Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás
A Phesgo-kezelést csak daganatellenes szerek alkalmazásában jártas orvos felügyelete mellett lehet elkezdeni. A Phesgo-t az anafilaxia kezelésére felkészült egészségügyi szakember adhatja be olyan helyen, ahol minden szükséges felszerelés azonnal rendelkezésre áll az újraélesztéshez (lásd 4.4 pont).
A gyógyszerelési hibák elkerülése érdekében nagyon fontos, hogy ellenőrizze az injekciós üveg címkéjét, hogy biztosan a Phesgo-t készítse elő és adja be.
A jelenleg pertuzumabot és trasztuzumabot intravénásan kapó betegek átállhatók a Phesgo-kezelésre. Az intravénásan alkalmazott pertuzumab- és trasztuzumab-kezelésről Phesgo-ra történő (vagy fordított irányú) váltást az MO40628 vizsgálatban tanulmányozták (lásd 4.8 és 5.1 pont).
Adagolás
Phesgo-kezelést csak HER2-pozitív tumor státuszú betegek kaphatnak. HER2 pozitívnak minősül a 3+ intenzitású immunhisztokémiai (IHC) eredmény és/vagy ? 2,0 arány validált in situ hibridizációval (ISH) mérve.
Pontos és reprodukálható eredmények érdekében a vizsgálatot olyan speciális laboratóriumban kell elvégezni, mely biztosítani tudja a vizsgálati eljárás validitását. A mérések kivitelezéséhez és az eredmények értelmezéséhez szükséges teljes útmutató a validált HER2-tesztekhez mellékelt tájékoztatóban található.
A Phesgo ajánlott adagolásához korai emlőkarcinóma és metasztatikus emlőkarcinóma esetén lásd az 1. táblázatot.
1. táblázat: A Phesgo ajánlott adagolása és alkalmazása
Dózis (testtömegtől függetlenül)
A szubkután injekció körülbelüli időtartama
Megfigyelési idő ab
Telítő dózis
1200 mg pertuzumab/
600 mg trasztuzumab
8 perc
30 perc
Fenntartó dózis (3 hetente)
600 mg pertuzumab/
600 mg trasztuzumab
5 perc
15 perc
aA betegeket az injekcióval összefüggő reakciók és túlérzékenységi reakciók észlelése érdekében kell megfigyelni bA megfigyelési idő a Phesgo beadását követően kezdődik, és az utána következő bármilyen kemoterápiás készítmény beadása csak a megfigyelési idő eltelte után kezdhető meg.
A taxánnal kezelt betegeknél a Phesgo-t a taxán-kezelés előtt kell beadni.
Phesgo-val együtt adva, a docetaxel ajánlott kezdő dózisa 75 mg/m2, amely ezután 100 mg/m2 dózisra növelhető a választott kezelési protokolltól és a kezdő dózis tolerálhatóságától függően.
Alternatívaként 100 mg/m2 dózisú docetaxel alkalmazható a kezelés indításától 3 hetente, szintén a választott kezelési protokolltól függően. Ha karboplatin-alapú kezelést alkalmaznak, a docetaxel ajánlott dózisa a teljes időtartam alatt 75 mg/m2 (nincs dózisemelés). Az adjuváns kezelés során a Phesgo-val alkalmazott paklitaxel ajánlott dózisa 80 mg/m2 hetente egyszer, 12 egyhetes cikluson keresztül.
Antraciklin-alapú terápiában részesülő betegeknél, a Phesgo-t a teljes antraciklin-alapú kezelés befejezése után kell adni (lásd 4.4 pont).
Metasztatikus emlőkarcinóma
A Phesgo-t docetaxellel kombinálva kell alkalmazni. A Phesgo-val történő kezelés a betegség progressziójáig vagy kezelhetetlen toxicitás kialakulásáig folytatható, még akkor is, ha a docetaxelkezelést abbahagyták (lásd 4.4 pont).
Korai emlőkarcinóma
Neoadjuváns kezelés során a Phesgo-t 3-6 cikluson keresztül, kemoterápiával kombinálva kell adagolni, a korai emlőkarcinóma teljes terápiás protokolljának részeként (lásd 5.1 pont).
Az adjuváns kezelés során a Phesgo-t összesen egy évig (legfeljebb 18 cikluson keresztül vagy a betegség kiújulásáig vagy kezelhetetlen toxicitás kialakulásáig, attól függően, hogy melyik következik be előbb) kell alkalmazni, a korai emlőkarcinóma teljes terápiás protokolljának részeként, az operáció idejétől függetlenül. A kezelésnek tartalmaznia kell standard antraciklin- és/vagy taxán-alapú kemoterápiát is. A Phesgo-kezelést az első taxán-tartalmú kezelési ciklus 1. napján kell elkezdeni, és a kemoterápia megszakítása esetén is folytatni kell.
Halasztott vagy kihagyott dózisok
Ha a két egymást követő injekció közötti idő:
• kevesebb mint 6 hét, akkor a Phesgo 600 mg/600 mg-os fenntartó dózisát a lehető leghamarabb be kell adni. Utána folytassa a 3 hetes adagolási rend szerint.
• 6 hét vagy annál több, akkor a Phesgo 1200 mg/600 mg-os telítő dózisát kell újra alkalmazni, melyet a Phesgo 600 mg/600 mg-os fenntartó dózisa követ 3 hetente.
A dózis módosítása
A Phesgo dózisának csökkentése nem javasolt. A Phesgo-kezelés megszakítására szükség lehet a kezelőorvos megítélése alapján.
A betegek folytathatják a terápiát a reverzibilis, kemoterápia-indukálta myelosuppressio periódusai alatt is, de gondosan figyelemmel kell kísérni annak észlelése érdekében, hogy ez idő alatt kialakulnak-e náluk a neutropenia szövődményei.
A docetaxel és egyéb kemoterápiás gyógyszerek dózisának módosítására vonatkozóan lásd a gyógyszerek alkalmazási előírásait.
Váltás a pertuzumab és trasztuzumab intravénás adásáról Phesgo alkalmazására
• Azoknál a betegeknél, akik pertuzumabot és trasztuzumabot intravénásan kapnak és kevesebb mint 6 hét telt el az utolsó dózis beadása óta, a 600 mg pertuzumabot és 600 mg trasztuzumabot tartalmazó Phesgo fenntartó dózist kell alkalmazni, és ezt követően ugyanezt a dózist kell beadni 3 hetente.
• Azoknál a betegeknél, akik pertuzumabot és trasztuzumabot intravénásan kapnak és már több mint 6 hét telt el az utolsó dózis beadása óta, az 1200 mg pertuzumabot és
600 mg trasztuzumabot tartalmazó Phesgo telítő dózist kell alkalmazni, utána pedig a
600 mg pertuzumabot és 600 mg trasztuzumabot tartalmazó Phesgo fenntartó dózist kell beadni 3 hetente.
Bal kamrai diszfunkció
Pangásos szívelégtelenségre utaló jelek illetve tünetek esetén a Phesgo-kezelést legalább 3 hétig fel kell függeszteni. A tünetekkel járó szívelégtelenség beigazolódása esetén a Phesgo-kezelést abba kell hagyni (további információkért lásd a 4.4 pontot).
Metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő betegek
A betegeknek a kezelés előtt ? 50%-os bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) értékkel kell rendelkezniük. A Phesgo adagolását legalább 3 hétre fel kell függeszteni az alábbi esetekben:
• az LVEF 40%-os érték alá történő csökkenése esetén,
• az LVEF 40-45%-os értékre csökkenése esetén, amely a kezelés előtti LVEF-értékhez képest
? 10 százalékponttal történő csökkenést jelent.
A Phesgo-kezelés ismét folytatható, ha az LVEF visszatér 45%-os érték fölé, vagy ha az LVEF-érték visszatér a 40-45%-os értékhez, és a kezelés előtti érték és a jelenlegi érték különbsége < 10 százalékpont.
Korai emlőkarcinómában szenvedő betegek
A betegeknek a kezelés előtt ? 55%-os LVEF-értékkel kell rendelkezniük (? 50% a kemoterápia antraciklin-komponensével végzett kezelés befejezése után, amennyiben ilyet alkalmaztak).
A Phesgo adagolását legalább 3 hétre fel kell függeszteni az LVEF 50%-nál alacsonyabb értékre történő csökkenése esetén, amely a kezelés előtti LVEF-értékhez viszonyítva ? 10 százalékponttal történő csökkenést jelent.
A Phesgo-kezelés ismét folytatható, ha az LVEF-érték visszatér a ? 50%-os értékre, vagy a kezelés előtti érték és a jelenlegi érték különbsége < 10 százalékpont.
Különleges betegcsoportok
Idősek
Összességében a Phesgo hatékonyságára vonatkozóan nem figyeltek meg különbséget a ? 65 éves és < 65 éves betegeknél. A ? 65 éves betegeknél a Phesgo dózisát nem kell módosítani. Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre 75 évesnél idősebb betegekre vonatkozóan.
Az idősekre vonatkozó biztonságossági adatok összefoglalását lásd a 4.8 pontban.
Vesekárosodás
Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a Phesgo dózisát módosítani. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan a rendelkezésre álló farmakokinetikai adatok korlátozott mennyisége miatt nem adható adagolási javaslat (lásd 5.2 pont).
Májkárosodás
A Phesgo biztonságosságát és hatásosságát májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták.
Májkárososdásban szenvedő betegeknél nem valószínű, hogy a Phesgo dózisát módosítani kell. Nincsen speciális adagolási ajánlás (lásd 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
A Phesgo biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél nem igazolták. A Phesgo-nak nincs gyermekek és serdülők kezelésére vonatkozó releváns alkalmazása emlőkarcinóma indikációban.
Az alkalmazás módja
A Phesgo kizárólag szubkután injekcióként adható. A Phesgo-t nem lehet intravénásan alkalmazni.
Az injekció felváltva, csak a bal illetve a jobb combba adható. Az újabb injekciót a korábbi beadás helyétől legalább 2,5 cm távolságra, egészséges bőrbe kell beadni; kivörösödött, véraláfutásos, érzékeny vagy megkeményedett bőrű területen nem alkalmazható. A dózis nem osztható el két fecskendőbe vagy két beadási helyre. A Phesgo-kezelés során az egyéb, szubkután injekció formájában adott gyógyszereket lehetőleg másik helyen kell beadni.
A telítő dózist 8 perc alatt, a fenntartó dózist 5 perc alatt kell beadni.
A Phesgo telítő dózisa után 30 perces, fenntartó dózisa után 15 perces megfigyelési idő javasolt az injekcióval összefüggő reakciók észlelése érdekében (lásd 4.4 és 4.8 pont).
Injekció beadásával összefüggő reakciók
Ha injekció beadásával összefüggő tünetek alakulnak ki a betegnél, csökkenthető az injekció beadásának sebessége vagy az injekció beadása átmenetileg felfüggeszthető (lásd 4.4 pont és
4.8 pont). A szisztémás tünetek enyhíthetők oxigén, béta-agonisták, antihisztaminok, gyors intravénás folyadékpótlás és lázcsillapítók adásával is.
Túlérzékenységi reakciók/anafilaxia
Az injekció beadását azonnal meg kell szakítani és alkalmazását véglegesen le kell állítani azoknál a betegeknél, akiknél NCI-CTCAE (a Nemzeti Onkológiai Intézet által kidolgozott, nemkívánatos eseményekre vonatkozó egységes terminológiai kritériumok) szerinti 4-es fokozatú reakció (anafilaxia), bronchospasmus vagy akut respiratorikus distressz szindróma lép fel (lásd 4.4 pont és 4.8 pont).
A gyógyszer beadás előtti kezelésére vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Nyomonkövethetőség
A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni.
Bal kamrai diszfunkció (beleértve a pangásos szívelégtelenséget)
LVEF csökkenését jelentették azoknál a gyógyszereknél, amelyek gátolják a HER2 aktivitást, beleértve a pertuzumabot és a trasztuzumabot is. A tüneteket mutató bal kamrai szisztolés diszfunkció
(LVD [pangásos szívelégtelenség]) előfordulási gyakorisága magasabb volt a pertuzumabot trasztuzumabbal és kemoterápiával kombinációban kapó betegeknél, mint azoknál, akik trasztuzumab és kemoterápia kombinációját kapták. Adjuváns kezelés során a tünetekkel járó szívelégtelenséget az esetek többségében olyan betegeknél jelentették, akik antraciklin-alapú kemoterápiát kaptak (lásd 4.8 pont). Azoknál a betegeknél, akik korábban antraciklint vagy mellkasi sugárkezelést kaptak, nagyobb lehet az LVEF-csökkenés kockázata, a trasztuzumabbal és kemoterápiával kombinált, intravénásan alkalmazott pertuzumab-kezelést elemző vizsgálatok alapján.
A Phesgo korai emlőcarcinómában (EBC) szenvedő betegeknél, (neo)adjuváns kezelésként történő alkalmazásával végzett, pivotális FEDERICA vizsgálatából kizárták azokat a betegeket, akiknek az anamnesisében súlyos szívbetegség vagy súlyos egészségi állapot, kamrai ritmuszavarok illetve kamrai ritmuszavarok rizikófaktorai szerepeltek.
A Phesgo-terápiát nem vizsgálták a kezelést megelőzően LVEF < 55 % (EBC) vagy LVEF < 50 % (MBC) értéket mutató betegeknél; olyan betegeknél, akiknek az anamnesisében pangásos szívelégtelenség szerepelt (CHF/congestive heart failure); olyan állapotoknál, amelyek ronthatják a balkamrai funkciót, mint például a kontrollálatlan hypertonia; közelmúltban bekövetkezett myocardialis infarktus; súlyos, kezelést igénylő szívritmuszavar; vagy akiknél a korábbi kumulatív antraciklin-expozíció 360 mg/m2 doxorubicin vagy ezzel ekvivalens adagnál nagyobb mértékű volt. Továbbá a trasztuzumabbal és kemoterápiával kombinált pertuzumab-kezelést nem vizsgálták azoknál a betegeknél, akiknél az LVEF-érték < 50% alá csökkent az előző adjuváns trasztuzumab-kezelés során.
A Phesgo-kezelés megkezdése előtt és a kezelés során rendszeresen ellenőrizni kell az LVEF értékét (pl. neoadjuváns kezelés esetén egyszer, adjuváns és metasztatikus kezelés esetén 12 hetente), annak biztosítására, hogy az LVEF-érték a normál tartományon belül legyen. Ha az LVEF értéke a
4.2 pontban leírtaknak megfelelően csökkent és nem javult, vagy a következő értékelések során tovább csökken, a Phesgo-kezelés megszakítása erősen megfontolandó, kivéve, ha az adott beteg esetében a várható előny nagyobb, mint a további kezelés kockázata.
Mielőtt a Phesgo-t antraciklinnel együtt alkalmazzák, a cardialis kockázatot alaposan figyelembe kell venni és az adott beteg terápiás szükségletével szemben gondosan mérlegelni kell. A HER2-célzott gyógyszerek és az antraciklinek farmakológiai hatása alapján várható, hogy a Phesgo antraciklinekkel történő egyidejű alkalmazása esetén a cardialis toxicitás kockázata magasabb lesz, mint szekvenciális alkalmazásuk esetén.
A FEDERICA vizsgálatban a Phesgo-t (taxánnal kombinálva) értékelték, miután két antraciklin-alapú kezelési protokoll doxorubicin komponense után adták, míg az APHINITY és BERENICE vizsgálatokban az intravénásan, szekvenciálisan adott pertuzumabot (trasztuzumabbal és taxánnal kombinálva) értékelték, különféle antraciklin-alapú kezelési protokollok epirubicin vagy doxorubicin komponense után alkalmazva. Az intravénásan adott pertuzumab trasztuzumabbal és egy antraciklinnel történő egyidejű alkalmazásának biztonságosságára vonatkozóan csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. A TRYPHAENA vizsgálatban az intravénásan adott pertuzumabot trasztuzumabbal kombinálva epirubicinnel egyidejűleg alkalmazták, a FEC protokoll (5-fluorouracil, epirubicin, ciklofoszfamid) szerinti kezelés részeként (lásd 4.8 és 5.1 pont). Csak korábban kemoterápiát nem kapott betegeket kezeltek, akik kis kumulatív dózisú epirubicint kaptak (legfeljebb 300 mg/m2). Ebben a vizsgálatban a cardialis biztonságosság hasonló volt ahhoz, amelyet azoknál a betegeknél figyeltek meg, akiknél ugyanezt a kezelési protokollt alkalmazták, de a pertuzumabot szekvenciálisan adták (a FEC kemoterápiát követően).
Injekciós / infúziós reakciók
A Phesgo alkalmazásakor injekciós reakciókat tapasztaltak (lásd 4.8 pont). Az injekciós reakciókat az alábbiak szerint definiálták: bármilyen szisztémás reakció, amely olyan tünetekkel jár, mint a láz, a hidegrázás, a fejfájás, és amelyek valószínűleg a Phesgo beadását követő 24 órán belül felszabaduló citokinekhez köthetők. A Phesgo telítő dózisának beadását követően 30 percig, a fenntartó dózis beadását követően pedig 15 percig javasolt a beteg fokozott felügyelete. Ha jelentős injekciós reakció jelentkezik a betegnél, akkor csökkenteni kell az injekció beadásának sebességét vagy átmenetileg felfüggeszteni az injekció beadását, és megfelelő kezelést kell alkalmazni. A beteget a jelek és tünetek teljes megszűnéséig gondosan monitorozni kell. Súlyos injekciós reakciók esetén megfontolandó a kezelés végleges leállítása. Ezt a döntést a korábbi reakció súlyossága és a mellékhatás kezelésére adott válasz függvényében kell meghozni (lásd 4.2 pont). Annak ellenére, hogy a Phesgo alkalmazásakor halálos kimenetelű injekcióval kapcsolatos reakciókat nem figyeltek meg, elővigyázatosnak kell lenni, mivel az intravénásan alkalmazott trasztuzumabbal és kemoterápiával kombinált intravénásan alkalmazott pertuzumab esetén halálos infúziós reakciók előfordultak.
Túlérzékenységi reakciók/anafilaxia
A betegeket a túlérzékenységi reakciók észlelése érdekében szoros megfigyelés alatt kell tartani. A pertuzumab, trasztuzumab és kemoterápia kombinációjával kezelt betegeknél súlyos túlérzékenységi reakciókat, beleértve az anafilaxiát és halálos kimenetelű eseményeket figyeltek meg (lásd 4.8 pont). Az anafilaxiás reakciók többsége a kezelés első 6-8 ciklusában fordult elő, amikor a pertuzumabot és trasztuzumabot kemoterápiával kombinációban alkalmazták. Az ilyen reakciók kezelésére szolgáló
gyógyszereknek, továbbá sürgősségi felszerelésnek azonnali használatra rendelkezésre kell állnia. A Phesgo-kezelést véglegesen le kell állítani azoknál a betegeknél, akiknél NCI-CTCAE (a Nemzeti Onkológiai Intézet által kidolgozott, nemkívánatos eseményekre vonatkozó egységes terminológiai kritériumok) szerinti 4-es fokozatú reakció (anafilaxia), bronchospasmus vagy akut respiratorikus distressz szindróma lép fel (lásd 4.2 pont). A Phesgo ellenjavallt a beteg pertuzumabbal, trasztuzumabbal vagy a készítmény bármely segédanyagával szembeni ismert túlérzékenysége esetén (lásd 4.3 pont).
Lázas neutropénia
A taxánnal kombinált Phesgo-kezelésben részesülő betegeknél magasabb a lázas neutropénia kockázata.
A trasztuzumabbal és docetaxellel kombinált, intravénásan alkalmazott pertuzumab-kezelésben részesülő betegeknél magasabb volt a lázas neutropénia kockázata, mint a placebo, trasztuzumab és docetaxel-kezelésben részesülő betegeknél, főleg a kezelés első 3 ciklusa során (lásd 4.8 pont). A metasztatikus emlőkarcinómát vizsgáló CLEOPATRA vizsgálatban a pertuzumabbal illetve a placebóval kezelt betegek csoportjában a nadír neutrofil szám hasonló volt. A lázas neutropénia magasabb incidenciája a pertuzumabbal kezelt betegeknél egyszerre volt megfigyelhető a mucositis és hasmenés magasabb incidenciájával. Fontolóra kell venni a mucositis és a hasmenés tüneti kezelését. A docetaxel-kezelés befejezését követően nem jelentettek lázas neutropénia esetet.
Hasmenés
A Phesgo súlyos hasmenést idézhet elő. A hasmenés a taxán-kezelés egyidejű alkalmazása esetén a leggyakoribb. Az idős betegeknél (? 65 éves) nagyobb a hasmenés kockázata, a fiatalabb betegekhez képest (< 65 éves). A hasmenést a kezelési standardoknak és iránymutatásoknak megfelelően kell kezelni. Megfontolandó a korai beavatkozás loperamiddal, folyadék- illetve elektrolitpótlással, főleg idős betegeknél, illetve súlyos, elhúzódó hasmenés esetén. Ha a beteg állapota nem javul, megfontolandó a Phesgo-kezelés megszakítása. Amikor a hasmenés kontrollált, a Phesgo-kezelés folytatható.
Pulmonális események
Súlyos pulmonális eseményeket jelentettek a trasztuzumab alkalmazásával összefüggésben a forgalomba hozatalt követően. Ezek az események néha végzetes kimenetelűek voltak. Továbbá interstitiális tüdőbetegség eseteit, beleértve a tüdő infiltrátumot, akut respiratorikus distressz szindrómát, pneumoniát, pneumonitist, pleuralis folyadékgyülemet, légzési nehézséget, akut tüdőödémát és légzési elégtelenséget jelentettek. Az interstitiális tüdőbetegség kockázati tényezői közé tartoznak a korábbi vagy egyidejűleg alkalmazott egyéb tumorellenes terápiák, melyekről ismert hogy ezt a betegséget okozhatják, mint például a taxánok, a gemcitabin, vinorelbin és sugárkezelés. Ezek az események az infúzióval kapcsolatos reakció részeként vagy késleltetve is jelentkezhetnek. A
nyugalomban az előrehaladott daganatos folyamat és a kísérő betegségek miatt dyspnoe-t tapasztaló betegek a pulmonális események fokozott kockázatának lehetnek kitéve. Ezért ezeket a betegeket nem szabad Phesgo-val kezelni. Pneumonitis esetén elővigyázatossággal kell eljárni, különösen azoknál a betegeknél, akiket egyidejűleg taxánnal is kezelnek.
Segédanyagok
A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes".
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Phesgo csak kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket (lásd 4.8 pont). Azok a betegek, akik injekciós reakciókat vagy szédülést tapasztalnak
(lásd 4.4 pont), a tünetek mérséklődéséig ne vezessenek és ne kezeljenek gépeket.
4.9 Túladagolás
A legnagyobb vizsgált Phesgo dózis 1200 mg pertuzumab/600 mg trasztuzumab volt. Túladagolás esetén a beteget szorosan monitorozni kell, figyelni kell a mellékhatásokra utaló jeleket és tüneteket, és szükség esetén megfelelő tüneti kezelést kell alkalmazni.
Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
A Phesgo-val vagy trasztuzumabbal és kemoterápiával kombinált intravénásan beadott pertuzumabbal kezelt betegeknél a leggyakrabban (?30%) jelentett mellékhatások az alopecia, a hasmenés, a hányinger, az anemia, az asthenia és az arthralgia voltak.
A Phesgo-val vagy trasztuzumabbal kombinált intravénásan beadott pertuzumabbal kezelt betegeknél jelentett leggyakoribb, súlyos mellékhatások (? 1%) a lázas neutropenia, a szívelégtelenség, a pyrexia, a neutropenia, a neutropéniás szepszis, a neutrofilszám csökkenése és a pneumonia voltak.
A Phesgo biztonságossági profilja összességében konzisztens volt a trasztuzumabbal kombinált intravénásan beadott pertuzumab biztonsági profiljával, a gyógyszermellékhatások kiegészültek az injekció beadásának helyén fellépő reakcióval (14,9% vs. 0,4%).
A mellékhatások táblázatos összefoglalása
A trasztuzumabbal kombinációban alkalmazott pertuzumab biztonságosságát 3834, HER2-pozitív emlőkarcinómában szenvedő betegnél értékelték a pivotális CLEOPATRA, NEOSPHERE, TRYPHAENA, APHINITY és FEDERICA vizsgálatokban. Ez általánosságban konzisztens volt a
klinikai vizsgálatokban, noha az incidencia és a leggyakoribb mellékhatások attól függően változtak, hogy a pertuzumab-trasztuzumab kombinációt daganatellenes gyógyszerekkel együtt vagy anélkül alkalmazták.
A 2. táblázat azokat a mellékhatásokat tartalmazza, amelyeket a trasztuzumabbal és kemoterápiával kombinálva, pertuzumab-kezeléssel összefüggésben jelentettek a lent említett pivotális klinikai vizsgálatokban (n = 3834) és a forgalomba hozatalt követő időszakban.
• CLEOPATRA, amelyben a pertuzumabot trasztuzumabbal és docetaxellel kombinációban, metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő betegek kezelésére alkalmazták (n = 453).
• NEOSPHERE (n = 309) és TRYPHAENA (n = 218) vizsgálatok, amelyekben a neoadjuváns kezelésként adott pertuzumabot trasztuzumabbal és kemoterápiával kombinációban alkalmazták
lokálisan előrehaladott, gyulladásos vagy korai emlőkarcinómában szenvedő betegeknél.
• APHINITY vizsgálat, amelyben az adjuváns kezelésként adott pertuzumabot trasztuzumabbal és antraciklin-alapú vagy nem antraciklin-alapú, taxánt tartalmazó kemoterápiával kombinációban alkalmazták korai emlőkarcinómában szenvedő betegeknél (n = 2364).
• FEDERICA, amelyben a Phesgo-t (n = 243) vagy intravénásan beadott pertuzumabot és trasztuzumabot (n = 247) alkalmaztak kemoterápiával kombinációban korai emlőkarcinómában szenvedő betegeknél.
Mivel a pertuzumabot trasztuzumabbal és kemoterápiával kombinációban alkalmazták, így nehéz megállapítani a mellékhatás és az azt kiváltó, egy adott gyógyszer közötti ok-okozati összefüggést.
A mellékhatások a MedDRA szervrendszer-osztályozása (SOC) és az előfordulási gyakoriság szerint kerülnek feltüntetésre:
• Nagyon gyakori (? 1/10)
• Gyakori (? 1/100 - < 1/10)
• Nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100)
• Ritka (? 1/10 000 - < 1/1 000)
• Nagyon ritka (< 1/10 000)
• Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)
Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
2. táblázat A pivotális klinikai vizsgálatokban^ és a forgalomba hozatalt követő időszakban† pertuzumab- és trasztuzumab-kezelésben részesülő betegeknél jelentett mellékhatások összefoglalása
Szervrendszer
Nagyon gyakori
Gyakori
Nem gyakori
Ritka
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Nasopharyngitis
Körömágygyulladás
Felső légúti fertőzés
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Lázas neutropenia*
Neutropenia
Leukopenia
Anaemia
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Infúziós reakciók°°, *
Túlérzékenység°, * Gyógyszertúlérzékenység°, *
Anafilaxiás reakció°, *
Citokin felszabadulási szindróma°°
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Étvágycsökkenés
Tumorlízis-szindróma†
Pszichiátriai kórképek
Álmatlanság
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Perifériás neuropathia
Fejfájás
Dysgeusia
Perifériás szenzoros neuropátia Szédülés
Paraesthesia
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Fokozott könnyezés
Szívbetegségek és szívvel kapcsolatos tünetek
Bal kamrai diszfunkció**
Pangásos szívelégtelenség**
Érbetegségek és tünetek
Hőhullámok
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Köhögés
Orrvérzés
Dyspnoe
Interstitialis
tüdőbetegség Pleurális folyadékgyülem
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Hasmenés
Hányás
Stomatitis
Hányinger
Székrekedés
Dyspepsia
Hasi fájdalom
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Alopecia Bőrkiütés
Körömelváltozás Pruritus
Bőrszárazság
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet
Myalgia
Arthralgia
Végtagfájdalom
Szervrendszer
Nagyon gyakori
Gyakori
Nem gyakori
Ritka
betegségei és tünetei
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nyálkahártya-gyulladás Perifériás oedema
Láz
Fáradtság
Asthenia
Az injekció beadási helyén fellépő reakció°°°
Hidegrázás Fájdalom
Oedema
^ A 2. táblázat a CLEOPATRA vizsgálat teljes kezelési periódusából (adatzárás időpontja: 2014. február 11., a pertuzumab ciklusok medián száma 24 volt); a NEOSPHERE (a pertuzumab ciklusok medián száma 4 volt, az összes kezelési karon) és a TRYPHAENA (a pertuzumab ciklusok medián száma 3 - 6 volt, az összes kezelési karon) vizsgálatok neoadjuváns kezelési periódusából; az APHINITY (a pertuzumab ciklusok medián száma 18 volt) és a FEDERICA (a Phesgo ciklusok medián száma 7 volt) vizsgálat kezelési periódusából származó összesített adatokat tartalmazza.
* Halálos kimenetelű mellékhatásokat jelentettek.
** A teljes kezelési periódusra vonatkozóan, mind az öt vizsgálatban (CLEOPATRA, NEOSPHERE,
TRYPHAENA, APHINITY, FEDERICA). A bal kamrai diszfunkció és a pangásos szívelégtelenség előfordulási gyakorisága az egyes vizsgálatokban jelentett MedDRA által preferált szervrendszer szerinti megnevezésnél található.
° Túlérzékenység/anafilaxiás reakció kifejezés alatt a tünetek egy csoportja értendő.
°° Az infúziós reakció több különböző, az infúziót követően bizonyos időn belül fellépő szisztémás eseményt foglal magában, amelyet túlérzékenységként, anafilaxiás reakcióként, akut infúziós reakcióként vagy citokin felszabadulási szindrómaként jelentettek az infúzió beadása során vagy az infúzió beadását követő 24 órán belül.
°°°Csak a Phesgo-nál figyelték meg (a szubkután alkalmazáshoz kapcsolódó). † A forgalomba hozatalt követő időszakban jelentett gyógyszermellékhatások.
Kiválasztott mellékhatások leírása
Bal kamrai diszfunkció
A Phesgo kemoterápiával kombinációban
A pivotális, FEDERICA vizsgálatban a Phesgo-kezelésben részesülő betegeknél az olyan tünetekkel járó szívelégtelenség incidenciája (NYHA III. és IV. osztály), amely során az LVEF 50%-nál alacsonyabb értékre, és a kiindulási LVEF-értékhez képest legalább 10 százalékponttal csökkent, 1,2% volt; ezzel szemben az intravénásan alkalmazott pertuzumab- és trasztuzumab-kezelésben részesülő betegeknél 0,8% volt. A tünetekkel járó szívelégtelenséget mutató betegek közül egyik Phesgo-
kezelésben részesülő betegnél sem rendeződött az LVEF-érték az adatzárás időpontjában, és egy betegnél a Phesgo-kezelést leállították a tünetekkel járó szívelégtelenség miatt. Olyan tünetmentes vagy enyhe tünetekkel (NYHA II. stádium) járó, az LVEF-érték 50%-nál alacsonyabb értékre történő csökkenését, amely során az LVEF-érték a kiindulási értékhez képest legalább 10 százalékponttal
csökkent, (melyet másodlagos LVEF értékkel megerősítettek), a Phesgo-kezelésben részesülő betegek 0,8%-ánál, és az intravénásan alkalmazott pertuzumabbal és trasztuzumabbal kezelt betegek 4%-ánál jelentettek; ezek közül a betegek közül a Phesgo-csoportban egy beteg állapota rendeződött az adatzárás időpontjában és két betegnél a Phesgo-kezelést leállították (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Intravénásan alkalmazott pertuzumab trasztuzumabbal és kemoterápiával kombinációban
A pivotális CLEOPATRA vizsgálatban az LVD előfordulása a vizsgálati kezelés során magasabb volt a placebóval kezelt csoportban, mint a pertuzumabbal kezelt csoportban (8,6% illetve 6,6%). A tünetekkel járó LVD incidenciája szintén alacsonyabb volt a pertuzumabbal kezelt csoportban (1,8% a placebóval kezelt csoportban, míg 1,5% a pertuzumabbal kezelt csoportban) (lásd 4.4 pont).
A neoadjuváns NEOSPHERE vizsgálatban, amelyben a betegek 4 ciklus pertuzumabot kaptak neoadjuváns kezelésként, az LVD incidenciája (a teljes kezelési periódusban) magasabb volt a pertuzumab, trasztuzumab és docetaxel kezelési csoportban (7,5%), mint a trasztuzumab és docetaxel kezelési csoportban (1,9%). A pertuzumab-trasztuzumab kezelési csoportban tünetekkel járó LVD egy esetben fordult elő.
A neoadjuváns TRYPHAENA vizsgálatban az LVD előfordulása (a teljes kezelési időszakban) 8,3% volt abban a csoportban, amelynek tagjai pertuzumab plusz trasztuzumab és FEC (5-fluorouracil, epirubicin, ciklofoszfamid), majd pertuzumab plusz trasztuzumab és docetaxel-kezelésben részesültek;
9,3% volt a FEC-kezelést követően a pertuzumab plusz trasztuzumab és docetaxel-kezelésben részesülő csoportban; és 6,6% volt a TCH-val (docetaxel, karboplatin, trasztuzumab) kombinált pertuzumab-kezelésben részesülő csoportban. A tünetekkel járó LVD (pangásos szívelégtelenség) előfordulása 1,3% volt a FEC-kezelést követően a pertuzumab plusz trasztuzumab és docetaxelkezelésben részesülő csoportban (kivéve egy beteget, akinél tünetekkel járó LVD jelentkezett az FECkezelés alatt, a pertuzumab plusz trasztuzumab és docetaxel-kezelést megelőzően), és szintén 1,3% volt a TCH-val kombinált pertuzumab-kezelésben részesülő csoportban. Nem fordult elő tünetekkel járó LVD abban a csoportban, amely pertuzumab plusz trasztuzumab és FEC, majd pertuzumab plusz trasztuzumab- és docetaxel-kezelésben részesült.
A BERENICE vizsgálat neoadjuváns periódusában a NYHA (New York Hearth Association) szerinti osztályozás III/IV. stádiumú tünetekkel járó LVD (pangásos szívelégtelenség a NCI-CTCAE v.4 szerint) incidenciája 1,5% volt abban a csoportban, amelyben a betegek "dose dense" (a standard dózis alkalmazása rövidebb beadási intervallumokkal) doxorubicin és ciklofoszfamid (AC), majd pertuzumab plusz trasztuzumab- és paklitaxel-kezelésben részesültek, és nem fordult elő (0%) tünetekkel járó LVD abban a csoportban, amelyben a betegek FEC-kezelést követően pertuzumabot kaptak trasztuzumabbal és docetaxellel kombinálva. A tünetmentes LVD előfordulása (csökkent bal kamrai ejekciós frakció a NCI-CTCAE v.4 szerint) 7% volt a "dose dense AC", majd azt követően pertuzumab plusz trasztuzumab és paklitaxel-kezelésben részesülő csoportban és 3,5% volt a FECkezelést követő pertuzumab plusz trasztuzumab és docetaxel-kezelésben részesülő csoportban.
Az APHINITY vizsgálatban az olyan tünetekkel járó szívelégtelenség (NYHA III. vagy IV. stádium)
előfordulási gyakorisága kevesebb mint 1% volt, amely során az LVEF 50%-nál alacsonyabb értékre, és a kiindulási LVEF-értékhez képest legalább 10 százalékponttal csökkent (a pertuzumab-kezelésben
részesülő betegek 0,6%-a, illetve a placebokezelésben részesülő betegek 0,3%-a). Adatzáráskor azoknál a betegeknél, akiknél tünetekkel járó szívelégtelenséget tapasztaltak, a pertuzumab-kezelésben részesülő betegek 46,7%-ánál és a placebóval kezelt betegek 57,1%-ánál rendeződött az LVEF-érték (két egymást követően mért 50% feletti LVEF-érték meghatározás szerint). Az események többségét az antraciklinnel kezelt betegeknél jelentették. Az LVEF-érték olyan tünetmentes vagy enyhe tünetekkel (NYHA II. stádium) járó, 50%-nál alacsonyabb értékre történő csökkenését, amely során az LVEF-érték a kiindulási értékhez képest legalább 10 százalékponttal csökkent, a pertuzumabkezelésben részesülő betegek 2,7%-ánál és a placebóval kezelt betegek 2,8%-ánál jelentették, akik közül a pertuzumabbal kezelt betegek 79,7%-ánál és a placebóval kezelt betegek 80,6%-ánál rendeződött az LVEF-érték az adatzárás befejezéséig.
Injekciós/infúziós reakciók
A Phesgo kemoterápiával kombinációban
A pivotális FEDERICA vizsgálatban injekciós/infúziós reakcióként határoztak meg minden olyan szisztémás reakciót amelyet a Phesgo vagy a trasztuzumabbal kombinált, intravénásan alkalmazott pertuzumab beadását követő 24 órán belül jelentettek (lásd 4.2 és 4.4 pont).
A Phesgo-val kezelt betegek 0,8%-ánál jelentettek injekciós reakciókat, és az intravénásan alkalmazott pertuzumabbal és trasztuzumabbal kezelt betegek 10,7%-ánál jelentettek infúziós reakciókat. A legtöbb szisztémás injekciós/infúziós reakció, amely a Phesgo-val vagy az intravénásan beadott pertuzumabbal és trasztuzumabbal kapcsolatos, a hidegázás, a pyrexia és a hányás voltak.
Az injekció beadási helyén jelentkező reakcióként határoztak meg minden olyan lokális reakciót, amelyet a Phesgo beadását követő 24 órán belül jelentettek, ilyen reakciót a Phesgo-val kezelt betegek 14,9%-ánál jelentettek, és mindegyik 1-es illetve 2-es súlyossági fokozatú esemény volt. A legtöbb injekció beadási helyén fellépő reakció a Phesgo alkalmazásakor az injekció beadásának helyén fellépő fájdalom vagy erythema volt.
Intravénásan alkalmazott pertuzumab trasztuzumabbal és kemoterápiával kombinációban
A pivotális vizsgálatokban az alkalmazással kapcsolatos reakcióként határoztak meg minden túlérzékenységként, anafilaxiás reakcióként, akut infúziós reakcióként vagy citokin felszabadulási szindrómaként jelentett eseményt, mely az infúzió beadása alatt vagy az infúzió beadásának napján lépett fel. A pivotális CLEOPATRA vizsgálatban a pertuzumab első dózisát a trasztuzumab és docetaxel beadása előtti napon adták, hogy meg tudják határozni a pertuzumabbal összefüggő reakciókat. Az első napon, amikor még csak a pertuzumab került beadásra, az infúziós reakciók (melyekből a legtöbb enyhe vagy közepesen súlyos volt) összesített gyakorisága 9,8% volt a placebóval kezelt csoportban és 13,2% a pertuzumabbal kezelt csoportban. A leggyakoribb infúziós reakció (?1,0%) a pertuzumabbal kezelt csoportban a láz, hidegrázás, fáradtság, fejfájás, asthenia, túlérzékenység és hányás volt.
A második ciklusban, amikor mindegyik gyógyszert ugyanazon a napon adták be, a leggyakoribb
infúziós reakció (?1,0%) a pertuzumabbal kezelt csoportban a fáradékonyság, gyógyszertúlérzékenység, dysgeusia, túlérzékenység, myalgia és a hányás volt (lásd 4.4 pont).
A neoadjuváns és adjuváns klinikai vizsgálatokban a pertuzumabot ugyanazon a napon adták be, mint a többi vizsgálati készítményt. Infúziós reakciók a betegek 18,6% - 25,0%-nál fordultak elő a pertuzumab (trasztuzumabbal és kemoterápiával kombinációban) beadásának első napján. Az események típusai és súlyossági fokozatai konzisztensek voltak a CLEOPATRA vizsgálatban megfigyeltekkel, és a legtöbb reakció enyhe vagy közepes súlyossági fokozatú volt.
Túlérzékenységi reakciók/anafilaxia
A Phesgo kemoterápiával kombinációban
A FEDERICA pivotális vizsgálatban a HER2-célzott terápiával összefüggésben jelentett túlérzékenységi/anafilaxiás reakciók összesített gyakorisága 1,6% volt a Phesgo-val kezelt betegeknél versus 1,2% az intravénásan alkalmazott pertuzumabbal és trasztuzumabbal kezelt betegeknél, és ezek között NCI-CTCAE (a Nemzeti Onkológiai Intézet által kidolgozott, nemkívánatos eseményekre vonatkozó egységes terminológiai kritériumok, 4. verzió) szerinti 3-as és 4-es fokozatú reakció nem volt (lásd 4.4 pont). Egy betegnél tapasztaltak túlérzékenységet/anafilaxiás eseményt a Phesgo beadása alatt vagy közvetlenül annak beadása után; az első ciklusban, ami a kezelés leállításához vezetett (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Intravénásan alkalmazott pertuzumab trasztuzumabbal és kemoterápiával kombinációban
A metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő betegekkel végzett pivotális CLEOPATRA vizsgálatban a vizsgálók által jelentett túlérzékenységi/anafilaxiás események összesített gyakorisága a teljes kezelési periódus alatt összesen 9,3% volt a placebóval kezelt csoportban, és 11,3% a pertuzumabbal kezelt csoportban, amelyek közül 2,5%, és 2,0% volt NCI-CTCAE 3-4-es fokozatú. A placebóval
kezelt csoportban összesen 2 betegnél, a pertuzumabbal kezelt csoportban 4 betegnél fordult elő vizsgáló által anafilaxiaként minősített esemény (lásd 4.4 pont).
Összességében a túlérzékenységi reakciók enyhék vagy közepesen súlyosak voltak és a kezelést követően megszűntek. A vizsgálati kezelés módosítása alapján a legtöbb reakciót a docetaxel-infúzió következményeként értékeltek.
A neoadjuváns és adjuváns klinikai vizsgálatokban a túlérzékenységgel/anafilaxiával kapcsolatos események konzisztensek voltak a CLEOPATRA vizsgálatban tapasztaltakkal. A NEOSPHERE vizsgálatban a pertuzumabbal és docetaxellel kezelt csoportban két betegnél lépett fel anafilaxia. A TRYPHAENA és az APHINITY vizsgálatban is a túlérzékenyég/anafilaxia előfordulásának teljes gyakorisága a pertuzumabbal és TCH-val kezelt csoportban volt a legmagasabb (13,2% és 7,6%, sorrendben), amelyből az események 2,6%-a és 1,3%-a az NCI-CTCAE szerint 3-4-es fokozatú volt.
Lázas neutropenia
A Phesgo kemoterápiával kombinációban
A FEDERICA pivotális vizsgálatban a Phesgo-val kezelt betegek 6,5%-ánál, az intravénásan alkalmazott pertuzumabbal és trasztuzumabbal kezelt betegek 5,6%-ánál jelentkezett lázas neutropénia.
Az intravénásan alkalmazott pertuzumabot és trasztuzumabot értékelő pivotális vizsgálatokban a lázas neutropénia incidenciája magasabb volt az intravénásan alkalmazott pertuzumab és trasztuzumabkezelésben részesülő ázsiai betegeknél (13,0%), hasonlóan mint a Phesgo-kezelésben részesülő ázsiai betegeknél, akiknél a lázas neutropenia incidenciája szintén magasabb volt (13,7%).
Intravénás pertuzumab trasztuzumabbal és kemoterápiával kombinációban
A pivotális CLEOPATRA vizsgálatban mindkét kezelési csoportban a betegek többségénél előfordult legalább egy leucopeniás esemény (a pertuzumabbal kezelt csoportban a betegek 63,0%-ánál, a placebóval kezelt csoportban a betegek 58,3%-ánál), amely döntően neutropenia (lásd 4.4 pont) volt. Lázas neutropenia a pertuzumabbal kezelt csoportban a betegek 13,7%-ánál fordult elő, a placebóval kezelt csoportban a betegek 7,6%-ánál. Mindkét kezelési csoportban a lázas neutropeniában szenvedő
betegek aránya a kezelés első ciklusában volt a legnagyobb, majd azt követően folyamatosan csökkent. Mindkét kezelési csoportban a lázas neutropenia incidenciája nagyobb volt az ázsiai betegek körében, más rasszba tartozó, és más földrajzi régiókból származó betegekkel összehasonlítva. Az ázsiai betegek között a lázas neutropenia incidenciája nagyobb volt a pertuzumabbal kezelt csoportban (25,8%), mint a placebóval kezelt csoportban (11,3%).
A NEOSPHERE vizsgálatban a neoadjuváns pertuzumab plusz trasztuzumab és docetaxel-kezelésben részesülő betegek 8,4%-ánál, míg a trasztuzumabbal és docetaxellel kezelt betegek 7,5%-ánál tapasztaltak lázas neutropeniát. A TRYPHAENA vizsgálatban a lázas neutropenia a betegek 17,1%ánál fordult elő a neoadjuváns pertuzumab plusz TCH kezelés során, és 9,3%-nál a FEC kezelést követően neoadjuváns pertuzumabbal, trasztuzumabbal és docetaxellel kezelt betegeknél. A TRYPHAENA vizsgálatban a lázas neutropenia gyakorisága magasabb volt azoknál a betegeknél, akiket 6 ciklus pertuzumabbal kezeltek, összehasonlítva a 3 ciklus pertuzumab-kezelésben részesülő betegekkel, az alkalmazott kemoterápiától függetlenül. A CLEOPATRA vizsgálatban tapasztaltakhoz hasonlóan mindkét neoadjuváns vizsgálatban a neutropenia és a lázas neutropenia magasabb incidenciáját figyelték meg az ázsiai betegek körében, mint más betegeknél. A NEOSPHERE vizsgálatban a neoadjuváns pertuzumab, trasztuzumab és docetaxel-kezelésben részesülő ázsiai betegek 8,3%-ánál, míg a neoadjuváns trasztuzumabbal és docetaxellel kezelt ázsiai betegek 4,0%ánál tapasztaltak lázas neutropeniát.
Az APHINITY vizsgálatban a lázas neutropenia a pertuzumab-kezelésben részesült betegek 12,1%-
ánál és a placebóval kezelt betegek 11,1%-ánál fordult elő. A CLEOPATRA, a TRYPHAENA és a NEOSPHERE vizsgálatokhoz hasonlóan az APHINITY vizsgálatban is magasabb volt a lázas neutropenia incidenciája a pertuzumabbal kezelt ázsiai betegeknél, mint az egyéb rasszoknál (a pertuzumab-kezelésben részesülő betegeknél 15,9% és a placebóval kezelt betegeknél 9,9%).
Hasmenés
A Phesgo kemoterápiával kombinálva
A FEDERICA pivotális vizsgálatban a Phesgo-val kezelt betegek 61,7%-ánál, az intravénásan alkalmazott pertuzumabbal és trasztuzumabbal kezelt betegek 59,1%-ánál jelentettek hasmenést. 3-as súlyossági fokozatú vagy annál súlyosabb hasmenést a Phesgo-val kezelt vizsgálati karon a betegek 7,3%-ánál, az intravénásan alkalmazott pertuzumabbal és trasztuzumabbal kezelt vizsgálati karon a betegek 5,2%-ánál jelentettek. A jelentett események többsége 1-es vagy 2-es súlyossági fokozatú volt. A hasmenés incidenciája (valamennyi súlyossági fokozatra vonatkozóan) a célzott terápia és a
taxán kemoterápia időszakában volt a legmagasabb (a Phesgo-karon 57,7%, míg az intravénásan alkalmazott pertuzumabbal és trasztuzumabbal kezelt vizsgálati karon 53,6%) (lásd 4.4 pont).
Intravénásan alkalmazott pertuzumab trasztuzumabbal és kemoterápiával kombinációban
A metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő betegeknél végzett, pivotális CLEOPATRA vizsgálatban a hasmenés a pertuzumabbal kezelt betegek 68,4%-ánál, a placebóval kezelt betegek 48,7%-ánál fordult elő (lásd 4.4 pont). A legtöbb esemény enyhe vagy közepesen súlyos fokozatú volt és a kezelés első néhány ciklusában fordult elő. Az NCI-CTCAE 3-4-es fokozatú hasmenés incidenciája 9,3% volt a pertuzumabbal kezelt betegeknél és 5,1% a placebóval kezelt betegeknél. A leghosszabb epizód medián időtartama 18 nap volt a pertuzumabbal kezelt betegeknél és 8 nap volt a placebóval kezelt betegeknél. A hasmenéssel járó események jól reagáltak a hasmenés ellenes szerek profilaktikus adására.
A NEOSPHERE vizsgálatban a neoadjuváns pertuzumab plusz trasztuzumab és docetaxel-kezelésben részesülő betegek 45,8%-ánál, míg a trasztuzumabbal és docetaxellel kezelt betegek 33,6%-ánál fordult elő hasmenés. A TRYPHAENA vizsgálatban a neoadjuváns pertuzumab plusz TCH kezelés során a betegek 72,3%-ánál fordult elő hasmenés, míg ez az arány a FEC-kezelést követően neoadjuváns pertuzumab plusz trasztuzumab és docetaxel-kezelésben részesülő csoportban 61,4% volt. Mindkét vizsgálatban a legtöbb reakció súlyossága enyhe vagy közepes fokozatú volt.
Az APHINITY vizsgálatban a pertuzumab kezelési karon magasabb (71,2%) volt a hasmenés incidenciája, mint a placebokaron (45,2%). 3-as súlyossági fokozatú vagy annál súlyosabb hasmenést
a pertuzumab-karon lévő betegek 9,8%-ánál, míg a placebokaron lévő betegek 3,7%-ánál jelentettek. A jelentett események többségének súlyossága 1-es vagy 2-es fokozatú volt. A hasmenéses esetek legmagasabb incidenciáját (valamennyi súlyossági fokozatra vonatkozóan) a célzott terápia + taxán kemoterápia kezelési periódusban jelentették (a pertuzumab-karon lévő betegek 61,4%-ánál versus a placebóval kezelt betegek 33,8%-ánál). A kemoterápia befejezése után a hasmenés incidenciája sokkal alacsonyabb volt; a pertuzumab-karon lévő betegek 18,1%-a volt érintett szemben a placebokaron lévő betegek 9,2%-ával a kemoterápia utáni célzott terápia időszakában.
Bőrkiütés
A Phesgo kemoterápiával kombinációban
A FEDERICA pivotális vizsgálatban a Phesgo-val kezelt betegek 18,1%-ánál, az intravénásan alkalmazott pertuzumabbal és trasztuzumabbal kezelt betegek 21,8%-ánál fordult elő bőrkiütés. A bőrkiütés eseteinek többsége 1-es vagy 2-es súlyossági fokozatú volt.
Intravénásan alkalmazott pertuzumab trasztuzumabbal és kemoterápiával kombinációban
A metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő betegeknél végzett pivotális CLEOPATRA vizsgálatban a bőrkiütés a pertuzumabbal kezelt betegek 51,7%-ánál és a placebóval kezelt betegek 38,9%-ánál fordult elő. A legtöbb esemény 1-es vagy 2-es súlyossági fokozatú volt, az első két ciklusban fordult elő és jól reagált a szokásos kezelésekre, pl. helyi vagy orális acne-ellenes kezelésre.
A NEOSPHERE vizsgálatban a neoadjuváns pertuzumab, trasztuzumab és docetaxel-kezelésben részesülő betegek 40,2%-ánál, míg a trasztuzumabbal és docetaxellel kezelt betegek 29,0%-ánál fordult elő bőrkiütés. A TRYPHAENA vizsgálatban a betegek 36,8%-ánál fordult elő bőrkiütés a neoadjuváns pertuzumab plusz TCH-kezelés során, míg a FEC-kezelést követően neoadjuváns pertuzumabbal, trasztuzumabbal és docetaxellel kezelt betegek 20,0%-ánál. A bőrkiütés incidenciája magasabb volt a 6 ciklus pertuzumabbal kezelt betegeknél, mint a 3 ciklus pertuzumab-kezelésben részesülő betegeknél, az alkalmazott kemoterápiától függetlenül.
Az APHINITY vizsgálatban a bőrkiütés a pertuzumab-karon lévő betegek 25,8%-nál, a placebokaron lévő betegek 20,3%-nál fordult elő. A bőrkiütés eseteinek többsége 1-es vagy 2-es súlyossági fokozatú volt.
Laboratóriumi eltérések
A Phesgo kemoterápiával kombinációban
A pivotális FEDERICA vizsgálatban az NCI-CTCAE v.4 szerinti 3-4-es súlyossági fokozatú neutropénia incidenciája kiegyenlített volt a két kezelési csoportban (14,5% a Phesgo-val kezelt betegeknél és 13,9% az intravénásan alkalmazott pertuzumabbal és trasztuzumabbal kezelt betegeknél).
Intravénásan alkalmazott pertuzumab trasztuzumabbal és kemoterápiával kombinációban
A metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő betegeknél végzett pivotális CLEOPATRA vizsgálatban az NCI-CTCAE v.3 szerinti 3-4-es fokozatú neutropénia incidenciája kiegyenlített volt a két kezelési csoportban (86,3% a pertuzumabbal kezelt csoportban és 86,6% a placebóval kezelt csoportban, amelyből a pertuzumab-csoportban 60,7%, a placebocsoportban 64,8% volt a 4-es fokozatú neutropénia).
A NEOSPHERE vizsgálatban az NCI-CTCAE v.3 szerinti 3-4-es fokozatú neutropenia incidenciája
74,5% volt a neoadjuváns pertuzumab, trasztuzumab és docetaxel-kezelésben részesülő betegeknél, míg 84,5% volt a trasztuzumabbal és docetaxellel kezelt betegeknél, beleértve a 4-es fokozatú neutropeniát, melynek gyakorisága 50,9% és 60,2% volt a két csoportban. A TRYPHAENA vizsgálatban az NCI-CTCAE v.3 szerinti 3-4-es fokozatú neutropenia incidenciája 85,3% volt a neoadjuváns pertuzumab + TCH-kezelés során, míg 77,0% volt a FEC-kezelést követően neoadjuváns pertuzumabbal, trasztuzumabbal és docetaxellel kezelt betegeknél, beleértve a 4-es fokozatú neutropeniát, melynek gyakorisága 66,7% és 59,5% volt a két csoportban.
Az APHINITY vizsgálatban az NCI-CTCAE v.4 szerinti 3-4-es fokozatú neutropenia előfordulási gyakorisága 40,6% volt a pertuzumabbal, trasztuzumabbal és kemoterápiával kezelt betegeknél, míg 39,1% volt a placebóval, trasztuzumabbal és kemoterápiával kezelt betegeknél, beleértve a 4-es súlyossági fokozatú neutropenia előfordulási gyakoriságát, amely 28,3% és 26,5% volt a két csoportban.
Immunogenitás
Mint minden terápiás céllal alkalmazott fehérje esetében, a Phesgo-val kezelt betegeknél is előfordulhat a pertuzumab- illetve trasztuzumab-kezelésre adott immunválasz.
A FEDERICA vizsgálatban az intravénásan alkalmazott pertuzumabbal és trasztuzumabbal kezelt betegeknél a kezelés során kialakuló anti-pertuzumab antitestek megjelenésének incidenciája 6,1% (15/245), míg az anti-trasztuzumab antitestek megjelenésének incidenciája 0,4% (1/245) volt. Azon betegek közül, akiknél az anti-pertuzumab antitestek tesztje pozitív lett, két betegnél mutattak ki neutralizáló anti-pertuzumab antitesteket.
Az intravénásan alkalmazott pertuzumabbal és trasztuzumabbal kezelt betegeknél az anti-pertuzumab antitestek megjelenésének incidenciája bármely időpontban kimutatva (beleértve a kiindulást) 10,3%
(26/252) volt, az anti-trasztuzumab antitestek megjelenésének incidenciája bármely időpontban kimutatva (beleértve a kiindulást) 1,2% (3/252) volt. Ezen betegek közül három betegnél mutattak ki neutralizáló anti-pertuzumab antitesteket.
A Phesgo-val kezelt betegeknél a kezelés során kialakuló anti-pertuzumab antitestek megjelenésének incidenciája 8,3% (20/241), az anti-trasztuzumab antitestek megjelenésének incidenciája 1,7% (4/241), míg az anti-vorhialuronidáz-alfa antitestek megjelenésének incidenciája 3,8% (9/238) volt. Ezen betegek közül, két betegnél neutralizáló anti-pertuzumab antitesteket mutattak ki, egy betegnél pedig neutralizáló anti-trasztuzumab antitesteket mutattak ki.
A Phesgo-val kezelt betegeknél bármely időpontban észlelve (beleértve a kiindulást) az antipertuzumab antitestek megjelenésének incidenciája 12,1% (30/248) volt, az anti-trasztuzumab antitestek megjelenésének incidenciája 3,2% (8/248) volt, az anti-vorhialuronidáz-alfa antitestek megjelenésének incidenciája pedig 9% (22/245) volt. Ezen betegek közül, három betegnél neutralizáló anti-pertuzumab antitesteket mutattak ki, egy betegnél neutralizáló anti-trasztuzumab antitesteket mutattak ki valamint egy betegnél neutralizáló anti-vorhialuronidáz-alfa antitesteket mutattak ki.
Az anti-pertuzumab, anti-trasztuzumab és az anti-vorhialuronidáz-alfa antitestek kialakulásának klinikai relevanciája a Phesgo-kezelés után ismeretlen.
Az intravénás pertuzumab- és trasztuzumab-kezelésről Phesgo-ra történő (vagy fordított irányú) váltás
Az MO40628 vizsgálatban az intravénásan alkalmazott pertuzumab- és trasztuzumab-kezelés és a szubkután alkalmazott Phesgo-kezelés közötti oda (A vizsgálati kar) és vissza (B vizsgálati kar) irányú
váltás biztonságosságát tanulmányozták. A vizsgálat elsődleges célja az volt, hogy felmérjék a betegek preferenciáját a beadási módok tekintetében (a vizsgálati terv részleteit lásd 5.1 pontban).
Az A vizsgálati karba tartozó betegeknél a nemkívánatos események incidenciája az 1-3. ciklusban (intravénás kezelés) 77,5% (62/80 beteg) volt, összehasonlítva a 4-6. ciklussal (szubkután kezelés), amelyben 72,5% (58/80 beteg) volt.
A B vizsgálati karba tartozó betegeknél a nemkívánatos események incidenciája az 1-3. ciklusban (szubkután kezelés) 77,5% (62/80 beteg) volt, összehasonlítva a 4-6. ciklussal (intravénás kezelés),
amelyben 63,8% (51/80 beteg) volt, elsősorban azért, mert a Phesgo alkalmazásakor magasabb volt az injekció beadási helyén kialakuló lokális reakciók incidenciája (ezek mindegyike 1. vagy 2. súlyossági fokozatú volt). A váltás előtti (1-3.) ciklusok során a súlyos nemkívánatos események, a 3. fokozatú nemkívánatos események és a nemkívánatos események miatti kezelés abbahagyások aránya alacsony volt (<6%), hasonlóan a váltás utáni (4-6. ciklus) arányhoz.
A vizsgálat során nem számoltak be 4. vagy 5. fokozatú nemkívánatos eseményekről.
Idősek
Összességében a FEDERICA vizsgálatban a Phesgo biztonságosságára vonatkozóan a ? 65 és < 65 éves betegek között nem figyeltek meg különbséget.
Azonban az intravénásan adott, trasztuzumabbal kombinált pertuzumabbal végzett, pivotális pertuzumab klinikai vizsgálatokban az étvágycsökkenés, az anaemia, a testtömegcsökkenés, az asthenia, a dysgeusia, a perifériás neuropathia, a hypomagnesaemia és a diarrhoea incidenciája ? 5%kal magasabb volt a ? 65 éves betegeknél (n = 418) a < 65 éves betegekhez képest (n = 2926).
A 75 évesnél idősebb Phesgo-val vagy intravénásan alkalmazott pertuzumabbal és trasztuzumabbal kezelt betegek esetében csak korlátozott mértékben állnak rendelkezére klinikai vizsgálati adatok. A forgalomba hozatal utáni adatok a trasztuzumabbal kombinált pertuzumab biztonságosságára vonatkozóan ? 65 éves és < 65 éves betegek között nem mutattak különbséget.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
