Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport:
Adrenerg szerek kombinációi kortikoszteroidokkal és egyéb szerekkel, az antikolinerg szerek kivételével.
ATC kód:
R03AK06

Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások

A Sirmin szalmeterolt és flutikazon-propionátot tartalmaz, melyeknek a hatásmechanizmusa eltérő. A két hatóanyag hatásmechanizmusa a következő:

Szalmeterol:
A szalmeterol szelektív, hosszú hatástartamú (12 óra) béta2-adrenoceptor-agonista, melynek hosszú oldallánca a receptor külső feléhez kötődik.

A szalmeterol tartósabb (legalább 12 órás) bronchodilatációt biztosít, mint a rövid hatástartamú béta2-agonisták ajánlott adagja.

Flutikazon-propionát:
A flutikazon-propionát inhalációban alkalmazva, terápiás adagokban gyulladáscsökkentő hatást fejt ki a tüdőben és így csökkenti az asztmás tüneteket és az exacerbatiók gyakoriságát kevesebb mellékhatással, mint a szisztémásan alkalmazott kortikoszteroidok.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Az alábbiakban ismertetett vizsgálatokat (GOAL, TORCH és SMART) ugyanezzel a szalmeterol-xinafoát/flutikazon-propionát fix dóziskombinációval (-kombinációkkal) végezték, de egy korábban már engedélyezett készítményt vizsgáltak; az ismertetett vizsgálatokat nem Sirmin-nel végezték.

A szalmeterol/flutikazon-propionát klinikai vizsgálatai asztmában
Egy 12 hónapos vizsgálatban (Gaining Optimal Asthma Control, GOAL) 3416 felnőtt és serdülőkorú perzisztáló asztmás betegen hasonlították össze a szalmeterol/flutikazon-propionát és az önmagában adott inhalációs kortikoszteroid (flutikazon-propionát) hatásosságát és biztonságosságát, hogy meghatározzák, elérhetők voltak-e az asztma kezelésének céljai. A kezelés folyamán 12 hetenként lépcsőzetesen emelték az adagot, amíg elérték a "teljes kontrollt"** vagy eljutottak a vizsgálati gyógyszer legmagasabb adagjáig. A GOAL vizsgálat azt mutatta, hogy a szalmeterol/flutikazon-propionát kombinációval kezelt betegek közül többnél érték el az asztmakontrollt, mint a csak inhalációs kortikoszteroidot (ICS-t) kapó betegek között, és ezt a kontrollt alacsonyabb kortikoszteroid adag mellett érték el.

*A jó asztmakontrollt (well controlled asthma) szalmeterol/flutikazon-propionát kezeléssel gyorsabban érték el, mint az önmagában adott ICS-sel. Az első egyéni jól kontrollált hét eléréséhez szükséges kezelési idő a betegek 50 %-ánál 16 nap volt szalmeterol/flutikazon-propionát kezeléssel, összehasonlítva az ICS-csoport 37 napjával. A szteroid-naív asztmások csoportjában az egyéni, jól kontrollált hét eléréséhez szükséges kezelési idő a szalmeterol/flutikazon-propionát kezeléssel 16 nap volt, összehasonlítva az ICS-csoport 23 napjával.

A vizsgálat összegzett eredményei a következők:

A * jól kontrollált (JK) és a **teljesen kontrollált (TK) asztma szintjét elérő betegek százalékos aránya 12 hónap alatt

Vizsgálat előtti kezelés
Szalmeterol/FP
FP

JK
TK
JK
TK
ICS nélkül (csak SABA)
78 %
50 %
70 %
40 %
Kis dózisú ICS (napi ? 500 mikrogramm BDP vagy annak megfelelő)
75 %
44 %
60 %
28 %
Közepes dózisú ICS (napi> 500-1000 mikrogramm BDP vagy annak megfelelő)
62 %
29 %
47 %
16 %
A három kezelési szint összesített eredményei
71 %
41 %
59 %
28 %
* "Jól kontrollált" asztma; legfeljebb két nap 1-nél nagyobb tüneti pontszámmal (az 1 tüneti pontszám definíciója: "egy nap alatt egyetlen rövid időszakon át jelentkező tünetek"), rövid hatástartamú béta-agonista (SABA)-használat legfeljebb 2 napon és legfeljebb heti 4 alkalommal, 80 % vagy nagyobb várt reggeli kilégzési csúcsáramlás, nincsenek éjszakai felébredések, nincsenek exacerbatiók és mellékhatások, amelyek szükségessé tennék a terápia megváltoztatását.
** "Teljesen kontrollált" asztma; nincsenek tünetek, nincs SABA-használat, 80 % vagy nagyobb várt reggeli kilégzési csúcsáramlás, nincsenek éjszakai felébredések, nincsenek exacerbatiók és mellékhatások, amelyek szükségessé tennék a terápia megváltoztatását.

Ennek a vizsgálatnak az eredményei arra utalnak, hogy a naponta kétszer 50/100 mikrogramm szalmeterol/flutikazon-propionát mérlegelhető, mint elsőként alkalmazott fenntartó kezelés közepesen súlyos perzisztáló asztmában olyan betegeknél, akiknél nagyon fontos a gyors asztmakontroll (lásd 4.2 pont).

Egy kettős vak, randomizált, parallelcsoportos vizsgálatban, amelyben 318 perzisztáló asztmában szenvedő 18 éves vagy idősebb beteget vontak be, a két héten keresztül naponta kétszer két belégzéssel (kétszeres adag) alkalmazott szalmeterol/flutikazon-propionát biztonságosságát és tolerálhatóságát értékelték. A vizsgálat azt mutatta, hogy amennyiben a befúvások számát megkétszerezték legfeljebb 14 napig, mindegyik hatáserősségű szalmeterol/flutikazon-propionát esetében kissé emelkedett a béta-agonistákra jellemző mellékhatások gyakorisága, összehasonlítva a szokásos napi kétszeri 1 befúvással (tremor: 1 beteg [1 %] vs. 0, palpitatio: 6 [3 %] vs. 1 [< 1 %], izomgörcs: 6 [3 %] vs. 1 [< 1 %]), az inhalációs kortikoszteroidokra jellemző mellékhatások előfordulása pedig hasonló volt (pl. orális candidiasis: 6 [6 %] vs. 16 [8 %], rekedtség: 2 [2 %] vs. 4 [2 %]). Figyelembe kell tehát venni a béta-agonistákra jellemző mellékhatások gyakoriságának kis emelkedését abban az esetben, amikor az orvos a szalmeterol/flutikazon-propionát adagjának megkétszerezését fontolgatja olyan betegnél, akinek rövid időtartamú (legfeljebb 14 napos) kiegészítő inhalációs kortikoszteroid-terápia hozzáadására van szüksége.

A szalmeterol/flutikazon-propionát klinikai vizsgálatai COPD-ben
A TORCH egy három éves vizsgálat volt, amelyben naponta 2×50/500 mikrogramm szalmeterol/flutikazon-propionát, naponta 2×50 mikrogramm szalmeterol, naponta 2×500 mikrogramm flutikazon-propionát (FP) vagy placebo hatását vizsgálták COPD-s betegeknél az összes okra visszavezethető mortalitásra. A kettős vak vizsgálatba olyan COPD-ben szenvedő betegeket randomizáltak, akiknél a kiindulási (bronchodilatátor alkalmazása előtti) FEV1 kevesebb mint 60 %-a volt a várt normálértéknek. A vizsgálat alatt a betegek használhatták a szokásos COPD-gyógyszereiket, az inhalációs kortikoszteroidok, hosszú hatású bronchodilatátorok és tartósan adagolt szisztémás kortikoszteroidok kivételével. A 3 éves túlélési helyzetet elemezték minden betegre vonatkozóan, tekintet nélkül a vizsgálati gyógyszerelés abbahagyására. Az elsődleges végpont az összes okra visszavezethető mortalitás csökkenése volt a 3. év végén a szalmeterol/flutikazon-propionátot szedő csoportban, a placebóval összehasonlítva.

Placebo N = 1524
Szalmeterol 50
N = 1521
FP 500
N = 1534
Szalmeterol/ flutikazon-propionát 50/500 N = 1533
Összes okra visszavezethető mortalitás a 3. év végén
Halálesetek száma (%)
231
(15,2 %)
205
(13,5 %)
246
(16,0 %)
193
(12,6 %)
Kockázati arány vs. placebo (CIs)
p érték
N/A
0,879
(0,73; 1,06)
0,180
1,060
(0,89; 1,27)
0,525
0,825
(0,68; 1,00)
0,0521
Kockázati arány flutikazon-propionát/szalmeterol 50/500 vs. komponensek (CIs)
p érték
N/A
0,932
(0,77; 1,13)
0,481
0,774
(0,64; 0,93)
0,007
N/A
1 Nem szignifikáns p-érték 2 interim analízis figyelembevétele után, melyekben a primer hatásosságot hasonlították össze egy dohányzás szerint csoportosított log-rank analízis adataiból.

A túlélés javulásának trendjét észlelték a 3 éves kezelési időszak során a szalmeterol/flutikazon-propionát kombinációval kezelt személyeknél, a placebocsoporthoz viszonyítva, ez azonban nem érte el a statisztikailag szignifikáns p? 0,05 értéket.

A placebocsoportban 6,0 % volt a 3 év alatt COPD-vel kapcsolatos okok miatt meghalt betegek aránya, szalmeterol estében 6,1 %, FP esetében 6,9 %, és a szalmeterol/flutikazon-propionát esetében 4,7 %.

A szalmeterol/flutikazon-propionát szignifikánsan csökkentette az évente előforduló közepesen súlyos és súlyos exacerbatiók átlagos számát, összehasonlítva szalmeterollal, FP-vel és placebóval (az átlagos arány a szalmeterol/flutikazon-propionát-csoportban 0,85, összehasonlítva a szalmeterolcsoporttal (0,97), az FP-csoporttal (0,93), illetve a placebocsoporttal (1,13)). Ez a közepesen súlyos és súlyos exacerbatiók számának 25 %-os csökkenését jelenti (95 % CI: 19 % és 31 % között, p = 0,001) a placebóhoz viszonyítva, 12 %-os csökkenést (95 % CI: 5 % és 19 % között, p = 0,002) a szalmeterolhoz viszonyítva, és 9 %-os csökkenést az FP-vel összehasonlítva (95 % CI: 1 % és 16 % között, p = 0,024). A szalmeterol és a FP szignifikánsan, 15 %-kal (95 % CI: 7 % és 22 % között; p< 0,001), illetve 18 %-kal (95 % CI: 11 % és 24 % között; p< 0,001) csökkentette az exacerbatiók számát a placebóhoz képest.

Az egészséggel kapcsolatos életminőség (Health Related Quality of Life), amelyet a Szent György életminőségi kérdőív (St George's Respiratory Questionnaire, SGRQ) alkalmazásával mértek, minden aktív kezelés hatására javult a placebóhoz viszonyítva. Szalmeterol/flutikazon-propionát alkalmazása esetén az átlagos javulás három év alatt a placebóval összehasonlítva -3,1 egység, (95 % CI: -4,1 és -2,1 között; p< 0,001), szalmeterollal összehasonlítva -2,2 egység (p< 0,001) és FP-vel összehasonlítva -1,2 egység volt (p = 0,017). A 4 egységnyi csökkenés tekinthető klinikailag relevánsnak.

A pneumonia kialakulásának, mint bejelentett mellékhatásnak, a 3 év alatti becsült valószínűsége 12,3 % volt a placebo, 13,3 % a szalmeterol, 18,3 % az FP és 19,6 % a szalmeterol/flutikazon-propionát esetében (kockázati arány a szalmeterol/flutikazon-propionát esetében a placebóval szemben: 1,64, 95 % CI: 1,33 és 2,01 között, p< 0,001). Nem emelkedett a pneumoniával kapcsolatos halálesetek száma; a kezelés alatt az elsősorban a pneumoniával összefüggésbe hozott halálesetek száma 7 volt a placebo-, 9 a szalmeterol-, 13 az FP- és 8 a szalmeterol/flutikazon-propionát-csoportban. Nem volt szignifikáns különbség a csonttörések valószínűségében (placebo 5,1 %, szalmeterol 5,1 %, FP 5,4 % és szalmeterol/flutikazon-propionát 6,3 %; kockázati arány a szalmeterol/flutikazon-propionát esetében a placebóval szemben; 1,22; 95 % CI: 0,87 és 1,72 között, p = 0,248).

6 és 12 hónapos, placebokontrollos klinikai vizsgálatok szerint az 50/500 mikrogramm szalmeterol/flutikazon-propionát rendszeres adagolása javítja a légzésfunkciót, és csökkenti a légszomjat, valamint a tüneti kezelés iránti igényt.

Az SCO40043 és az SCO100250 vizsgálatok randomizált, kettős vak, parallelcsoportos, replikációs vizsgálatok voltak, melyek a naponta kétszer adagolt 50/250 mikrogramm szalmeterol/flutikazon-propionát (ezt a dózist az Európai Unióban nem engedélyezik a COPD kezelésére) hatását hasonlította össze a naponta kétszer adagolt 50 mikrogramm szalmeteroléval a közepesen súlyos/súlyos exacerbatiók éves gyakoriságát tekintve, olyan COPD betegeknél, akiknek a FEV1 értéke a várható kevesebb mint 50 %-a, és akiknek korábban már voltak exacerbatióik. A közepesen súlyos/súlyos exacerbatiókat olyan súlyosbodó tünetekként definiálták, melyek orális kortikoszteroidok és/vagy antibiotikumok alkalmazását tették szükségessé kórházi környezetben.

A vizsgálatoknak 4 hetes bevezető szakasza volt, amikor is minden beteg nyílt módon 50/250 szalmeterol/FP-t kapott a COPD farmakoterápia standardizálása és a betegség stabilizálása érdekében, mielőtt randomizálták volna őket vak módon az 52 héten át adott vizsgálati gyógyszerre. A betegeket 1:1 arányban randomizálták szalmeterol/FP 50/250-re (teljes ITT n = 776) vagy szalmeterolra (teljes ITT n = 778). A bevezető szakasz előtt a betegek abbahagyták korábbi COPD-gyógyszereik szedését, kivéve a rövid hatástartamú hörgőtágítókat. A kezelés alatt a hosszú hatástartamú béta2-agonisták és antikolinergek, szalbutamol/ipratropium-bromid kombinációs termékek, orális béta2-agonisták és teofillin-készítmények egyidejű alkalmazása nem volt megengedett. Az orális kortikoszteroidokat és antibiotikumokat engedték a COPD exacerbatiók akut kezelésére az alkalmazásukra vonatkozó speciális irányelvekkel. A betegek a vizsgálatok során a szalbutamolt szükség szerint használták.

Mindkét vizsgálat eredményéből az látható, hogy a szalmeterol/flutikazon-propionát 50/250-kezeléssel a közepesen súlyos/súlyos COPD exacerbatiók éves gyakorisága jelentősen alacsonyabb volt, mint a szalmeterollal (SCO40043: 1,06 és 1,53 alanyonként, évenként, gyakorisági arány 0,70; 95 % CI: 0,58-0,83; p< 0,001; SCO100250: 1,10 és 1,59 alanyonként, évenként, gyakorisági arány 0,70; 95 % CI: 0,58-0,83; p< 0,001). A másodlagos hatásossági szempontok (az első közepesen súlyos/súlyos exacerbatióig eltelt idő, orális kortikoszteroidok használatát igénylő exacerbatiók éves gyakorisága és a dózis előtti reggeli FEV1) szignifikánsan a napi kétszeri szalmeterol/flutikazon-propionát 50/250 mikrogramm előnyét mutatták a szalmeterolhoz képest. A mellékhatás-profilok hasonlóak voltak, kivéve a pneumonia és az ismert lokális mellékhatások (candidiasis és dysphonia) gyakoribb előfordulását a napi kétszeri szalmeterol/flutikazon-propionát 50/250 mikrogramm-csoportban a szalmeterollal összehasonlítva. Pneumoniával kapcsolatos eseményekről 55 (7 %) betegnél számoltak a napi kétszeri szalmeterol/flutikazon-propionát 50/250 mikrogramm-csoportban és 25 (3 %) betegnél a szalmeterol csoportban. A pneumonia nagyobb gyakorisága a napi kétszeri szalmeterol/flutikazon-propionát 50/250 mikrogramm mellett hasonló mértékű, mint a TORCH vizsgálatban a napi kétszeri szalmeterol/flutikazon-propionát 50/500 mikrogrammal történt kezelés utáni incidencia.

Asztma
Szalmeterollal végzett multicentrikus klinikai vizsgálat asztmás betegek bevonásával: Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial (SMART)
A Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial (SMART) egy 28 hetes, USA-ban végzett vizsgálat volt, amely felnőtt és serdülőkorú betegeken placebóval összehasonlítva értékelte a szalmeterol biztonságosságát a szokásos kezeléshez hozzáadva. Bár nem találtak szignifikáns különbségeket a légzőszervi eredetű halálozások és a légzőszervi eredetű életveszélyes események kombinált számának elsődleges végpontjában, a vizsgálat szignifikáns emelkedést mutatott a szalmeterolt kapó betegeknél az asztmával kapcsolatos halálozások számában (13 176 szalmeterollal kezelt beteg körében 13, míg 13 179 placebót kapó beteg körében 3 haláleset). A vizsgálatot nem úgy tervezték, hogy értékelje az inhalációs kortikoszteroidok egyidejű alkalmazásának hatását, és a vizsgálat indulásakor csak a betegek 47 %-ánál jegyeztek fel ICS-használatot.

A szalmeterol-FP és FP-monoterápia biztonságosságának és hatásosságának összehasonlítása asztmában
Két multicentrikus, 26 hetes vizsgálatot végeztek a szalmeterol-FP és az FP-monoterápia biztonságosságának és hatásosságának összehasonlítására; az egyiket felnőtt és serdülőkorú betegeken (AUSTRI vizsgálat), míg a másikat 4-11 éves gyermek betegeken (VESTRI vizsgálat). Mindkét vizsgálatban a beválogatott betegek közepesen súlyos, illetve súlyos, perzisztáló asztmában szenvedtek, és kórtörténetükben az előző évben asztmával összefüggő hospitalizáció, illetve asztma-exacerbatio szerepelt. Mindkét vizsgálat elsődleges célja annak meghatározása volt, hogy a hosszú hatástartamú béta2-agonista (LABA) ICS-kezeléshez történő hozzáadása (szalmeterol-FP) nem alacsonyabb rendű-e az ICS (FP)-monoterápiához képest (non-inferioritás) a súlyos, asztmával összefüggő nemkívánatos események (asztmával kapcsolatos hospitalizáció, endotrachealis intubáció és halál) kockázatának vonatkozásában. E vizsgálatok másodlagos hatásossági célkitűzése annak értékelése volt, hogy az ICS/LABA (szalmeterol-FP)-kezelés jobb volt-e az ICS (FP)-monoterápiához képest a súlyos asztma-exacerbatio (definíció: az asztma legalább 3 napon át tartó szisztémás kortikoszteroid-kezelést igénylő súlyosbodása, vagy szisztémás kortikoszteroid-kezelést igénylő asztma miatti kórházi kezelés, illetve sürgősségi osztályra történő beszállítás) vonatkozásában.

Összesen 11 679 beteget randomizáltak és kezeltek az AUSTRI, illetve 6208 beteget a VESTRI vizsgálatban. Az elsődleges biztonságossági végpont vonatkozásában non-inferioritást értek el mindkét vizsgálatban (lásd az alábbi táblázatot).

Asztmával összefüggő súlyos nemkívánatos események a 26 hetes AUSTRI és VESTRI vizsgálatban

AUSTRI
VESTRI

Szalmeterol-FP
(n = 5834)
FP-monoterápia
(n = 5845)
Szalmeterol-FP
(n = 3107)
FP-monoterápia
(n = 3101)
Összetett végpont
(asztmával kapcsolatos hospitalizáció, endotrachealis intubáció vagy halál)
34 (0,6 %)
33 (0,6 %)
27 (0,9 %)
21 (0,7 %)
Szalmeterol-FP/FP kockázati arány (95 % CI)
1029
(0,638-1,662)a

1285
(0,726-2,272)b

Halál
0
0
0
0
Asztmával kapcsolatos hospitalizáció
34
33
27
21
Endotrachealis intubáció
0
2
0
0
a Ha a relatív kockázat becslésére használt 95 % CI felső határérték kisebb volt, mint 2,0, ez esetben non-inferioritást állapítottak meg.
b Ha a relatív kockázat becslésére használt 95 % CI felső határérték kisebb volt, mint 2,675, ez esetben non-inferioritást állapítottak meg.

A másodlagos hatásossági végpont esetében, mindkét vizsgálatban az első asztma-exacerbációig terjedő időtartam csökkenését észlelték a szalmeterol-FP esetében az FP-monoterápiával való összehasonlításban, amely azonban csak az AUSTRI vizsgálat esetében volt statisztikailag szignifikáns:

AUSTRI
VESTRI

Szalmeterol-FP
(n = 5834)
FP-monoterápia
(n = 5845)
Szalmeterol-FP
(n = 3107)
FP-monoterápia
(n = 3101)
Asztma-exacerbatiót elszenvedett betegek száma
480 (8 %)
597 (10 %)
265 (9 %)
309 (10 %)
Szalmeterol-FP/FP kockázati arány (95 % CI)
0,787
(0,698-0,888)
0,859
(0,729-1,012)

Gyermekek és serdülők
A Sirmin alkalmazása 12 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem javallott (lásd 4.2. pont). Az alábbiakban ismertetett vizsgálatokat korábban már engedélyezett készítménnyel végezték; az ismertetett vizsgálatokat nem Sirmin-nel végezték.

Az SAM101667 vizsgálatban, amelyben 158, 6 és 16 év közötti, szimptomatikus asztmában szenvedő gyermek vett részt, a szalmeterol/flutikazon-propionát kombináció ugyanolyan hatásos volt a tünetek kontrollálása és a tüdőfunkció vonatkozásában, mint a flutikazon-propionát kétszeres adagja. Ezt a vizsgálatot nem úgy tervezték, hogy az exacerbatiókra gyakorolt hatást vizsgálja.

Egy 12 hetes vizsgálatban, amelyet vagy naponta kétszer alkalmazott szalmeterol/flutikazon-propionát 50/100-zal, vagy szintén naponta kétszer alkalmazott 50 mikrogramm szalmeterollal + 100 mikrogramm flutikazon-propionáttal végeztek 4 és 11 év közötti gyermekeken (n = 257), mindkét kezelési karban a csúcsáramlási érték 14 %-os növekedését észlelték, továbbá javulást tapasztaltak a tüneti pontszámban és a szalbutamol kisegítő kezelés szükségességében. A két kezelési kar között nem észleltek különbségeket. A biztonságossági paraméterekben sem mutatkozott eltérés a két kezelési kar között.

Egy 12 hetes vizsgálatban, amelyben perzisztáló asztmában szenvedő, inhalációs kortikoszteroid-kezelés mellett tüneteket mutató 4 és 11 év közötti gyermekeket (n = 203) párhuzamos csoportos elrendezésben randomizáltak, a biztonságosság szerepelt elsődleges vizsgálati célkitűzésként. A gyermekek vagy szalmeterol/flutikazon-propionát (50/100 mikrogramm), vagy önmagában adott flutikazon-propionát (100 mikrogramm) kezelésben részesültek, mindkét esetben naponta kétszer. Két szalmeterol/flutikazon-propionáttal és 5 flutikazon-propionáttal kezelt gyermek hagyta abba a vizsgálatot az asztma súlyosbodása miatt. Tizenkét hét után a két vizsgálati karban egyetlen gyermeknél sem figyeltek meg rendellenesen alacsony 24 órás kortizol-kiválasztást a vizeletben. A két kezelési kar között nem tapasztaltak egyéb különbségeket a biztonságossági profilban.

A flutikazon-propionát-tartalmú gyógyszerek alkalmazása asztmában a terhesség során
Obszervációs, retrospektív, epidemiológiai kohorszvizsgálatot végeztek az Egyesült Királyságból származó elektronikus egészségügyi dokumentáció felhasználásával, az első trimeszterben történt inhalációs FP-monoterápiát vagy szalmeterol-FP-expozíciót követő, súlyos veleszületett fejlődési rendellenességek kockázatának értékelésére, FP-t nem tartalmazó ICS-kezelésekkel összehasonlítva. Ebben a vizsgálatban komparátorként nem alkalmaztak placebót.

Az első trimeszterben ICS-expozícióban részesülő 5362 asztmás beteg kohorszában 131 diagnosztizált súlyos veleszületett fejlődési rendellenességet azonosítottak; 1612 (30 %) esetben FP- vagy szalmeterol-FP-expozíció történt, ezekből 42 esetben diagnosztizáltak súlyos veleszületett fejlődési rendellenességet. Az 1 éves életkorig diagnosztizált súlyos veleszületett fejlődési rendellenességek korrigált esélyhányadosa 1,1 (95 % CI: 0,5-2,3) volt az FP-expozícióban részesült közepesen súlyos asztmás nőknél az FP-t nem tartalmazó ICS-expozícióban részesülőkhöz képest; ugyanez 1,2 (95 % CI: 0,7-2,0) volt a jelentős vagy súlyos asztmában szenvedő nők esetében. Az első trimeszterben történt expozíciót követő súlyos veleszületett fejlődési rendellenességek kockázatában nem mutattak ki eltérést az FP-monoterápia és a szalmeterol-FP-kezelés között. A súlyos veleszületett fejlődési rendellenességek abszolút kockázata az asztma súlyossági csoportokban összesítve 2,0-2,9/100 FP-expozíción átesett terhesség értéket mutatott, amely összevethető egy 15 840, asztmaellenes kezelésben nem részesült terhes nőt magában foglaló, a General Practice Research Database (Háziorvosi Kutatási Adatbázis) adatai alapján végzett vizsgálat eredményeivel (2,8 súlyos veleszületett fejlődési rendellenesség/100 terhesség).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Farmakokinetikai szempontból a hatóanyagok külön-külön értékelhetők.

Szalmeterol
A szalmeterol lokálisan hat a tüdőben, ezért a terápiás hatás nincs összefüggésben a plazmaszinttel. Kevés adat áll rendelkezésre a szalmeterol farmakokinetikájáról, mert a terápiás dózisok inhalációs adagolása során kialakuló, alacsony plazmaszintek (kb. 200 pikogramm/ml vagy még alacsonyabb) mérése nehezen kivitelezhető.

Flutikazon-propionát
Egyetlen adag flutikazon-propionát abszolút biohasznosulása inhalációs alkalmazás esetén egészséges embereknél a névleges dózis kb. 5-11 %-a között változik, az alkalmazott inhaláló eszköztől függően. Asztmás vagy COPD-ben szenvedő betegekben megfigyelések szerint az inhalációs flutikazon-propionát szisztémás expozíciója kisebb.

Felszívódás

A gyógyszer főleg a tüdőből jut a szisztémás keringésbe, eleinte gyorsabb, majd lassabb a felszívódása. Az inhalált adag egy részét lenyelheti a beteg, de csekély vízoldékonysága és preszisztémás metabolizmusa miatt ez minimálisan járul hozzá a szisztémás hatáshoz, orális biohasznosulása kevesebb mint 1 %. A szisztémás expozíció lineárisan nő az inhalációs adag nagyságával.

Eloszlás

A flutikazon-propionátra jellemző a magas plazma-clearance (1150 ml/perc), dinamikus egyensúlyi állapotban a nagy megoszlási térfogat (kb. 300 l), és a kb. 8 órás terminális felezési idő. 91 %-ban kötődik plazmafehérjékhez.

Biotranszformáció

A flutikazon-propionát a szisztémás keringésből gyorsan távozik. A metabolizmus főként a CYP3A4 citokróm P450 enzimen keresztül történik, melynek során inaktív karboxilsav-metabolit keletkezik. A székletben más azonosítatlan metabolitokat is kimutattak.

Elimináció

A flutikazon-propionát renális clearance-e elhanyagolható. A dózis kevesebb mint 5 %-a választódik ki a vizelettel, főleg metabolitok formájában. Az adag nagyobb része a széklettel ürül metabolitok és változatlan hatóanyag formájában.

Gyermekek és serdülők
A Sirmin alkalmazása 12 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem javallott. Az alábbiakban ismertetett vizsgálatokat korábban már engedélyezett készítménnyel végezték; az ismertetett vizsgálatokat nem Sirmin-nel végezték.

Egy populáció-farmakokinetikai elemzésben, amely kilenc, különböző eszközt (szárazpor-inhalátort, adagolós inhalátort) alkalmazó kontrollos klinikai vizsgálat adatait tartalmazta, és amely 350, 4 és 77 év közötti (174, 4 és 11 év közötti) asztmás beteget foglalt magába, a szalmeterol/flutikazon-propionát szárazpor-inhalátor 50/100 alkalmazását követően, a flutikazon-propionát szárazpor-inhalátor 100-hoz képest magasabb szisztémás flutikazon-propionát-expozíciót észleltek.

A szalmeterol/flutikazon-propionát vs. flutikazon-propionát szárazpor-inhalátor geometrikus átlagarány [90 % CI] összehasonlítása gyermek- és serdülő-, valamint felnőtt betegcsoportokban

Kezelés (teszt vs. referencia)
Korcsoport
AUC
Cmax
Szalmeterol/flutikazon-propionát szárazpor-inhalátor 50/100
flutikazon-propionát szárazpor-inhalátor 100
Gyermekek
(4 és 11 év között)
1,20 [1,06-1,37]
1,25 [1,11-1,41]
Szalmeterol/flutikazon-propionát szárazpor-inhalátor 50/100
flutikazon-propionát szárazpor-inhalátor 100
Serdülők/felnőttek
(? 12 életév)
1,52 [1,08-2,13]
1,52 [1,08-2,16]

25/50 mikrogramm szalmeterol/flutikazon inhalátorral (2 belégzés naponta kétszer, belégzési segédeszközzel vagy anélkül), vagy 50/100 mikrogramm szalmeterol/flutikazon szárazpor-inhalátorral (1 belégzés naponta kétszer) folytatott 21 napos kezelés hatásosságát 31, enyhén asztmás 4 és 11 év közötti gyermeknél értékelték. A szalmeterol szisztémás expozíció hasonló volt a szalmeterol/flutikazon inhalátor, a belégzési segédeszközzel használt szalmeterol/flutikazon inhalátor és a szalmeterol/flutikazon szárazpor-inhalátor esetében (126 pg×óra/ml [95 %-os CI: 70; 225], 103 pg×óra/ml [95 %-os CI: 54; 200], és 110 pg×óra/ml [95 %-os CI: 55; 219]). A flutikazon-propionát szisztémás expozíciója hasonló volt a belégzési segédeszközzel használt szalmeterol/flutikazon inhalátor (107 pg×óra/ml [95 %-os CI: 45,7; 252,2]) és a szalmeterol/flutikazon szárazpor-inhalátor (138 pg×óra/ml [95 %-os CI: 69,3; 273,2]) esetében, de alacsonyabb volt, mint a szalmeterol/flutikazon inhalátor (24 pg×óra/ml [95 %-os CI: 9,6; 60,2]) esetében.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A külön alkalmazott szalmeterollal és a flutikazon-propionáttal állatokon végzett vizsgálatokban a klinikai gyógyszerbiztonság szempontjából figyelmet érdemlő észlelések kizárólag a felfokozott farmakológiai hatásokkal függtek össze.

Állatokon végzett reprodukciós vizsgálatokban a glükokortikoidok alkalmazása során kialakultak malformatiók (szájpadhasadék, csontdeformitások). Azonban ezek az állatkísérletes adatok valószínűleg nem vonatkoztathatók emberre az ajánlott adagolás esetében. Szalmeterollal végzett állatkísérletekben csak magas expozíciós szinteken jelentkezett embryofoetalis toxicitás. Együttes alkalmazást követően patkányokban növekedett a transzponált umbilicalis arteria, az elégtelen nyakszirtcsont-csontosodás előfordulása olyan dózisok alkalmazása esetén, amelyek ismerten glükokortikoidok okozta rendellenességek kialakulásához vezetnek. Sem a szalmeterol-xinafoát, sem a flutikazon-propionát nem mutatott genetikai toxicitásra utaló potenciált.