Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Túlnyomásos inhalációs szuszpenzió. Fehér szuszpenzió. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 5 mikrogramm formoterol-fumarát-dihidrátot (formoteroli fumaras dihydricus), 7,2 mikrogramm glikopirróniummal (glycopyrronium) egyenértékű, azaz 9 mikrogramm glikopirrónium-bromidot és 160 mikrogramm budezonidot (budesonidum) tartalmaz belélegzett, szerkezetből távozó adagonként. Ez 5,3 mikrogramm formoterol-fumarát-dihidrát (formoteroli fumaras dihydricus), 7,7 mikrogramm glikopirróniummal (glycopyrronium) egyenértékű, azaz 9,6 mikrogramm glikopirrónium-bromid és 170 mikrogramm budezonid (budesonidum) mért dózisnak felel meg. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása norflurán 1,2-disztearoil-sn-glicero-3-foszfokolin kalcium-klorid Javallat4.1 Terápiás javallatok A Trixeo Aerosphere az olyan közepesen súlyos - súlyos krónikus obstruktív tüdőbetegségben (COPD) szenvedő felnőtt betegek fenntartó kezelésére javallott, akik egy inhalációs kortikoszteroid és egy hosszú hatású béta2-agonista kombinációval vagy egy hosszú hatású béta2-agonista és egy hosszú hatású muszkarin-antagonista kombinációval nincsenek adekvát módon kezelve (a tüneti kontrollra gyakorolt hatásokat és az exacerbatiók megelőzését lásd az 5.1 pontban). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A javasolt és a maximális adag naponta kétszer két inhaláció (két inhaláció reggel, és két inhaláció este). Ha egy adag kimarad, azt amilyen hamar csak lehet, alkalmazni kell, és a következő dózist a szokásos időpontban kell alkalmazni. Nem szabad kétszeres adagot alkalmazni a kihagyott adag pótlására. Különleges betegcsoportok Idősek Idős betegeknél nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Ez a gyógyszer alkalmazható a javasolt dózisban az enyhe vagy közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél. A javasolt dózisban alkalmazható súlyos fokú vesekárosodásban vagy dialysist igénylő végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél is, de csak, ha a várható előny meghaladja a potenciális kockázatot (lásd 4.4 és 5.2 pont). Májkárosodás Ez a gyógyszer alkalmazható a javasolt dózisban az enyhe vagy közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél. A javasolt dózisban alkalmazható súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél is, de csak, ha a várható előny meghaladja a potenciális kockázatot (lásd 4.4 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők Ennek a gyógyszernek COPD indikációban gyermekeknél és serdülőknél (18 éves kor alatt) nincs releváns alkalmazása. Az alkalmazás módja Inhalációs alkalmazásra. Az alkalmazásra vonatkozó utasítások A gyógyszer megfelelő alkalmazásának biztosítása érdekében egy orvosnak vagy más egészségügyi szakembernek meg kell mutatnia a betegnek, hogyan kell helyesen használni az inhalátort, akinek rendszeresen ellenőriznie is kell a beteg inhalációs technikájának a megfelelőségét. A betegnek azt kell javasolni, hogy körültekintően olvassa el a betegtájékoztatót, és kövesse a betegtájékoztatóban adott alkalmazási utasításokat. Megjegyzés: Fontos utasítani a beteget arra, hogy: • Ne használja az inhalátort, ha a fóliatasak belsejében található nedvszívó anyag kiszóródott a csomagolásából. A legjobb eredmény érdekében az alkalmazás előtt az inhalátornak szobahőmérsékletűnek kell lennie. • Légtelenítse az inhalátort úgy, hogy megrázza, és a levegőbe fúj vele négyszer az első használat előtt, vagy kétszer, ha az inhalátort több mint 7 napig nem használta, illetve a heti elmosás után, vagy ha leesett. • Az oropharyngealis szájpenész kockázatának minimálisra történő csökkentése érdekében a dózis inhalálása után vízzel öblítse ki a szájüregét. A vizet ne nyelje le! A Trixeo Aerosphere működtetésekor a szuszpenzió egy bizonyos mennyisége nagy sebességgel távozik a túlnyomásos tartályból. Amikor a beteg az inhalátor működtetésével egyidőben inhalál a szájfeltéten keresztül, a hatóanyag követni fogja a belélegzett levegőt a légutakba. Azok a betegek, akiknek nehéz összehangolniuk a működtetést a belégzéssel, a Trixeo Aerosphere-t egy arcmaszkkal (spacer) használhatják, hogy biztosítsák a készítmény megfelelő alkalmazását. A Trixeo Aerosphere használható arcmaszkkal, beleértve az Aerochamber Plus Flow-Vu arcmaszkot is (lásd 5.2 pont). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Nem akut alkalmazásra való Ez a gyógyszer nem javallott a bronchospasmus akut epizódjainak kezelésére, azaz "mentő" kezelésként. Paradox bronchospasmus A formoterol/glikopirrónium/budezonid paradox bronchospasmust válthat ki, az adagolás után azonnal jelentkező sípoló légzéssel és légszomjjal, és életveszélyes lehet. Paradox bronchospasmus jelentkezése esetén a kezelést ezzel a gyógyszerrel azonnal abba kell hagyni. A beteg állapotát értékelni kell, és amennyiben szükséges, alternatív kezelést kell kezdeni. A betegség romlása Javasolt az ezzel a gyógyszerrel való kezelést nem hirtelen abbahagyni. Ha a betegek hatástalannak találják a kezelést, folytatniuk kell azt, de orvosi felügyeletet kell, hogy kérjenek. A rohamoldó bronchodilatátorok megnövekedett alkalmazása az alapbetegség romlását jelzi, és a kezelés ismételt értékelését indokolja. A COPD tüneteinek hirtelen kialakuló és progresszív romlása potenciálisan életveszélyes, és a betegnek sürgős orvosi vizsgálaton kell átesnie. Cardiovascularis hatások A muszkarinreceptor-antagonisták és szimpatomimetikumok, köztük a glikopirrónium és a formoterol alkalmazása után cardiovascularis hatások, mint a szívritmuszavarok, például pitvarfibrilláció és tachycardia észlelhetők. Ezt a gyógyszert a klinikailag jelentős, nem kontrollált és súlyos cardiovascularis betegségekben, például az instabil ischaemiás szívbetegségben, akut myocardialis infarktusban, cardiomyopathiaban, és súlyos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél óvatosan kell alkalmazni. A QTc-távolság férfiaknál > 450 ezredmásodperccel, nőknél > 470 ezredmásodperccel történő, kongenitális vagy gyógyszer okozta ismert vagy feltételezett megnyúlásában szenvedő betegek kezelésekor szintén elővigyázatosság szükséges (lásd 4.5 pont). Szisztémás kortikoszteroid hatások Szisztémás hatások minden inhalációs kortikoszteroid mellett jelentkezhetnek, különösen a hosszú időszakokon keresztül elrendelt, nagy dózisoknál. Ezek a hatások sokkal kisebb valószínűséggel jelentkeznek inhalációs kezelés, mint per os kortikoszteroidok mellett. Lehetséges szisztémás hatások közé tartozik a Cushing-szindróma, a Cushingoid alkat, a mellékvese-szuppresszió, a csont ásványianya- sűrűségének csökkenése, a cataracta és a glaucoma. A csontok ásványianyag-sűrűségére gyakorolt potenciális hatásokat különösen azoknál a betegeknél kell mérlegelni, aki hosszú időszakokon keresztül kapnak nagy dózisokat, és akiknél az osteoporosis egyéb kockázati tényezői is fennállnak. Látászavarok A kortikoszteroidok szisztémás és lokális alkalmazása mellett látászavarokról számolhatnak be. Amennyiben egy beteg olyan tünetekkel jelentkezik, mint például a homályos látás vagy egyéb látászavarok, fontolóra kell venni a beteg szemész szakorvoshoz történő utalását a lehetséges okok kivizsgálása céljából, amelyek között szerepelhet a cataracta, a glaucoma vagy olyan ritka betegségek, mint a centralis serosus chorioretinopathia (CSCR), amelyeket a szisztémás és helyi kortikoszteroidok alkalmazása után jelentettek (lásd 4.8 pont). Per os kezelésről történő átállítás A szájon át adott szteroidokról történő átállítás esetén a betegeknél különös elővigyázatosság szükséges, mivel jelentősebb ideig fennmaradhat náluk a károsodott mellékvesefunkció kockázata. Azoknál a betegeknél, akiknél nagy dózisú kortikoszteroid-kezelés vagy az inhalációs kortikoszteroid legmagasabb javasolt adagjával végzett tartós kezelés szükséges, szintén fennállhat a kockázat. Ezeknél a betegeknél súlyos stresszhelyzetekben mellékvese-elégtelenség okozta jelek és tünetek jelentkezhetnek. Stresszhelyzetekben vagy elektív műtét esetén kiegészítő szisztémás kortikoszteroid adása mérlegelendő. Pneumonia a COPD-ben szenvedő betegeknél A pneumonia, köztük a hospitalizációt igénylő pneumonia előfordulási gyakoriságának növekedését észlelték az inhalációs kortikoszteroidokat kapó, COPD-ben szenvedő betegeknél. Van néhány bizonyíték a növekvő szteroiddózis mellett a pneumonia fokozott kockázatára, de ezt nem igazolták meggyőzően minden vizsgálatban. Nincs meggyőző klinikai bizonyíték a pneumonia-kockázat nagyságának gyógyszercsoporton belüli, az inhalációs kortikoszteroid készítmények közötti különbségeire. Az orvosoknak figyelni kell a pneumonia COPD-ben szenvedő betegeknél történő lehetséges kialakulására, mivel az ilyen fertőzések klinikai jellegzetességei átfedik a COPD exacerbatióinak tüneteit. A COPD-ben szenvedő betegeknél a pneumonia kockázati tényezői közé tartozik a fennálló dohányzás, az idősebb életkor, az alacsony testtömegindex (BMI) és a súlyos COPD. Hypokalaemia A béta2-adrenerg agonista-kezelés potenciálisan súlyos hypokalaemiát okozhat. Ez cardiovascularis mellékhatásokat válthat ki. Különös óvatosság ajánlott súlyos COPD esetén, mivel a hypoxia ezt a hatást fokozhatja. A hypokalaemiát fokozhatja egyidejű kezelés hypokalaemiát kiváltó gyógyszerekkel, mint például a xantinszármazékok, a szteroidok és a diuretikumok (lásd 4.5 pont). Hyperglykaemia A béta2-adrenerg agonisták nagy adagjainak inhalációja növelheti a plazmaglükózszintet. A kezelés alatt a diabeteses betegek vércukorszintjét a megfelelő irányelvek szerint monitorozni kell. Egyéb fennálló betegségek Ezt a gyógyszert thyreotoxicosisban szenvedő betegeknél elővigyázatosan kell alkalmazni. Antikolinerg aktivitás Antikolinerg aktivitása miatt ezt a gyógyszert óvatosan kell alkalmazni a tüneteket okozó prosztatahyperplasiában, vizeletretencióban vagy szűkzugú glaucomában szenvedő betegeknél. A betegeket tájékoztatni kell az akut szűkzugú glaucoma jeleiről és tüneteiről és arról, hogy ezen tünetek bármelyikének kialakulása esetén hagyják abba a gyógyszer alkalmazását és forduljanak azonnal kezelőorvosukhoz. Az egyéb antikolinerg szereket tartalmazó gyógyszerekkel történő együttes alkalmazás nem javasolt (lásd 4.5 pont). Vesekárosodás Mivel a glikopirrónium elsősorban a veséken keresztül választódik ki, a súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegek (a kreatinin-clearance < 30 ml/perc), köztük a dialysist igénylő végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegek is, csak akkor kezelhetők ezzel a gyógyszerrel, ha a várható előny meghaladja a potenciális kockázatot (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Ez a gyógyszer súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél csak akkor alkalmazható, ha a várható előny meghaladja a potenciális kockázatot (lásd 5.2 pont). Ezeknél a betegeknél szorosan figyelemmel kell kísérni a lehetséges mellékhatásokat. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Trixeo Aerosphere nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A szédülés azonban egy nem gyakori mellékhatás, amelyet figyelembe kell venni gépjárművezetés és gépek kezelése esetén. 4.9 Túladagolás A túladagolás túlzott antikolinerg és/vagy béta2-adrenerg jeleket és tüneteket okozhat, melyek közül a leggyakoribbak közé tartozik a homályos látás, a szájszárazság, a hányinger, az izomspasmus, a tremor, a fejfájás, a palpitatio és a szisztolés hypertonia. Hosszú ideig tartó túlzott mennyiségben történő alkalmazás esetén szisztémás glukokortikoidhatások jelenhetnek meg. A gyógyszer túladagolására nincs specifikus kezelés. Túladagolás bekövetkezése esetén a betegnél szupportív kezelést kell végezni, szükség szerint megfelelő monitorozás mellett. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Farmakokinetikai kölcsönhatások Ezzel a gyógyszerrel nem végeztek klinikai gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatokat, ugyanakkor in vitro vizsgálatok alapján a metabolikus kölcsönhatások lehetőségét alacsonynak tartják (lásd 5.2 pont). A formoterol terápiásan releváns koncentrációkban nem gátolja a CYP450 enzimeket (lásd 5.2 pont). A budezonid és a glikopirrónium terápiásan releváns koncentrációkban nem gátolja vagy indukálja a CYP450 enzimeket. A budezonid metabolizmusát elsősorban a CYP3A4 mediálja (lásd 5.2 pont). Az erős CYP3A-inhibitorokkal, például itrakonazollal, ketokonazollal, HIV proteáz-inhibitorokkal és kobicisztát-tartalmú készítményekkel történő egyidejű kezelés várhatóan növeli a szisztémás mellékhatások kockázatát, és kerülendő, kivéve, ha az előny meghaladja a szisztémás kortikoszteroidmellékhatások megnövekedett kockázatát, ebben az esetben a betegeket monitorozni kell a szisztémás kortikoszteroid-mellékhatások kialakulása tekintetében. Ennek rövid ideig tartó (1-2 hetes) kezelés esetén korlátozott a klinikai jelentősége. A nagy dózisú inhalációs budezonid ezen interakciójáról rendelkezésre álló korlátozott adatok azt mutatják, hogy a plazmaszintek jelentős (átlagosan négyszeres) növekedése fordulhat elő, ha a napi egyszeri 200 mg itrakonazolt inhalációs budezoniddal (egyszeri 1000 mikrogrammos adag) egyidejűleg alkalmazzák. Mivel a glikopirrónium főként renalis útvonalon keresztül eliminálódik, a gyógyszerkölcsönhatások potenciálisan olyan gyógyszerek mellett jelentkezhetnek, amelyek befolyásolják a renalis excretiós mechanizmusokat. In vitro a glikopirrónium az OCT2 és MATE1/2K renalis transzporterek szubsztrátja. A szondavegyület OCT2- és MATE1-inhibitor cimetidin inhalált glikopirróniumeloszlásra gyakorolt hatása a cimetidin egyidejű alkalmazásakor a teljes szisztémás expozíció (AUC0-t) egy korlátozott mértékű, 22%-os növekedését, valamint a renalis clearance kismértékű, 23%-os csökkenését mutatta. Farmakodinámiás kölcsönhatások Egyéb antimuszkarinok és szimpatomimetikumok Más antikolinerg és/vagy hosszú hatású béta2-adrenerg agonistát tartalmazó gyógyszerek ezen gyógyszerrel egyidejű alkalmazását nem vizsgálták, és az egyidejű alkalmazásuk nem javasolt, mivel fokozhatja az ismert inhalációs muszkarin antagonista vagy béta2-adrenerg agonista mellékhatásokat (lásd 4.4 és 4.9 pont). Egyéb béta-adrenerg gyógyszerek egyidejű alkalmazása potenciálisan additív hatást fejthet ki; ezért óvatosság szükséges, ha más béta-adrenerg gyógyszereket írnak fel formoterollal együtt. Gyógyszerindukált hypokalaemia A lehetséges kezdeti hypokalaemiát potencírozhatják az egyidejűleg adott gyógyszerek, köztük a xantinszármazékok, szteroidok és a káliumot nem megtakarító diuretikumok (lásd 4.4 pont). A Digitalis glikozidokkal kezelt betegeknél a hypokalaemia fokozhatja az arrhythmiák iránti hajlamot. Béta-adrenerg blokkolók A béta-adrenerg blokkolók (beleértve a szemcseppeket is) gyengíthetik vagy gátolhatják a formoterol hatását. A béta-adrenerg blokkolók egyidejű alkalmazását kerülni kell, kivéve, ha a várható előny meghaladja a potenciális kockázatot. Ha béta-adrenerg blokkolók alkalmazása szükséges, akkor a cardioselectiv béta-adrenerg blokkolókat kell előnyben részesíteni. Egyéb farmakodinámiás kölcsönhatások A kinidinnel, dizopiramiddal, prokainamiddal, antihisztaminokkal, monoamin-oxidáz inhibitorokkal, triciklusos antidepresszánsokkal és fenotiazinokkal történő egyidejű kezelés a QT-szakasz megnyúlását okozhatja és növelheti a kamrai arrhythmiák kockázatát. Ezenkívül az L-dopa, az Ltiroxin, az oxitocin és az alkohol ronthatja a cardialis toleranciát a béta2-szimpatomimetikumok iránt. A monoamin-oxidáz inhibitorokkal történű egyidejű kezelés, beleértve a hasonló tulajdonságú gyógyszereket, mint a furazolidon és a prokarbazin, hipertóniás reakciókat válthat ki. A halogénezett szénhidrogénekkel történő egyidejű anesztéziában részesülő betegeknél fokozott az arrhythmiák kockázata. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A biztonságossági profilt a kortikoszteroid, az antikolinerg és a béta2-adrenerg gyógyszercsoportra jellemző hatások jellemzik, amelyek a kombináció egyes összetevőivel vannak összefüggésben. A Trixeo Aerosphere-t kapó betegeknél leggyakrabban jelentett mellékhatás a pneumonia (4,6%), a fejfájás (2,7%) és a húgyúti fertőzés (2,7%) volt. A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások táblázatos felsorolása az ezzel a gyógyszerrel végzett klinikai vizsgálatokban szerzett tapasztalatokon valamint az egyes összetevőkkel szerzett tapasztalatokon alapul. A mellékhatások gyakorisága az alábbi megegyezés szerint kerül megadásra: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). 1. táblázat: A mellékhatások gyakorisági és szervrendszeri kategóriák szerint Szervrendszeri kategóriák Preferált kifejezés Gyakoriság Fertőző betegségek és parazitafertőzések Oralis candidiasis Pneumonia Gyakori Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység Nem gyakori Angiooedema Nem ismert Endokrin betegségek és tünetek A szisztémás glukokortikoidhatások okozta jelek vagy tünetek, pl. a mellékvese hypofunctiója Nagyon ritka Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Hyperglykaemia Gyakori Pszichiátriai kórképek Szorongás Insomnia Gyakori Depresszió Izgatottság Nyugtalanság Idegesség Nem gyakori Szokatlan viselkedés Nagyon ritka Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Gyakori Szédülés Tremor Nem gyakori Szembetegségek és szemészeti tünetek Homályos látás (lásd 4.4 pont) Cataracta Glaucoma Nem ismert Szívdobogásérzés Gyakori Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Angina pectoris Tachycardia Szívritmuszavarok (pitvarfibrilláció, supraventricularis tachycardia és extrasystolék) Nem gyakori Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Dysphonia Köhögés Gyakori Garatirritáció Bronchospasmus Nem gyakori Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányinger Gyakori Szájszárazság Nem gyakori A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Véraláfutás Nem gyakori A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Izomgörcsök Gyakori Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Húgyúti fertőzés Gyakori Vizeletretenció Nem gyakori Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Mellkasi fájdalom Nem gyakori Kiválasztott mellékhatások leírása Pneumonia A KRONOS egy összesen 1896, olyan közepesen súlyos - nagyon súlyos COPD-ben szenvedő beteggel (a szűréskor a bronchodilatátor utáni várható átlagos FEV1 50%, a standard deviáció [SD] 14%) végzett 24 hetes vizsgálat volt, akik közül a vizsgálatba történő belépés előtti egy évben 26%-nál tapasztalták a COPD exacerbatióját. Az igazolt pneumonia események legfeljebb a 24. hétig jelentett előfordulási gyakorisága 1,9% (12 beteg) volt a Trixeo Aerosphere (n = 639) esetén, 1,6% (10 beteg) volt a formoterol-fumarát-dihidrát/glikopirrónium (FOR/GLY MDI - Formoterol Fumarate Dihydrate/Glycopyrronium Metered Dose Inhaler - formoterol-fumarát-dihidrát/glikopirrónium mért dózisú inhalátor) 5/7,2 mikrogramm (n = 625) esetén, 1,9% (6 beteg) volt a formoterol-fumarát-dihidrát/budezonid (FOR/BUD MDI - Formoterol Fumarate Dihydrate/Budesonide Metered Dose Inhaler - formoterol-fumarát-dihidrát/budezonid mért dózisú inhalátor) 5/160 mikrogramm (n = 314) esetén, és 1,3% (4 beteg) volt a nyílt elrendezésben alkalmazott formoterol-fumarát-dihidrát/budezonid Turbuhaler (FOR/BUD TBH - Formoterol Fumarate Dihydrate/Budesonide Turbuhaler - formoterol-fumarát-dihidrát/budezonid Turbuhaler) 6/200 mikrogramm (n = 318) esetén. A KRONOS vizsgálatban nem volt végzetes kimenetelű pneumonia eset a Trixeo Aerosphere mellett. Az ETHOS egy olyan közepesen súlyos - nagyon súlyos COPD-ben szenvedő, összesen 8529 beteggel (a biztonságossági populációban) végzett 52 hetes vizsgálat volt, akiknek az anamnézisében közepesen súlyos, súlyos exacerbatiók szerepeltek az előző 12 hónapon belül (a szűréskor a bronchodilatátor utáni várható átlagos FEV1 43%, a standard deviáció [SD] 10%). Az igazolt pneumonia előfordulási gyakorisága 4,2% (90 beteg) volt a Trixeo Aerosphere (n = 2144) esetén, 3,5% (75 beteg) volt a formoterol-fumarát-dihidrát/glikopirrónium/budezonid (FOR/GLY/BUD MDI Formoterol Fumarate Dihydrate/Glycopyrronium/Budesonide Metered Dose Inhaler - formoterol-fumarát-dihidrát/glikopirrónium/budezonid mért dózisú inhalátor) 5/7,2/80 mikrogramm (n = 2124) esetén, 2,3% (48 beteg) volt a FOR/GLY MDI 5/7,2 mikrogramm (n = 2125), és 4,5% (96 beteg) volt a FOR/BUD MDI 5/160 mikrogramm (n = 2136) esetén. Az ETHOS vizsgálat terápiás fázisa alatt öt végzetes kimenetelű pneumonia eset fordult elő (kettő a FOR/GLY/BUD MDI 5/7,2/80 mellett, három a FOR/GLY MDI mellett, és egy sem volt a Trixeo Aerosphere mellett). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Obstruktív légúti betegségekre ható szerek, adrenerg szerek kombinációi anticholinerg szerekkel beleértve a hármas kombinációkat kortikoszteroidokkal, ATC kód: R03AL11. Hatásmechanizmus A Trixeo Aerosphere budezonidot, egy glukokortikoszteroidot, valamint két bronchodilatátort tartalmaz: glikopirróniumot, ami egy hosszú hatású muszkarin-antagonista (antikolinerg), és formoterolt, ami egy hosszú hatású béta2-adrenerg agonista. A budezonid egy glukokortikoszteroid, ami, ha inhalálják, gyors (órákon belüli) és dózisfüggő gyulladáscsökkentő hatást fejt ki a légutakban. A glikopirrónium egy hosszú hatású muszkarin-antagonista, amit gyakran antikolinergként említenek. Az antikolinerg gyógyszerek fő célpontjai a légutakban található muszkarin-receptorok. A légutakban a simaizmokon lévő M3-receptor gátlásán keresztül fejti ki a farmakológiai hatását, ami bronchodilatatióhoz vezet. Az antagonizmus kompetitív és reverzíbilis. A metilkolin- és az acetilkolin-indukálta bronchoconstrictor hatás megelőzése dózisfüggő volt, és több mint 12 órán keresztül tartott. A formoterol egy szelektív béta2-adrenerg-agonista, ami, ha inhalálják, a reverzíbilis légúti obstructióban szenvedő betegeknél a bronchialis simaizom gyors és hosszú hatású relaxációját eredményezi. A bronchodilatáló hatás dózisfüggő, és a hatás az inhalációt követő 1-3 percen belül megjelenik. A hatástartam egyszeri adag után legalább 12 óra. Klinikai hatásosság A Trixeo Aerosphere hatásosságát és biztonságosságát közepesen súlyos - nagyon súlyos COPD-ben szenvedő betegeknél két randomizált, párhuzamos csoportú vizsgálatban, az ETHOS és a KRONOS vizsgálatban értékelték. Mindkét vizsgálat multicentrikus, kettős vak vizsgálat volt. A betegeknek a COPD értékelő teszt (COPD Assessment Test - CAT) ? 10-es pontszáma alapján tüneteik voltak, miközben legalább 6 héttel a szűrés előtt két vagy több, naponkénti fenntartó kezelést kaptak. Az ETHOS egy 52 hetes vizsgálat volt (N = 8588 randomizált; 60% férfi, átlagéletkor 65 év), ami a Trixeo Aerosphere, az 5/7,2 mikrogramm formoterol-fumarát-dihidrát/glikopirrónium (FOR/GLY MDI), valamint az 5/160 mikrogramm formoterol-fumarát-dihidrát/budezonid (FOR/BUD MDI) naponta kétszer két inhalációját hasonlította össze. A betegeknek közepesen súlyos - nagyon súlyos COPD-jük volt (a bronchodilatátor utáni várható FEV1 ?25% - < 65%), és szükséges volt, hogy az anamnézisükben egy vagy több, közepesen súlyos vagy súlyos COPD exacerbatió szerepeljen a szűrés előtti évben. A közepesen súlyos, súlyos és nagyon súlyos COPD-ben szenvedő betegek aránya 29%, 61% és 11% volt. Az átlagos kiindulási FEV1 az összes csoportban 1021-1066 ml volt, és a szűrés alatt a bronchodilatátor utáni várható átlagos százalékos FEV1 43%, illetve az átlagos CAT-pontszám 19,6 volt. Az ETHOS vizsgálat elsődleges végpontja a Trixeo Aerosphere-kezelés alatti közepesen súlyos és súlyos COPD exacerbatiók aránya volt a FOR/GLY MDI-vel és a FOR/BUD MDI-vel összehasonlítva. A KRONOS egy 24 hetes vizsgálat volt (N = 1902 randomizált; 71% férfi, átlagéletkor 65 év), ami összehasonlította a Trixeo Aerosphere, az 5/7,2 mikrogramm FOR/GLY MDI, az 5/160 mikrogramm FOR/BUD MDI, valamint a nyílt elrendezésben adott aktív komparátor 6/200 mikrogramm formoterol-fumarát-dihidrát/budezonid Turbuhaler (FOR/BUD TBH) naponta kétszer két inhalációját. A betegeknek közepesen súlyos - nagyon súlyos COPD-jük volt (a bronchodilatátor utáni várható FEV1 ?25% - < 80%). A közepesen súlyos, súlyos és nagyon súlyos COPD-ben szenvedő betegek aránya 49%, 43% és 8% volt. Az átlagos kiindulási FEV1 az összes csoportban 1050-1193 ml volt, a szűrés alatt a bronchodilatátor utáni várható átlagos százalékos FEV1 50% volt, és a betegek több mint 26%-a számolt be az anamnézisében szereplő egy vagy több, közepesen súlyos vagy súlyos COPD exacerbatióról, valamint az átlagos CAT-pontszám 18,3 volt. A betegek egy alcsoportjánál volt a vizsgálatnak egy 28 hetes, legfeljebb 52 hetes kezelésig tartó kiterjesztése. A KRONOS vizsgálat elsődleges végpontjai a Trixeo Aerosphere-kezelés alatti FEV1 görbe alatti területe 0-tól 4 óráig (FEV1 AUC0-4) 24 hét alatt, összehasonlítva a FOR/BUD MDI-vel; valamint a Trixeo Aerosphere-kezelés alatti reggeli gyógyszeradag előtti FEV1 kiindulási állapothoz viszonyított változása 24 hét alatt összehasonlítva a FOR/GLY MDI-vel. A vizsgálatba való belépéskor az ETHOS és a KRONOS vizsgálatokban a leggyakoribb COPDgyógyszerek az ICS + LABA + LAMA (39%, illetve 27%) és az ICS + LABA (31%, illetve 38%), valamint a LAMA + LABA (14% illetve 20%) voltak. Az exacerbatiókra gyakorolt hatás Közepesen súlyos vagy súlyos exacerbatiók: Az 52 hetes ETHOS vizsgálatban a Trixeo Aerosphere szignifikánsan, 24%-kal csökkentette a kezelés alatti közepesen súlyos vagy súlyos exacerbatiók évenkénti arányát (95%-os CI: 17, 31; p < 0,0001) a FOR/GLY MDI-hez képest (arány; 1,08 az 1,42 eseményhez képest betegévenként), és 13%-kal (95%-os CI: 5, 21; p = 0,0027) a FOR/BUD MDI-hez képest (arány; 1,08 az 1,24 eseményhez képest betegévenként). A KRONOS vizsgálatban megfigyelt közepesen súlyos vagy súlyos exacerbatiók évesített arányára gyakorolt 24 hétig tartó előnyös hatások általában összhangban voltak az ETHOS-ban megfigyeltekkel. A FOR/GLY MDI-vel összehasonlítva a javulás statisztikailag szignifikáns volt; a FOR/BUD MDI-vel és a FOR/BUD TBH-val összehasonlítva azonban a javulás nem érte el a statisztikai szignifikanciát. Súlyos exacerbatiók (hospitalizációt vagy halált eredményező): Az ETHOS vizsgálatban a Trixeo Aerosphere számszerűen 16%-kal csökkentette a kezelés alatti súlyos exacerbatiók évenkénti arányát (95%-os CI: -3, 31; p = 0,0944) a FOR/GLY MDI-hez képest (arány; 0,13 a 0,15 eseményhez képest betegévenként), és szignifikánsan, 20%-kal csökkentette a kezelés alatti súlyos exacerbatiók évenkénti arányát (95% CI: 3, 34; p = 0,0221) a FOR/BUD MDI-hez képest (arány; 0,13 a 0,16 eseményhez képest betegévenként). Az exacerbatiókra gyakorolt kedvező hatást mindkét vizsgálatban megfigyelték a közepesen súlyos, a súlyos és a nagyon súlyos COPD-ben szenvedő betegeknél. A légzésfunkcióra gyakorolt hatások Az ETHOS és a KRONOS vizsgálatban a Trixeo Aerosphere a FOR/GLY MDI-hez és a FOR/BUD MDI-hez képest javította a kezelés alatti légzésfunkciót (FEV1) (lásd a 2. táblázatban az ETHOS és a 3. táblázatban a KRONOS vizsgálatot). Tartós hatás volt mindkét vizsgálat 24 hetes kezelési időszakában, és az ETHOS vizsgálat 52 hete alatt. 2. táblázat: Légzésfunkció analízisek - ETHOS (spirometriás részvizsgálat) Trixeo Aerosphere (N = 747) FOR/GLY MDI (N = 779) FOR/BUD MDI (N = 755) Kezelések közti különbség 95%-os CI Trixeo Aerosphere vs. FOR/GLY MDI Trixeo Aerosphere vs. FOR/BUD MDI Minimális FEV1 (ml) 24 hét alatt, a vizsgálat megkezdésétől a legkisebb négyzetes becslésben bekövetkezett átlagos változás (SE) 129 (6,5) 86 (6,6) 53 (6,5) 43 ml (25; 60) p < 0,0001 76 ml (58; 94) p < 0,0001#M FEV1 AUC0-4 24 hét alatt, a vizsgálat megkezdésétől a legkisebb négyzetes becslésben bekövetkezett átlagos változás (SE) 294 (6,3) 245 (6,3) 194 (6,3) 49 ml (31; 66) p < 0,0001#M 99 ml (82; 117) p < 0,0001 #M a p-érték nincs korrigálva a multiplicitással a hierarchikus tesztelési tervben SE = standard hiba, CI = konfidencia intervallum, N = kezelni tervezett populáció száma 3. táblázat: Légzésfunkció analízisek - KRONOS Trixeo Aerosph ere (N = 639) FOR/GL Y MDI (N = 625) FOR/BU D MDI (N = 314) FOR/BU D TBH (N = 318) Kezelések közti különbség 95%-os CI Trixeo Aerosphere vs. FOR/GLY MDI Trixeo Aerosphere vs. FOR/BUD MDI Trixeo Aerosphere vs. FOR/BUD TBH Minimális FEV1 (ml) 24 hét alatt, a vizsgálat megkezdésétől a legkisebb négyzetes becslésben bekövetkezett átlagos változás (SE) 147 (6,5) 125 (6,6) 73 (9,2) 88 (9,1) 22 ml (4; 39) p = 0,0139 74 ml (52; 95) p < 0,0001 59 ml (38; 80) p < 0,0001#M FEV1 AUC0-4 24 hét alatt, a vizsgálat megkezdésétől a legkisebb négyzetes becslésben bekövetkezett átlagos változás (SE) 305 (8,4) 288 (8,5) 201 (11,7) 214 (11,5) 16 ml (-6; 38) p = 0,1448#M 104 ml (77; 131) p < 0,0001 91 ml (64; 117) p < 0,0001 #M a p-érték nincs korrigálva a multiplicitással a hierarchikus tesztelési tervben SE = standard hiba, CI = konfidencia intervallum, N = kezelni tervezett populáció száma Tünetenyhülés Az ETHOS-ban a kiindulási átlagos dyspnoe pontszámok 5,8-5,9 között mozogtak a kezelési csoportokban. A Trixeo Aerosphere szignifikánsan javította a légszomjat (az átmeneti dyspnoe index [Transition Dyspnoea Index - TDI] fokális pontszámmal mérve, 24 hét alatt) a FOR/GLY MDI-hez képest (0,40 egység; 95%-os CI: 0,24, 0,55; p < 0,0001), valamint a FOR/BUD MDI-hez képest (0,31 egység; 95%-os CI: 0,15, 0,46; p < 0,0001). A javulás 52 hét alatt fennmaradt. A KRONOS-ban a kiindulási átlagos dyspnoe pontszám 6,3-6,5 között mozgott a kezelési csoportokban. A Trixeo Aerosphere szignifikánsan javította a légszomjat a 24 hét alatt a FOR/BUD TBH-hez képest (0,46 egység; 95%-os CI: 0,16; 0,77; p = 0,0031). A FOR/GLY MDI-vel és a FOR/BUD TBH-val összehasonlítva a javulás nem érte el a statisztikai szignifikanciát. Az egészségi állapottal összefüggő életminőség Az ETHOS vizsgálatban a Trixeo Aerosphere 24 hét alatt szignifikánsan javította a betegség-specifikus egészségi állapotot (a St. George-féle légzési kérdőív [St. George's Respiratory Questionnaire - SGRQ] szerinti összesített pontszámmal mérve) a FOR/GLY MDI-hez képest (javulás: -1,62; 95%-os CI: -2,27, -0,97; p < 0,0001), valamint a FOR/BUD MDI-hez képest (javulás: -1,38; 95%-os CI: -2,02, -0,73; p < 0,0001). A javulás 52 hét alatt fennmaradt. A KRONOSban a FOR/GLY MDI-hez, a FOR/BUD MDI-hez és a FOR/BUD TBH-hoz képest a javulások nem érték el a statisztikai szignifikanciát. Sürgősségi kezelés alkalmazása Az ETHOS vizsgálatban a Trixeo Aerosphere 24 hét alatt szignifikánsan csökkentette a kezelés alatti "mentő" kezelés alkalmazását a FOR/GLY MDI-hez képest (kezelések közti különbség: -0,51 puff/nap, 95%-os CI: -0,68; -0,34; p < 0,0001), valamint a FOR/BUD MDI-hez képest (kezelések közti különbség: -0,37 puff/nap; 95%-os CI: -0,54; -0,20; p < 0,0001). A csökkenés 52 hét alatt fennmaradt. A KRONOS-ban a FOR/GLY MDI, a FOR/BUD MDI és a FOR/BUD TBH összehasonlításakor a különbségek nem voltak statisztikailag szignifikánsak. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a Trixeo Aerosphere vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől COPD-ben (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A formoterol, glikopirrónium és budezonid kombináció inhalációja után az egyes összetevők farmakokinetikai tulajdonsága hasonló volt ahhoz, mint amit a külön-külön alkalmazott hatóanyagok esetén észleltek. Az arcmaszk hatása A gyógyszer Aerochamber Plus Flow-Vu arcmaszkkal történő alkalmazása egészséges önkénteseknél sorrendben 33%-kal növelte a budezonid, illetve 55%-kal a glikopirrónium teljes szisztémás expozícióját (az AUC0-t-vel mérve), míg a formoterol expozíciója változatlan volt. A jó inhalációs technikájú betegeknél a szisztémás expozíció nem emelkedett az arcmaszk alkalmazásakor. Felszívódás Budezonid A gyógyszer inhalációs alkalmazása után a COPD-ben szenvedő betegeknél a budezonid Cmax 20- 40 percen belül kialakult. A dinamikus egyensúlyi állapot a gyógyszer ismételt adagolása mellett megközelítőleg 1 nap után került elérésre, és az expozíció mértéke megközelítőleg 1,3-szer magasabb, mint az első dózis után. Glikopirrónium A gyógyszer inhalációs alkalmazása után a COPD-ben szenvedő betegeknél a glikopirrónium Cmax 6 percen belül kialakult. A dinamikus egyensúlyi állapot a gyógyszer ismételt adagolása mellett megközelítőleg 3 nap után került elérésre, és az expozíció mértéke megközelítőleg 1,8-szer magasabb, mint az első dózis után. Formoterol A gyógyszer inhalációs alkalmazása után a COPD-ben szenvedő betegeknél a formoterol Cmax 40- 60 percen belül kialakult. A dinamikus egyensúlyi állapot a gyógyszer ismételt adagolása mellett megközelítőleg 2 nap után került elérésre, és az expozíció mértéke megközelítőleg 1,4-szer magasabb, mint az első dózis után. Eloszlás Budezonid A populációs farmakokinetikai analízis alapján a budezonid becsült látszólagos eloszlási térfogata 1200 liter. A budezonid plazmafehérje kötődése megközelítőleg 90%-os. Glikopirrónium A populációs farmakokinetikai analízis alapján a glikopirrónium becsült látszólagos eloszlási térfogata 5500 liter. A 2-500 nmol/l-es koncentrációtartományban a glikopirrónium plazmafehérje kötődése 43%-54% közé esett. Formoterol A populációs farmakokinetikai analízis alapján a formoterol becsült látszólagos eloszlási térfogata 2400 liter. A 10-500 nmol/l-es koncentrációtartományban a formoterol plazmafehérje kötődése 46%- 58% közé esett. Biotranszformáció Budezonid A budezonid a májon keresztül történő első átjutás alkalmával extenzív (megközelítőleg 90%-os) biotranszformáción megy keresztül, és a metabolitok glukokortikoszteroid aktivitása alacsony. A fő metabolitok, a 6-béta-hidroxi-budezonid és a 16-alfa-hidroxi-prednizolon glukokortikoszteroid aktivitása kevesebb mint a budezonid aktivitásának 1%-a. Glikopirrónium A szakirodalom és az in vitro humán hepatocytákon végzett vizsgálat alapján a metabolizmus kisebb jelentőségű szerepet játszik a glikopirrónium teljes eliminációjában. Azt találták, hogy a glikopirrónium metabolizmusában érintett enzim döntően a CYP2D6. Formoterol A formoterol elsődleges metabolizmusa a direkt glükuronidáció és az O-demetiláció, amit inaktív metabolitokká történő konjugáció követ. A másodlagos metabolikus útvonalak közé tartozik a deformiláció és a szulfát-konjugáció. A CYP2D6-ot és a CYP2C-t azonosították elsősorban felelősként az O-demetilációért. Elimináció Budezonid A budezonid főként a CYP3A4-enzim által katalizált metabolizmuson keresztül eliminálódik. A budezonid metabolitjai így, vagy konjugált formában választódnak ki a vizeletben. Csak elhanyagolható mennyiségű változatlan budezonidot mutattak ki a vizeletben. A budezonid populációs farmakokinetikai analízisből származó, effektív terminális eliminációs felezési ideje 5 óra volt. Glikopirrónium Izotóppal jelölt glikopirrónium 0,2 mg-os dózisának iv. adása után a dózis 85%-a volt visszanyerhető a vizeletből 48 órával az adagolást követően, és némi radioaktivitás szintén visszanyerhető volt az epéből. A glikopirrónium populációs farmakokinetikai analízisből származó, effektív terminális eliminációs felezési ideje 15 óra volt. Formoterol A formoterol excretióját hat egészséges vizsgálati alanynál vizsgálták, izotóppal jelölt formoterol per os és iv. útvonalakon történő, egyidejű alkalmazását követően. Ebben a vizsgálatban a gyógyszerrel összefüggő radioaktivitás 62%-a választódott ki a vizeletbe, míg 24%-a eliminálódott a széklettel. A formoterol populációs farmakokinetikai analízisből származó, effektív terminális eliminációs felezési ideje 10 óra volt. Különleges betegcsoportok Életkor, nem, rassz/etnikai hovatartozás és testtömeg Az életkornak, a nemnek vagy a testtömegnek a budezonid, glikopirrónium és formoterol farmakokinetikai paramétereire gyakorolt hatása alapján a dózismódosítás nem szükséges. Egyik vegyület esetén sem volt lényeges különbség a teljes szisztémás expozícióban (AUC) az egészséges japán, kínai és a nyugati vizsgálati alanyok között. Más etnikumok és rasszok esetén nem áll rendelkezésre elegendő adat. Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegeknél nem végeztek ezzel a gyógyszerrel farmakokinetikai vizsgálatokat. Ugyanakkor, mivel mind a budezonid, mind a formoterol elsősorban hepaticus metabolizmus útján eliminálódik, a súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél fokozott expozíció várható. A glikopirrónium elsősorban renalis excretióval ürül ki a szisztémás keringésből, és ezért a károsodott májműködés várhatóan nem befolyásolja a szisztémás expozíciót. Vesekárosodás A károsodott veseműködésnek a budezonid, a glikopirrónium és a formoterol farmakokinetikai tulajdonságaira gyakorolt hatását értékelő vizsgálatokat nem végeztek. A károsodott veseműködésnek a budezonid, a glikopirrónium- és formoterol-expozícióra gyakorolt hatását legfeljebb 24 hétig értékelték egy populációs farmakokinetikai analízisben. A számított glomerulus filtrációs ráta (eGFR) 31-192 ml/perc között változott, ami a közepesen súlyos mértékben károsodott veseműködés és az egészséges veseműködés közötti tartományt képviselte. A szisztémás expozíció (AUC0-12) szimulációja a közepesen súlyos mértékben károsodott veseműködésű (eGFR 45 ml/perc), COPD-ben szenvedő betegeknél azt jelzi, hogy a glikopirrónium esetén ez megközelítőleg 68%-kal emelkedik az egészséges veseműködésű (eGFR > 90 ml/perc), COPD-ben szenvedő betegekéhez képest. Úgy találták, hogy a vesefunkció nem befolyásolja a budezonid- vagy a formoterol-expozíciót. Az alacsony testtömegű, és ugyanakkor közepesen súlyos - súlyos mértékben károsodott veseműködésű, COPD-ben szenvedő betegeknél megközelítőleg kétszeres lehet a glikopirrónium szisztémás expozíciója. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási - vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A budezonid, glikopirrónium és formoterol kombinációval nem végeztek genotoxicitási, karcinogén potenciált értékelő, reprodukciós és fejlődési toxicitási vizsgálatokat. Reprodukciós állatkísérletekben a glukokortikoszteroidokról, mint ami a budezonid is, kimutatták, hogy malformatiókat indukál (szájpadhasadék, skeletalis malformatiók). Ugyanakkor ezek az állatkísérletes eredmények a javasolt adagok mellett embernél nem relevánsak (lásd 4.6 pont). A budezonid egereknél nem mutatott daganatkeltő potenciált. Patkányoknál a hepatocellularis tumorok emelkedett előfordulási gyakoriságát észlelték, amit patkányoknál a kortikoszteroidok hosszan tartó expozíciójából eredő gyógyszercsoport hatásnak tartanak. A formoterollal végzett reprodukciós állatkísérletek magas szisztémás expozíció mellett kismértékben csökkent fertilitást hím patkányoknál, valamint implantációs veszteséget mutattak, és lényegesen magasabb szisztémás expozíció mellett, mint ami a klinikai alkalmazás alatt elérhető, csökkent korai posztnatális túlélést és születési súlyt észleltek. A formoterollal kezelt patkányoknál és egereknél az uterus leiomyomák előfordulási gyakoriságának kismértékű emelkedését figyelték meg, mely hatást rágcsálóknál a nagy dózisú ß2-adrenoreceptor agonisták hosszan tartó expozíciója után gyógyszercsoport-hatásnak tartják. A glikopirróniummal végzett reprodukciós állatkísérletek patkányoknál és nyulaknál csökkent magzati testtömeget mutattak, és alacsony testtömeg-növekedést észleltek patkányok utódainál, az elválasztás előtt a klinikai alkalmazás során elértnél számottevően magasabb szisztémás expozíciók mellett. Patkányoknál és egereknél nem találtak karcinogenitásra utaló bizonyítékot. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése A Trixeo Aerosphere egy túlnyomásos, mért dózisú inhalátor, ami egy adagolásjelzővel ellátott, bevont alumínium tartályból, valamint egy sárga, műanyag indítószerkezettel és szürke, műanyag porvédő kupakkal ellátott fehér szájfeltétből áll. Minden egyes inhalátor külön-külön egy nedvességmegkötő tasakot tartalmazó laminált fóliatasakba van csomagolva, egy dobozban. 1 db 120 adagot tartalmazó tartály. 360 db-os (3 db, egyenként 120 adagot tartalmazó tartályból álló) gyűjtőcsomagolás. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 Különleges tárolási előírások Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. A túlnyomásos tartályt nem szabad összetörni, átszúrni vagy tűzbe dobni, még akkor sem, ha látszólag üres. 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 30°C-on tárolandó. Ne tegye ki 50°C-nál magasabb hőmérsékletnek. Ne szúrja ki a túlnyomásos tartályt. Száraz helyen tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év A tasak felbontását követően 3 hónapon belül fel kell használni. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Svédország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/20/1498/002 120 adag EU/1/20/1498/003 360 adag (3 db, egyenként 120 adagot tartalmazó csomagolás) 9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. december 09. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Terhes nőknél történő alkalmazásra nincs vagy korlátozott mennyiségű az adat a budezonid, glikopirrónium és formoterol tekintetében. Az inhalált budezonid alkalmazásával több mint 2500, expozíciónak kitett terhesség során szerzett adatok nem jelzik a budezoniddal járó teratogén kockázat emelkedését. Az emberekkel végzett egyadagos vizsgálatok azt találták, hogy a glikopirrónium nagyon kis mennyisége átjut a placentáris barrieren. A norflurán (HFA134a) hajtógáz terhesség vagy szoptatás alatti alkalmazásával kapcsolatban embereknél nincs tapasztalat vagy bizonyíték a biztonságossági kérdésekkel kapcsolatban. A HFA134a állatok reproduktív funkciójára és embriofoetális fejlődésére gyakorolt hatásának vizsgálata azonban nem mutatott klinikailag releváns káros hatást. Állatokkal nem végeztek reprodukciós toxicitási vizsgálatokat ezzel a gyógyszerrel. Kimutatták, hogy a budezonid patkányoknál és nyulaknál embriofoetalis toxicitást okoz, ami a glukokortikoidok gyógyszercsoport jellemző hatása. Nagyon nagy dózisok/szisztémás expozíciós szintek mellett a formoterol implantációs veszteséget valamint a születési testtömeg és a korai postnatalis túlélés csökkenését okozta, míg a glikopirróniumnak nem volt a reprodukcióra gyakorolt jelentős hatása (lásd 5.3 pont). A gyógyszer alkalmazása terhes nőknél csak akkor mérlegelhető, ha az anya számára várható előnyök meghaladják a magzatot érintő potenciális kockázatokat. Szoptatás Egy klinikai farmakológiai vizsgálat kimutatta, hogy az inhalált budezonid kiválasztódik az anyatejbe. Ugyanakkor a budezonidot nem mutatták ki a szoptatott csecsemők vérmintáiban. A farmakokinetikai paraméterek alapján a becslések szerint a gyermeknél a plazmakoncentráció az anyai plazmakoncentráció kevesebb mint 0,17%-a. Ennek következtében azoknál a szoptatott gyermekeknél, akiknek az anyja terápiás dózisban kapja ezt a gyógyszert, nem várható a budezonid hatása. Nem ismert, hogy a glikopirrónium vagy a formoterol kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Patkányoknál a glikopirrónium és a formoterol anyatejbe történő bejutását igazoló bizonyítékokról számoltak be. A gyógyszer szoptató nőknek történő adása csak akkor mérlegelhető, ha az anya esetén várható előny nagyobb, mint a gyermeket érintő bármilyen lehetséges kockázat. Termékenység A patkányokkal végzett kísérletek a fertilitásra vonatkozó mellékhatásokat mutattak, de csak a formoterol maximális humán expozíciós szintjénél magasabb dózisszintek mellett (lásd 5.3 pont). Patkányoknál önmagában a budezonid és a glikopirrónium nem okozott semmilyen, a termékenységre gyakorolt mellékhatást. Nem valószínű, hogy ez a gyógyszer a javasolt adagban alkalmazva befolyásolni fogja a humán fertilitást. | 
