Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, protein-kináz inhibitorok, ATC kód: L01EJ02

Hatásmechanizmus

A fedratinib egy kinázgátló, amely a vad típusú és a mutációval aktivált Janus-asszociált kináz 2 (JAK2) és az FMS-szerű tirozin-kináz 3 (FLT3) ellen fejti ki hatását. A fedratinib egy JAK2-szelektív inhibitor, amely nagyobb gátló hatással bír a JAK2 tekintetében, mint a JAK1, JAK3 és TYK2 csoporttagokkal szemben. A fedratinib csökkentette a transzkripciós (STAT3/5) fehérjék jeladójának és aktivátorának JAK2-mediált foszforilációját, gátolta a rosszindulatú daganatos sejtek proliferációját in vitro és in vivo.

Farmakodinámiás hatások

A fedratinib gátolja a citokin által indukált szignál transzducer és transzkripció aktivátor
(STAT)3 foszforilációt a myelofibrosisban szenvedő betegek teljes vérében. A 300, 400 vagy 500 mg egyszeri dózisú fedratinib alkalmazása a STAT3 foszforiláció maximális gátlását eredményezte körülbelül 2 órával az adagolás után, és az értékek 24 óra elteltével visszatértek a kiindulási szint közelébe. Az 1. ciklus 15. napján a dinamikus egyensúlyi PK-ban hasonló gátlási szintet értek el napi 300, 400 vagy 500 mg fedratinib beadása után.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Két fő klinikai vizsgálatot (JAKARTA és JAKARTA2) végeztek myelofibrosisban szenvedő betegeknél. A JAKARTA egy randomizált, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálat volt olyan betegeknél, akik nem kaptak korábban JAK-gátlót. A JAKARTA2 egykarú vizsgálat volt korábban ruxolitinibbel kezelt betegek körében.

JAKARTA: Myelofibrosisban szenvedő betegek, akik nem kaptak korábban JAK-gátlót
A JAKARTA egy kettős vak, randomizált, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálat volt közepes-2 vagy thrombocythemia utáni myelofibrosisban szenvedő, splenomegaliás és ? 50 × 10 /l
thrombocytaszámmal rendelkező betegek körében. Összesen 289 beteget randomizáltak 500 mg-os dózisú Inrebic- (N = 97), 400 mg-os dózisú Inrebic- (n = 96) vagy placebo- (n = 96) kezelésre naponta egyszer, legalább 24 héten át (6 × 28 napos ciklusok). A placebót kapó betegek 24 hét után áttérhetnek az aktív kezelésre. A 400 mg-os dózis jobban tolerálhatónak bizonyult, mint az 500 mg-os dózis, és kevesebb olyan beteg volt a 400 mg-os karon, akiknél 3-as vagy 4-es fokozatú, kezelésből eredő nemkívánatos eseményeket (treatment emerged adverse events, TEAE-ket), dóziscsökkentéshez vagy a kezelés megszakításához vezető TEAE-ket, valamint a kezelés végleges abbahagyásához vezető TEAE-ket jelentettek. A betegek 59%-a férfi volt, a medián életkor 65 év volt (tartomány: 27-86 év), 40%-uk 65 és 74 év közötti és 11%-uk 75 éves vagy annál idősebb volt. A betegek 64%-ánál fordult elő primer MF, 26%-uknál polycythaemia vera utáni MF, 10%-uknál pedig essentialis thrombocythemia utáni MF. A betegek 52%-ának volt közepes-2 kockázatú, és 48%-ának volt magas kockázatú betegsége. A medián hemoglobinszám kiinduláskor 10,2 g/dl volt (tartomány: 4,5- 17,4 g/dl). A medián thrombocytaszám 213,5 × 109/l volt (tartomány: 23,0 - 1155,0 × 109/l); a betegek 16,3%-ánál a thrombocytaszám < 100 × 109/l és a betegek 83,7%-ánál a thrombocytaszám
? 100 × 109/l volt. A betegek tapintható léphosszának medián értéke a kiinduláskor 15 cm volt (tartomány: 4-40 cm), és a kiinduláskor MR-rel vagy CT-vel mért léptérfogat medián értéke 2568,0 ml (tartomány: 316-8244 ml) volt. (A medián normál léptérfogat körülbelül 215 ml).

Az elsődleges hatásossági végpont azon betegek aránya volt, akiknél a léptérfogat ? 35%-os csökkenést ért el a kiinduláshoz képest a 24. héten (6. ciklus végén), amelyet 4 héttel később MR vagy CT vizsgálattal igazoltak.

A fő másodlagos végpont azon betegek aránya volt, akiknél a teljes tüneti pontszám (TSS) ? 50%-os csökkenése mutatkozott a kiindulástól a 6. ciklus végéig, a módosított Myelofibrosis tünetértékelő űrlap (MFSAF) 2.0-ás verziója alapján mérve.

A léptérfogat csökkenésének elemzései a 3. táblázatban láthatók.

3. táblázat: Azon betegek százalékos aránya, akiknek csökken a léptérfogata a kiindulástól a 6. ciklus végéig a JAKARTA III. fázisú vizsgálatban (beválasztás szerinti populáció)
Léptérfogat és lépméret a 6. ciklus végén
Inrebic 400 mg-os dózisban N = 96 n (%)

Placebo N = 96 n (%)
Léptérfogat

Azon betegek száma (%), akiknél a 6. ciklus végén a léptérfogat 35%-kal vagy annál nagyobb mértékben csökken
45 (46,9)

1 (1,0)
95%-os konfidenciaintervallum
36,9, 56,9

0,0, 3,1
p-érték
p < 0,0001

Azon betegek száma (%), akiknél a 6. ciklus végén a léptérfogat 35%-kal vagy annál nagyobb mértékben csökken (4 héttel később végzett, utánkövető képalkotó vizsgálat alapján)
35 (36,5)

1 (1,0)
95%-os konfidenciaintervallum
26,8, 46,1

0,0, 3,1
p-érték
p < 0,0001

A 400 mg-os dózisú Inrebic-csoportban a betegek nagyobb aránya ért el ? 35%-os csökkenést a léptérfogatban a kiinduláshoz képest, függetlenül attól, hogy a JAKV617F mutáció jelen volt-e vagy sem.

A Kaplan-Meier becslések alapján a lépválasz medián időtartama 18,2 hónap volt a 400 mg-os dózisú Inrebic-csoportban.

A módosított MFSAF 6 fontos MF-fel kapcsolatos tünetet tartalmazott: éjszakai izzadás, viszketés, hasi kellemetlen érzés, korai jóllakottságérzés, fájdalom a bordák alatt a bal oldalon, valamint csont- vagy izomfájdalom. A tüneteket egy 0-tól (nincs) 10-ig (az elképzelhető legrosszabb) terjedő skálán mérték.

A 6. ciklus végén TSS ? 50%-os csökkenését mutató betegek százalékos aránya 40,4% volt (89 közül 36, 95%-os CI: 30,3%, 50,6%) a 400 mg-os dózisú Inrebic-karon és 8,6% (81 közül 7, 95%-os CI: 2,5%, 14,8%) a placebokaron.

JAKARTA2: Myelofibrosisban szenvedő betegek, akiket korábban ruxolitinibbel kezeltek A JAKARTA2 egy multicentrikus, nyílt elrendezésű, egykarú vizsgálat volt olyan, korábban ruxolitinibbel kezelt betegek körében, akiket tüneteket mutató közepes-1, közepes-2 vagy magas kockázatú primer myelofibrosissal, polycythaemia vera utáni myelofibrosissal vagy essentialis thrombocythemia utáni myelofibrosissal diagnosztizáltak, és betegségükhöz splenomegalia és ? 50 × 109/l thrombocytaszám társult. Összesen 97 olyan beteget vontak be, akik korábban már több kezelést is kaptak (a betegek 79%-a ? 2 korábbi terápiát kapott, és 13%-uk ? 4 korábbi terápiát kapott), és elkezdték a kezelést napi egyszeri 400 mg Inrebic adagolásával, amely esetén megengedett volt a 600 mg-ra történő dózisnövelés. A betegek 55%-a férfi, a medián életkor 67 év (tartomány: 38-83 év), 46%-uk 65 és 74 év közötti és 17%-uk 75 éves vagy annál idősebb volt. A betegek 55%ánál fordult elő primer MF, 26%-uknál polycythaemia vera utáni MF, 19%-uknál pedig essentialis thrombocytemia utáni MF. A betegek 16%-ának volt tüneteket mutató közepes-1, 49%-ának volt közepes-2 és 35%-ának volt magas kockázatú betegsége. A medián hemoglobinszám a kiinduláskor 9,8 g/dl volt (tartomány: 6,8-15,3 g/dl). A medián thrombocytaszám 147,0 × 109/l volt
(tartomány: 48,0-929,0 × 109/l) a kiinduláskor; a betegek 34,0%-ánál a thrombocytaszám
< 100 × 109/l, a betegek 66,0%-ánál pedig a thrombocytaszám ? 100 × 109/l volt. A betegek tapintható léphosszának medián értéke a kiinduláskor 18 cm volt (tartomány: 5-36 cm), és a kiinduláskor MR-rel vagy CT-vel mért léptérfogat medián értéke 2893,5 ml (tartomány: 737-7815 ml) volt.

A korábbi ruxolitinib-expozíció medián időtartama 10,7 hónap volt (tartomány: 0,1-62,4 hónap). A betegek 71%-a kapott napi 30 mg vagy 40 mg ruxolitinibet a vizsgálatba való belépés előtt.

Az elsődleges hatásossági végpont azon betegek aránya volt, akiknél a léptérfogat ? 35%-os csökkenése jelentkezett a kiindulástól a 6. ciklus végéig, amelyet MR- vagy CT-vizsgálattal igazoltak.

Az elsődleges végpont esetében azon betegek százalékos aránya, akik elérték a léptérfogat ? 35%-os csökkenését a 6. ciklus végén MR- vagy CT-vizsgálattal igazolva, 400 mg-os dózis alkalmazásakor, a
6. ciklus végén 22,7% volt (22/97, 95%-os CI: 14,8%, 32,3%).

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint az Inrebic vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a MF kezelésekor (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A napi egyszeri 300 mg-500 mg közötti dózisban alkalmazott fedratinib (az ajánlott 400 mg-os dózis 0,75-1,25-szöröse) a fedratinib Cmax geometriai átlagának és a plazmakoncentráció-idő görbe alatti területének dózisarányos növekedését eredményezi az adagolási intervallum (AUCtau) alatt. Az átlagos dinamikus egyensúlyi állapot melletti plazmaszintek napi adagolás esetén 15 napon belül érhetők el. Az átlagos akkumulációs arányok hasonlóak a primer MF-ben, a PV utáni MF-ben és az ET utáni MF-ben szenvedő felnőtt betegeknél, amely 3-4-szeres arányokat jelent.

Napi egyszeri 400 mg-os dózisban a fedratinib Cmax, ss geometriai átlag értéke 1804 ng/ml (variációs együttható: 49%) és az AUCtau,ss értéke 26870 ng × h/ml (variációs együttható: 43%) myelofibrosisban szenvedő betegeknél.

Napi egyszeri 400 mg-os dózis szájon át történő adagolást követően a fedratinib gyorsan felszívódik, és 3 óra alatt eléri a Cmax értéket dinamikus egyensúlyi állapotban (tartomány: 2-4 óra). Embereknél végzett tömegegyensúly-vizsgálat alapján a fedratinib orális felszívódása körülbelül 63-77%-ra becsülhető.

Alacsony zsírtartalmú, alacsony kalóriatartalmú (összesen 162 kalória: 6% zsírból, 78% szénhidrátból és 16% fehérjéből), vagy magas zsírtartalmú, magas kalóriatartalmú (összesen 815 kalória: 52% zsírból, 33% szénhidrátból és 15% fehérjéből) ételek esetén az AUCinf az 500 mg fedratinib egyszeri dózisának 24%-ára, a Cmax pedig 14%-ára emelkedett. Ezért a fedratinib étkezéstől függetlenül bevehető, mivel nem figyeltek meg klinikailag jelentős hatást a fedratinib farmakokinetikájára, amikor étellel együtt alkalmazták. A magas zsírtartalmú étellel történő alkalmazás csökkentheti a hányinger és hányás incidenciáját; ezért a fedratinibet javasolt étkezés közben bevenni.

Eloszlás

A myelofibrosisban szenvedő betegeknél napi egyszeri 400 mg dózisban alkalmazott fedratinib átlagos látszólagos megoszlási térfogata dinamikus egyensúlyi állapotban 1770 l, ami kiterjedt szöveti eloszlásra utal. A fedratinib humán plazmafehérje-kötődése körülbelül 95%, és főként az ?1-savas glikoproteinhez történik.

Biotranszformáció

A fedratinibet in vitro több CYP metabolizálja, predominánsan a CYP3A4, kisebb mértékben pedig a CYP2C19 és az FMO-k.

Szájon át alkalmazott, radioaktívan jelölt fedratinib alkalmazása után a fedratinib volt a predomináns entitás (a plazma radioaktivitásának körülbelül 80%-a) a szisztémás keringésben. Egyik metabolit sem érte el a teljes beadott szer expozíciójának több mint 10%-át a plazmában.

Elimináció

Egyszeri dózisú, szájon át adott, radioaktívan jelölt fedratinibet követően az elimináció elsősorban metabolizmus útján történt, a radioaktivitás körülbelül 77%-a a székletben választódott ki, és csak 5%-a volt a vizeletben. Az excretum fő összetevője a változatlan formájú beadott szer volt, ami a székletben lévő dózis körülbelül átlagosan 23%-át, illetve a vizeletben lévő dózis 3%-át tette ki.

A fedratinib farmakokinetikáját a kétfázisos diszpozíció jellemzi, melynek során a hatásos felezési idő 41 óra, a terminális felezési idő körülbelül 114 óra, a látszólagos clearance (CL/F) (%CV) pedig 13 l/óra (51%) myelofibrosisban szenvedő betegeknél.

Különleges betegcsoportok

Kor, testsúly, nem és rasszbeli hovatartozás
452 beteg kumulatív adatainak populációs farmakokinetikai elemzése során nem figyeltek meg a
fedratinib farmakokinetikájára gyakorolt klinikailag jelentős hatást a kor (az elemzésben 170 beteg 65-74 éves, 54 beteg 75-84 éves és 4 beteg 85 év feletti), testsúly (40-135 kg), nem (az elemzésben 249 férfi és 203 nő) és rasszbeli hovatartozás (az elemzésben
399 fehér, 7 fekete, 44 ázsiai és 2 egyéb) tekintetében.

Vesekárosodás
Egyetlen 300 mg-os fedratinib dózist követően a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (CLcr 30 ml/perc-59 ml/perc C-G képlet alapján) az AUCinf 1,5-szeresére nőtt, míg a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (CLcr 15 ml/perc-29 ml/perc C-G képlet alapján) 1,9-szeresre nőtt a normál vesefunkciójú betegeknél (CLcr ? 90 ml/perc C-G képlet alapján) tapasztaltakhoz képest.

452 beteg összesített adatainak populációs farmakokinetikai elemzése során nem figyeltek meg klinikailag jelentős hatást a fedratinib farmakokinetikájára enyhe vesekárosodás esetén (azaz 60 ? CLcr <90 ml/perc).

Májkárosodás
A szájon át alkalmazott egyszeri 300 mg-os dózisú fedratinib biztonságosságát és farmakokinetikáját egy normál májfunkciójú és enyhe májkárosodásban szenvedő (Child-Pugh A osztályú) betegeknél végzett vizsgálatban értékelték. Enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél nem figyeltek meg klinikailag jelentős hatást a fedratinib farmakokinetikájára a normál májműködésű alanyokhoz képest.

452 beteg összesített adatainak populációs farmakokinetikai elemzése során nem figyeltek meg klinikailag jelentős hatást a fedratinib farmakokinetikájára enyhe (azaz összbilirubin ? ULN és SGOT (ASAT)-szint > ULN vagy összbilirubin 1-1,5-szerese az ULN-nek és bármely SGOT (ASAT)-szint növekedés; n = 115) vagy közepesen súlyos (azaz összbilirubin > 1,5-3-szorosa az ULN-nek és bármely SGOT (ASAT)-szint; n = 17) májkárosodás esetén.

A fedratinib farmakokinetikáját nem értékelték súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh C osztály) (lásd 4.2 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A fedratinibet biztonságossági farmakológiai, ismételt dózisú toxicitási, genotoxicitási és reproduktív toxicitási vizsgálatokban és egy karcinogenitási vizsgálatban értékelték. A fedratinib nem volt genotoxikus, sem karcinogén a 6 hónapos Tg.rasH2 transzgén egér modellben. Preklinikai vizsgálatok kimutatták, hogy klinikailag releváns dózisok esetén a fedratinib nem gátolja a tiamin transzportját a gastrointestinalis traktusban vagy az agyban (lásd 4.2 és 4.8 pont)
Legfeljebb 9 hónapos, ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokban egereknél, patkányoknál és kutyáknál a megfigyelt fő toxicitások a következők voltak: csontvelő-hypoplasia; epevezeték-hypertrophia, nekrózis és proliferáció; lymphoid atrófia/depléció; vesetubulus degenerációja/nekrózisa; a gastrointestinalis traktus gyulladása; a váz- és szívizom degenerációja/nekrózisa; hisztiocitás tüdőinfiltráció; és immunszuppresszió jelei, köztük pneumonia és/vagy abszcesszus. Az ismételt dózisú toxikológiai vizsgálatokban elért legmagasabb plazmaexpozíciók szignifikáns toxicitással jártak, beleértve a mortalitást is, és a tolerált plazmaexpozíciók kisebbek voltak a 400 mg-os legnagyobb ajánlott dózist kapó betegeknél mértnél, ami arra utal, hogy az emberek kevésbé érzékenyek a fedratinib toxicitására, mint a preklinikai fajok. A toxikológiai vizsgálatok során vizsgált fajokban klinikailag releváns mértékű expozícióra nem került sor, emiatt ezen vizsgálatok korlátozott értékűek a fedratinib klinikailag releváns biztonságossági adatait illetően.

Termékenység és korai embrionális fejlődés

A fedratinib nem befolyásolta az ösztruszciklus paramétereit, a párzási teljesítményt, a termékenységet, a vemhességi arányt vagy a reproduktív paramétereket hím vagy nőstény patkányoknál. Az expozíció (AUC) körülbelül 0,10-0,13-szorosa volt a klinikai expozíciónak napi egyszeri 400 mg-os javasolt dózisnak. Egy ismételt dózisú toxicitási vizsgálatban a humán klinikai expozícióval hozzávetőlegesen egyenértékű fedratinib-expozíció aspermiát, oligospermiát és ondócsatorna-degenerációt okozott hím kutyáknál (lásd 4.6 pont).

Embrio-fötális fejlődés

Amikor vemhes patkányoknak az organogenézis során (6-17. gesztációs napokon) fedratinibet adtak, az nemkívánatos embriofötális hatások megjelenéséhez vezetett, köztük a beágyazódás utáni veszteséghez, az alacsonyabb magzati testsúlyhoz és a vázrendszeri eltérésekhez. Ezek a hatások patkányoknál a javasolt napi 400 mg-os humán dózis melletti klinikai expozíció körülbelül 0,1-szeresénél fordultak elő. Nyulaknál a fedratinib nem okozott fejlődési toxicitást a vizsgált legnagyobb dózisszinten (a klinikai expozíció körülbelül 0,08-szorosa az ajánlott humán napi dózisnak).