Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás
A Lenalidomide Mylan-kezelést a daganatellenes terápiák alkalmazásában gyakorlott orvosnak kell felügyelnie.
Az alábbiakban szereplő valamennyi javallat esetében:
• A dózist a klinikai és laboratóriumi leletek alapján módosítani kell (lásd 4.4 pont).
• A kezelés során és annak újrakezdésekor dózismódosítások ajánlottak a 3. és 4. súlyossági fokú thrombocytopenia, a neutropenia, illetve a lenalidomidnak tulajdonított egyéb, 3. vagy 4. súlyossági fokú toxicitás kezeléséhez.
• Neutropenia esetén mérlegelni kell növekedési faktorok alkalmazását a betegek kezelése során.
• Ha kevesebb, mint 12 óra telt el egy adag kihagyása óta, akkor a beteg még beveheti azt. Ha több mint 12 óra telt el egy adag szokott időben történő bevételének kihagyása óta, akkor a beteg már nem veheti be azt, hanem a következő napon kell a szokott időben bevennie a következőt adagot.
Adagolás
Újonnan diagnosztizált myeloma multiplex (newly diagnosed multiple myeloma; NDMM)
Lenalidomid dexametazonnal kombinációban, a betegség progressziójáig történő alkalmazása transzplantációra nem alkalmas betegeknél
Tilos lenalidomid-kezelést kezdeni, amennyiben az abszolút neutrophil szám (Absolute Neutrophil Count, ANC) 1,0 × 109/l alatt van, és/vagy a thrombocyta szám 50 × 109/l alatt van.
Javasolt dózis
A lenalidomid javasolt kezdő dózisa ismétlődő, 28 napos ciklusokban naponta egyszer, per os alkalmazott 25 mg, a ciklus 1-21. napján.
A dexametazon javasolt adagja naponta egyszer 40 mg per os az ismétlődő 28 napos ciklusok 1., 8., 15. és 22. napján. A betegek a betegség progressziójáig vagy intolerancia kialakulásáig folytathatják a lenalidomid- és dexametazon-terápiát.
Az adagcsökkentés lépései
Lenalidomid1
Dexametazona
Kezdő dózis
25 mg
40 mg
-1. dózisszint
20 mg
20 mg
-2. dózisszint
15 mg
12 mg
-3. dózisszint
10 mg
8 mg
-4. dózisszint
5 mg
4 mg
-5. dózisszint
2,5 mg
nem alkalmazható
a A dóziscsökkentés a két készítmény esetében külön-kölön végezhető.
Thrombocytopenia
Ha a thrombocyta szám
Javasolt kezelés
25 × 109/l alá esik
A ciklus fennmaradó részére állítsa le a lenalidomid-kezelésta
Visszatér ? 50 x 109/l értékre
A következő ciklusban az adagolás újrakezdésekor csökkentse a dózist egy dózisszinttel
a Amennyiben dóziskorlátozó toxicitás (dose limiting toxicity; DLT) jelentkezik a ciklus 15. napja után, meg kell szakítani a lenalidomid adagolását legalább az aktuális 28 napos ciklus fennmaradó részére.
Abszolút neutrophil szám (ANC) - neutropenia
Ha az ANC Javasolt kezelésa
Először esik 0,5 x 109/l alá Szakítsa meg a lenalidomid-kezelést
Visszatér ? 1 x 109/l értékre, és neutropenia az egyetlen Folytassa a lenalidomid-kezelést a kezdő megfigyelt toxicitás adaggal, napi egyszeri adagolással
egyéb dózisfüggő hematológiai toxicitás figyelhető dózisszinttel, napi egyszeri adagolással meg
Visszatér ? 0,5 x 109/l értékre Folytassa a lenalidomid-kezelést a következő
alacsonyabb dózisszinttel, napi egyszeri adagolással.
Lenalidomid bortezomibbal és dexametazonnal kombinációban, majd lenalidomid és dexametazon alkalmazása a betegség progressziójáig, transzplantációra nem alkalmas betegeknél
Kezdő kezelés: lenalidomid bortezomibbal és dexametazonnal kombinációban
Tilos megkezdeni a bortezomibbal és dexametazonnal kombinációban adott lenalidomid alkalmazását, ha az ANC 1,0 × 109/l alatt van és/vagy a thrombocyta szám 50 × 109/l alatt van.
A lenalidomid ajánlott kezdő dózisa naponta egyszer 25 mg szájon át mindegyik 21 napos ciklus 1-14. napján, bortezomibbal és dexametazonnal kombinációban. A bortezomibot subcutan injekcióban kell beadni (1,3 mg/testfelület m2) hetente kétszer, mindegyik 21 napos ciklus 1., 4., 8. és 11. napján. A lenalidomiddal együtt alkalmazott gyógyszerek adagjára, adagolási rendjére és dózismódosításaira vonatkozó további információkat lásd a vonatkozó Alkalmazási előírások 5.1 pontjában.
Legfeljebb nyolc 21 napos kezelési ciklus (24 hetes kezdő kezelés) ajánlott.
Folyamatos kezelés: lenalidomid dexametazonnal kombinációban a betegség progressziójáig
Folytatni kell a naponta egyszer 25 mg lenalidomid szájon át történő alkalmazását dexametazonnal kombinációban az ismétlődő 28 napos ciklusok 1-21. napján. A kezelést a betegség progressziójáig, illetve tűrhetetlen toxicitás jelentkezéséig kell folytatni.
Dóziscsökkentési lépések
Lenalidomida
Kezdő dózis
25 mg
-1. dózisszint
20 mg
-2. dózisszint
15 mg
-3. dózisszint
10 mg
-4. dózisszint
5 mg
-5. dózisszint
2,5 mg
a A dóziscsökkentés az összes készítmény esetében egymástól függetlenül végezhető
Thrombocytopenia
Ha a thrombocyta szám Javasolt kezelés
Visszatér ? 50 × 109/l értékre Folytassa a lenalidomid-kezelést a -1. dózisszinttel, napi egyszeri adagolással
Minden további alkalommal, ha 30 × 109/l alá esik
Szakítsa meg a lenalidomid-kezelést
Visszatér ? 50 × 109/l értékre
Folytassa a lenalidomid-kezelést a következő alacsonyabb dózisszinttel, napi egyszeri adagolással
Abszolút neutrophil szám (ANC) - neutropenia
Ha az ANC
Javasolt kezelésa
Első alkalommal 0,5 × 109/l alá esik
Szakítsa meg a lenalidomid-kezelést
Visszatér ? 1 × 109/l értékre, és a neutropenia az egyetlen észlelt toxicitás
Folytassa a lenalidomid-kezelést a kezdő dózis napi egyszeri adagolásával
Visszatér ? 0,5 × 109/l értékre, és dózisfüggő hematológiai toxicitások figyelhetők meg a neutropenián kívül
Folytassa a lenalidomid-kezelést
a -1. dózisszinttel, napi egyszeri adagolással
Minden további alkalommal, ha 0,5 × 109/l alá esik
Szakítsa meg a lenalidomid-kezelést
Visszatér ? 0,5 × 109/l értékre
Folytassa a lenalidomid-kezelést a következő alacsonyabb dózisszinttel, napi egyszeri adagolással
a A kezelőorvos belátása szerint, amennyiben bármelyik dózisszint mellett a neutropenia az egyetlen toxicitás, akkor a terápiát ki kell egészíteni granulocyta-kolónia stimuláló faktorral (G-CSF), és a lenalidomid dózisszintjét fenn kell tartani.
A lenalidomid melfalánnal és prednizonnal kombinációban történő alkalmazása, majd lenalidomid fenntartó kezelés transzplantációra nem alkalmas betegeknél
Tilos lenalidomid-kezelést kezdeni, amennyiben az ANC 1,5 × 109/l alatt van, és/vagy a thrombocyta szám 75 × 109/l alatt van.
Javasolt dózis
Az ajánlott kezdő dózis naponta egyszer 10 mg per os lenalidomid az ismétlődő 28 napos ciklusok
1-21. napján, legfeljebb 9 cikluson át, 0,18 mg/kg melfalán per os az ismétlődő 28 napos ciklusok 1-4. napján; 2 mg/kg prednizon per os az ismétlődő 28 napos ciklusok 1-4. napján. Azokat a betegeket, akik befejezik a 9 ciklust, illetve akiknél intolerancia miatt nem lehet elvégezni a kombinációs kezelést, lenalidomid-monoterápiával kell kezelni a következők szerint: naponta egyszer 10 mg per os az ismétlődő 28 napos ciklusok 1-21. napján, a betegség progressziójáig adva.
Az adagcsökkentés lépései
Lenalidomid
Melfalán
Prednizon
Kezdő dózis
10 mga
0,18 mg/kg
2 mg/kg
-1. dózisszint
7,5 mg
0,14 mg/kg
1 mg/kg
-2. dózisszint
5 mg
0,10 mg/kg
0,5 mg/kg
-3. dózisszint
2,5 mg
nem alkalmazható
0,25 mg/kg
a Amennyiben bármelyik dózisszint mellett a neutropenia az egyetlen toxicitás, akkor a terápiát ki kell egészíteni granulocyta-kolónia stimuláló faktorral (G-CSF), és a lenalidomid dózisszintjét fenn kell tartani.
adagolással.
Abszolút neutrophil szám (ANC) - neutropenia
Ha az ANC
Javasolt kezelésa
Először esik 0,5 x 109/l alá
Szakítsa meg a lenalidomid-kezelést
Visszatér ? 0,5 x 109/l értékre, és neutropenia az egyetlen megfigyelt toxicitás
Folytassa a lenalidomid-kezelést a kezdő adaggal, napi egyszeri adagolással
Visszatér ? 0,5 x 109/l értékre, és a neutropenián kívül egyéb dózisfüggő hematológiai toxicitás figyelhető meg
Folytassa a lenalidomid-kezelést a -1. dózisszinttel, napi egyszeri adagolással
Minden további alkalommal, ha 0,5 x 109/l alá esik
Szakítsa meg a lenalidomid-kezelést
Visszatér ? 0,5 x 109/l értékre
Folytassa a lenalidomid-kezelést a következő alacsonyabb dózisszinttel, napi egyszeri adagolással.
a A kezelőorvos belátása szerint, amennyiben bármelyik dózisszint mellett a neutropenia az egyetlen toxicitás, akkor a terápiát ki kell egészíteni granulocyta-kolónia stimuláló faktorral (G-CSF), és a lenalidomid dózisszintjét fenn kell tartani.
Lenalidomid fenntartó kezelés autológ őssejt-transzplantáción (autologous stem cell transplantation,
ASCT) átesett betegeknél
A lenalidomid fenntartó kezelést ASCT-t követően a vérkép megfelelő rendeződése után kell megkezdeni, azoknál a betegeknél, akiknél nincs igazolható progresszió. Tilos lenalidomid-kezelést kezdeni, amennyiben az ANC 1,0 × 109/l alatt van, és/vagy a thrombocyta szám 75 × 109/l alatt van.
Javasolt dózis
A lenalidomid javasolt dózisa naponta egyszer 10 mg per os, folyamatosan adagolva (az ismétlődő
28 napos ciklusok 1-28. napján) a betegség progressziójáig vagy intolerancia kialakulásáig. A lenalidomid fenntartó kezelés 3. ciklusa után naponta egyszer per os 15 mg-ra emelhető az dózis, amennyiben a beteg tolerálja.
Az adagcsökkentés lépései
Kezdő dózis (10 mg)
Dózisemelés esetén (15 mg)a
1. dózisszint
5 mg
10 mg
2. dózisszint
5 mg (a 28 napos ciklusok 1-
21. napján)
5 mg
3. dózisszint
Nem alkalmazható
5 mg (a 28 napos ciklusok 1-21. napján)
Ne csökkentse a dózist 5 mg (a 28 napos ciklusok 1-21. napján) alá
a A lenalidomid fenntartó kezelés 3. ciklusa után naponta egyszer per os 15 mg-ra emelhető az adag, amennyiben a beteg tolerálja.
Thrombocytopenia
Ha a thrombocyta szám Javasolt kezelés
Visszatér ? 30 × 109/l értékre Folytassa a lenalidomid-kezelést az 1.
dózisszinttel, napi egyszeri adagolással
Minden további alkalommal, ha 30 x 109/l alá esik
Szakítsa meg a lenalidomid-kezelést
Visszatér ? 30 × 109/l értékre
Folytassa a lenalidomid-kezelést a következő alacsonyabb dózisszinttel, napi egyszeri adagolással
Abszolút neutrophil szám (ANC) - neutropenia
Ha az ANC Javasolt kezelésa
Visszatér ? 0,5 × 109/l értékre Folytassa a lenalidomid-kezelést az 1.
dózisszinttel, napi egyszeri adagolással
Minden további alkalommal, ha 0,5 × 109/l alá esik Szakítsa meg a lenalidomid-kezelést
Visszatér ? 0,5 × 109/l értékre Folytassa a lenalidomid-kezelést a következő
alacsonyabb dózisszinttel, napi egyszeri adagolással
a A kezelőorvos belátása szerint, amennyiben bármelyik dózisszint mellett a neutropenia az egyetlen toxicitás, akkor a terápiát ki kell egészíteni granulocyta-kolónia stimuláló faktorral (G-CSF), és a lenalidomid dózisszintjét fenn kell tartani.
Legalább egy korábbi terápiával már kezelt myeloma multiplex
A lenalidomid-kezelést tilos elkezdeni, ha az ANC kevesebb, mint 1,0 × 109/l, és/vagy a vérlemezkék száma kevesebb, mint 75 × 109/l, vagy a csontvelő plazmasejt-infiltrációjától függően a vérlemezkék száma kevesebb mint 30 × 109/l.
Javasolt dózis
A lenalidomid javasolt kezdő dózisa ismétlődő, 28 napos ciklusokban naponta egyszer, per os alkalmazott 25 mg, a ciklus 1.-21. napján. A dexametazon javasolt adagja az első négy, 28 napos ciklus alatt naponta egyszer, per os alkalmazott 40 mg, a ciklus 1.-4., 9.-12., és 17.-20. napján, majd az azt követő 28 napos ciklusok során naponta egyszer 40 mg, a ciklus első 4 napján.
A kezelést elrendelő orvosnak a beteg állapotának és a betegség státuszának figyelembevételével gondosan mérlegelnie kell az alkalmazott dexametazon dózist.
Az adagcsökkentés lépései
Kezdő adag
25 mg
-1. dózisszint
15 mg
-2. dózisszint
10 mg
-3. dózisszint
5 mg
Visszatér a ? 30 x 109/l értékre
Folytassa a lenalidomid-kezelést a következő alacsonyabb dózisszinttel (-2. vagy -
3. dózisszint), napi egyszeri adagolással. Ne alkalmazzon 5 mg alatti napi adagot.
Abszolút neutrophil szám (ANC) - neutropenia
Ha az ANC
Javasolt kezelésa
Először esik 0,5 x 109/l alá
Szakítsa meg a lenalidomid-kezelést
Visszatér a ? 0,5 x 109/l értékre, és neutropenia az Folytassa a lenalidomid-kezelést a kezdő egyetlen megfigyelt toxicitás adaggal, napi egyszeri adagolással.
kívüli, egyéb dózisfüggő hematológiai toxicitás dózisszinttel, napi egyszeri adagolással figyelhető meg
Visszatér a ? 0,5 x 109/l értékre Folytassa a lenalidomid-kezelést a következő
alacsonyabb dózisszinttel (-1., -2. vagy 3. dózisszint), napi egyszeri adagolással. Ne alkalmazzon 5 mg alatti napi adagot.
a A kezelőorvos belátása szerint, amennyiben bármelyik dózisszint mellett a neutropenia az egyetlen toxicitás, akkor a terápiát ki kell egészíteni granulocyta-kolónia stimuláló faktorral (G-CSF), és a lenalidomid dózisszintjét fenn kell tartani.
Myelodysplasiás szindrómák (Myelodysplastic syndromes; MDS)
Amennyiben az ANC 0,5 × 109/l alatt van és/vagy a thrombocytaszám 25 × 109/l alatt van, a lenalidomid-kezelést tilos megkezdeni.
Ajánlott adag
A lenalidomid ajánlott kezdő adagja naponta egyszer 10 mg per os, az ismétlődő 28 napos ciklusok 121. napján.
Az adagcsökkentés lépései
Kezdő adag
naponta egyszer 10 mg a 28 napos ciklusok 1-21. napján
-1. dózisszint
naponta egyszer 5,0 mg a 28 napos ciklusok 1-28. napján
-2. dózisszint
naponta egyszer 2,5 mg a 28 napos ciklusok 1-28. napján
-3. dózisszint
másnaponta egyszer 2,5 mg a 28 napos ciklusok 1-28. napján
Thrombocytopenia
Ha a thrombocytaszám Javasolt kezelés
Legalább 7 nap során legalább 2 alkalommal ? 25 × 109/l - < 50 × 109/l-re rendeződik vagy a thrombocyta szám bármikor ? 50 × 109/l-re rendeződik
Folytassa a lenalidomid-kezelést az eggyel alacsonyabb dózisszinten
(-1., -2. vagy -3. dózisszint)
? 0,5 × 109/l-re rendeződik Folytassa a lenalidomid-kezelést az eggyel
alacsonyabb dózisszinten
(-1., -2. vagy -3. dózisszint)
A lenalidomid abbahagyása
Abba kell hagyni a lenalidomid-kezelést azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés megkezdésétől számított 4 hónapon belül nem jelentkezik legalább minor erythroid reakció, amelyet a transzfúziós igény legalább 50%-os csökkenése, vagy - amennyiben a beteg nem részesül transzfúzióban - a hemoglobinszint 1 g/dl-es emelkedése jelez.
Köpenysejtes lymphoma (Mantle cell lymphoma; MCL)
Javasolt adag
A lenalidomid javasolt kezdő adagja ismétlődő, 28 napos ciklusok 1-21. napján naponta egyszer, per os alkalmazott 25 mg.
Az adagcsökkentés lépései
Kezdő dózis
25 mg naponta egyszer az 1-21. napon, 28 naponként
-1. dózisszint
20 mg naponta egyszer az 1-21. napon, 28 naponként
-2. dózisszint
15 mg naponta egyszer az 1-21. napon, 28 naponként
-3. dózisszint
10 mg naponta egyszer az 1-21. napon, 28 naponként
-4. dózisszint
5 mg naponta egyszer az 1-21. napon, 28 naponként
-5. dózisszint
2,5 mg naponta egyszer az 1-21. napon, 28 naponként1
5 mg másnaponta az 1-21. napon, 28 naponként
1 . Azokban az országokban, ahol a 2,5 mg-os kapszula kapható.
Thrombocytopenia
Ha a thrombocyta szám
Javasolt kezelés
50 × 109/l alá esik
Visszatér ? 60 × 109/l értékre
Szakítsa meg a lenalidomid-kezelést, és legalább
7 naponta ellenőrizze a vérképet
Folytassa a lenalidomid-kezelést a következő alacsonyabb dózisszinttel (-1. dóziszint)
Minden további alkalommal, ha 50 × 109/l alá Szakítsa meg a lenalidomid-kezelést, és legalább
esik 7 naponta ellenőrizze a vérképet
Visszatér ? 60 × 109/l értékre Folytassa a lenalidomid-kezelést a következő
alacsonyabb dózisszinttel (-2., -3., -4. vagy - 5. dózisszint). Ne csökkentse az adagot a - 5.
dózisszint alá.
Abszolút neutrophil szám (ANC) - neutropenia
< 1 × 109/l alá esik és lázzal jár (? 38,5 °C-os testhőmérséklet) vagy 0,5 × 109/l alá esik
7 naponta ellenőrizze a vérképet
Minden további alkalommal, ha legalább 7 napon át 1 × 109/l alá esik vagy 1 × 109/l alá esik és lázzal jár (? 38,5°C-os testhőmérséklet) vagy 0,5 × 109/l alá esik
Folytassa a lenalidomid-kezelést a következő alacsonyabb dózisszinttel (-1. dóziszint).
Szakítsa meg a lenalidomid-kezelést
Folytassa a lenalidomid-kezelést a következő alacsonyabb dózisszinttel (-2., -3., -4. vagy - 5.
dózisszint), napi egyszer. Ne csökkentse az
Ha az ANC Javasolt kezelés
Folliculáris lymphoma (FL)
Amennyiben az ANC 1 × 109/l alatt van és/vagy a thrombocyta szám 50 × 109/l alatt van, a lenalidomid-kezelést tilos megkezdeni, kivéve, ha azt a csontvelő lymphomás infiltrációja okozza.
Javasolt dózis
A lenalidomid javasolt kezdő dózisa az ismétlődő, 28 napos ciklusok 1-21. napján naponta egyszer, per os alkalmazott 20 mg, legfeljebb 12 kezelési cikluson keresztül. A rituximab javasolt kezdő adagja az 1. ciklusban minden héten (1., 8., 15. és 22. nap) és minden 28 napos ciklus 1. napján a 2. ciklustól az 5. ciklusig intravénásan alkalmazott (iv.) 375 mg/m2.
Az adagcsökkentés lépései
Kezdő dózis
20 mg naponta egyszer az 1-21. napon, 28 naponként
-1. dózisszint
15 mg naponta egyszer az 1-21. napon, 28 naponként
-2. dózisszint
10 mg naponta egyszer az 1-21. napon, 28 naponként
-3. dózisszint
5 mg naponta egyszer az 1-21. napon, 28 naponként
A rituximab-toxicitás miatti dózismódosítással kapcsolatban lásd a megfelelő Alkalmazási előírást.
Thrombocytopenia
Ha a thrombocyta szám
Javasolt kezelés
50 × 109/l alá esik
Szakítsa meg a lenalidomid-kezelést, és legalább 7 naponta ellenőrizze a vérképet.
Visszatér ? 50 × 109/l értékre
Folytassa a lenalidomid-kezelést a következő alacsonyabb dózisszinttel (-1. dóziszint).
Minden további alkalommal, ha 50 × 109/l alá esik
Visszatér ? 50 × 109/l értékre
Szakítsa meg a lenalidomid-kezelést, és legalább 7 naponta ellenőrizze a vérképet.
Folytassa a lenalidomid-kezelést a következő alacsonyabb dózisszinttel (-2., -3. dózisszint).
Ne csökkentse az adagot a -3. dózisszint alá.
Abszolút neutrophil szám (ANC) - neutropenia
1 × 109/l alá esik és lázzal jár (? 38,5°C-os testhőmérséklet) vagy 0,5 × 109/l alá esik
legalább 7 naponta ellenőrizze a vérképet.
Ha az ANC Javasolt kezelésa
Folytassa a lenalidomid-kezelést a következő
Visszatér a ? 1,0 x 109/l értékre alacsonyabb dózisszinttel (-1. dóziszint).
1 × 109/l alá esik vagy 1 × 109/l alá esik és lázzal jár
(? 38,5°C-os testhőmérséklet) vagy 0,5 × 109/l alá esik
Visszatér ? 1 × 109/l értékre
legalább 7 naponta ellenőrizze a vérképet.
Folytassa a lenalidomid-kezelést a következő alacsonyabb dózisszinttel (-2., -
3. dózisszint). Ne csökkentse az adagot a -
3. dózisszint alá.
a A kezelőorvos belátása szerint, amennyiben bármelyik dózisszint mellett a neutropenia az egyetlen toxicitás, akkor a terápiát ki kell egészíteni granulocyta-kolónia stimuláló faktorral (G-CSF)
Köpenysejtes lymphoma (MCL) vagy folliculáris lymphoma (FL)
Tumorlízis szindróma (TLS)
Az első ciklus első hetében - vagy hosszabb ideig, ha klinikailag indokolt - minden betegnek TLSprofilaxisban kell részesülnie (allopurinol, razburikáz vagy azzal ekvivalens kezelés az intézményi irányelveknek megfelelően), és biztosítani kell a megfelelő hidratáltságot (per os). A TLS monitorozása érdekében a betegeknél az első ciklus alatt, valamint klinikailag indokolt esetben hetente vérkémiai vizsgálatot kell végezni.
Laboratóriumi TLS vagy 1.súlyossági fokú klinikai TLS esetén a lenalidomid-kezelés változatlanul folytatható (fenntartó dózis), vagy a kezelőorvos megítélése alapján egy dózisszinttel csökkentve folytatható. Az elektrolitzavarok rendeződéséig biztosítani kell az intenzív intravénás hidratálást és a helyi standard eljárásnak megfelelő orvosi ellátást. A hyperuricaemia mérséklésére razburikázkezelésre lehet szükség. A beteg hospitalizációja a kezelőorvos megítélésének függvénye.
2-4. súlyossági fokú klinikai TLS esetén a lenalidomid-kezelést meg kell szakítani, és hetente vagy klinikailag indokolt gyakorisággal vérkémiai vizsgálatot kell végezni. Az elektrolitzavarok rendeződéséig biztosítani kell az intenzív intravénás hidratálást és a helyi standard eljárásnak megfelelő orvosi ellátást. A razburikáz-kezelés és a beteg hospitalizációja a kezelőorvos megítélésének függvénye. A TLS 0. súlyossági fokra történő rendeződésekor a lenalidomid-kezelés a kezelőorvos megítélése alapján az eggyel alacsonyabb dózisszinten folytatható (lásd 4.4 pont).
Tumor fellángolási reakció
A kezelőorvos megítélése alapján a lenalidomid-kezelés 1. vagy 2. súlyossági fokú tumor fellángolási reakciót (tumour flare reaction, TFR) mutató betegeknél megszakítás, illetve módosítás nélkül folytatható. A kezelőorvos megítélése alapján nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszerek (NSAID), rövid hatástartamú kortikoszteroidok és/vagy kábító fájdalomcsillapítók alkalmazhatóak. A 3. vagy 4. súlyossági fokú TFR-t mutató betegeknél fel kell függeszteni a lenalidomid-kezelést és NSAID-, kortikoszteroid- és/vagy kábító fájdalomcsillapító kezelést kell elkezdeni. A lenalidomid-kezelés a ciklus hátralévő részében ugyanazon a dózisszinten újrakezdhető, ha a TFR legfeljebb 1. súlyossági fokúra rendeződik. A betegek a tünetek csillapítása érdekében az 1. és 2. súlyossági fokú TFR kezelésére vonatkozó iránymutatás szerint kezelhetők (lásd 4.4 pont).
Az összes javallat esetében
A lenalidomiddal összefüggőnek tulajdonított egyéb 3. vagy 4. súlyossági fokú toxicitások esetén abba kell hagyni a kezelést, és - az orvos döntésétől függően - eggyel alacsonyabb dózisszinten kell azt újrakezdeni, amikor a toxicitás legfeljebb 2. súlyossági fokúra rendeződött.
Második vagy 3. súlyossági fokú bőrkiütés esetén fontolóra kell venni a lenalidomid-kezelés megszakítását vagy abbahagyását. Feltétlenül abba kell hagyni a lenalidomid-kezelést angiooedema, anaphylaxiás reakció, 4. súlyossági fokú bőrkiütés, exfoliatív vagy hólyagos bőrkiütés, illetve Stevens-Johnson-szindróma, toxicus epidermalis necrolysis (TEN) vagy eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS) gyanúja esetén, és nem szabad azt újrakezdeni ezen reakciók elmúlása után sem.
Különleges betegcsoportok
Gyermekek és serdülők
A Lenalidomide Mylan gyermekek és serdülők esetében - születéstől 18 éves korig - nem alkalmazható a biztonságossággal kapcsolatos aggályok miatt (lásd 5.1 pont).
Idősek
A jelenleg rendelkezésre álló farmakokinetikai adatok leírása az 5.2 pontban található. A lenalidomidot a klinikai vizsgálatok során 91 éves korig alkalmazták myeloma multiplexes betegek, 95 éves korig alkalmazták myelodysplasiás szindrómákban szenvedő betegek, illetve 88 éves korig alkalmazták köpenysejtes lymphomában szenvedő betegek kezelésére (lásd 5.1 pont).
Mivel a csökkent veseműködés valószínűsége idős betegeknél nagyobb, óvatosan kell eljárni a dózis kiválasztásánál, és a vesefunkció ellenőrzése javasolt.
Újonnan diagnosztizált myeloma multiplex: transzplantációra nem alkalmas betegeknél A 75 éves és idősebb, myeloma multiplex-szel újonnan diagnosztizált betegeket gondosan ki kell vizsgálni, mielőtt a kezelés mellett döntenének (lásd 4.4 pont).
Dexametazon és lenalidomid kombinációjával kezelt 75 évesnél idősebb betegek esetében a dexametazon kezdő adagja napi 20 mg mindegyik 28 napos kezelési ciklus 1., 8., 15. és 22. napján.
A melfalánnal és prednizonnal kombinációban adott lenalidomiddal kezelt 75 évesnél idősebb betegek esetében nincs javasolt dózismódosítás.
Olyan 75 éves és idősebb, myeloma multiplex-szel újonnan diagnosztizált betegeknél, akik lenalidomidot kaptak, magasabb volt a súlyos mellékhatások és a kezelés abbahagyásához vezető mellékhatások incidenciája.
A 75 éves és idősebb, myeloma multiplex-szel újonnan diagnosztizált betegek kevésbé tolerálták a lenalidomid kombinációs terápiát, mint a fiatalabb populáció. Ezek a betegek a 75 év alatti betegekhez képest nagyobb gyakorisággal hagyták abba a kezelést intolerancia (3. vagy 4. súlyossági fokú nemkívánatos események és súlyos nemkívánatos események) miatt.
Myeloma multiplex: legalább egy korábbi terápiával már kezelt betegek
A lenalidomid/dexametazon- és placebo/dexametazon-csoportok között nem volt jelentős különbség a
65 éves és annál idősebb myeloma multiplexben szenvedő betegek arányát illetően. Az idősebb és a fiatalabb betegek között összességében nem mutatkozott különbség a kezelés biztonságosságát és hatásosságát illetően, habár nem zárható ki nagyobb predispozíció az idős betegeknél.
Myelodysplasiás szindrómák
A lenalidomiddal kezelt, myelodysplasiás szindrómákban szenvedő betegeknél összességében nem figyeltek meg különbséget a biztonságosság és a hatásosság tekintetében a 65 év feletti, illetve a fiatalabb betegek között.
Köpenysejtes lymphoma
A lenalidomiddal kezelt, köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél összességében nem figyeltek meg különbséget a biztonságosság és a hatásosság tekintetében a 65 éves vagy idősebb, illetve 65 évnél fiatalabb betegek között.
Folliculáris lymphoma
Lenalidomid és rituximab kombinációjával kezelt, folliculáris lymphomában szenvedő betegek esetében a 65 éves és annál idősebb betegeknél észlelt mellékhatások összesített gyakorisága hasonló a
65 év alattiaknál tapasztalthoz. A két korcsoport között nem figyeltek meg különbséget a hatásosságban.
Vesekárosodásban szenvedő betegek
A lenalidomid kiválasztása elsősorban a vesén keresztül történik; nagyobb fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél csökkent lehet a kezeléssel szembeni tolerancia (lásd 4.4 pont). Óvatosan kell eljárni az adag kiválasztásánál, és a vesefunkció ellenőrzése javasolt.
Enyhe fokú vesekárosodásban és myeloma multiplexben, myelodysplasiás szindrómákban, köpenysejtes lymphomában vagy folliculáris lymphomában szenvedő betegeknél nincs szükség az adag módosítására. Közepes fokú vagy súlyos vesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben
szenvedő betegek esetén az alábbi adagmódosítás javasolt a kezelés kezdetén és a kezelés során mindvégig. Végstádiumú vesebetegséggel (End Stage Renal Disease - ESRD) (30 ml/perc alatti, dialízist igénylő CrCl ) nincs III. fázisú vizsgálatokból származó tapasztalat.
Myeloma multiplex
Veseműködés (kreatinin-clearance, CrCl )
Adagmódosítás
Közepes fokú vesekárosodás (30 ? CrCl < 50 ml/perc)
Naponta egyszer 10 mg2
Súlyos vesekárosodás
(CrCl < 30 ml/perc és nem szükséges dialízis)
Naponta egyszer 7,5 mg2 Minden másnap 15 mg
Végstádiumú veseelégtelenség (End Stage Renal Disease,
ESRD)
(CrCl < 30 ml/perc és dialízis szükséges)
Naponta egyszer 5 mg. Az adagot dialízis-napokon a dialízis után kell alkalmazni.
Myelodysplasiás szindrómák
Veseműködés (kreatinin-clearance)
Adagmódosítás
Közepes fokú vesekárosodás (30 CrCl < 50 ml/perc)
Kezdő dózis
5 mg naponta egyszer
(az ismétlődő 28 napos ciklusok 1-21.
napján)
-1. dózisszint*
2,5 mg naponta egyszer
(az ismétlődő 28 napos ciklusok 1-28.
napján)
-2. dózisszint*
másnaponta 2,5 mg
(az ismétlődő 28 napos ciklusok 1-28.
napján)
Súlyos vesekárosodás
(CrCl < 30 ml/perc és nem szükséges dialízis)
Kezdő dózis
2,5 mg naponta egyszer
(az ismétlődő 28 napos ciklusok 1-21.
napján)
-1. dózisszint*
másnaponta 2,5 mg
(az ismétlődő 28 napos ciklusok 1-28.
napján)
-2. dózisszint*
hetente kétszer 2,5 mg
(az ismétlődő 28 napos ciklusok 1-28.
napján)
Végstádiumú vesebetegség (End Stage Renal Disease, ESRD) (CrCl < 30 ml/perc és dialízis szükséges)
Azokon a napokon, amikor dialízist végeznek, a dózist a dialízis elvégzése után kell alkalmazni.
Kezdő dózis
2,5 mg naponta egyszer
(az ismétlődő 28 napos ciklusok 1-21. napján)
-1. dózisszint*
másnaponta 2,5 mg
(az ismétlődő 28 napos ciklusok 1-28. napján)
-2. dózisszint*
hetente kétszer 2,5 mg
(az ismétlődő 28 napos ciklusok 1-28. napján)
* Ajánlott dóziscsökkentési lépések a kezelés során és a kezelés újrakezdésekor 3. vagy 4. súlyossági fokú neutropenia vagy thrombocytopenia, illetve egyéb, a lenalidomid alkalmazásával összefüggésben állónak ítélt 3. vagy 4. súlyossági fokú toxicitás kezelése érdekében, a fentiekben leírtak szerint.
Köpenysejtes lymphoma
Veseműködés (kreatinin-clearance, CrCl)
Adagmódosítás
(ismétlődő, 28 napos ciklusok 1-21. napján)
Közepes fokú vesekárosodás (30 ? CrCl < 50 ml/perc)
10 mg naponta egyszer3
Súlyos vesekárosodás
(CrCl < 30 ml/perc és nem szükséges dialízis)
7,5 mg naponta egyszer2 másnaponta 15 mg
Végstádiumú vesebetegség (End Stage Renal Disease,
ESRD)
(CrCl < 30 ml/perc és dialízis szükséges)
5 mg naponta egyszer. Az adagot a dialízis-napokon a dialízis után kell alkalmazni.
Folliculáris lymphoma
Veseműködés (CrCl )
Adagmódosítás
(az ismétlődő, 28 napos ciklusok
1-21. napján)
Közepes fokú vesekárosodás (30 ? CrCl < 60 ml/perc)
10 mg naponta egyszer1,2
Súlyos vesekárosodás
CrCl < 30 ml/perc és nem szükséges dialízis)
5 mg naponta egyszer
Végstádiumú veseelégtelenség (End Stage Renal Disease,
ESRD)
(CrCl < 30 ml/perc és dialízis szükséges)
5 mg naponta egyszer. Az adagot a dialízis-napokon a dialízis után kell alkalmazni
1 Két ciklus után az adag napi egyszeri 15 mg-ra növelhető, ha a beteg tolerálja a kezelést.
2 10 mg-os kezdő adaggal kezelt betegeknél lenalidomidnak tulajdonított 3. vagy 4. fokú neutropenia vagy thrombocytopenia esetén vagy egyéb 3. vagy 4. fokú toxicitás esetén alkalmazott dóziscsökkentéskor az adag nem csökkenthető másnaponta 5 mg vagy napi egyszer 2,5 mg alá.
Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében a lenalidomid-kezelés megkezdése után a további dózismódosításokat a beteg egyedi toleranciája alapján, az alább leírtak szerint kell végezni.
Májkárosodásban szenvedő betegek
A lenalidomidot hivatalosan nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegeknél, és nincsenek specifikus dózisjavallatok.
Az alkalmazás módja
Orális alkalmazás.
A Lenalidomide Mylan kapszulákat szájon át a beütemezett napokon, hozzávetőleg ugyanabban az időpontban kell bevenni. A kapszulákat tilos felnyitni, összetörni vagy megrágni. A kapszulákat egészben kell lenyelni, lehetőleg vízzel, étkezések közben vagy azoktól függetlenül.
.
A kapszulának csak az egyik végét javasolt megnyomni a buborékcsomagolásból való eltávolításhoz, csökkentve ezzel a kapszula deformálódásának vagy törésének kockázatát.
Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Amennyiben a lenalidomidot más gyógyszerekkel kombinációban adják, a kezelés megkezdése előtt tanulmányozni kell az adott gyógyszerek Alkalmazási előírását is.
Figyelmeztetések terhesség esetén
A lenalidomid szerkezetileg hasonló a talidomidhoz. A talidomid ismert humán teratogén hatóanyag, amely súlyos, életet veszélyeztető születési rendellenességeket okoz. A lenalidomid majmoknál a talidomidnál leírtakhoz hasonló malformációkat okozott (lásd 4.6 és 5.3 pont). Ha a terhesség alatt alkalmazzák a lenalidomidot, embernél a lenalidomid teratogén hatása várható.
A terhességmegelőző program követelményeit minden betegnek be kell tartania, hacsak nincs megbízható bizonyíték arra, hogy a beteg nem fogamzóképes.
A fogamzóképtelen nőkkel szemben támasztott követelmények
Egy nőbeteg vagy egy férfibeteg nő partnere fogamzóképesnek tekinthető, hacsak nem teljesül rá az alábbi követelmények közül legalább egy:
• 50 éves vagy annál idősebb, és a természetes amenorrhea legalább 1 éve tart (A daganatkezelést követő vagy szoptatás idején fennálló amenorrhea nem zárja ki a beteg fogamzóképességét).
• nőgyógyász szakorvos által igazolt korai petefészek-elégtelenség.
• előzetes kétoldali salpingo-oophorectomia vagy hysterectomia.
• XY genotípus, Turner-szindróma, uterusagenesia.
Tanácsadás
A fogamzóképes nők számára a lenalidomid ellenjavallt, hacsak nem teljesülnek rá a következő feltételek mindegyike:
• a beteg megérti a születendő magzatra gyakorolt várható teratogén kockázatot.
• a beteg megérti, hogy megszakítás nélküli, hatékony fogamzásgátlásra van szükség, a kezelés kezdetét megelőzően legalább 4 héten át, a kezelés teljes időtartama alatt és a kezelés befejezését követő további legalább 4 héten át.
• fogamzóképes nőknek még akkor is követniük kell a hatékony fogamzásgátlásra vonatkozó tanácsokat, ha amenorrheájuk van.
• a betegnek a hatékony fogamzásgátlásra vonatkozó szabályokat be kell tudnia tartani.
• a beteg tájékoztatást kapott, és megértette a terhesség lehetséges következményeit és annak szükségességét, hogy terhesség veszélye esetén haladéktalanul kezelőorvoshoz kell fordulnia.
• a beteg megérti annak szükségességét, hogy a lenalidomid felírása után, negatív terhességi teszt esetén, a kezelést azonnal el kell kezdeni.
• a beteg megérti annak szükségességét és elfogadja, hogy legalább 4 hetente terhességi tesztet kell végezni, kivéve igazolt tubasterilizáció esetén.
• a beteg megerősíti, hogy megértette a lenalidomid használatával kapcsolatos veszélyeket és a szükséges elővigyázatossági intézkedéseket.
Lenalidomidot szedő férfi betegeknél a farmakokinetikai adatok azt bizonyítják, hogy a kezelés során a lenalidomid nagyon alacsony koncentrációban van jelen a humán spermában, a szer alkalmazásának abbahagyása után 3 nappal pedig már nem mutatható ki egészséges alanyok spermájából (lásd 5.2 pont). Óvintézkedésként - valamint azokat a különleges betegcsoportokat figyelembe véve, amelyeknél az elimináció elhúzódóbb, például vesekárosodásban szenvedőknél - minden lenalidomidot szedő férfi betegnek a következő feltételeket kell betartania:
• megértik a várható teratogén kockázatot, ha terhes vagy fogamzóképes nővel lépnek szexuális kapcsolatba.
• megértik a gumióvszer használatának szükségességét, ha a kezelés alatt, illetve a kezelés megszakítását és/vagy abbahagyását követő legalább 7 napon belül terhes vagy olyan fogamzóképes nővel lépnek szexuális kapcsolatba, aki nem alkalmaz hatékony fogamzásgátló módszert (még akkor is, ha a férfi vasectomián esett át).
• megértik, hogy amennyiben nőnemű partnerük teherbe esik, mialatt ők a Lenalidomide Mylan-t szedik, vagy röviddel azután, hogy abbahagyták a Lenalidomide Mylan szedését, azonnal tájékoztatniuk kell erről a kezelőorvosukat, és hogy javasolt a női partnert vizsgálatra és tanácsadásra a teratologiában szakképesítéssel vagy abban tapasztalattal rendelkező szakemberhez utalni.
A kezelést elrendelő kezelőorvosnak fogamzóképes nők esetén biztosítania kell, hogy:
• a beteg betartja a terhességmegelőző program követelményeit, beleértve annak igazolását, hogy azokat kielégítően megértette.
• a beteg elfogadja a fenti követelményeket.
Fogamzásgátlás
Fogamzóképes korú nőknek legalább egy hatékony fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk a kezelés megkezdése előtt legalább 4 héten át, a kezelés alatt, és a lenalidomid-kezelés befejezését követő legalább 4 hétig, valamint az adagolás felfüggesztése során is, kivéve ha a beteg elkötelezi magát a teljes és folyamatos önmegtartóztatás mellett, és ezt havonta megerősíti. Ha a beteg nem alkalmaz elfogadott, hatékony fogamzásgátlást, akkor egy megfelelően képzett egészségügyi szakemberhez kell utalni fogamzásgátlási tanácsadásra, hogy a beteg védekezni kezdhessen a teherbeesés ellen.
Megfelelő fogamzásgátlás érhető el például az alábbi módszerekkel:
• implantátum,
• levonorgesztrel-felszabadító méhen belüli rendszer (IUS),
• medroxiprogeszteron-acetát depo,
• tubasterilizáció,
• szexuális kapcsolat vasectomizált partnerrel; a vasectomiát 2 negatív sperma-vizsgálattal kell igazolni,
• csak progeszteront tartalmazó ovulációgátló tabletta (azaz dezogesztrel).
A lenalidomidot kombinációs kezelés részeként szedő myeloma multiplexes betegeknél, valamint kisebb mértékben a myeloma multiplexben, myelodysplasiás szindrómákban vagy köpenysejtes lymphomában szenvedő, lenalidomid-monoterápiában részesülő betegeknél a vénás thromboembolia megnövekedett kockázata miatt nem javasolt a kombinált orális fogamzásgátló tabletták alkalmazása (lásd még 4.5 pont). Ha a beteg már kombinált orális fogamzásgátlót szed, át kell térnie a fent felsorolt, hatékony módszerek egyikére. A vénás thromboembolia veszélye a kombinált orális fogamzásgátló felfüggesztését követő 4-6 héten még fennáll. A dexametazonnal történő együttes alkalmazás csökkentheti a fogamzásgátló szteroidok hatásosságát (lásd 4.5 pont).
Az implantátumok és a levonorgesztrel-felszabadító méhen belüli rendszerek növelik az eszköz behelyezésénél a fertőzések és a szabálytalan hüvelyi vérzés kockázatát. Meg kell fontolni profilaktikus antibiotikumok alkalmazását, különösen neutropeniás betegek esetén.
A réz méhen belüli fogamzásgátló eszközök használata általában nem javasolt az eszköz behelyezésénél fennálló lehetséges fertőzésveszély és a menstruációs vérveszteség miatt, amely a neutropeniás és a thrombocytopeniás betegeket veszélyeztetheti.
Terhességi teszt
Fogamzóképes nőknél a helyi gyakorlatnak megfelelően, orvosi felügyelet mellett legalább 25 mNE/ml érzékenységű terhességi tesztet kell végezni a lent leírtak szerint. Ez a követelmény vonatkozik azokra a fogamzóképes nőkre is, akik teljes és folyamatos önmegtartóztatást gyakorolnak. Ideális esetben a terhességi tesztnek, a kezelés felírásának és a gyógyszer kiadásának ugyanazon a napon kell történnie. A lenalidomid kiadása fogamzóképes nők számára a kezelés felírásától számított 7 napon belül kell, hogy megtörténjen.
A kezelés megkezdése előtt
Orvosi felügyelet mellett terhességi tesztet kell végezni a lenalidomid felírásakor, vagy az ezt megelőző 3 napban, ha a beteg hatékony fogamzásgátló módszert alkalmazott legalább 4 héten át. A tesztnek meg kell erősítenie, hogy a beteg nem terhes, amikor elkezdi a lenalidomid-kezelést.
A beteg utánkövetése és a kezelés befejezése
Legalább négyhetente orvosi felügyelet mellett terhességi tesztet kell végezni, beleértve a kezelés utáni legalább 4 hetet is, kivéve igazolt tubasterilizáció esetén. Ezeket a terhességi teszteket a gyógyszerfelírás napján vagy az azt megelőző 3 napban kell elvégezni.
További óvintézkedések
A betegeket figyelmeztetni kell, hogy ezeket a gyógyszereket soha nem adhatják oda más személyeknek, és a kezelés végén minden fel nem használt kapszulát vissza kell juttatniuk a gyógyszertárba biztonságos megsemmisítés céljából.
A lenalidomid-kezelés alatt (az adagolás megszakításának időszakait is beleértve) és annak befejezését követően még legalább 7 napig a betegek nem adhatnak vért, ondót vagy spermát.
Az egészségügyi szakembereknek és gondozóknak eldobható kesztyűt kell viselniük a
buborékcsomagolás, illetve a kapszula kezelésekor. A várandós vagy vélhetően várandós nőknek tilos kezelniük a buborékcsomagolást vagy a kapszulát (lásd 6.6 pont).
Oktatóanyag, a felírás és a kiadhatóság korlátozása
Hogy a magzati lenalidomid-expozíció elkerülésében segítse a betegeket, a forgalomba hozatali engedély jogosultja tájékozató anyagot készít egészségügyi szakemberek számára. Ez az információs anyag megerősíti a figyelmeztetést a lenalidomid várható teratogén hatását illetően, a kezelés megkezdése előtt fogamzásgátló módszereket ajánl, és útmutatóval szolgál a terhességi tesztek szükségességéről. A gyógyszert felíró orvosnak a terhességmegelőző programban foglaltak szerint tájékoztatnia kell a férfi- és nőbetegeket a várható teratogén kockázatról és a szigorú
terhességmegelőző intézkedésekről, valamint el kell látnia a beteget a megfelelő oktató brosúrával, betegkártyával és/vagy az adott országban bevezetett betegkártya rendszernek megfelelő, ezzel egyenértékű eszközzel. Az illetékes nemzeti hatóságokkal együttműködve nemzeti szinten irányított forgalmazási rendszer került bevezetésre. Az irányított forgalmazási rendszer magába foglalja betegkártya és/vagy ezzel egyenértékű, a gyógyszerfelírás és/vagy kiadás ellenőrzésére szolgáló eszköz használatát, illetve a javallatra vonatkozó részletes adatok gyűjtését, hogy az adott országban szorosan ellenőrizni lehessen az indikáción kívüli alkalmazást. Ideális esetben a terhességi teszt elvégzésének, a vény felírásának és a gyógyszer kiadásának ugyanazon a napon kell történnie. A lenalidomidot fogamzóképes nőknek az orvosilag ellenőrzött negatív terhességi teszt eredmény után, a gyógyszer felírását követő 7 napon belül kell kiadni. Fogamzóképes nőknek a gyógyszer felírása legfeljebb 4 hétre kiterjedő kezelési időtartamra és a jóváhagyott indikációkban alkalmazott adagolási rend szerint (lásd 4.2 pont), más betegeknek maximálisan 12 hétre kiterjedő kezelési időtartamra lehetséges.
Egyéb különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Myocardialis infarctus
A lenalidomidot kapó betegeknél myocardialis infarctusról számoltak be, különösen azoknál, akik az ismert kockázati tényezőkkel rendelkeznek, valamint az első 12 hónapon belül, dexametazonnal történő együttes alkalmazása esetén. Azokat a betegeket, akiknek ismert kockázati tényezőik vannak - például korábbi thrombosis - gondosan ellenőrizni kell, és megfelelő intézkedésekkel meg kell próbálni minimálisra csökkenteni az összes befolyásolható kockázati tényezőt (például dohányzás, hypertensio és hyperlipidaemia).
Vénás és artériás thromboemboliás események
A myeloma multiplexes betegek esetén a kombinált lenalidomid- és dexametazon-kezelés a vénás thromboembolia (elsősorban a mélyvénás thrombosis és tüdőembólia) fokozott kockázatával jár. A vénás thromboembolia kockázatát kisebb mértékben észleltek a melfalánnal és prednizonnal kombinációban adott lenalidomid alkalmazása kapcsán.
Myeloma multiplexben, myelodysplasiás szindrómákban és köpenysejtes lymphomában szenvedő betegek esetében a lenalidomid-monoterápia a vénás thromboembolia (elsősorban mélyvénás thrombosis és tüdőembólia) alacsonyabb kockázatával járt, mint a myeloma multiplexben szenvedő, kombinációs terápia részeként lenalidomiddal kezelt betegek esetében (lásd 4.5 és 4.8 pont).
A myeloma multiplexes betegeknél a kombinált lenalidomid- és dexametazon-kezelés az artériás thromboembolia (elsősorban a myocardialis infarctus és a cerebrovascularis események) fokozott kockázatával jár, amelyet a lenalidomid melfalánnal és prednizonnal kombinációban történő alkalmazása esetén kisebb mértékben figyeltek meg. Az artériás thromboembolia kockázata lenalidomid monoterápiával kezelt myeloma multiplexes betegeknél alacsonyabb, mint a kombinációs terápia részeként lenalidomiddal kezelt myeloma multiplexes betegeknél.
Ezért azokat a betegeket, akiknél a thrombosis ismert kockázati tényezői állnak fenn - például korábbi thrombosis - gondosan ellenőrizni kell. Megfelelő intézkedésekkel meg kell próbálni minimalizálni az összes befolyásolható kockázati tényezőt (például dohányzás, hypertensio és hyperlipidaemia). Az erythropoetikus szerek egyidejű alkalmazása vagy a kórtörténetben szereplő thromboemboliás események is növelhetik a thrombosis kockázatát ezeknél a betegeknél. Ezért az erythropoetikus szerek vagy egyéb olyan szerek, amelyek növelhetik a thrombosis kockázatát (pl. hormonpótló terápia) csak óvatosan alkalmazhatóak a lenalidomiddal és dexametazonnal kezelt myeloma multiplexes betegeknél. 12 g/dl fölötti hemoglobin-koncentráció esetén abba kell hagyni az erythropoetikus szerek alkalmazását.
A betegnek és a kezelőorvosnak figyelnie kell a thromboembolia jeleit. A betegeket figyelmeztetni kell, hogy szapora légzés, mellkasi fájdalom, kéz- vagy lábduzzadás tünetei esetén orvoshoz kell fordulniuk. Profilaktikus antithrombotikus gyógyszereket kell elrendelni különösképpen azoknál a betegeknél, akiknél a thrombosis további kockázati tényezői is jelen vannak. Azoknál a betegeknél, akiknél kockázati tényezők állnak fenn, gondos mérlegelés után egyénileg kell az antithrombotikus profilaktikus kezelésről dönteni.
Ha a beteg valamilyen thromboemboliás eseményt tapasztal, akkor a kezelést abba kell hagyni, és standard antikoaguláns kezelést kell kezdeni. Amint a betegnél beállították az antikoaguláns kezelést, és kezelték a thromboemboliás esemény minden esetleges szövődményét, a lenalidomid-kezelés az előny és a kockázat értékelésétől függően az eredeti dózissal újrakezdhető. A betegnek a lenalidomid-kezelés alatt folytatnia kell az antikoaguláns kezelést.
Pulmonalis hypertonia
Lenalidomiddal kezelt betegeknél pulmonalis hypertonia eseteiről számoltak be, ezen esetek közül némelyik fatális kimenetelű volt. A lenalidomid-terápia megkezdése előtt és a kezelés alatt vizsgálni kell a betegeknél a cardiopulmonalis alapbetegség okozta jeleket és tüneteket.
Neutropenia és thrombocytopenia
A lenalidomid legjelentősebb dóziskorlátozó toxicitásai a neutropenia és a thrombocytopenia. A cytopeniák kialakulásának ellenőrzése céljából a kezelés megkezdésekor, a lenalidomid-kezelés első 8 hetében hetente, valamint ezt követően havonta teljes vérképvizsgálatot kell végezni, melybe beletartozik a fehérvérsejtszám és a minőségi vérkép, a vérlemezkeszám, a hemoglobin és a hematokrit meghatározása. Köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél a 3. és a 4. ciklusban 2 hetente, azután pedig minden ciklus elején kell végezni az ellenőrzést. Folliculáris lymphomában szenvedő betegeknél az 1. ciklus (28 nap) első 3 hetében hetente kell ellenőrzést végezni, a
2-4. ciklusban kéthetente, az ezt követő ciklusokban pedig a ciklus kezdetekor. Szükség lehet a kezelés megszakítására vagy a dózis csökkentésére (lásd 4.2 pont). Neutropenia esetén, a beteg kezelése során az orvosnak fontolóra kell vennie növekedési faktorok alkalmazását. A beteget utasítani kell arra, hogy a lázas epizódokról azonnal számoljon be.
Fel kell hívni a betegek és az orvosok figyelmét, hogy figyeljenek oda a vérzés okozta panaszokra és tünetekre, köztük a petechiákra és epistaxisra, különösen azoknál a betegnél, akik egyidejűleg a vérzéshajlam fokozására hajlamos gyógyszereket kapnak (lásd 4.8 pont, Vérzéses zavarok). A lenalidomid egyéb myelosuppressiv szerekkel való együttes alkalmazása során elővigyázatosság szükséges.
Újonnan diagnosztizált myeloma multiplex: ASCT-n átesett, lenalidomid fenntartó kezelésben részesülő betegek
A CALGB 100104 vizsgálatban tapasztalt mellékhatások között voltak a nagy dózisú melphalan- és ASCT-kezelés (HDM/ASCT) után jelentett események és a fenntartó kezelés időszakában történt események. Egy további elemzésben a fenntartó kezelés kezdete után bekövetkezett eseményeket azonosították. Az IFM 2005-02 vizsgálatban csak a fenntartó kezelés időszakában történt nemkívánatos eseményeket tanulmányozták.
A lenalidomid fenntartó kezelést újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben (newly diagnosed multiple myeloma, NDMM) szenvedő, ASCT-n átesett betegeknél értékelő 2 vizsgálatban
4. súlyossági fokú neutropeniát összességében nagyobb gyakorisággal figyeltek meg a lenalidomid fenntartó kezelést alkalmazó karokon, mint a placebo fenntartó kezelést alkalmazó karokon [32,1% vs. 26,7% (16,1% vs. 1,8% a fenntartó kezelés kezdete után) a CALGB 100104 vizsgálatban, illetve
16,4% vs. 0,7% az IFM 2005-02 vizsgálatban]. A kezelésből eredő nemkívánatos eseményként a CALGB 100104 vizsgálatban a betegek 2,2%-ánál, az IFM 2005-02 vizsgálatban pedig a betegek
2,4%-ánál számoltak be a lenalidomid-kezelés abbahagyásához vezető neutropeniáról. 4. súlyossági fokú neutropeniáról mindkét vizsgálatban hasonló gyakoriságokkal számoltak be a lenalidomid fenntartó kezelést alkalmazó karokon, mint a placebo fenntartó kezelést alkalmazó karokon [0,4% vs. 0,5% (0,4% vs. 0,5% a fenntartó kezelés kezdete után) a CALGB 100104 vizsgálatban és 0,3% vs. 0% az IFM 2005-02 vizsgálatban].
A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy azonnal számoljanak be a lázas epizódokról, mert szükség lehet a kezelés megszakítására és/vagy a dózis csökkentésére (lásd 4.2 pont).
A lenalidomid fenntartó kezelést NDMM-ben szenvedő, ASCT-n átesett betegeknél értékelő vizsgálatokban 3. és 4. súlyossági fokú thrombocytopeniát összességében nagyobb gyakorisággal figyeltek meg a lenalidomid fenntartó kezelést alkalmazó karokon, mint a placebo fenntartó kezelést alkalmazó karokon [37,5% vs. 30,3% (17,9% vs. 4,1% a fenntartó kezelés kezdete után) a CALGB 100104 vizsgálatban és 13,0% vs. 2,9% az IFM 2005-02 vizsgálatban]. Fel kell hívni a betegek és az orvosok figyelmét, hogy figyeljenek oda a vérzés okozta panaszokra és tünetekre, köztük a petechiákra és epistaxisra, különösen azoknál a betegnél, akik egyidejűleg a vérzéshajlam fokozására képes gyógyszereket kapnak (lásd 4.8 pont, Vérzéses zavarok).
Újonnan diagnosztizált myeloma multiplex: bortezomibbal és dexametazonnal kombinációban adott
lenalidomid-kezelésben részesülő, transzplantációra nem alkalmas betegek
A SWOG S0777 vizsgálatban alacsonyabb gyakorisággal figyeltek meg 4. súlyossági fokú neutropeniát a bortezomibbal és dexametazonnal kominációban alkalmazott lenalidomid- (RVd) karon, mint az Rd komparátor karon (2,7% vs. 5,9%). 4. súlyossági fokú lázas neutropeniát hasonló gyakorisággal jelentettek az RVd és az Rd-karon (0,0% vs. 0,4%). A betegeknek javasolni kell, hogy azonnal számoljanak be a lázas epizódokról, mert szükség lehet a kezelés megszakítására és/vagy a dózis csökkentésére (lásd 4.2 pont).
3. vagy 4. súlyossági fokú thrombocytopeniát nagyobb gyakorisággal figyeltek meg az RVd-karon, mint az Rd komparátor karon (17,2 % vs. 9,4%).
Újonnan diagnosztizált myeloma multiplex: transzplantációra nem alkalmas, kis dózisú dexametazonnal kombinációban adott lenalidomiddal kezelt betegek
A dexametazonnal kombinált lenalidomid-karokon kisebb mértékben figyeltek meg 4. súlyossági fokú neutropeniát, mint a komparátor-karon (8,5% az Rd- [folyamatos kezelés] és Rd18- [18, négyhetes ciklusokban végzett kezelés] karon, szemben a melfalán/prednizon/talidomid-karon tapasztalt 15%-os gyakorisággal, lásd 4.8 pont). A 4. súlyossági fokú lázas neutropeniás epizódok megfeleltek a komparátor-karon megfigyelteknek (0,6% az Rd- és Rd18-karon lenalidomid/dexametazon kombinációval kezelt betegeknél, szemben a melfalán/prednizon/talidomid-karon tapasztalt 0,7%-os gyakorisággal, lásd 4.8 pont).
3. vagy 4. súlyossági fokú thrombocytopeniát ritkábban figyeltek meg az Rd és Rd18-karon, mint a komparátor-karon (8,1% a lenalidomid vs. 11% a komparátor-karon).
Újonnan diagnosztizált myeloma multiplex: transzplantációra nem alkalmas, melfalánnal és prednizonnal kombinációban adott lenalidomiddal kezelt betegek
A lenalidomid melfalánnal és prednizonnal történő kombinálása újonnan diagnosztizált myeloma multiplexes betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban a 4. súlyossági fokú neutropenia magasabb incidenciájával jár (34,1% a melfalán, prednizon és lenalidomid kombinációval, majd lenalidomiddal kezelt betegeknél [MPR+R], valamint a melfalán, prednizon és lenalidomid kombinációval, majd placebóval kezelt betegeknél [MPR+p], szemben a MPp+p-karon kezelt betegeknél észlelt 7,8%-os gyakorisággal; lásd 4.8 pont). 4. súlyossági fokú lázas neutropenia epizódjait ritkán figyelték meg (az MPR+R/MPR+p-val kezelt betegeknél 1,7%-os, ezzel szemben az MPp+p-val kezelteknél 0,0%-os gyakorisággal; lásd 4.8 pont).
A lenalidomid melfalánnal és prednizonnal történő kombinálása myeloma multiplexes betegeknél a 3. és 4. súlyossági fokú thrombocytopenia magasabb incidenciájával jár (40,4% a MPR+R/MPR+p-vel kezelt betegeknél, ezzel szemben 13,7% az MPp+p-val kezelt betegeknél; lásd 4.8 pont).
Myeloma multiplex: legalább egy korábbi terápiával már kezelt betegek
A legalább egy korábbi terápiával már kezelt myeloma multiplexes betegek esetén a kombinált lenalidomid- és dexametazon-kezelés Grade 4 neutropenia nagyobb incidenciájával jár (5,1% a lenalidomid/dexametazon-kezelt betegek és 0,6% a placebo/dexametazon-kezelt betegek esetén; lásd
4.8 pont). Esetenként Grade 4 lázas neutropeniás epizódot figyeltek meg (0,6% a lenalidomid/dexametazon-kezelt betegek, illetve 0,0% a placebo/dexametazon-kezelt betegek esetén; lásd 4.8 pont).
A myeloma multiplexes betegek esetén a kombinált lenalidomid- és dexametazon-kezelés Grade 3 és Grade 4 thrombocytopenia nagyobb incidenciájával jár (9,9% és 1,4% a lenalidomid/dexametazonkezelt betegek, illetve 2,3% és 0,0% a placebo/dexametazon-kezelt betegek esetén; lásd 4.8 pont).
Myelodysplasiás szindrómák
Myelodysplasiás szindrómákban szenvedő betegek esetében a lenalidomid-kezelés a 3. és 4. súlyossági fokú neutropenia és thrombocytopenia magasabb incidenciájával jár (lásd 4.8 pont).
Köpenysejtes lymphoma
Köpenysejtes lymphomában szenvedő betegek esetében a lenalidomid-kezelés a 3. és 4. súlyossági fokú neutropenia magasabb incidenciájával jár a kontroll-kar betegeihez képest (lásd 4.8 pont).
Folliculáris lymphoma
Folliculáris lymphomában szenvedő betegeknél a lenalidomid és rituximab kombinációja a 3. és 4. fokú neutropenia nagyobb gyakoriságával volt összefüggésben, mint a placebo/rituximab kar betegeinél. A lázas neutropenia és a 3., illetve 4. súlyossági fokú thrombocytopenia gyakoribb volt a lenalidomid/rituximab karon (lásd 4.8 pont).
Pajzsmirigybetegségek
Hypothyreosisos és hyperthyreosisos esetekről számoltak be. A kezelés megkezdése előtt javasolt gondoskodni a pajzsmirigyműködést befolyásoló társbetegségek optimális kontrolljáról. A kezelés megkezdésekor és a későbbiekben rendszeresen javasolt ellenőrizni a pajzsmirigyműködést.
Perifériás neuropathia
A lenalidomid szerkezetileg hasonló a talidomidhoz, mely utóbbiról ismert, hogy súlyos perifériás neuropathiát okoz.
Újonnan diagnosztizált myeloma multiplex esetén a dexametazonnal vagy melfalánnal és prednizonnal kombinációban alkalmazott lenalidomid-kezelés, illetve lenalidomid-monoterápia vagy hosszú távú lenalidomid-terápia mellett nem figyelték meg a perifériás neuropathia fokozott előfordulását.
A lenalidomid intravénás bortezomibbal és dexametazonnal kombinációban történő alkalmazása myeloma multiplexes betegeknél a perifériás neuropathia nagyobb előfordulási gyakoriságával jár. A gyakoriság kisebb volt a bortezomib subcutan alkalmazása mellett. A további információkat illetően lásd a 4.8 pontot és a bortezomib Alkalmazási előírását.
Tumor fellángolási reakció és tumorlízis szindróma
Mivel a lenalidomid antineoplastikus hatással rendelkezik, szövődményként tumorlízis szindróma (TLS) léphet fel. Beszámoltak TLS és tumor fellángolási reakció (tumour flare reaction, TFR) esetekről, beleértve végzetes kimenetelűeket is (lásd 4.8 pont). Azokat a betegeket fenyegeti a TLS és a TFR, akiknél a kezelést megelőzően nagy a daganatos elváltozás. Ilyen betegeknél óvatosan kell eljárni a lenalidomid-kezelés bevezetésekor. Ezeket a betegeket folyamatosan monitorozni kell, különösen az első ciklus és a dózisemelés időszakában, és meg kell tenni a megfelelő óvintézkedéseket.
Köpenysejtes lymphoma
Gondos ellenőrzés és kivizsgálás szükséges a TRF kialakulása tekintetében. Azok a betegek lehetnek kitéve a TFR kockázatának, akiknél a diagnózis felállításakor magas a köpenysejtes lymphomára vonatkozó Nemzetközi Prognosztikai Index (mantle cell lymphoma International Prognostic Index, MIPI), illetve a kezelés megkezdésekor nagy méretű a daganatos elváltozás (legalább egy elváltozás legnagyobb átmérője ? 7 cm). A tumor fellángolási reakció a betegség progresszióját (PD) utánozhatja. Az MCL 002 és MCL 001 vizsgálatban részt vevő azon betegeket, akik 1., illetve 2. súlyossági fokú TFR-t tapasztaltak, kortikoszteroidokkal, nemszteroid gyulladásgátló gyógyszerekkel (NSAID) és/vagy kábító fájdalomcsillapítókkal kezelték a TFR tüneteinek csillapítására. Az adott betegnél elvégzett gondos klinikai kivizsgálást követően kell meghozni a döntést a TFR kezelésére irányuló terápiás intézkedésekről (lásd 4.2 és 4.8 pont).
Folliculáris lymphoma
Gondos ellenőrzés és kivizsgálás szükséges a TRF kialakulása tekintetében. A tumor fellángolás utánozhatja a betegség progresszióját. Az 1., illetve 2. súlyossági fokú TFR-t tapasztaló betegeket kortikoszteroidokkal, nemszteroid gyulladásgátló gyógyszerekkel (NSAID) és/vagy kábító fájdalomcsillapítókkal kezelték a TFR tüneteinek csillapítására. Az adott betegnél elvégzett gondos klinikai kivizsgálást követően kell meghozni a döntést a TFR kezelésére irányuló terápiás intézkedésekről (lásd 4.2 és 4.8 pont).
Gondos ellenőrzés és kivizsgálás szükséges a TLS kialakulása tekintetében. Az első ciklus alatt vagy ha klinikailag indokolt, hosszabb ideig hetente végzett vérkémiai vizsgálatokon felül a betegeknek megfelelően hidratáltnak kell lenniük és TLS-profilaxisban kell részesülniük (lásd 4.2 és 4.8 pont).
Tumorméret
Köpenysejtes lymphoma
A lenalidomid nem javasolt nagy tumormérettel rendelkező betegeknél, amennyiben más kezelési lehetőségek rendelkezésre állnak.
Korai halálozás
Az MCL-002 vizsgálatban összességében a korai (20 héten belül bekövetkező) halálozás előfordulásának kétségtelen növekedését tapasztalták. A vizsgálat kezdetén nagy tumormérettel rendelkező betegeknél fokozott a korai halálozás kockázata, a lenalidomid-karon 16/81 (20%), a kontroll-karon pedig 2/28 (7%) korai haláleset történt. 52 hétre vonatkozóan ugyanezek a számok a következőképpen alakultak: 32/81 (40%) és 6/28 (21%) (lásd 5.1 pont).
Nemkív
