Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Granulátum belsőleges szuszpenzióhoz Fehér színű granulátum 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 19,7 mg rivaroxabant tartalmaz a granulátum grammonként. 51,7 mg rivaroxaban vagy 103,4 mg rivaroxaban üvegenként. 1 mg rivaroxabant tartalmaz az elkészített belsőleges szuszpenzió milliliterenként. Ismert hatású segédanyag 1,8 mg nátrium-benzoátot (E 211) tartalmaz az elkészített belsőleges szuszpenzió milliliterenként, lásd 4.4 pont. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Citromsav, vízmentes (E 330) Hipromellóz (2910) Mannit (E 421) Mikrokristályos cellulóz és karmellóz-nátrium Nátrium-benzoát (E 211) Szukralóz (E 955) Xantángumi (E 415) Édes és krémes ízanyag: ízesítőszerek, maltodextrin (kukorica), propilén-glikol (E 1520) és gumiarábikum (E 414). Javallat4.1 Terápiás javallatok Vénás thromboembolia (VTE) kezelése, valamint VTE megelőzése érett újszülötteknél, csecsemőknél és kisgyermekeknél, gyermekeknél és (18 évesnél fiatalabb) serdülőknél, legalább 5 nappal a kezdeti parenterális antikoaguláns kezelés után. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Az alkalmazott dózist és az alkalmazás gyakoriságát a testtömeg alapján kell meghatározni (lásd 1. táblázat). 1. táblázat: A Xarelto ajánlott dózisa gyermekgyógyászati betegekben az időre született újszülöttektől (legalább 10 napi orális táplálás után és ha a súlyuk eléri a 2,6 kg-ot) a 18. évüket még be nem töltött gyermekekig Testtömeg [kg] Adagolási rend Rivaroxaban dózisa [mg] Teljes napi adag Megfelelő kék fecskendő (1 mg rivaroxaban 1 ml szuszpenziónak felel meg) napi egyszer (o.d.) napi 2-szer (b.i.d.) napi 3-szor (t.i.d.) 2,6 < 3 0,8 mg 2,4 mg 1 ml 3 < 4 0,9 mg 2,7 mg 1 ml 4 < 5 1,4 mg 4,2 mg 5 ml 5 < 7 1,6 mg 4,8 mg 5 ml 7 < 8 1,8 mg 5,4 mg 5 ml 8 < 9 2,4 mg 7,2 mg 5 ml 9 < 10 2,8 mg 8,4 mg 5 ml 10 < 12 3,0 mg 9,0 mg 5 ml 12 < 30 5 mg 10 mg 5 ml vagy 10 ml 30 < 50 15 mg 15 mg 10 ml ? 50 20 mg 20 mg 10 ml A gyermek testtömegét monitorozni és a dózist ellenőrizni kell rendszeresen, különösen 12 kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknél. Ezzel biztosítható a terápiás adag fenntartása. A dózis-beállítást csak a testtömeg-változása alapján szabad módosítani. Az adagolás gyakorisága: • Napi egyszeri adagolási rend esetén A dózisokat körülbelül 24 óra különbséggel kell bevenni. • Napi kétszeri adagolási rend esetén A dózisokat körülbelül 12 óra különbséggel kell bevenni. • Napi háromszori adagolási rend esetén A dózisokat körülbelül 8 óra különbséggel kell bevenni. Legalább 2,6 kg, de kevesebb mint 30 kg testtömegű betegeknél kizárólag a belsőleges szuszpenzió alkalmazható. Ne darabolja a Xarelto tablettát vagy ne használjon kisebb hatáserősségű Xarelto-t azzal a céllal, hogy 30 kg alatti testtömegű gyermekek számára megfelelő dozirozást állítson fel. Legalább 30 kg testtömegű betegeknél a Xarelto belsőleges szuszpenzió, illetve 15 mg vagy 20 mg tabletta is alkalmazható naponta egyszer. A Xarelto belsőleges szuszpenzió egy 1 ml-es vagy egy 5 ml-es, valamint egy 10 ml-es kék fecskendővel (adagoló szájfecskendővel) és a hozzájuk tartozó adapterrel kerül forgalomba. A pontos adagolás érdekében a következők szerint javasolt felhasználni a kék fecskendőt (lásd 1. táblázat): • Az 1 ml-es kék fecskendőt (0,1 ml-es beosztással) a 4 kg alatti testtömegű betegeknél kell alkalmazni • Az 5 ml-es kék fecskendőt (0,2 ml-es beosztással) a 4 kg-ot elérő, de 30 kg alatti testtömegű betegeknél lehet alkalmazni • A 10 ml-es kék fecskendő (0,5 ml-es beosztással) csak a legalább 12 kg testtömegű betegeknél ajánlott használni. A 12 kg-ot elérő, de 30 kg alatti testtömegű betegeknél akár az 5 ml-es, akár a 10 ml-es kék fecskendőt is lehet használni. Ajánlott, hogy az egészségügyi szakember tanácsolja a betegnek vagy a gondozónak, melyik kék fecskendőt kell használni a helyes adagolás biztosítása érdekében. A gyógyszer a használati utasításokat ismertető füzettel kerül forgalomba. A kezelés megkezdése • Gyermekgyógyászati betegek érett újszülöttektől 6 hónaposnál fiatalabb csecsemőkig A kezelést legalább 5 nappal a kezdeti parenterális véralvadásgátló kezelés után kell megkezdeni a gyermekgyógyászati betegek olyan érett újszülöttektől 6 hónaposnál fiatalabb csecsemőkig terjedő csoportjánál, akik legalább a 37. gesztációs hétre születtek, a testtömegük eléri a 2,6 kg-ot és legalább 10 napig részesültek orális táplálásban (lásd 4.4 és 5.1 pont). A Xarelto-t testtömeg alapján adagolják a belsőleges szuszpenzió gyógyszerformával (lásd 1. táblázat). • Gyermekgyógyászati betegek 6 hónapos kortól kevesebb, mint 18 éves korig A 6 hónaposnál idősebb és 18 évesnél fiatalabb gyermekgyógyászati betegek kezelését legalább 5 nappal a kezdeti parenterális antikoaguláns kezelés után kell megkezdeni (lásd 5.1 pont). A Xarelto-t testtömeg alapján adagolják (lásd 1. táblázat). A kezelés időtartama • Minden gyermek, leszámítva a 2 évesnél fiatalabbakat, akiknél katéterhasználattal összefüggő thrombosis áll fenn A kezelést legalább 3 hónapig kell folytatni. A kezelés legfeljebb 12 hónapig végezhető, amennyiben klinikailag szükséges. Nem állnak rendelkezésre olyan adatok gyermekektől, amelyek alátámasztanák a dózis 6 havi kezelés utáni csökkentését. Egyedileg kell felmérni a kezelés 3 hónapon túli folytatásával járó előnyöket és kockázatokat, mérlegelve a thrombosis kiújulásának kockázatát a lehetséges vérzés kockázatával szemben. • Azok a 2 évesnél fiatalabb gyermekek, akiknél katéterhasználattal összefüggő thrombosis áll fenn A kezelést legalább 1 hónapig kell folytatni. A kezelés legfeljebb 3 hónapig végezhető, amennyiben klinikailag szükséges. Egyedileg kell felmérni a kezelés 1 hónapon túli folytatásával járó előnyöket és kockázatokat, mérlegelve a thrombosis kiújulásának kockázatát a lehetséges vérzés kockázatával szemben. Kimaradt dózisok • Napi egyszeri adagolási rend Ha napi egyszeri adagolás esetén kimarad egy dózis, a lehető leghamarabb pótolni kell, amint észrevették, de csakis azon a napon, amikor egyébként is esedékes lett volna. Ha ez nem lehetséges, a beteg hagyja ki az adagot és folytassa a kezelést a következő előírt adaggal. A beteg ne vegyen be két adagot egy kimaradt adag pótlására! • Napi kétszeri adagolási rend Napi kétszeri alkalmazás esetén a kimaradt reggeli adagot azonnal pótolni kell, amint észreveszik, és ez akár az esti adaggal együtt is bevehető. A kimaradt esti adagot csak azon az estén szabad pótolni, és a beteg nem vehet be két adagot másnap reggel. • Napi háromszori adagolási rend Napi háromszori alkalmazás esetén egyszerűen folytatni kell a körülbelül 8 órás intervallumokkal járó napi háromszori adagolási rendet a következő tervezett adaggal, anélkül, hogy pótolnák a kimaradt dózist. A következő napon a gyermek folytassa a megszokott napi egyszeri, kétszeri vagy háromszori adagolású kezelését. Átállás parenterális antikoagulánsról Xarelto-ra Az aktuálisan parenterális antikoagulánst kapó betegeknél a a Xarelto-kezelést 0-2 órával azelőtt az időpont előtt kell elkezdeni, mielőtt a következő parenterális gyógyszer (pl. kis molekulatömegű heparinok) esedékes lenne, vagy a folyamatosan adagolt parenterális készítmény (pl. intravénásan adagolt, nem frakcionált heparin) abbahagyásakor kell megkezdeni. Átállás Xarelto-ról parenterális antikoagulánsra Abba kell hagyni a Xarelto alkalmazását és a parenterális antikoaguláns első adagját a Xarelto következő adagja bevételének időpontjában kell beadni. Átállás K-vitamin-antagonistáról (KVA) Xarelto-ra A KVA-kezelést akkor kell abbahagyni és a Xarelto-kezelést megkezdeni, amikor a Nemzetközi Normalizált Ráta (INR) ? 2,5. A KVA-ról Xarelto-ra történő átállításkor a betegeknél tévesen emelkedett INR-értéket lehet mérni a Xarelto bevétele után. Az INR nem alkalmas a Xarelto antikoaguláns aktivitásának mérésére, ezért nem szabad alkalmazni (lásd 4.5 pont). Átállás Xarelto-ról K-vitamin-antagonistára (KVA) A Xarelto-ról KVA-ra történő átállás során fennáll az elégtelen véralvadásgátlás lehetősége. Egy másik antikoagulánsra történő átállás alatt folyamatos, megfelelő véralvadásgátlást kell biztosítani. Megjegyzendő, hogy a Xarelto hozzájárulhat az INR emelkedéséhez. A Xarelto-ról KVA-ra átálló gyermekeknek folytatniuk kell a Xarelto alkalmazását 48 órán keresztül a KVA első dózisát követően. Két napi párhuzamos alkalmazás után meg kell határozni az INR-t a Xarelto következő esedékes dózisa előtt. A Xarelto és a KVA párhuzamos alkalmazását addig tanácsos folytatni, amíg az INR ? 2,0 nem lesz. Ha a beteg abbahagyta a Xarelto szedését, akkor az INR-vizsgálat az utolsó adag bevételét követő 24 óra után biztonsággal végezhető (lásd fent, valamint 4.5 pont). Különleges betegcsoportok Vesekárosodás - Enyhe vesekárosodásban szenvedő, legalább 1 éves gyermekek (a glomeruláris filtrációs ráta 50 - ? 80 ml/perc/1,73 m2): nem szükséges a dózis módosítása a felnőttektől származó adatok, valamint a gyermekgyógyászati betegektől származó korlátozott adatok alapján (lásd 5.2 pont). - Közepes vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő, legalább 1 éves gyermekek (a glomeruláris filtrációs ráta < 50 ml/perc/1,73 m2): A Xarelto alkalmazása nem javasolt, ugyanis nincsenek rendelkezésre álló klinikai adatok (lásd 4.4 pont). - Egy éves kor alatti gyermekek: a vesefunkciót kizárólag szérum kreatininnel szabad meghatározni. A Xarelto alkalmazása nem javasolt olyan 1 évesnél fiatalabb gyermekeknél, akiknek a szérumkreatinin-eredményei meghaladják a 97,5. percentilist (lásd 2. táblázat), ugyanis nincsenek rendelkezésre álló adatok (lásd 4.4 pont). 2. táblázat: A szérumkreatinin referenciaértékei 1 évesnél fiatalabb gyermekeknél (Boer et al, 2010) Életkor A kreatinin 97,5. percentilise (mikromol/l) A kreatinin 97,5. percentilise (mg/dl) 1. nap 81 0,92 2. nap 69 0,78 3. nap 62 0,70 4. nap 58 0,66 5. nap 55 0,62 6. nap 53 0,60 7. nap 51 0,58 2. hét 46 0,52 3. hét 41 0,46 4. hét 37 0,42 2. hónap 33 0,37 3. hónap 30 0,34 4-6. hónap 30 0,34 7-9. hónap 30 0,34 10-12. hónap 32 0,36 Májkárosodás Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok májkárosodásban szenvedő gyermekektől. A Xarelto ellenjavallt olyan betegeknél, akik véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegségben szenvednek, ideértve a Child-Pugh B és C stádiumban szenvedő cirrhosisos betegeket is (lásd 4.3 és 5.2 pont). Testtömeg Gyermekeknél a dózist a testtömeg alapján határozzák meg (lásd fentebb az adagolásnál). Nemi különbségek Nem szükséges az adag módosítása (lásd 5.2 pont) Gyermekek és serdülők A Xarelto biztonságosságát és hatásosságát 0-18 éves gyermekek esetében még nem igazolták más indikációkban, mint a vénás thromboembolia (VTE) kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése. Egyéb javallatokra vonatkozóan nincs vagy nem áll rendelkezésre elegendő adat (lásd még 5.1 pont). Emiatt a Xarelto alkalmazása 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél kizárólag VTE kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése indikációban ajánlott. Az alkalmazás módja Xarelto szájon át történő alkalmazásra való. A belsőleges szuszpenziót etetés közben vagy étellel kell bevenni (lásd 5.2 pont). A belsőleges szuszpenzió elkészítését és beadását a 6.6 pont részletesen ismerteti. A belsőleges szuszpenziót nasogastricus szondán vagy tápláló gyomorszondán keresztül is be lehet adni (lásd 5.2 és 6.6 pont). Közvetlenül minden egyes dózis után egy adag szokásosan fogyasztott folyadékot kell meginni. Ez a szokásos folyadékadag a tápláláshoz használt folyadékmennyiség is lehet. Amennyiben a beteg kiköpi az adagot illetve, ha hány a dózis bevétele után 30 percen belül, újabb adagot kell alkalmazni. Azonban, ha a beteg több, mint 30 perccel az adag bevétele után hány, az adagot nem kell pótolni és a következő dózist a szokásos ütemezés szerint kell alkalmazni. Ha a belsőleges szuszpenzió nem érhető el azonnal, 15 mg vagy 20 mg rivaroxaban előírt dózisa előállítható egy 15 mg-os, illetve egy 20 mg-os tabletta porrá törésével, amely közvetlenül alkalmazás előtt összekeverhető vízzel vagy almapürével, majd szájon át alkalmazható (lásd 5.2 és 6.6 pont). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Aktív, klinikailag jelentős vérzés. Olyan laesio vagy állapot, amelyet jelentős kockázatúnak tartanak súlyos vérzés szempontjából. Ide tartozhatnak a fennálló vagy a közelmúltban kialakult gastrointestinalis fekélyek, magas vérzési kockázatú malignus neoplasmák jelenléte, agy- vagy gerincsérülés a közelmúltban, agy-, gerinc- vagy szemészeti műtét a közelmúltban, intracranialis vérzés a közelmúltban, ismert vagy gyanított oesophagus varicositás, arteriovenosus malformatiók, vascularis aneurysmák vagy nagy intraspinalis vagy intracerebralis vascularis rendellenességek. Bármely más antikoagulánssal való együttes kezelés, pl. nem frakcionált heparin (unfractionated heparin, UFH), kis molekulatömegű heparin (enoxaparin, dalteparin, stb.), heparin derivátumok (fondaparinux, stb.), orális antikoagulánsok (warfarin, dabigatrán etexilát, apixabán, stb.), kivéve abban a speciális esetben, ha antikoaguláns terápia-váltás történik (lásd 4.2 pont), vagy ha az UFH-t olyan dózisban adják, amely egy centrális vénás vagy artériás kanül átjárhatóságának fenntartásához szükséges (lásd 4.5 pont). Véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegség, beleértve a Child- Pugh B és C stádiumú cirrhosisos betegeket is (lásd 5.2 pont). Terhesség és szoptatás (lásd 4.6 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A kezelési időszak teljes időtartama alatt az antikoagulációs gyakorlatnak megfelelő klinikai megfigyelés javasolt. A rivaroxaban adagolása nem állapítható meg megbízhatóan a következő betegpopulációkban, ezért ezekben nem vizsgálták. Következésképpen alkalmazása nem javasolt olyan 6 hónaposnál fiatalabb gyermekeknek, akik: - a 37. gesztációs hét előtt születtek, vagy - testtömegük nem éri el a 2,6 kg-ot, vagy - 10 napnál rövidebb ideig kaptak orális táplálást. Vérzés kockázata Más antikoagulánsokhoz hasonlóan a Xarelto-t szedő betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani a vérzés jeleinek észlelése érdekében. Emelkedett vérzési kockázattal járó állapotok esetén ajánlott óvatosan alkalmazni. A Xarelto alkalmazását abba kell hagyni, ha súlyos vérzés lép fel (lásd 4.9 pont). A klinikai vizsgálatok alatt gyakrabban észleltek nyálkahártyavérzést (epistaxis, fogíny, gastrointestinalis, urogenitalis, beleértve a kóros hüvelyi vérzést vagy fokozott menstruációs vérzést is) és anaemiát a hosszú távú rivaroxaban-kezelés során, mint a KVA-kezelés mellett. Így a megfelelő klinikai megfigyelésen felül a haemoglobin/haematokrit-érték laboratóriumi vizsgálata értékes lehet az okkult vérzés detektálásában és a nyilvánvaló vérzés klinikai jelentőségének számszerű meghatározásában, amennyiben szükségesnek ítélik. Bizonyos, az alábbiakban részletezett betegcsoportok esetén fokozott a vérzés kockázata. Ezen betegeknél a vérzéses szövődmények és az anaemia jeleinek és tüneteinek gondos monitorozása szükséges a kezelés megkezdése után (lásd 4.8 pont). A haemoglobinszint vagy a vérnyomás bármely nem megmagyarázható esése esetén vérzésforrását meg kell keresni. Bár a rivaroxaban-kezelés alatt nem szükséges az expozíció rutinszerű monitorozása, kivételes helyzetekben a rivaroxaban-szintek kalibrált, kvantitatív anti-Xa faktor tesztekkel történő mérése hasznos lehet, amikor a rivaroxaban-expozíció ismerete segíthet a klinikai döntésekben, pl. túladagolás és sürgős műtét esetén (lásd 5.1 és 5.2 pont). Korlátozottan állnak rendelkezésre adatok olyan cerebrális vénás és sinus thrombosisban szenvedő gyermekek esetében, akiknél központi idegrendszeri fertőzést is diagnosztizáltak (lásd 5.1 pont). A vérzési kockázatot alaposan értékelni kell a rivaroxaban-kezelés megkezdése és folytatása alatt. Vesekárosodás A Xarelto alkalmazása nem javasolt közepes vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő, 1 éves korukat betöltött gyermekeknél (a glomeruláris filtrációs ráta < 50 ml/perc/1,73 m2), ugyanis nincsenek rendelkezésre álló klinikai adatok. A Xarelto alkalmazása nem javasolt olyan 1 évesnél fiatalabb gyermekeknél, akiknek a szérumkreatinin-eredményei meghaladják a 97,5. percentilist, ugyanis nincsenek rendelkezésre álló klinikai adatok. Kölcsönhatások egyéb gyógyszerekkel Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok olyan gyermekektől, akik a CYP3A4-et és a P-gp-t egyaránt erősen gátló, szisztémás kezelést kapnak párhuzamosan. A Xarelto nem javasolt, ha a beteg egyidejűleg szisztémás azol típusú antimikotikum (pl. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol és pozakonazol) vagy HIV-proteáz inhibitor (pl. ritonavir) kezelésben részesül. Ezek a hatóanyagok erősen gátolják a CYP3A4-et és a P-glikoproteineket (P-gp), ezáltal klinikailag jelentős mértékben növelhetik a rivaroxaban plazmakoncentrációját (átlagosan 2,6szeresére), ami fokozott vérzési kockázathoz vezethet. Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok olyan gyermekektől, akik a CYP3A4-et és a P-gp-t egyaránt erősen gátló, szisztémás kezelést kapnak párhuzamosan (lásd 4.5 pont). Óvatosan kell eljárni, ha a beteg egyidejűleg a véralvadást befolyásoló egyéb gyógyszereket szed, ilyenek a nemszteroid gyulladásgátló gyógyszerek (NSAID), acetilszalicilsav és thrombocytaaggregáció-gátlók vagy a szelektív szerotonin-visszavétel-gátlók (SSRI) és szerotoninnoradrenalin-visszavétel-gátlók (SNRI). Olyan betegek esetében, akiknél fennáll gyomor-bélrendszeri fekély kockázata, megfontolható a megfelelő profilaktikus kezelés (lásd 4.5 pont). Egyéb vérzéses kockázati faktorok Az egyéb antithrombotikus gyógyszerekhez hasonlóan a rivaroxaban nem ajánlott a vérzés szempontjából fokozott kockázatú betegek esetében, mint például: • veleszületett vagy szerzett vérzéses megbetegedések • nem kontrollált artériás hypertonia • egyéb, olyan aktív ulceratio mentes gastrointestinalis betegség, amely vérzési komplikációk kialakulásához vezethet (pl.: gyulladásos bélbetegség, oesophagitis, gastritis, gastrooesophagealis reflux betegség) • vascularis retinopathia • bronchiectasia vagy korábbi tüdővérzés Daganatos betegek A rosszindulatú megbetegedésben szenvedő betegeknél egyidejűleg nagyobb lehet a vérzés és a trombózis kockázata. Az aktív stádiumban lévő rosszindulatú daganatos betegeknél az antitrombotikus kezelés egyedi előnyét mérlegelni kell a vérzés kockázatával szemben a tumor elhelyezkedése, az antineoplasztikus terápia és a betegség stádiumának függvényében. A gastrointestinalis vagy az urogenitalis területen elhelyezkedő tumorokhoz a rivaroxaban-terápia alatt megnövekedett vérzési kockázat társult. Nagy vérzési kockázattal járó, rosszindulatú neoplazmás betegeknél a rivaroxaban alkalmazása ellenjavalt (lásd 4.3 pont). Műbillentyűvel élő betegek A rivaroxaban nem alkalmazható thromboprophylaxis céljára olyan betegeknél, akik nemrég transzkatéteres aortabillentyű-pótláson (TAVR) estek át. A Xarelto biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták műbillentyűvel élő betegeknél, ezért nincs adat annak alátámasztására, hogy ez a gyógyszer megfelelő véralvadásgátlást biztosít ebben a betegcsoportban. A Xarelto-kezelés ezeknél a betegeknél nem javasolt. Antiphospholipid szindrómában szenvedő betegek A direkt ható orális antikoagulánsok (DOAK), mint a rivaroxaban nem javasoltak olyan thrombosison átesett betegek kezelésére, akik antiphospholipid szindrómában szenvednek. Különösen tripla pozitív (lupus antikoaguláns, anti-kardiolipin antitestek, anti-béta-2-glikoprotein-I antitestek) betegek esetében, akiknél a DOAK-kezelés növelheti a visszatérő thromboticus esetek arányát a K-vitamin antagonista kezeléshez képest. Hemodinamikailag instabil PE betegek, vagy olyan betegek, akiknél thrombolysis vagy pulmonalis embolectomia szükséges. A Xarelto nem ajánlott a nem frakcionált heparin alternatívájaként olyan betegeknél, akik pulmonalis emboliában szenvednek és hemodinamikailag instabilak vagy thrombolysis vagy pulmonalis embolectomia lehet náluk szükséges, mert a Xarelto biztonságosságát és hatásosságát ezekben a klinikai szituációkban nem állapították meg. Spinális/epidurális érzéstelenítés vagy lumbálpunkció Gerincközeli érzéstelenítés (spinális/epidurális érzéstelenítés) vagy spinális/epidurális punkció alkalmazásakor a thromboemboliás szövődmények megelőzésére véralvadásgátló gyógyszert szedő betegek esetében fennáll az epidurális vagy spinális haematoma kialakulásának veszélye, ami hosszú távú vagy maradandó bénulást eredményezhet. Ezen események kockázata fokozódik a posztoperatív időszakban állandó epidurális katéterek vagy a hemosztázist befolyásoló gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén. A kockázat szintén nő traumatizáló vagy ismételt epidurális vagy spinális punkciók esetén. A betegeket sűrűn kell monitorozni a neurológiai károsodás jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében (pl. alsó végtagi zsibbadás vagy gyengeség, a belek vagy a húgyhólyag funkciózavara). Neurológiai veszélyeztetettség észlelése esetén sürgős diagnózis és kezelés szükséges. A gerincközeli beavatkozás előtt az orvosnak mérlegelnie kell a potenciális haszon és kockázat arányát a thromboprofilaxis miatt antikoagulált illetve a későbbiekben antikoaguláns kezelésben részesülő betegek esetében. Ezekben az esetekben nem áll rendelkezésre klinikai tapasztalat rivaroxaban alkalmazásával kapcsolatban. A rivaroxaban és a gerincközeli (epidurális/spinális) érzéstelenítés vagy lumbálpunkció együttes alkalmazásából eredő vérzési kockázat mérsékelése érdekében figyelembe kell venni a rivaroxaban farmakokinetikai profilját. Epidurális katéter behelyezésére- vagy kivételére, illetve lumbálpunkció elvégzésére az az időszak a legmegfelelőbb,amikor a rivaroxaban antikoaguláns hatása alacsonyra tehető. Ugyanakkor a megfelelően alacsony antikoaguláns hatás eléréséhez szükséges pontos időzítés nem ismert egy adott beteg esetében és mérlegelni kell a diagnosztikai eljárás sürgősségével szemben. Nincsenek rendelkezésre álló adatok arról, hogy mikor kell behelyezni vagy eltávolítani a neuraxiális katétert gyermekeknél a Xarelto-kezelés ideje alatt. Ilyen esetekben hagyja abba a rivaroxaban alkalmazását és fontolja meg rövid hatású parenterális véralvadásgátló beadását. Adagolási ajánlások invazív és műtéti beavatkozások előtt és után Amennyiben invazív vagy műtéti beavatkozás szükséges, a Xarelto-t legalább 24 órával a beavatkozás előtt le kell állítani, ha ez lehetséges és egybeesik az orvos klinikai megítélésével. Ha a beavatkozást nem lehet elhalasztani, akkor mérlegelni kell a vérzés fokozott kockázatát a beavatkozás sürgősségével szemben. A Xarelto szedését a lehető leghamarabb el kell kezdeni az invazív vagy műtéti beavatkozás után, azzal a feltétellel, ha ezt az adott klinikai helyzet lehetővé teszi, illetve a kezelőorvos megítélése szerint megfelelő vérzéscsillapítást alkalmaztak (lásd 5.2 pont). Bőrreakciók A forgalomba hozatalt követően a rivaroxaban használatával összefüggésben súlyos bőrreakciókról számoltak be, beleértve a Stevens-Johnson-szindrómát/ a toxicus epidermalis necrolysist és a DRESS szindrómát is (lásd 4.8 pont). A betegeknél ezeknek a reakcióknak vélhetően a kezelés korai szakaszában van a legnagyobb kockázata: az esetek túlnyomó többségében a reakció kezdete a kezelés első heteire esett. A rivaroxaban-kezelést súlyos bőrreakció (pl. terjedő, intenzív és/vagy hólyagképződéssel járó) vagy bármilyen más, mucosalis laesiókkal járó túlérzékenységi reakció első megjelenésekor abba kell hagyni! A segédanyagokkal kapcsolatos információk A Xarelto granulátum belsőleges szuszpenzióhoz elkészítése után a belsőleges szuszpenzió milliliterenként 1,8 mg nátrium-benzoátot (E 211) tartalmaz. A nátrium-benzoát fokozhatja a sárgaságot (a szemfehérje és a bőr sárgás elszíneződése) újszülötteknél (4 hetes kor alatt). A bilirubin albuminről történő leszorítása következtében fokozódó bilirubinaemia növelheti az újszülöttkori sárgaságot, ami magicterushoz (a nem-konjugált bilirubin lerakódása az agyszövetben) vezethet. Ez a készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz milliliterenként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Xarelto kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Jelentettek mellékhatásként ájulást (gyakoriság: nem gyakori) és szédülést (gyakoriság: gyakori) (lásd 4.8 pont). Azok a betegek, akik ilyen mellékhatásokat tapasztalnak, nem vezethetnek gépjárművet, és nem kezelhetnek gépeket. 4.9 Túladagolás Felnőtteknél ritka esetekben, legfeljebb 1960 mg-mal történő túladagolásról számoltak be. Túladagolás esetén a beteget gondos megfigyelés alatt kell tartani vérzéses szövődmény vagy más mellékhatás szempontjából (lásd "Vérzés kezelése" szakaszt). Gyermekeknél korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. A korlátozott felszívódás és a "plafonhatás" következtében 50 mg-os vagy afeletti szupraterápiás dózisban alkalmazott rivaroxaban esetében nem számítanak az átlagos plazmakoncentráció további növekedésére felnőtteknél, gyermekeknél azonban nem állnak rendelkezésre a terápiás dózist meghaladó adagokra vonatkozó adatok. Rendelkezésre áll egy specifikus hatás-visszafordító szer (andexanet alfa), amely a rivaroxaban farmakodinámiás hatását antagonizálja felnőtteknél, gyermekeknél viszont nincs megalapozva az alkalmazása (lásd andexanet alfa gyógyszeralkalmazási előírás). A rivaroxaban túladagolása esetén aktív orvosi szén alkalmazása mérlegelhető a gyógyszer felszívódásának csökkentésére. Vérzés kezelése Amennyiben vérzéses szövődmény lép fel egy rivaroxabant kapó betegnél, akkor a rivaroxaban következő alkalmazását szükség szerint el kell halasztani vagy a kezelést fel kell függeszteni. A rivaroxaban felezési ideje körülbelül 5 és 13 óra között van felnőtteknél. Gyermekeknél a populációs farmakokinetikai modellezési megközelítések használatával becsült felezési idő rövidebb (lásd 5.2 pont). A kezelést a vérzés súlyosságának és lokalizációjának függvényében, személyre szabottan kell végezni. Szükség esetén megfelelő tüneti kezelés alkalmazható, úgymint mechanikus kompresszió (pl. súlyos orrvérzés esetén), műtéti vérzéscsillapítás, vérzéscsillapító eljárásokkal, folyadékpótlás és hemodinamikai támogatás, vérkészítmények (a társuló anaemia vagy coagulopathia függvényében vörösvértest-koncentrátum vagy friss fagyasztott plazma) vagy thrombocyta-transzfúzió. Ha a vérzés a fent említett intézkedésekkel sem állítható meg, akkor megfontolandó vagy a specifikus, a Xa-faktorinhibitorok hatását visszafordító szer (andexanet alfa) alkalmazása, amely antagonizálja a rivaroxaban farmakodinámiás hatását, vagy egy specifikus prokoaguláns szer, úgymint protrombinkomplex-koncentrátum (PCC), aktivált protrombinkomplex-koncentrátum (APCC), vagy rekombináns VIIa faktor (r-FVIIa) alkalmazása. Azonban jelenleg nagyon korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre ezen gyógyszerek rivaroxabant kapó felnőtteknél és gyermekeknél történő alkalmazásával kapcsolatban. Az ajánlás korlátozott számú nem-klinikai adaton is alapul. A vérzéses állapot javulásától függően megfontolandó a rekombináns VIIa faktor ismételt adása és a dózis beállítása. Súlyos vérzés esetén fontolóra kell venni egy véralvadási szakértővel történő konzultációt, amennyiben helyileg elérhető (lásd 5.1 pont). A protamin-szulfát és a K-vitamin várhatóan nem befolyásolják a rivaroxaban antikoaguláns hatását. A rivaroxabant kapó felnőtteknél korlátozott tapasztalatok állnak rendelkezésre a tranexánsavval és nincsenek tapasztalatok az aminokapronsavval és az aprotininnel kapcsolatban. Nincsenek tapasztalatok ezeknek a szereknek a rivaroxabant kapó gyermekeknél történő alkalmazásáról. A rivaroxabant kapó betegek esetében a szisztémás haemostaticum dezmopresszin alkalmazásának hasznossága tudományosan nem megalapozott, és ezzel kapcsolatban tapasztalatok sincsenek. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Gyermekgyógyászati populációban nem ismert az interakciók mértéke. Gyermekek és serdülők esetében az alábbi, felnőtteknél gyűjtött interakciós adatokat, valamint a 4.4 pontban megfogalmazott figyelmeztetéseket kell figyelembe venni. CYP3A4- és P-gp-inhibitorok A rivaroxaban ketokonazollal (400 mg naponta egyszer) vagy ritonavirrel (600 mg naponta kétszer) történő egyidejű alkalmazása a rivaroxaban átlagos AUC-értékének 2,6-szeres / 2,5-szeres növekedéséhez, és a rivaroxaban átlagos Cmax értékének 1,7-szeres / 1,6-szeres növekedéséhez vezetett, ami a gyógyszer farmakodinámiás hatásainak jelentős növekedésével társult, ami fokozott vérzési kockázathoz vezethet. Ezért a Xarelto alkalmazása nem javasolt egyidejű szisztémás azol típusú antimikotikum, pl. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol és pozakonazol vagy HIVproteázinhibitor kezelésben részesülő betegeknél. Ezek a hatóanyagok a CYP3A4 és a P-gp erős gátlói (lásd 4.4 pont). Azok a hatóanyagok, amelyek a rivaroxabannak csak az egyik eliminációs útvonalát (akár a CYP3A4et vagy a P-gp-t) gátolják erősen, feltételezhetően kisebb mértékben fokozzák a rivaroxaban plazmakoncentrációját. A klaritromicin (500 mg naponta kétszer) például, ami erős CYP3A4inhibitornak és közepes P-gp-inhibitornak tekinthető, az átlagos rivaroxaban AUC 1,5-szeres és a Cmax 1,4-szeres emelkedését okozta. A klaritromicinnel való interakció a legtöbb betegnél valószínűleg klinikailag nem jelentős, de potenciálisan jelentős lehet a magas kockázatú betegeknél. (Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében: lásd 4.4 pont). A CYP3A4-et és a P-gp-t közepes mértékben gátló eritromicin (500 mg naponta háromszor) alkalmazása a rivaroxaban átlagos AUC- és Cmax-értékének 1,3-szeres növekedéséhez vezetett. Az eritromicinnel való interakció a legtöbb betegnél valószínűleg klinikailag nem jelentős, de potenciálisan jelentős lehet a magas kockázatú betegeknél. Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél az eritromicin (naponta háromszor 500 mg) az egészséges veseműködésű vizsgálati alanyokhoz képest 1,8-szeres emelkedést idézett elő a rivaroxaban átlagos AUC-értékében, és 1,6-szeres emelkedést a Cmax-értékében. Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél az eritromicin az egészséges veseműködésű vizsgálati alanyokhoz képest 2,0-szeres emelkedést idézett elő a rivaroxaban átlagos AUC-értékében, és 1,6szeres emelkedést a Cmax-értékében. Az eritromicin és a vesekárosodás hatása additív (lásd 4.4 pont). A flukonazol (naponta egyszer 400 mg), amely közepes erősségű CYP3A4-gátlónak tekinthető, a rivaroxaban átlagos AUC-érték 1,4-szeres emelkedéséhez és az átlagos Cmax-érték 1,3-szeres növekedéséhez vezetett. A flukonzollal való interakció a legtöbb betegnél valószínűleg klinikailag nem jelentős, de potenciálisan jelentős lehet a magas kockázatú betegeknél. (Vesekárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban lásd a 4.4 pontot.) Mivel korlátozott klinikai adatok állnak rendelkezésre a dronedaronnal kapcsolatban, a rivaroxabannal történő együttes adása kerülendő. Antikoagulánsok Enoxaparin (40 mg egyszeri dózis) és rivaroxaban (10 mg egyszeri dózis) együttes alkalmazása során additív hatás volt megfigyelhető a Xa faktor gátlása terén, ez azonban nem befolyásolta a véralvadási teszteket (PI, aPTI). Az enoxaparin nem befolyásolta a rivaroxaban farmakokinetikai jellemzőit. A fokozott vérzési kockázat miatt óvatosan kell eljárni, ha a betegek egyidejűleg egyéb antikoaguláns kezelésben is részesülnek (lásd 4.3 és 4.4 pont). NSAID-ok / thrombocytaaggregáció-gátlók A vérzési idő nem nyúlt meg klinikailag jelentős mértékben rivaroxaban (15 mg) és 500 mg naproxén együttes alkalmazását követően. Azonban lehetnek olyan egyének, akiknél kifejezettebb a farmakodinámiás válasz. A rivaroxabant 500 mg acetilszalicilsavval együtt adva nem volt megfigyelhető klinikailag szignifikáns farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatás. A klopidogrel (300 mg telítő dózis, majd 75 mg fenntartó dózis) nem mutatott farmakokinetikai kölcsönhatást a rivaroxabannal (15 mg), de a betegek egy csoportjában a vérzési idő jelentős megnyúlását figyelték meg, ami nem volt összefüggésbe hozható a thrombocytaaggregációval, a Pszelektin- vagy a GPIIb/IIIa-receptorszintekkel. Óvatosan kell eljárni, ha a beteg egyidejűleg NSAID szereket (beleértve az acetilszalicilsavat) és thrombocytaaggregáció-gátlókat szed, mert ezek a készítmények jellemzően fokozzák a vérzési kockázatot (lásd 4.4 pont). SSRI-k/SNRI-k Mint más antikoagulánsok esetén, SSRI-k vagy SNRI-k egyidejű alkalmazásakor fokozott vérzési kockázat állhat fenn a betegeknél ezeknek a gyógyszereknek a thrombocytákra gyakorolt, leírt hatása miatt. A rivaroxaban klinikai programjában történt egyidejű alkalmazásukkor a súlyos, illetve nem súlyos, klinikailag jelentős vérzések számszerűen magasabb előfordulási gyakoriságát figyelték meg az összes kezelési csoportban. Warfarin A betegek átállítása a K-vitamin-antagonista wafarinról (INR: 2,0-3,0) rivaroxabanra (20 mg) vagy rivaroxabanról (20 mg) warfarinra (INR: 2,0-3,0) az additív hatásnál jelentősebb mértékben megnövelte a protrombinidőt/INR-t (Neoplastin) (akár 12-es INR-értéket is meg lehet figyelni), míg az aPTI-re gyakorolt hatás, a Xa faktor aktivitására kifejtett gátlás és az endogén trombin potenciál tekintetében additív hatást észleltek. Ha az átállási szakaszban a rivaroxaban farmakodinámiás hatásának vizsgálata kívánatos, akkor erre az anti-Xa faktoraktivitás, a PiAI és a HepTest alkalmazható, mivel ezeket a próbákat nem befolyásolja a warfarin. A warfarin utolsó adagja utáni negyedik napon minden próba (ideértve a PI, aPTI, az anti-Xa faktoraktivitás és az ETP) kizárólag a rivaroxaban hatását mutatta. Amennyiben az átállási szakaszban a warfarin farmakodinámiás hatásának vizsgálata kívánatos, akkor az INR-mérés a rivaroxaban Ctrough-értékénél használható (a rivaroxaban előző bevétele után 24 órával), mivel ez az a próba, amelyet a rivaroxaban a legkevésbé befolyásol ebben az időpontban. A warfarin és a rivaroxaban között nem figyeltek meg farmakokinetikai interakciót. CYP3A4-induktorok A rivaroxaban és az erős CYP3A4-induktor rifampicin együttes alkalmazása a rivaroxaban átlagos AUC-értékének körülbelül 50%-os csökkenéséhez vezetett, a farmakodinámiás hatások párhuzamos csökkenése mellett. A rivaroxaban együttes alkalmazása egyéb erős CYP3A4-induktorokkal (pl. fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál vagy közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum)) ugyancsak a rivaroxaban plazmakoncentrációjának csökkenéséhez vezethet. Ezért a CYP3A4 erős induktoraival történő együttes alkalmazást kerülni kell, kivéve akkor, ha a betegnél szorosan monitorozzák a thrombosis okozta panaszokat és tüneteket. Egyéb egyidejűleg alkalmazott kezelések Nem volt megfigyelhető klinikailag szignifikáns farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatás a rivaroxaban midazolámmal (CYP3A4-szubsztrát), digoxinnal (P-gp-szubsztrát), atorvasztatinnal (CYP3A4- és P-gp-szubsztrát) vagy omeprazollal (protonpumpagátló) történő együttes alkalmazásakor. A rivaroxaban nem inhibitora és nem induktora egyetlen fő CYP izoformának sem, mint például a CYP3A4. Laboratóriumi paraméterek Az alvadási paramétereket (pl. PI, aPTI, HepTest) a rivaroxaban a hatásmechanizmusa alapján várható módon befolyásolja (lásd 5.1 pont). 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A rivaroxaban biztonságosságát tizenhárom, pivotális III. fázisú vizsgálatban értékelték (lásd 1. táblázat). Összességében tizenkilenc III. fázisú klinikai vizsgálatban 69 608 felnőtt, illetve kettő II. fázisú és kettő III. fázisú vizsgálatban 488 gyermekgyógyászati korú beteg kapott rivaroxabant. 3. táblázat: A vizsgált betegek száma, a napi összdózis és a kezelés maximális időtartama a felnőttekkel és a gyermekgyógyászati betegekkel végzett III. fázisú vizsgálatokban Javallat Betegek száma* Napi összdózis A kezelés maximális időtartama Vénás thromboembolia (VTE) megelőzése elektív csípő- vagy térdprotézis műtéten áteső felnőtt betegeknél 6097 10 mg 39 nap VTE megelőzése akut belgyógyászati betegségben szenvedő betegeknél 3997 10 mg 39 nap MVT, PE kezelése, és a recidíva megelőzése 6790 1-21. nap: 30 mg A 22. naptól: 20 mg Legalább 6 hónap elteltével: 10 mg vagy 20 mg 21 hónap VTE kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése érett újszülötteknél és 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél, hagyományos véralvadásgátló kezelés megkezdését követően 329 A testtömeghez igazított dózis, amelynek célja olyan expozíciót elérni, mely hasonló az MVT miatt napi egyszer 20 mg rivaroxabannal kezelt felnőtteknél megfigyelthez 12 hónap Stroke és systemás embolisatio megelőzése nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél 7750 20 mg 41 hónap Atherothromboticus események megelőzése akut coronaria szindrómát (ACS) követően 10 225 5 mg, illetve 10 mg ASA-val vagy ASA-val és klopidogrellel vagy tiklopidinnel együtt adva 31 hónap Atherothromboticus események megelőzése CAD/PAD-ben szenvedő betegeknél 18 244 5 mg ASA-val együtt vagy 10 mg önmagában alkalmazva 47 hónap 3256** 5 mg ASA-val együtt alkalmazva 42 hónap *Legalább egy adag rivaroxabant kapott betegek **A VOYAGER PAD vizsgálatból származó adat Rivaroxaban-t kapó betegeknél a leggyakrabban jelentett mellékhatás a vérzés volt (4. táblázat) (lásd még 4.4 pont, valamint alább a "Kiválasztott mellékhatások leírása" cím alatt). A leggyakrabban jelentett vérzések közé az epistaxis (4,5%), illetve a gyomor- és bélrendszeri vérzések (3,8%) tartoztak. 4. táblázat: A vérzés* és az anaemia a felnőtt és a gyermekgyógyászati betegekkel végzett, befejezett III. fázisú vizsgálatokban Javallat Bármilyen vérzés Anaemia VTE megelőzése elektív csípő- vagy térdprotézis műtéten áteső felnőtt betegeknél A betegek 6,8%-a A betegek 5,9%-a VTE megelőzése akut belgyógyászati betegségben szenvedő betegeknél A betegek 12,6%-a A betegek 2,1%-a MVT, PE kezelése, és a recidíva megelőzése A betegek 23%-a A betegek 1,6%-a VTE kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése érett újszülötteknél és 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél, hagyományos véralvadásgátló kezelés megkezdését követően A betegek 39,5%-a A betegek 4,6%-a Stroke és systemás embolisatio megelőzése nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél 100 betegévenként 28 100 betegévenként 2,5 Atherothromboticus események megelőzése ACS-t követően 100 betegévenként 22 100 betegévenként 1,4 Atherothromboticus események megelőzése CAD/PAD-ben szenvedő betegeknél 100 betegévenként 6,7 100 betegévenként 0,15** 100 betegévenként 8,38#M 100 betegévenként 0,74*** #M * A rivaroxabannal végzett valamennyi vizsgálatban az összes vérzéses eseményt regisztrálják, jelentik és elbírálják. ** A COMPASS vizsgálatban alacsony az anaemia incidencia, mivel a nemkívánatos események regisztrálása tekintetében szelektív megközelítést alkalmaztak. *** A nemkívánatos események regisztrálása tekintetében szelektív megközelítést alkalmaztak #M A VOYAGER PAD vizsgálatból származó adat A mellékhatások táblázatos felsorolása A Xarelto-val kapcsolatosan felnőtt és gyermekgyógyászati betegeknél jelentett mellékhatások gyakorisága az alábbi, 5. táblázatban került összefoglalásra, szervrendszeri kategóriák (MedDRA alapján) és gyakoriság szerint. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (? 1/10) gyakori: (? 1/100- < 1/10) nem gyakori: (? 1/1000- < 1/100) ritka: (? 1/10 000 - < 1/1000) nagyon ritka ( < 1/10 000) nem ismert: (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). 5. táblázat: A felnőtt betegeknél a III. fázisú vizsgálatokból, illetve a forgalomba hozatalt követő alkalmazás* során, valamint két II. fázisú és két III. fázisú, gyermekgyógyászati betegekkel végzett vizsgálatban jelentett összes mellékhatás Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Anaemia (a megfelelő laboratóriumi paraméterekkel) Thrombocytosis (beleértve a vérlemezkeszám emelkedését is)A, thrombocytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Allergiás reakció, allergiás dermatitis, angiooedema és allergiás oedema Anaphylaxiás reakció, beleértve az anaphylaxiás sokkot is Idegrendszeri betegségek és tünetek Szédülés, fejfájás Cerebralis és intracranialis vérzés, ájulás Szembetegségek és szemészeti tünetek Szemvérzés (beleértve a kötőhártyavérzést is) Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Tachycardia Érbetegségek és tünetek Hypotensio, haematoma Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Orrvérzés, haemoptoe Eozinofil pneumonia Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Fogínyvérzés, gastrointestinal is vérzés (beleértve a rectalis vérzést) gastrointestinal is és hasi fájdalom, dyspepsia, hányinger, székrekedésA, hasmenés, hányásA Szájszárazság Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Emelkedett Májkárosodás, emelkedett Sárgaság, transzamináz-bilirubinszint, emelkedett konjugált szint alkalikus foszfatáz-szintA, bilirubinszint emelkedett GGT-szintA emelkedés (az GPT egyidejű emelkedésév el vagy anélkül), cholestasis, hepatitis (beleértve a hepatocellularis károsodást is) A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Pruritus (beleértve a generalizált pruritus nem gyakori eseteit), kiütések, ecchymosis, bőrvérzés és subcutan vérzés Urticaria Stevens- Johnsonszindróma /toxicus epidermalis necrolysis DRESS szindróma A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Végtagfájdalo mA Haemarthros Izomvérzés A vérzés következtében kialakuló kompartment szindróma Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Húgyúti vérzés (beleértve a haematuriát és a menorrhagiát is)B, vesekárosodás (beleértve a vér kreatinin- és karbamidszintjének emelkedését) Veseelégtelenség/ akut veseelégtelenség, amely hypoperfusio előidézésére is képes vérzés miatt alakul ki, Antikoagulánso kkal összefüggő nephropathia Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók LázA, perifériás oedema, csökkent általános erőnlét és energia (beleértve a fáradtságot, astheniát is) Rossz közérzet (beleértve a gyengeséget is) Lokalizált oedema A Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Emelkedett LDH-szintA , emelkedett lipázszintA , emelkedett amilázszintA, Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Orvosi beavatkozást követő vérzés (beleértve a posztoperatív anaemiát és a sebvérzést is), contusio, sebváladékozás A Vascularis pseudoaneurysmaC A: VTE megelőzése esetén figyelték meg elektív csípő- vagy térdprotézis műtéten átesett felnőtt betegeknél B: az MVT, a PE kezelése és az ismétlődés megelőzése esetén figyelték meg nagyon gyakori mellékhatásként < 55 éves nőknél C: nem gyakori mellékhatásként figyelték meg ACS-t követő atherothromboticus események megelőzése során (percutan coronaria beavatkozást követően) * A kiválasztott III. fázisú vizsgálatok esetén a nemkívánatos események regisztrálása tekintetében előre meghatározott szelektív megközelítést alkalmaztak. A vizsgálatok elemzése alapján a mellékhatások incidenciája nem növekedett, és új mellékhatást nem azonosítottak. Kiválasztott mellékhatások leírása Farmakológiai hatásmechanizmusa miatt a Xarelto alkalmazása kapcsolatba hozható bármely szövetből vagy szervből származó okkult vagy nyilvánvaló vérzés kockázatának növekedésével, ami posthaemorrhagiás anaemiához vezethet. A panaszok, a tünetek és a súlyosság (beleértve a halálos kimenetelt is) ilyenkor a vérzés és/vagy anaemia helyének és fokának, illetve kiterjedésének megfelelően változnak (lásd 4.9 pont: A vérzés kezelése). A klinikai vizsgálatok alatt gyakrabban észleltek nyálkahártyavérzést (epistaxis, fogíny, gastrointestinalis, urogenitalis, beleértve a kóros hüvelyi vérzést vagy fokozott menstruációs vérzést) és anaemiát a hosszú távú rivaroxaban-kezelés során, mint a KVA-kezelés mellett. Így a megfelelő klinikai megfigyelésen felül a haemoglobin/haematokrit-érték laboratóriumi vizsgálata értékes lehet az okkult vérzés detektálásában és a nyilvánvaló vérzés klinikai jelentőségének számszerű meghatározásában, amennyiben szükségesnek ítélik. A vérzések kockázata bizonyos betegcsoportokban megnövekedhet, pl. a nem beállított, súlyos artériás hypertoniában szenvedő és/vagy a haemostasist befolyásoló gyógyszereket egyidejűleg szedő betegeknél (lásd "Vérzés kockázata", 4.4 pont). A menstruációs vérzés erősödhet és/vagy elhúzódhat. A vérzéses szövődmények gyengeség, sápadtság, szédülés, fejfájás vagy megmagyarázhatatlan duzzanat, dyspnoe és megmagyarázhatatlan sokk formájában jelentkezhetnek. Bizonyos esetekben, az anaemia következtében cardialis ischaemiára jellemző mellkasi fájdalom vagy angina pectoris tüneteit figyelték meg. A súlyos vérzés ismert másodlagos komplikációit, mint a kompartment szindrómát vagy a hipoperfúzió következtében fellépő veseelégtelenséget vagy az antikoagulánsokkal összefüggő nephropathiat jelentették a Xarelto-val kapcsolatban. Ezért a vérzés lehetőségét minden antikoagulált beteg állapotának értékelésekor figyelembe kell venni. Gyermekgyógyászati betegek A vénás thromboembolia (VTE) kezelése, valamint a VTE megelőzése A gyógyszerbiztonságosság értékelése gyermekeknél és serdülőknél két II. fázisú és egy III. fázisú, nyílt elrendezésű, aktív kontrollos, újszülöttől 18 éves kor alatti gyermekgyógyászati betegeken végzett vizsgálat biztonságossági adatain alapszik. A biztonságossági eredmények általában hasonlóak voltak a rivaroxaban és az összehasonlító készítmény esetében a különböző gyermekgyógyászati korcsoportokban. Összességében a rivaroxabannal kezelt 412 gyermek és serdülő esetében a gyógyszerbiztonságossági profil hasonló volt a felnőtt populációban megfigyelthez és konzisztens volt a különböző életkorú alcsoportokban, mindazonáltal az értékelést korlátozza a betegek csekély száma. Gyermek- és serdülőkorú betegeknél a fejfájást (nagyon gyakori, 16,7%), a lázat (nagyon gyakori, 11,7%), az orrvérzést (nagyon gyakori, 11,2%), a hányást (nagyon gyakori, 10,7%), a tachycardiát (gyakori, 1,5%), a bilirubinszint emelkedését (gyakori, 1,5%) és a konjugált bilirubin szintjének emelkedését (nem gyakori, 0,7%) nagyobb gyakorisággal jelentették, mint a felnőtteknél. A felnőtt populációval konzisztensen a már menstruáló serdülő lányok 6,6%-ánál (gyakori) figyeltek meg menorrhagiát. A felnőtt populációban a forgalomba hozatalt követően megfigyelt thrombocytopenia a gyermekgyógyászati klinikai vizsgálatokban gyakori volt (4,6%). A gyógyszermellékhatások a gyermekgyógyászati betegeknél elsősorban enyhe-közepes súlyosságúak voltak. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Antithrombotikus gyógyszerek, a Xa faktor direkt inhibitorai, ATC-kód: B01AF01 Hatásmechanizmus A rivaroxaban a Xa faktor nagy szelektivitású közvetlen inhibitora, ami orális biohasznosulást mutat. A Xa faktor gátlása megszakítja az intrinsic és extrinsic véralvadási kaszkád útvonalakat, gátolva mind a trombintermelést, mind a vérrögök kialakulását. A rivaroxaban nem gátolja a trombint (aktivált II. faktor) és nem mutattak ki hatást a vérlemezkékre. Farmakodinámiás hatások Emberben a Xa faktor dózisfüggő gátlását figyelték meg. A rivaroxaban - szoros összefüggésben a plazmakoncentrációkkal (az r érték 0,98-dal egyenlő) - dózisfüggő módon befolyásolja a protrombinidőt (PI), ha Neoplastint használnak a vizsgálathoz. Más reagensek ettől eltérő eredményt adhatnak. A PI eredményét másodpercekben kell megadni, mivel a nemzetközi normalizált arány (INR) csak a kumarin származékokra kalibrálható és validálható, és nem alkalmazható egyéb antikoagulánsokra. A MVT és PE kezelésére és az ismétlődés megelőzésére rivaroxbant szedő betegeknél a PI (Neoplastin) 5/95 percentilis értéke 2-4 órával a tabletta bevétele után (azaz a maximális hatás időpontjában) naponta kétszer alkalmazott 15 mg rivaroxaban esetén 17 és 32 s között változott, míg a naponta egyszer alkalmazott 20 mg rivaroxaban esetén 15 és 30 s között változott. A minimális szintnél (8-16 órával a tabletta bevétele után) az 5/95 percentilis értéke naponta kétszer alkalmazott 15 mg rivaroxaban esetén 14 és 24 s között változott, míg a naponta egyszer alkalmazott 20 mg rivaroxaban esetén (18-30 órával a tabletta bevétele után) 13 és 20 s között változott. A nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő, a stroke és systemás embolisatio megelőzésére rivaroxabant kapó betegek esetében a PI (Neoplastin) 5/95 percentilis értéke 1-4 órával a tabletta bevétele után (azaz a maximális hatás idején) a naponta egyszer 20 mg-mal kezelt betegeknél 14 és 40 s között változott, míg a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő, naponta egyszer 15 mg-mal kezelt betegek esetében 10 és 50 s között változott. A minimális szintnél (16-36 órával a tabletta bevétele után) az 5/95 percentilis értéke a naponta egyszer alkalmazott 20 mg rivaroxaban esetén 12 és 26 s között változott, míg a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő, naponta egyszer 15 mg-mal kezelt betegek esetében 12 és 26 s között változott. Egy egészséges felnőttekkel (n = 22) végzett klinikai farmakológiai vizsgálat során a rivaroxaban farmakodinámiás hatásának reverzibilitását vizsgálták két különböző típusú protrombinkomplexkoncentrátum (PPC) [egy 3 faktoros protrombinkomplex-koncentrátum (II, IX és X faktorok) és egy 4 faktoros protombinkomplex-koncentrátum (II, VII, IX és X faktorok)] egyszeri adagjainak (50 NE/ttkg) hatására. A 3 faktoros PCC a Neoplastin reagenssel meghatározottt PI középértékeket 30 percen belül körülbelül 1,0 másodperccel csökkentette a 4 faktoros protrombinkomplexkoncentrátum esetében megfigyelt körülbelül 3,5 másodperces csökkenéshez képest. A 3 faktoros protrombinkomplex-koncentrátum (PCC) ugyanakkor nagyobb és gyorsabb általános hatást fejtett ki az endogén trombinképződés reverziójára, mint a 4 faktoros PCC (lásd 4.9 pont). Az aktivált parciális thromboplasztin idő (aPTI) és a HepTest megnyúlása szintén dózisfüggő; ezek azonban nem javasoltak a rivaroxaban farmakodinámiás hatásának értékelésére. A rivaroxabankezelés során nem szükséges a véralvadási paraméterek monitorozása a rutin klinikai gyakorlatban. Ugyanakkor, amennyiben klinikailag szükséges, a rivaroxaban-szinteket kalibrált kvantitatív antiXa faktor tesztekkel lehet mérni (lásd 5.2 pont). Nagy kockázatú, háromszorosan pozitív antifoszfolipid-szindrómás betegek Egy vizsgáló megbízásából végzett, véletlen besorolásos, nyílt elrendezésű, multicentrikus, a vizsgálati készítmény kiosztását nem ismerő végpontértékelésű vizsgálatban a rivaroxabant warfarinnal hasonlították össze olyan betegeknél, akiknek a kórelőzményében thrombosis volt jelen, antifoszfolipid-szindrómát állapítottak meg náluk és nagy volt esetükben a thromboemboliás események kockázata (pozitivitás mind a 3 antifoszfolipid-tesztre: lupus antikoaguláns, antikardiolipin antitestek, valamint anti-béta 2-glikoprotein-I antitestek). A vizsgálatot idő előtt befejezték 120 beteg beválasztása után, ugyanis túl sok esemény következett be a rivaroxaban vizsgálati kar betegeinél. A követés átlagosan 569 nap volt. 59 beteget randomizáltak 20 mg rivaroxabanra (15 mg-ot kaptak azok, akiknél a kreatinin-clearance (CrCl) <50 ml/perc), 61-et pedig warfarinra (INR: 2,0-3,0). A rivaroxabanra randomizált betegek 12%-ánál következett be thromboemboliás esemény (4 ischaemiás stroke és 3 myocardialis infarctus). Egyetlen eseményről sem számoltak be a warfarinra randomizált betegeknél. Súlyos vérzés a rivaroxabancsoportban 4 betegnél (7%), a warfarincsoportban pedig 2 betegnél (3%) fordult elő. Gyermekek és serdülők A PI (Neoplastin reagens), az aPTI és az anti-Xa vizsgálata (kalibrált kvantitatív teszttel) szoros összefüggést mutat a plazmakoncentrációval gyermekeknél. Az anti-Xa és a plazmakoncentráció összefüggése lineáris, a görbe meredeksége közel 1. Előfordulhatnak a megfelelő plazmakoncentrációhoz képest magasabb vagy alacsonyabb anti-Xa-értékekkel járó egyedi eltérések. Nem szükséges a véralvadási paraméterek rutinszerű monitorozása a rivaroxabannal végzett klinikai kezelés során. Klinikailag javallott esetben azonban a rivaroxaban koncentrációja megmérhető kalibrált, kvantitatív anti-Xa faktor tesztekkel, mikrogramm/liter értékben kifejezve (az 5.2 pontban található 8. táblázat mutatja be a rivaroxaban gyermekeknél megfigyelt plazmakoncentrációit). A meghatározás alsó határértékét kell figyelembe venni, amikor anti-Xa teszttel végzik el a rivaroxaban plazmakoncentrációjának mennyiségi meghatározását gyermekeknél. Nem állapítottak meg hatásossági vagy biztonságossági eseményekre vonatkozó küszöbértéket. Klinikai hatásosság és biztonságosság A VTE kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése gyermekgyógyászati betegeknél 6 nyílt elrendezésű, multicentrikus gyermekgyógyászati vizsgálatban összesen 727 fő, igazolt akut VTE-vel érintett gyermeket vizsgáltak, akik közül 528-an kaptak rivaroxabant. A III. fázisú vizsgálat megerősítése szerint a testtömeghez igazított adagolás az újszülöttektől 18 éves kor alattig terjedő betegeknél hasonló rivaroxaban-expozíciót eredményezett, mint amilyet napi egyszer 20 mg rivaroxabannal kezelt, MVT-s felnőtt betegeknél figyeltek meg (lásd 5.2 pont). Az EINSTEIN Junior III. fázisú vizsgálat egy randomizált, aktív kontrollos, nyílt elrendezésű, multicentrikus klinikai vizsgálat volt 500 fő olyan gyermekgyógyászati beteg részvételével (életkor: születéstől 18 éves korig), akiknél akut VTE-t igazoltak. A vizsgálatban 276 gyermek volt 12 - 18 év közötti, 101 volt 6 - 12 év közötti, 69 volt 2 - 6 év közötti, valamint 54 volt 2 év alatti életkorú. Az index VTE-t a következők szerint osztályozták: centrális vénás katéterrel összefüggő VTE (CVCVTE, 90/335 beteg a rivaroxaban csoportban, 37/165 beteg a kontroll csoportban), cerebralis vénás és sinus-thrombosis (CVST, 74/335 beteg a rivaroxaban csoportban, 43/165 beteg a kontroll csoportban), vagy minden más, beleértve az MVT-t és a PE-t (nem CVC-VTE, 171/335 beteg a rivaroxaban csoportban, 85/165 beteg a kontroll csoportban). Az index thrombosis leggyakoribb megnyilvánulási formája 12 és <18 év közötti gyermekeknél a nem CVC-VTE volt 211 főnél (76,4%); 6 és <12 év közötti, valamint 2 és <6 év közötti gyermekeknél a CVST volt 48 főnél (47,5%) ill. 35 főnél (50,7%; 2 év alatti gyermekeknél pedig a CVC-VTE volt 37 főnél (68,5%). A rivaroxaban csoportban nem volt 6 hónaposnál fiatalabb CVST-vel bevont gyermek. A CVST-ben szenvedő betegek közül 22-nél állt fenn központi idegrendszeri fertőzés (13 betegnél a rivaroxaban-csoportban és 9-nél az összehasonlító csoportban). A VTE-t külön perzisztáló, illetve átmeneti, vagy pedig perzisztáló és átmeneti kockázati tényezők együtt provokálták a 438 gyermeknél (87,6%). A betegek kiindulási kezelésként terápiás dózisú UFH-t, LMWH-t vagy fondaparinuxot kaptak legalább 5 napig, és 2:1 arányú véletlen besorolás alapján vagy rivaroxabant kaptak a testtömegüknek megfelelő dózisban, vagy az összehasonlító készítményeket (heparinokat, KVA-t) kapó csoportba kerültek a 3 hónapos fő vizsgálati kezelés idejére (ez 1 hónap volt a 2 évesnél fiatalabb, CVC-VTE-s gyermekeknél). A fő vizsgálati kezelési időszak végén megismételték a kiinduláskor készített diagnosztikai képalkotó eljárást, amennyiben klinikailag lehetséges volt. A vizsgálati kezelést le lehetett állítani ezen a ponton, vagy pedig a vizsgálóorvos belátása szerint az még folytatható volt még összesen 12 hónapig terjedően (3 hónapig terjedően a 2 évesnél fiatalabb, CVC-VTE-s gyermekeknél). Az elsődleges hatásossági kimenetel a tünetekkel járó, recidíváló VTE volt. Az elsődleges biztonságossági kimenetel a súlyos vérzés és a klinikailag releváns, de nem súlyos vérzés (clinically relevant non-major bleeding, CRNMB) alkotta összetett végpont volt. Mindegyik hatásossági és biztonságossági kimenetelt központilag értékelt egy független, a betegnek rendelt kezelést nem ismerő bizottság. A hatásossági és biztonságossági eredményeket alább, a 6. és a 7. táblázat mutatja be. A rivaroxaban-csoportban 335-ből 4 betegnél, az összehasonlító készítményt kapó csoportban pedig 165-ből 5 betegnél fordultak elő recidíváló VTE-k. A súlyos vérzés és a CRNMB alkotta összetett kimenetelről a rivaroxabannal kezelt 329 betegből 10-nél (3%), míg az összehasonlító készítménnyel kezelt 162 betegből 3-nál (1,9%) számoltak be. Nettó klinikai előnyről (tünetekkel járó, visszatérő VTE + súlyos vérzéses események) a rivaroxaban-csoportban 335-ből 4 betegnél, az összehasonlító készítményt kapó csoportban pedig 165-ből 7 betegnél számoltak be. A thrombus okozta betegségteher rendeződése megismételt képalkotó eljárással vizsgálva a rivaroxaban-csoportban 335-ből 128 betegnél, az összehasonlító készítményt kapó csoportban pedig 165-ből 43 betegnél következett be. Ezek az eredmények általánosságban hasonlóak voltak a különböző korcsoportokban. Azonnali kezelést igénylő vérzéssel 119 (36,2%) gyermeket jegyeztek a rivaroxaban csoportban és 45 (27,8%) gyermeket a kontroll csoportban. 6. táblázat: Hatásossági eredmények a fő kezelési időszak végén Esemény Rivaroxaban N=335* Összehasonlító készítmény N=165* Recidíváló VTE (elsődleges hatásossági kimenetel) 4 (1,2%, 95%-os CI: 0,4% - 3,0%) 5 (3,0%, 95%-os CI: 1,2% - 6,6%) Összetett: Tünetekkel járó, recidíváló VTE + a képalkotó eljárás megismételve tünetmentes állapotromlást mutat 5 (1,5%, 95%-os CI: 0,6% - 3,4%) 6 (3,6%, 95%-os CI: 1,6% - 7,6%) Összetett: Tünetekkel járó, recidíváló VTE + a képalkotó eljárás megismételve nem mutat változást 21 (6,3%, 95%-os CI: 4,0% - 9,2%) 19 (11,5%, 95%-os CI: 7,3% - 17,4%) A megismételt képalkotó eljárás normalizálódást mutat 128 (38,2%, 95%-os CI: 33,0% - 43,5%) 43 (26,1%, 95%-os CI: 19,8% - 33,0%) Összetett: Tünetekkel járó, recidíváló VTE + súlyos vérzés (nettó klinikai előny) 4 (1,2%, 95%-os CI: 0,4% - 3,0%) 7 (4,2%, 95%-os CI: 2,0% - 8,4%) Végzetes vagy nem végzetes pulmonalis embolia 1 (0,3%, 95%-os CI: 0,0% - 1,6%) 1 (0,6%, 95%-os CI: 0,0% - 3,1%) *FAS= teljes elemzési populáció (full analysis set), az összes randomizált gyermek 7. táblázat: Biztonságossági eredmények a fő kezelési időszak végén Rivaroxaban N=329* Összehasonlító készítmény N=162* Összetett: Súlyos vérzés + CRNMB (elsődleges biztonságossági kimenetel) 10 (3,0%, 95%-os CI: 1,6% - 5,5%) 3 (1,9%, 95%-os CI: 0,5% - 5,3%) Súlyos vérzés 0 (0,0%, 95%-os CI: 0,0% - 1,1%) 2 (1,2%, 95%-os CI: 0,2% - 4,3%) Azonnali kezelést igénylő vérzések 119 (36,2%) 45 (27,8%) *SAF= biztonságossági elemzési populáció (safety analysis set), az összes olyan randomizált gyermek, aki legalább 1 adag vizsgálati készítményt kapott A rivaroxaban hatásossági és biztonságossági profilja nagyjából hasonló volt a gyermekgyógyászati VTE-populációban és az MVT-s/PE-s felnőtt populációban; azonban azoknak a vizsgálati alanyoknak a hányada, akiknél bármilyen vérzés jelentkezett magasabb volt a gyermekgyógyászati VTEpopulációban, mint az összehasonlított MVT-s/PE-s felnőtt populációban. Thromboprofilaxis a veleszületett szívbetegségben szenvedő gyermekeknél a Fontan műtét után A rivaroxaban thromboprofilaxisban nyújtott hatékonyságát és biztonságosságát értékelték 110 veleszületett szívbetegségben szenvedő gyermeknél, akiknél egy prospektív, nyílt, két részből álló (B-rész aktív kontrollos) vizsgálatba (UNIVERSE) történő bevonás előtt 4 hónapon belül Fontan műtétet végeztek. A vizsgálatban 12 hónapig rivaroxabant alkalmaztak thromboprofilaxisra acetilszalicilsavval összehasonlítva az egy szívkamrával született, 2 - 8 hónapos gyermekeknél, akiknél megelőzően Fontan műtétet végeztek. A betegek vagy testtömeghez igazított dózisban kapták a rivaroxabant ([n=76], a felnőttek 10 mg/nap dózisának megfelelő expozióként), vagy acetilszalisavat kaptak ([n=34] megközelítőleg 5 mg/ttkg adagban). Az UNIVERSE vizsgálatban tehát a tromboprofilaxisra vizsgált dózisok alacsonyabbak volt | 
