 / 288 (83%) >100 000 94 / 114 (82%) 87 / 116 (75%) 111 / 134 (83%) 100 / 131 (76%) Kiindulási CD4+-szám (sejt/mm3) <200 43 / 55 (78%) 34 / 50 (68%) 45 / 57 (79%) 48 / 62 (77%) 200 - <350 128 / 144 (89%) 118 / 139 (85%) 143 / 163 (88%) 126 / 159 (79%) ?350 190 / 212 (90%) 199 / 222 (90%) 176 / 194 (91%) 164 / 198 (83%) NRTI alap gyógyszeres kezelés ABC/3TC 145 / 169 (86%) 216 / 242 (89%) 142 / 164 (87%) 209 / 247 (85%) N/A N/A N/A N/A TDF/FTC Nem Férfi 308 / 348 (89%) 305 / 355 (86%) 307 / 347 (88%) 291 / 356 (82%) Nő 53 / 63 (84%) 46 / 56 (82%) 57 / 67 (85%) 47 / 63 (75%) Rassz Fehérbőrű 306 / 346 (88%) 301 / 352 (86%) 255 / 284 (90%) 238 /285 (84%) Afro-amerikai/afrikai származású/egyéb 55 / 65 (85%) 50 / 59 (85%) 109 / 130 (84%) 99 / 133 (74%) Életkor (év) <50 324/370 (88%) 312/365 (85%) 319/361 (88%) 302/375 (81%) ?50 37/41 (90%) 39/46 (85%) 45/53 (85%) 36/44 (82%) Medián CD4-sejtszám változás a kiindulási értékhez viszonyítva 230 230 246‡ 187‡ * A kiindulási stratifikációs tényezőkkel korrigálva. † Magában foglal olyan betegeket, akik BR-t váltottak egy új gyógyszercsoportra vagy a protokollban meg nem engedett BR-re a hatásosság hiánya miatt a 48. hét előtt (csak SPRING-2), olyan betegeket, akik a 48. hét előtt abbahagyták a kezelést vagy a hatásosság hiánya, vagy annak csökkenése miatt, illetve olyan betegeket, akiknél ?50 kópiás szintet mértek a 48 hetes időszakban. ‡ A korrigált kezelési különbség statisztikailag szignifikáns volt (p<0,001) A SPRING-2 vizsgálatban a 48. héten a dolutegravir nem adott rosszabb eredményt a raltegravirnál, továbbá a SINGLE vizsgálatban a dolutegravir + ABC/3TC kombináció jobbnak bizonyult, mint az efavirenz/TDF/FTC (p=0,003) (lásd fent az 5. táblázatot). A SINGLE vizsgálatban a vírusszuppresszióhoz szükséges időtartam medián értéke a dolutegravirral kezelt betegeknél rövidebb volt (28 vs. 84 nap, (p<0,0001), analízisre prespecifikált és multiplicitásra korrigált érték). A 96. héten az eredmények konzisztensek voltak a 48. heti eredményekkel. A SPRING-2 vizsgálatban a dolutegravir továbbra sem adott rosszabb eredményt, mint a raltegravir (vírusszuppresszió a betegek 81%-ánál vs. 76%-ánál), és a CD4-szám változás medián értéke 276 vs. 264 sejt/mm3 volt. A SINGLE vizsgálatban a dolutegravir + ABC/3TC továbbra is jobb volt, mint az EFV/TDF/FTC (vírusszuppresszió 80% vs. 72%, kezelési különbség 8,0% (2,3; 13,8), p=0,006), a CD4-szám változás korrigált átlagértéke 325 vs. 281 sejt/mm3 volt. A SINGLE vizsgálat nyílt elrendezésű szakaszának 144. hetében a vírusszuppresszió továbbra is fennállt, a dolutegravir+ABC/3TC kar eredménye (71%) jobb volt, mint az EFV/TDF/FTC karon megfigyelt (63%). A két kezelés eredményessége között 8,3% (2,0; 14,6) volt a különbség. A FLAMINGO (ING114915) nyílt elrendezésű, randomizált és aktív kontrollos vizsgálatban 484, HIV-1fertőzött, antiretrovirális kezelésben még nem részesült felnőtt kapott naponta egyszer 50 mg-os dolutegravir filmtablettát (n = 242) vagy naponta egyszer 800 mg/1000 mg darunavir/ritonavirt (DRV/r) (n = 242), amely mellett vagy ABC/3TC-t, vagy TDF/FTC-t is szedtek. A kiindulási időpontban a betegek medián életkora 34 év volt; 15%-uk nő, 28%-uk nem fehérbőrű volt, 10%-uk hepatitis B-ben és/vagy hepatitis C-ben is szenvedett, továbbá 3%-uknál állt fenn C stádiumú CDC. A két csoportban ezek a jellemzők hasonlóak voltak. A 48. héten a virológiai szuppresszió (HIV-1 RNS < 50 kópia/ml) a dolutegravir csoportban nagyobb volt (90%), mint a DRV/r csoportban (83%). A korrigált különbség aránya és a 95%-os CI 7,1% (0,9; 13,2) volt (p=0,025). A 96. héten a vírusszuppresszió a dolutegravir csoportban (80%) jobb volt, mint a DRV/r csoportban (68%) (korrigált kezelési különbség [dolutegravir-(DRV+RTV)]: 12,4%; 95%-os CI: [4,7; 20,2]). A GEMINI-1 (204861) és a GEMINI-2 (205543) nevű egyforma, 148 hetes, randomizált, kettős vak vizsgálatban 1433, felnőtt HIV-1-fertőzött, korábban antiretrovirális kezelésben nem részesült beteget randomizáltak egy naponta egyszer 50 mg-os dolutegravir filmtabletta plusz 300 mg lamivudin két gyógyszeres adagolási rend szerint, illetve egy naponta egyszer 50 mg-os dolutegravir filmtablettát fix dózisú TDF/FTC kombinációval együtt alkalmazott három gyógyszeres adagolási rend szerint kezelt csoportba. A betegeket 1000 kópia/ml - ? 500 000 kópia/ml plazma HIV-1 RNS szűrővizsgálati értékkel válogatták be a vizsgálatba. A kiindulási időpontban, az összesített elemzésben a betegek medián életkora 33 év volt, 15%-uk volt nő, 31% nem fehér bőrű, 6%-uk esetében állt fenn hepatitis C társfertőzés és 9%-uk volt CDC 3 stádiumban. A betegek kb. egyharmadának volt nem B típusú HIV-fertőzése. Ezek a jellemzők hasonló arányban fordultak elő az egyes kezelési csoportokban. A vírusszuppresszió (< 50 kópia/ml HIV-1 RNS) a 48. héten a dolutegravir plusz lamivudin csoportban nem volt rosszabb (non-inferior), mint a dolutegrevir plusz TDF/FTC csoportban, amint azt a 6. táblázat mutatja. Az összesített elemzés eredményei összhangban voltak az egyes vizsgálatok eredményeivel, amelyek teljesítették az elsődleges végpontot (a 48. héten <50 kópia/ml HIV-1 RNS-szinttel rendelkező betegek arányának különbsége a Snapshot algoritmus alapján). A korrigált különbség -2,6% (95%-os CI: -6,7; 1,5) volt a GEMINI-1, és -0,7% (95%-os CI: -4,3; 2,9) a GEMINI-2 esetében, előzetesen meghatározott 10%-os non-inferioritási küszöbértékkel. 6. táblázat: Terápiás válasz (< 50 kópia/ml, snapshot) a GEMINI 1+2 vizsgálatban, 48. heti összesített adatok alapján dolutegravir + 3TC (N = 716) n/N (%) dolutegravir + TDF/FTC (N = 717) n/N (%) Összes beteg 655/716 (91) 669/717 (93) korrigált különbség -1,7% (95%-os CI: -4,4; 1,1)a Kiindulási HIV-1 RNS-érték szerinti lebontás ?100 000 kópia/ml 526/576 (91) 531/564 (94) >100 000 kópia/ml 129/140 (92) 138/153 (90) CD4+ szám szerinti lebontás ?200 sejt/mm3 50/63 (79) 51/55 (93) >200 sejt/mm3 605/653 (93) 618/662 (93) HIV-1 altípus szerinti lebontás B 424/467 (91) 452/488 (93) Nem B 231/249 (93) 217/229 (95) Virológiai visszaesés (rebound) a 48. hétig b 6 (<1) 4 (<1) A CD4 szám változásának átlagértéke a 224 217 kiindulási időponttól a 48. héten (kópia/mm3) a kiindulási stratifikációs tényezőkkel korrigálva: plazma HIV-1 RNS (?100 000 kópia/ml vs. >100 000 kópia/ml) és CD4+ sejtszám (?200 sejt/mm3 vs. >200 sejt/mm3). b Igazolt, ?200 kópia/ml plazma HIV-1 RNS-értékek előzetes, igazolt <200 kópia/ml mértékű szuppressziót követően A Gemini vizsgálatok 96. és 144. hetében, a 95%-os konfidenciaintervallum alsó határa az <50 kópia/ml HIV-1 RNS-szinttel rendelkező betegek arányának korrigált kezelési különbsége (Snapshot) tekintetében magasabb volt a -10%-os non-inferioritási tartománynál, mind az egyes vizsgálatokban, mind a vizsgálatok összesített adatai esetében, lásd a 7. táblázatot. 7. táblázat: Terápiás válasz (Snapshot algoritmus alapján) a GEMINI 1+2 vizsgálatban, 96. és 144. héten GEMINI-1 és GEMINI-2 összesített adatok* DTG + 3TC N=716 DTG + TDF/FTC N=717 DTG + 3TC N=716 DTG + TDF/FTC N=717 96.hét 144.hét HIV-1 RNS <50 kópia/ml 86% 90% 82% 84% Kezelési különbség† (95%-os konfidenciaintervallum) -3,4% (-6,7; 0,0) -1,8% (-5,8; 2,1) Virológiai válasz hiánya 3% 2% 3% 3% Okok Adatok az ablaktartományban és ? 50 kópia/ml <1% <1% <1% <1% A vizsgálat abbahagyása a hatásosság hiánya miatt 1% <1% 1% <1% A vizsgálat abbahagyása egyéb okok miatt és ?50 kópia/ml <1% <1% <1% 2% Változás az ART-ben <1% <1% <1% <1% A virológiai válasz hiánya a 96. és 144. hetes ablaktartományban Okok A vizsgálat megszakítása mellékhatás vagy halálozás miatt A vizsgálat abbahagyása egyéb okok miatt Az utánkövetésből való kimaradás Beleegyezés visszavonása A protokolltól való eltérés Kezelőorvosi döntés Hiányzó adat az ablaktartományban de a vizsgálatban maradva 11% 3% 8% 3% 3% 1% 1% 0% 9% 3% 5% 1% 2% 1% <1% <1% 15% 4% 11% 3% 4% 2% 2% <1% 14% 4% 9% 3% 3% 1% 1% <1% DTG=dolutegravir * Az összesített elemzés eredményei összhangban voltak az egyedi vizsgálatokban megfigyeltekkel. † A CMH szerint stratifikált elemzés alapján, az alábbi kiindulási stratifikációs faktorokkal korrigálva: plazma HIV-1 RNS (? 100 000 kópia/ml vs. > 100 000 kópia/ml) és CD4+ sejtszám (? 200 sejt/mm3 vs. > 200 sejt/mm3). Az összesített elemzés szintén stratifikálva volt vizsgálatonként. Az értékelés 10%-os noninferioritási határérték alkalmazásával történt. N = Betegszám az egyes kezelési csoportokban. A CD4+ T-sejtszám emelkedésének átlagértéke a 144. héten 302 sejt/mm3 volt a dolutegravir plusz lamivudin-karon és 300 sejt/mm3 a dolutegravir plusz tenofovir/emtricitabin-karon. Kezelés során kialakuló rezisztencia a sikertelen kezelésen átesett, korábban kezeletlen betegeknél A SPRING-2 és a FLAMINGO vizsgálat 96 hete, valamint a SINGLE vizsgálat 144 hete alatt a dolutegravirt szedő kezelési karokban egyetlen, kezelés során kialakuló primer rezisztencia esetet sem észleltek az integráz-, illetve az NRTI-gyógyszercsoportban. Ami a komparátorokat szedő vizsgálati karokat illeti, a FLAMINGO vizsgálatban ugyanígy nem fordult elő kezelés során kialakuló rezisztencia a darunavir/ritonavirt szedő betegeknél. A SPRING-2 vizsgálatban a RAL-karon négy betegnél alakult ki terápiás kudarc major NRTI-mutációkkal, és egynél raltegravir rezisztenciával. A SINGLE vizsgálatban az EFV/TDF/FTC-karon hat betegnél alakult ki terápiás kudarc NNRTI-rezisztenciával társult mutációkkal, és egy esetben keletkezett halmozott NRTI mutáció. A GEMINI-1 és a GEMINI-2 vizsgálatban 144 héten át nem észlelték rezisztencia esetek kialakulását az integráz-, illetve az NRTI gyógyszercsoporttal szemben, sem a dolutegravir+3TC-, sem pedig a komparátor dolutegravir+TDF/FTC-karon. Előzetesen sikertelen terápián átesett, de integrázgátló csoportba tartozó gyógyszerrel még nem kezelt betegek A nemzetközi, multicentrumos, kettősvak SAILING vizsgálatban (ING111762) 719 HIV-1-fertőzött, korábban már antiretrovirális kezelésben (ART) részesült felnőttet randomizáltak, akik vagy napi egyszer 50 mg dolutegravir filmtablettát, vagy napi kétszer 400 mg raltegravirt és a vizsgálatban résztvevő orvos által választott, legfeljebb 2 gyógyszert (köztük legalább egy teljesen hatásos szert) tartalmazó alapterápiát kaptak. A kiindulási időpontban a betegek medián életkora 43 év volt, közülük a nőbetegek aránya 32%, a nem fehérbőrűeké 50% volt, hepatitis B- és/vagy C-társfertőzésben 16%-uk szenvedett és 46%-uk tartozott a CDC C osztályba. Mindegyik betegnél legalább két ART-gyógyszercsoport-rezisztencia állt fenn, és a vizsgálati alanyok 49%-ánál legalább 3 ART-gyógyszercsoport elleni rezisztencia állt fenn a kiindulási időpontban. A SAILING vizsgálat 48 hetes kimeneteleit (köztük a kiindulási kulcs-kovariánsokkal) a 8. táblázat mutatja. 8. táblázat: Terápiás válaszok a SAILING vizsgálatban a 48. héten (Snapshot algoritmus, < 50 kópia/ml) dolutegravir 50 mg naponta egyszer + BR N = 354§ RAL 400 mg naponta kétszer + BR N = 361§ HIV-1 RNS < 50 kópia/ml 71% 64% Korrigált kezelési különbség 7,4% (95%-os CI: 0,7%; 14,2%) Virológiai válasz hiánya 20% 28% HIV-1 RNS < 50 kópia/ml, kiindulási kovariánsok szerinti lebontásban Kiindulási vírusterhelés (kópia/ml) ?50 000 kópia/ml 186 / 249 (75%) 180 / 254 (71%) >50 000 kópia/ml 65 / 105 (62%) 50 / 107 (47%) Kiindulási CD4+-szám (sejt/mm3) <50 33 / 62 (53%) 30 / 59 (51%) 50 - <200 77 / 111 (69%) 76 / 125 (61%) 200 - <350 64 / 82 (78%) 53 / 79 (67%) ?350 77 / 99 (78%) 71 / 98 (72%) Alapkezelés Genotípusos érzékenységi pontszám* <2 155 / 216 (72%) 129 / 192 (67%) Genotípusos érzékenységi pontszám * =2 96 / 138 (70%) 101 / 169 (60%) DRV alkalmazása az alapkezelésben DRV nem került alkalmazásra 143 / 214 (67%) 126 / 209 (60%) DRV alkalmazása primer PI mutációban 58 / 68 (85%) 50 / 75 (67%) DRV alkalmazása primer PI mutáció nélkül 50 / 72 (69%) 54 / 77 (70%) Nemek szerinti lebontás Férfi 172 / 247 (70%) 156 / 238 (66%) Nő 79 / 107 (74%) 74 / 123 (60%) Rasszok szerinti lebontás Fehér bőrű 133 / 178 (75%) 125 / 175 (71%) Afro-amerikai/afrikai származású/egyéb 118 / 175 (67%) 105 / 185 (57%) Életkor szerinti lebontás (év) <50 196 / 269 (73%) 172 / 277 (62%) ?50 55 / 85 (65%) 58 / 84 (69%) HIV alcsoportok szerinti lebontás B-klád 173 / 241 (72%) 159 / 246 (65%) C-klád 34 / 55 (62%) 29 / 48 (60%) Egyéb† 43 / 57 (75%) 42 / 67 (63%) Átlagos CD4+ T sejtszám változás (sejt/mm3) 162 153 ‡ A kiindulási stratifikációs tényezőkkel korrigálva. § 4 beteget zártak ki a hatásossági elemzésből egy vizsgálati helyen az adagintegritás miatt. * A genotípusos érzékenységi pontszám (GSS) definíciója: azon ART-k összesített száma a BR-ben, amelyekre a beteg vírusizolátumai érzékenységet mutattak a kiindulási időpontban, genotípusos rezisztencia vizsgálatokban. † Az egyéb kládok közé az alábbiak tartoztak: Komplex (43), F1 (32), A1 (18), BF (14), összes egyéb <10. A SAILING vizsgálatban a virológiai szuppresszió (HIV RNS < 50 kópia/ml) a 48. héten a Tivicay vizsgálati karban (71%) statisztikailag jobb volt (p=0,03), mint a raltegravir vizsgálati karban (64%). A Tivicay-t szedők körében statisztikailag kevesebb betegnél (4/354, 1%) volt sikertelen a terápia, kezelés közben létrejött integráz-rezisztenciával, mint a raltegravirt szedőknél (17/361) (p=0,003) (részletekért lásd fentebb az "In vivo rezisztencia" című részt). Előzetesen egy integrázgátlót (és integrázgátló csoport elleni rezisztenciát) is magában foglaló sikertelen terápián átesett betegek A multicentrumos, nyílt elrendezésű, egykaros VIKING-3 vizsgálatban (ING112574) HIV-1-fertőzött, ARTkezelésben már részesült, virológiai kudarcon átesett és jelenlegi vagy korábbi, igazolt raltegravir és/vagy elvitegravir-rezisztenciát mutató betegek részesültek naponta kétszer 50 mg-os Tivicay filmtablettakezelésben a jelenlegi, sikertelen alapkezelés mellett 7 napon át, de a 8. naptól optimalizált alap-ART-t kapva. A vizsgálatba 183 beteget vontak be, akik közül 133-nál észleltek INI-rezisztenciát a szűrővizsgálat során, míg 50 esetben csak korábbi (vagyis nem a szűrővizsgálat idejére vonatkozó) rezisztenciára utaló bizonyítékot állapítottak meg. A raltegravir/elvitegravir a jelenlegi sikertelen kezelés része volt a 183-ból 98 betegnél (míg másoknál korábbi sikertelen kezelésnek volt része). A kiindulási időpontban a betegek medián életkora 48 év volt, közülük a nőbetegek aránya 23%, a nem fehérbőrűeké 29% volt, hepatitis B és/vagy C társfertőzésben 20%-uk szenvedett. A kiindulási időpontban a CD4+ sejtszám medián értéke 140 sejt/mm3, az előző ART medián időtartama pedig 14 év volt, és a betegek 56%-a tartozott a CDC C osztályba. A betegek a kiindulási időpontban többszörös ART-gyógyszercsoport rezisztenciát mutattak: 79%-u | 
